JPH06116239A - ７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸類 - Google Patents
７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸類Info
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Landscapes
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式〔Ｉ〕
〔式中、Ｘ環は（置換）フェニル又は５〜６員環ヘテロ
アリル；Ｒ１，Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキルな
ど；Ｒ３は水素、アルキル、アルケニルなど、Ｚは−Ｑ
−ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１２、又は 、 、 ； Ｑは−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−など、Ｗは−Ｃ
（Ｏ）−，−Ｃ（Ｒ１１）（ＯＨ）−など、Ｒ１１はＨ
又はアルキル、Ｒ１２，Ｒ１５，Ｒ１６は、Ｈ、アルキ
ルなどを示す〕で表わされる化合物。 【効果】 上記化合物は高コレステロール血症、高リポ
蛋白血症及びアテローム性動脈硬化症の治療剤として有
用である。
アリル；Ｒ１，Ｒ２はＨ、アルキル、シクロアルキルな
ど；Ｒ３は水素、アルキル、アルケニルなど、Ｚは−Ｑ
−ＣＨ２−Ｗ−ＣＨ２−ＣＯ２Ｒ１２、又は 、 、 ； Ｑは−Ｃ（Ｏ）−，−ＣＨ（ＯＨ）−など、Ｗは−Ｃ
（Ｏ）−，−Ｃ（Ｒ１１）（ＯＨ）−など、Ｒ１１はＨ
又はアルキル、Ｒ１２，Ｒ１５，Ｒ１６は、Ｈ、アルキ
ルなどを示す〕で表わされる化合物。 【効果】 上記化合物は高コレステロール血症、高リポ
蛋白血症及びアテローム性動脈硬化症の治療剤として有
用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、三重結合を有する新規
な７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸
類及び、その製法に関する。本発明化合物は抗高脂血症
剤の一種である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤であ
り、特に高コレステロール血症、高リポ蛋白血症及びア
テローム性動脈硬化症治療に用いる事ができる。
な７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸
類及び、その製法に関する。本発明化合物は抗高脂血症
剤の一種である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル
補酵素Ａ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）リダクターゼ阻害剤であ
り、特に高コレステロール血症、高リポ蛋白血症及びア
テローム性動脈硬化症治療に用いる事ができる。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】天然物
質メビノリンは生体内コレステロール生合成における律
速酵素として中心的な役割を果すＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼを特異的に阻害する。そのため高コレステロール
血症、高リポ蛋白血症及びアテローム性動脈硬化症の治
療に大変重要である。天然物質メビノリンをもとに多数
の合成類縁体が合成され、それらがＨＭＧ−ＣｏＡリダ
クターゼ阻害活性を有することが報告されてきた［Drug
sof the Future,12,437(1987)］。これらの合成化合物
が酵素阻害活性を発現するうえで、メバロン酸鎖部分
（３，５−ジヒドロキシヘプタン酸鎖や３，５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸鎖）は必須の部分構造である。
これらの化合物は、そのメバロン酸鎖部分の７位に適当
な親油基が置換した構造を有しており、活性の強度がこ
れにより左右されている。
質メビノリンは生体内コレステロール生合成における律
速酵素として中心的な役割を果すＨＭＧ−ＣｏＡリダク
ターゼを特異的に阻害する。そのため高コレステロール
血症、高リポ蛋白血症及びアテローム性動脈硬化症の治
療に大変重要である。天然物質メビノリンをもとに多数
の合成類縁体が合成され、それらがＨＭＧ−ＣｏＡリダ
クターゼ阻害活性を有することが報告されてきた［Drug
sof the Future,12,437(1987)］。これらの合成化合物
が酵素阻害活性を発現するうえで、メバロン酸鎖部分
（３，５−ジヒドロキシヘプタン酸鎖や３，５−ジヒド
ロキシ−６−ヘプテン酸鎖）は必須の部分構造である。
これらの化合物は、そのメバロン酸鎖部分の７位に適当
な親油基が置換した構造を有しており、活性の強度がこ
れにより左右されている。
【０００３】これらの中で、特にオルト縮合双環性ピリ
ジル基により置換されたメバロン酸誘導体については以
下の例がすでに知られている。 （キノリン環）米国特許第4761419号（'88 8/2公開）、
欧州公開特許第304063号（'89 2/22公開）、欧州特許第
356788号（'90 3/7公開）、米国特許第4923861号（'90
5/8公開）、西独特許第3905908号（'90 9/6公開）、米
国特許第5011930号（'91 4/30公開）. （ピラゾロ［3,4-b］ピリジン環）米国特許第4822799号
（'89 4/18公開）、欧州公開特許第339358号（'89 11/2
公開）、 オーストラリア特許第8933335号（'89 11/2
公開）、米国特許第5024999号（'91 6/18公開）. （チエノ［2,3-b］ピリジン環）米国特許第5026698
号（'91 6/25公開）、欧州公開特許第367235号（'90 5/
9公開）. これらの化合物のほとんどは、７−置換−３，５−ジヒ
ドロキシヘプタン酸誘導体や（Ｅ）７−置換−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体である。一方、７
−置換−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸誘導体
に関しては、これまで僅かしか知られておらず、本発明
者らの知る限りでは、７−フェニル置換誘導体［J.Med.
Chem., 28,3,347(1985)］、７−アリール又はヘテロア
リール置換誘導体（三重に置換されたエテニルやビフェ
ニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピロリル）
［西独特許第3832570号（'90 3/29公開）］の例が知ら
れているにすぎない。
ジル基により置換されたメバロン酸誘導体については以
下の例がすでに知られている。 （キノリン環）米国特許第4761419号（'88 8/2公開）、
欧州公開特許第304063号（'89 2/22公開）、欧州特許第
356788号（'90 3/7公開）、米国特許第4923861号（'90
5/8公開）、西独特許第3905908号（'90 9/6公開）、米
国特許第5011930号（'91 4/30公開）. （ピラゾロ［3,4-b］ピリジン環）米国特許第4822799号
（'89 4/18公開）、欧州公開特許第339358号（'89 11/2
公開）、 オーストラリア特許第8933335号（'89 11/2
公開）、米国特許第5024999号（'91 6/18公開）. （チエノ［2,3-b］ピリジン環）米国特許第5026698
号（'91 6/25公開）、欧州公開特許第367235号（'90 5/
9公開）. これらの化合物のほとんどは、７−置換−３，５−ジヒ
ドロキシヘプタン酸誘導体や（Ｅ）７−置換−３，５−
ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸誘導体である。一方、７
−置換−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸誘導体
に関しては、これまで僅かしか知られておらず、本発明
者らの知る限りでは、７−フェニル置換誘導体［J.Med.
Chem., 28,3,347(1985)］、７−アリール又はヘテロア
リール置換誘導体（三重に置換されたエテニルやビフェ
ニル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジル、ピロリル）
［西独特許第3832570号（'90 3/29公開）］の例が知ら
れているにすぎない。
【０００４】本発明者らは、従来知られていないキノリ
ル、ピラゾロ［3,4-b］ピリジルやチエノ［2,3-b］ピリ
ジルのようなオルト縮合双環性ピリジル基によって７位
を置換された、３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸
誘導体が、強いＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を
有することを見出し、本発明を完成した。更に、一般式
〔Ｉ−１〕、〔Ｉ−２〕、〔Ｉ−３〕、〔Ｉ−４〕及び
〔Ｉ−５〕で表わされる化合物は、欧州特許第304063号
（'89 2/22公開）、欧州特許第339358号（'89 11/2公
開）及び欧州特許第367235号（'90 5/9公開）に記載さ
れるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の合成中間体と
して有用である。
ル、ピラゾロ［3,4-b］ピリジルやチエノ［2,3-b］ピリ
ジルのようなオルト縮合双環性ピリジル基によって７位
を置換された、３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸
誘導体が、強いＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を
有することを見出し、本発明を完成した。更に、一般式
〔Ｉ−１〕、〔Ｉ−２〕、〔Ｉ−３〕、〔Ｉ−４〕及び
〔Ｉ−５〕で表わされる化合物は、欧州特許第304063号
（'89 2/22公開）、欧州特許第339358号（'89 11/2公
開）及び欧州特許第367235号（'90 5/9公開）に記載さ
れるＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤の合成中間体と
して有用である。
【０００５】本発明に関する新規なメバロノラクトン誘
導体は下記の一般式［１］で表わされる化合物である。
導体は下記の一般式［１］で表わされる化合物である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式［Ｉ］
【０００７】
【化１９】
【０００８】［式中、Ｘ環はフェニル、置換フェニル又
は５−６員環ヘテロアリルを表し、R1びR2はそれぞれ独
立に水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C
3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、 sec-ブトキ
シ、tert-ブトキシ、R20R21N-(R20、R21はそれぞれ独立
に水素又はC1-C3アルキルを意味する。)、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、
ジフェニル-tert-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチ
ル又は -O(CH 2)lOR22(R22は水素又はC1-C3アルキルを意
味し、l は１、２又は３を意味する。)を意味するか；
お互いにオルソ位にある場合のR1とR2が一緒になって-C
H=CH-CH=CH-又はメチレンジオキシを意味し；R3は水
素、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C7シクロア
ルキル、C5-C7シクロアルケニル又は
は５−６員環ヘテロアリルを表し、R1びR2はそれぞれ独
立に水素、C1-C8アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C
3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブトキシ、 sec-ブトキ
シ、tert-ブトキシ、R20R21N-(R20、R21はそれぞれ独立
に水素又はC1-C3アルキルを意味する。)、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、フェニル、フェノキシ、ベ
ンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキシ、
ジフェニル-tert-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシメチ
ル又は -O(CH 2)lOR22(R22は水素又はC1-C3アルキルを意
味し、l は１、２又は３を意味する。)を意味するか；
お互いにオルソ位にある場合のR1とR2が一緒になって-C
H=CH-CH=CH-又はメチレンジオキシを意味し；R3は水
素、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニル、C3-C7シクロア
ルキル、C5-C7シクロアルケニル又は
【０００９】
【化２０】
【００１０】(R7は水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルコ
キシ、C1-C3アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジ
フルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒド
ロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-tert-ブ
チルシリルオキシ、又はヒドロキシメチルを意味す
る。)を意味するか；
キシ、C1-C3アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオ
ロ、クロロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジ
フルオロメトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒド
ロキシ、トリメチルシリルオキシ、ジフェニル-tert-ブ
チルシリルオキシ、又はヒドロキシメチルを意味す
る。)を意味するか；
【００１１】
【化２１】
【００１２】の１ケ及びC1-C3アルキルの０、１若しく
は２ケによって置換されたC1-C3アルキルを意味し；Ｚ
は-Q-CH2-W-CH2-CO2R12、
は２ケによって置換されたC1-C3アルキルを意味し；Ｚ
は-Q-CH2-W-CH2-CO2R12、
【００１３】
【化２２】
【００１４】(Ｑは-C(O)-、-C(OR13)2-又は-CH(OH)-を
意味し、Ｗは-C(O)-、-C(OR13)2-又は-C(R11)(0H)-を意
味し、R11は水素又はC1-C3アルキルを意味し、R12は水
素、R14(R14は化学的に又は生理的に加水分解し得るア
ルキルエステル部分のアルキル、NHR23R24R25(R23R24R
25は水素又はC1-C4アルキルを意味する。)、ナトリウ
ム、カリウム又は1/2 カルシウムを意味する。)を意味
し、R13は独立に第１級又は第２級のC1-C6アルキルを意
味するか、２ケのR13が一緒になって-(CH2)2-又は-(C
H2)3-を意味し、R15、R16は独立に水素又はC1-C3アルキ
ルを意味するか、R15、R16が一緒になって-(CH2)2-又は
-(CH2)3-を意味する。)］で表される化合物に関する。
意味し、Ｗは-C(O)-、-C(OR13)2-又は-C(R11)(0H)-を意
味し、R11は水素又はC1-C3アルキルを意味し、R12は水
素、R14(R14は化学的に又は生理的に加水分解し得るア
ルキルエステル部分のアルキル、NHR23R24R25(R23R24R
25は水素又はC1-C4アルキルを意味する。)、ナトリウ
ム、カリウム又は1/2 カルシウムを意味する。)を意味
し、R13は独立に第１級又は第２級のC1-C6アルキルを意
味するか、２ケのR13が一緒になって-(CH2)2-又は-(C
H2)3-を意味し、R15、R16は独立に水素又はC1-C3アルキ
ルを意味するか、R15、R16が一緒になって-(CH2)2-又は
-(CH2)3-を意味する。)］で表される化合物に関する。
【００１５】又、これらの化合物は少なくとも１又は２
ケの不斉炭素原子をもつことがあり、各々少なくとも２
乃至４種の光学異性体が存在することもある。前記一般
式［Ｉ］で表される化合物は、これらの光学異性体の全
て、及びこれらの混合物の全てを包含するものである。
尚、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物の置換基Ｚ
のカルボン酸誘導体部分(-CO2R12)が -CO2R12によって
定義される以外のカルボン酸誘導体部分である化合物の
うち、摂取後、生理的加水分解によってカルボン酸(-CO
2R12部分が-CO2Hである化合物)になる化合物は本発明化
合物の均等の化合物である。
ケの不斉炭素原子をもつことがあり、各々少なくとも２
乃至４種の光学異性体が存在することもある。前記一般
式［Ｉ］で表される化合物は、これらの光学異性体の全
て、及びこれらの混合物の全てを包含するものである。
尚、本発明の一般式［Ｉ］で表される化合物の置換基Ｚ
のカルボン酸誘導体部分(-CO2R12)が -CO2R12によって
定義される以外のカルボン酸誘導体部分である化合物の
うち、摂取後、生理的加水分解によってカルボン酸(-CO
2R12部分が-CO2Hである化合物)になる化合物は本発明化
合物の均等の化合物である。
【００１６】本発明化合物である一般式［Ｉ］で表され
るメバロノラクトン類は、下記の反応式に従って合成さ
れる。反応式中、R1、R2、R3、R12及びＸ環は上述の一
般式［Ｉ］で表される化合物で定義される置換基であ
り、R31はC1-C4の低級アルキル、即ちメチル、エチル、
n-プロピル、i-プロピル、t-ブチル、i-ブチル、sec-ブ
チル又はn-ブチルを表すか、メチル、メトキシ、ニト
ロ、クロロで置換されていてもよいベンジルを表わし、
Ｈａｌはクロロ、ブロモ、ヨードを表わす。又、THPは
テトラヒドロピラニル基、TBDMSはtert-ブチルジメチル
シリル基を表わす。
るメバロノラクトン類は、下記の反応式に従って合成さ
れる。反応式中、R1、R2、R3、R12及びＸ環は上述の一
般式［Ｉ］で表される化合物で定義される置換基であ
り、R31はC1-C4の低級アルキル、即ちメチル、エチル、
n-プロピル、i-プロピル、t-ブチル、i-ブチル、sec-ブ
チル又はn-ブチルを表すか、メチル、メトキシ、ニト
ロ、クロロで置換されていてもよいベンジルを表わし、
Ｈａｌはクロロ、ブロモ、ヨードを表わす。又、THPは
テトラヒドロピラニル基、TBDMSはtert-ブチルジメチル
シリル基を表わす。
【００１７】〔化合物〔Ｉ−４〕の合成法〕
【００１８】
【化２３】
【００１９】一般式〔Ｉ−４〕で表される化合物は、例
えば一般式〔XIV〕で表されるハロゲン化合物を６−ヘ
プチン酸誘導体〔XIII〕とカップリングさせることによ
り合成できる。
えば一般式〔XIV〕で表されるハロゲン化合物を６−ヘ
プチン酸誘導体〔XIII〕とカップリングさせることによ
り合成できる。
【００２０】６−ヘプチン酸誘導体〔XIII〕は市販入手
可能なトリメチルシリルアセチレン（化合物〔XXI〕）
を出発原料として合成できる。すなわち、化合物〔XX
I〕を公知の方法に従い((W. V. Komarov ら、J. Gen. V
hem. USSR, 36, 920(1966))、マグネシウム化合物を調
製し、ジメチルホルムアミドと反応させ、アルデヒド体
（化合物〔XX〕）とする。以下、通常のメバロン酸化合
物合成法に従い（鈴木ら、特公平1-279866号公報、G. W
essら、 Tetrahedron Lett., 31, 2545, (1990))、アセ
ト酢酸エチルのジアニオンを反応させ、ケトエステル
（化合物〔XIX〕）とする。これを常法に従い、例えば
選択的にsyn体を得ようとすれば、ジエチルメトキシボ
ランと水素化ホウ素ナトリウムを用いた低温還元法でジ
ヒドロキシ体（化合物〔XVIII〕）とする。）が得られ
る。ここで水酸基に保護基を導入すれば（例えばアセト
ナイドの場合、塩化メチレン中２，２−ジメトキシプロ
パン及びトリエチルアミン）、化合物〔XVII〕が得られ
る。更に、フッ化水素酸、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリドなどの脱シリル化剤を用いて、トリメチルシリ
ル基を脱保護すれば化合物〔XIII〕が得られる。
可能なトリメチルシリルアセチレン（化合物〔XXI〕）
を出発原料として合成できる。すなわち、化合物〔XX
I〕を公知の方法に従い((W. V. Komarov ら、J. Gen. V
hem. USSR, 36, 920(1966))、マグネシウム化合物を調
製し、ジメチルホルムアミドと反応させ、アルデヒド体
（化合物〔XX〕）とする。以下、通常のメバロン酸化合
物合成法に従い（鈴木ら、特公平1-279866号公報、G. W
essら、 Tetrahedron Lett., 31, 2545, (1990))、アセ
ト酢酸エチルのジアニオンを反応させ、ケトエステル
（化合物〔XIX〕）とする。これを常法に従い、例えば
選択的にsyn体を得ようとすれば、ジエチルメトキシボ
ランと水素化ホウ素ナトリウムを用いた低温還元法でジ
ヒドロキシ体（化合物〔XVIII〕）とする。）が得られ
る。ここで水酸基に保護基を導入すれば（例えばアセト
ナイドの場合、塩化メチレン中２，２−ジメトキシプロ
パン及びトリエチルアミン）、化合物〔XVII〕が得られ
る。更に、フッ化水素酸、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリドなどの脱シリル化剤を用いて、トリメチルシリ
ル基を脱保護すれば化合物〔XIII〕が得られる。
【００２１】ハロゲン化合物〔XIV〕はカルボン酸エス
テル（化合物〔XVI〕）を塩基性条件下、例えばジオキ
サン中水酸化カリウムや水酸化ナトリウムを用いて加水
分解しカルボン酸誘導体（化合物〔XV〕）を得て、更に
これを四塩化炭素中ヨードソベンゼンジアセテート、ヨ
ウ素を用い、光照射することにより合成される。出発原
料のカルボン酸エステル（化合物〔XVI〕）のうち、キ
ノリン系化合物はEP-304063 号公開公報に、ピラゾロ
〔3, 4-b〕ピリジン系化合物はEP-339358 号公開公報
に、チエノ〔2, 3-b〕ピリジン系化合物はEP-367235号
公開公報に合成法が記載されている。
テル（化合物〔XVI〕）を塩基性条件下、例えばジオキ
サン中水酸化カリウムや水酸化ナトリウムを用いて加水
分解しカルボン酸誘導体（化合物〔XV〕）を得て、更に
これを四塩化炭素中ヨードソベンゼンジアセテート、ヨ
ウ素を用い、光照射することにより合成される。出発原
料のカルボン酸エステル（化合物〔XVI〕）のうち、キ
ノリン系化合物はEP-304063 号公開公報に、ピラゾロ
〔3, 4-b〕ピリジン系化合物はEP-339358 号公開公報
に、チエノ〔2, 3-b〕ピリジン系化合物はEP-367235号
公開公報に合成法が記載されている。
【００２２】ハロゲン化合物〔XIV〕と6-ヘプチン酸誘
導体〔XIII〕のカップリング反応は、塩基性条件下、遷
移金属触媒により進行する。
導体〔XIII〕のカップリング反応は、塩基性条件下、遷
移金属触媒により進行する。
【００２３】塩基としては、ｔ−ブチルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナト
リウムエトキシド等の無機塩基を用いる。
ルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ等の有機塩基、炭
酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、ナト
リウムエトキシド等の無機塩基を用いる。
【００２４】金属触媒としては、ヨウ化銅、トリフルオ
ロメタンスルホン酸銅等のＩＩ族金属触媒共存下、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフ
ェニルホスフィンジクロロパラジウム、酢酸パラジウ
ム、クロロアリルパラジウム二量体、テトラキストリフ
ェニルホスフィンニッケル、テトラキストリフェニルホ
スフィン白金等の遷移金属触媒を用いる。好ましくは、
酢酸パラジウム、塩化パラジウム、クロロアリルパラジ
ウム二量体である。
ロメタンスルホン酸銅等のＩＩ族金属触媒共存下、テト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム、ビストリフ
ェニルホスフィンジクロロパラジウム、酢酸パラジウ
ム、クロロアリルパラジウム二量体、テトラキストリフ
ェニルホスフィンニッケル、テトラキストリフェニルホ
スフィン白金等の遷移金属触媒を用いる。好ましくは、
酢酸パラジウム、塩化パラジウム、クロロアリルパラジ
ウム二量体である。
【００２５】無溶媒で、あるいは必要に応じて、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒中で反応は進行する。
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド等の有機溶媒中で反応は進行する。
【００２６】この反応において、必要に応じて反応助剤
を加えることが望ましい。助剤としては、ｔ−ブチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ等の
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムエトキシド等の無機塩基、フッ化物
イオン、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスフ
ィン等を挙げることができる。
を加えることが望ましい。助剤としては、ｔ−ブチルア
ミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ＤＢＵ等の
有機塩基、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナト
リウム、ナトリウムエトキシド等の無機塩基、フッ化物
イオン、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスフ
ィン等を挙げることができる。
【００２７】〔化合物〔Ｉ−６〕の合成法〕
【００２８】
【化２４】
【００２９】一般式〔Ｉ−６〕で表される化合物は、例
えば一般式〔VII〕で表される化合物からTetrahedron L
ett. 36, 3769 (1972) に記載の方法に従って得られる
アセチルカルボン酸〔Ｖ〕を経由して合成される。
えば一般式〔VII〕で表される化合物からTetrahedron L
ett. 36, 3769 (1972) に記載の方法に従って得られる
アセチルカルボン酸〔Ｖ〕を経由して合成される。
【００３０】一般式〔VII〕で表される化合物のうち、
キノリン系化合物（化合物〔VIIa〕）はEP-304063号公
開公報に、ピラゾロ〔3, 4-b〕ピリジン系化合物（化合
物〔VIIb〕）はEP-339358号公開公報に、チエノ〔2, 3-
b〕ピリジン系化合物（化合物〔VIIc〕）はEP-367235号
公開公報に各々合成法が開示されている。
キノリン系化合物（化合物〔VIIa〕）はEP-304063号公
開公報に、ピラゾロ〔3, 4-b〕ピリジン系化合物（化合
物〔VIIb〕）はEP-339358号公開公報に、チエノ〔2, 3-
b〕ピリジン系化合物（化合物〔VIIc〕）はEP-367235号
公開公報に各々合成法が開示されている。
【００３１】アルデヒド（化合物〔VII〕）からジブロ
モオレフィン（化合物〔VI〕）を得るには例えば、亜鉛
末存在下、塩化メチレン中、Ph3P、CBr4を用いて行う。
ジブロモオレフィン（化合物〔VI〕）は例えば、n-ブチ
ルリチウムのような強塩基存在下、テトラヒドロフラン
中、CO2ガスを用いて対応するアセチレンカルボン酸
（化合物〔Ｖ〕）に誘導できる。アセチレンカルボン酸
（化合物〔Ｖ〕）は本来公知の方法でエステル化され
る。例えば塩酸／エタノール、イソブテン／ジクロロメ
タン、ベンジルクロライド、炭酸カリウム／ＤＭＦ等を
用いて対応するアセチレンカルボン酸エステル（化合物
〔IV〕）が合成できる。アセチレンカルボン酸エステル
（化合物〔IV〕）は例えば、金属水素化物例えば水素化
アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒド
リド又はヴィトライド(Vitride)を用いて還元すること
により、ヒドロキシメチルアセチレン（化合物〔II
I〕）へ誘導される。ヒドロキシメチルアセチレン（化
合物〔III〕）は例えば、ジクロロメタン中ピリジニウ
ムクロロクロメートを用いて酸化することによりアセチ
レンアルデヒド（化合物〔II〕）へ誘導される。化合物
〔II〕は既知の方法例えば、テトラヒドロフラン中、ア
セト酢酸エステル例えばアセト酢酸エチルを水素化ナト
リウムn-ブチルリチウムなどの強塩基存在下で縮合さ
せ、化合物〔Ｉ−６〕へと誘導できる。
モオレフィン（化合物〔VI〕）を得るには例えば、亜鉛
末存在下、塩化メチレン中、Ph3P、CBr4を用いて行う。
ジブロモオレフィン（化合物〔VI〕）は例えば、n-ブチ
ルリチウムのような強塩基存在下、テトラヒドロフラン
中、CO2ガスを用いて対応するアセチレンカルボン酸
（化合物〔Ｖ〕）に誘導できる。アセチレンカルボン酸
（化合物〔Ｖ〕）は本来公知の方法でエステル化され
る。例えば塩酸／エタノール、イソブテン／ジクロロメ
タン、ベンジルクロライド、炭酸カリウム／ＤＭＦ等を
用いて対応するアセチレンカルボン酸エステル（化合物
〔IV〕）が合成できる。アセチレンカルボン酸エステル
（化合物〔IV〕）は例えば、金属水素化物例えば水素化
アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒド
リド又はヴィトライド(Vitride)を用いて還元すること
により、ヒドロキシメチルアセチレン（化合物〔II
I〕）へ誘導される。ヒドロキシメチルアセチレン（化
合物〔III〕）は例えば、ジクロロメタン中ピリジニウ
ムクロロクロメートを用いて酸化することによりアセチ
レンアルデヒド（化合物〔II〕）へ誘導される。化合物
〔II〕は既知の方法例えば、テトラヒドロフラン中、ア
セト酢酸エステル例えばアセト酢酸エチルを水素化ナト
リウムn-ブチルリチウムなどの強塩基存在下で縮合さ
せ、化合物〔Ｉ−６〕へと誘導できる。
【００３２】〔化合物〔Ｉ−７〕の合成法〕
【００３３】
【化２５】
【００３４】一般式〔Ｉ−７〕で表される化合物は、例
えば一般式〔II〕で表される化合物からTetrahedron Le
tt. 26, 2951 (1985) に記載の方法に従って得られる化
合物〔VIII〕を経由して合成される。
えば一般式〔II〕で表される化合物からTetrahedron Le
tt. 26, 2951 (1985) に記載の方法に従って得られる化
合物〔VIII〕を経由して合成される。
【００３５】化合物〔Ｘ〕は、化合物〔II〕を塩酸／ア
セトニトリルの混合溶媒中、シアン化ナトリウムを付加
させてシアノヒドリンを得て、これにジヒドロピランを
付加させることにより合成することができる。化合物
〔VIII〕は、化合物〔Ｘ〕とγ−ハロ−β−ヒドロキシ
ブタン酸エステル〔IX〕をテトラヒドロフラン中、強塩
基、例えばn-ブチルリチウム存在化で縮合させることに
より得られる。化合物〔VIII〕は、酢酸／水／テトラヒ
ドロフランの混合溶媒中、テトラヒドロピラニル基、te
rt- ブチルジメチルシリル基を加水分解することにより
化合物〔Ｉ−７〕に誘導することができる。
セトニトリルの混合溶媒中、シアン化ナトリウムを付加
させてシアノヒドリンを得て、これにジヒドロピランを
付加させることにより合成することができる。化合物
〔VIII〕は、化合物〔Ｘ〕とγ−ハロ−β−ヒドロキシ
ブタン酸エステル〔IX〕をテトラヒドロフラン中、強塩
基、例えばn-ブチルリチウム存在化で縮合させることに
より得られる。化合物〔VIII〕は、酢酸／水／テトラヒ
ドロフランの混合溶媒中、テトラヒドロピラニル基、te
rt- ブチルジメチルシリル基を加水分解することにより
化合物〔Ｉ−７〕に誘導することができる。
【００３６】更に、一般式〔Ｉ−７〕で表される化合物
は、一般式〔Ｉ−１〕で表される化合物をエーテル、テ
トラヒドロフラン、ベンゼンなどの有機溶媒中、活性化
二酸化マンガンを用いて選択的に５位のヒドロキシル基
を酸化しても得ることができる。
は、一般式〔Ｉ−１〕で表される化合物をエーテル、テ
トラヒドロフラン、ベンゼンなどの有機溶媒中、活性化
二酸化マンガンを用いて選択的に５位のヒドロキシル基
を酸化しても得ることができる。
【００３７】〔化合物〔Ｉ−８〕の合成法〕
【００３８】
【化２６】
【００３９】一般式〔Ｉ−８〕で表される化合物は、例
えば一般式〔Ｖ〕で表されるアセチルカルボン酸からEP
-475627号公開公報に記載の方法に従って合成される。
アセチルカルボン酸（化合物〔Ｖ〕）は、既知の方法、
例えば、SOCl2/Et3N/CH2Cl2や(COCl)2-Py/CH2Cl2などを
用いてアセチルカルボン酸クロライド（化合物〔XI
I〕）に誘導できる。化合物〔XII〕はHN(Me)OMe-Et3N/C
H2Cl2を用いることによりメトキシメチルアミド（化合
物〔XI〕）に誘導できる。化合物〔XI〕は既知の方法、
例えばテトラヒドロフラン中、アセト酢酸エステル例え
ばアセト酢酸エチルを水素化ナトリウムn-ブチルリチウ
ムなどの強塩基存在下で縮合させ、化合物〔Ｉ−８〕へ
誘導できる。
えば一般式〔Ｖ〕で表されるアセチルカルボン酸からEP
-475627号公開公報に記載の方法に従って合成される。
アセチルカルボン酸（化合物〔Ｖ〕）は、既知の方法、
例えば、SOCl2/Et3N/CH2Cl2や(COCl)2-Py/CH2Cl2などを
用いてアセチルカルボン酸クロライド（化合物〔XI
I〕）に誘導できる。化合物〔XII〕はHN(Me)OMe-Et3N/C
H2Cl2を用いることによりメトキシメチルアミド（化合
物〔XI〕）に誘導できる。化合物〔XI〕は既知の方法、
例えばテトラヒドロフラン中、アセト酢酸エステル例え
ばアセト酢酸エチルを水素化ナトリウムn-ブチルリチウ
ムなどの強塩基存在下で縮合させ、化合物〔Ｉ−８〕へ
誘導できる。
【００４０】〔化合物〔Ｉ−１〕の合成法〕
【００４１】
【化２７】
【００４２】化合物〔Ｉ−１〕で表される化合物は化合
物〔Ｉ−６〕、〔Ｉ−７〕又は〔Ｉ−８〕から製造する
ことができる。
物〔Ｉ−６〕、〔Ｉ−７〕又は〔Ｉ−８〕から製造する
ことができる。
【００４３】（工程Ａ）化合物〔Ｉ−６〕、〔Ｉ−７〕
又は〔Ｉ−８〕を種々の還元剤により還元する反応であ
る。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシア
ノボロハイドライド、水素化ホウ素亜鉛、ジサイアミル
ボラン（disiamylborne)、ジボラン(diborane)、ｔーブ
チルアミノボラン(t-butylaminobarane)、ピリジン−ボ
ラン錯体(pyridine-borane complex) 、ジシクロヘキシ
ルボラン(dicyclohexylborane)、テキシルボラン(thexy
lborane)、９−ボラビシクロ 3.3.1 ノナン(9-borabic
yclo 3.3.1 nonane)、ジイソピノカンフェニルボラン(d
iisopinocamphen-yl borane)、リチウムトリ−ｓｅｃ−
ブチルボロハイドライドなどを用いてカルボニル基を還
元し、対応するジヒドロキシカルボン酸エステル〔Ｉ−
１〕へ導く反応である。この反応は炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、C1-C4 アルコール類、エーテル類およびこ
れらの混合溶媒から選択された溶媒中で、−１００℃〜
５０℃好ましくは−７８℃〜３０℃で行う。更に、J.Am
er.Chem.Soc., 105, 593(1983)に記載されているよう
に、低温でトリアルキルボラン、例えばトリ−ｎ−ブチ
ルボラン、トリエチルボランと水素化ホウ素ナリウムを
使用する。また、Tetrahedron Letters, 28, 155(1987)
に記載されているようにアルコキシジアルキルボラ
ン、例えばメトキシジエチルボランやエトキシジエチル
ボランと水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより、
生物学的により強い活性を有するエリスロ体を優先的に
得ることが出来る。この反応はC1-C4 アルコール類とテ
トラヒドロフランの混合溶媒を用い、−８０℃〜−５０
℃好ましくは−７２〜−６８℃で行うことができる。
又は〔Ｉ−８〕を種々の還元剤により還元する反応であ
る。例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ナトリウムシア
ノボロハイドライド、水素化ホウ素亜鉛、ジサイアミル
ボラン（disiamylborne)、ジボラン(diborane)、ｔーブ
チルアミノボラン(t-butylaminobarane)、ピリジン−ボ
ラン錯体(pyridine-borane complex) 、ジシクロヘキシ
ルボラン(dicyclohexylborane)、テキシルボラン(thexy
lborane)、９−ボラビシクロ 3.3.1 ノナン(9-borabic
yclo 3.3.1 nonane)、ジイソピノカンフェニルボラン(d
iisopinocamphen-yl borane)、リチウムトリ−ｓｅｃ−
ブチルボロハイドライドなどを用いてカルボニル基を還
元し、対応するジヒドロキシカルボン酸エステル〔Ｉ−
１〕へ導く反応である。この反応は炭化水素、ハロゲン
化炭化水素、C1-C4 アルコール類、エーテル類およびこ
れらの混合溶媒から選択された溶媒中で、−１００℃〜
５０℃好ましくは−７８℃〜３０℃で行う。更に、J.Am
er.Chem.Soc., 105, 593(1983)に記載されているよう
に、低温でトリアルキルボラン、例えばトリ−ｎ−ブチ
ルボラン、トリエチルボランと水素化ホウ素ナリウムを
使用する。また、Tetrahedron Letters, 28, 155(1987)
に記載されているようにアルコキシジアルキルボラ
ン、例えばメトキシジエチルボランやエトキシジエチル
ボランと水素化ホウ素ナトリウムを用いることにより、
生物学的により強い活性を有するエリスロ体を優先的に
得ることが出来る。この反応はC1-C4 アルコール類とテ
トラヒドロフランの混合溶媒を用い、−８０℃〜−５０
℃好ましくは−７２〜−６８℃で行うことができる。
【００４４】更に、一般式〔Ｉ−１〕で表される化合物
は、一般式〔Ｉ−４〕で表される化合物を適当な酸性条
件下脱保護しても得られる。この反応は例えば、メタノ
ールやエタノールのようなC1-C4 アルコール類、塩化メ
チレンのようなハロゲン化炭化水素類あるいはテトラヒ
ドロフランのようなエーテル類中、塩化水素やトリフル
オロ酢酸のような酸触媒を用いて−５０℃〜５０℃好ま
しくは−１５〜２５℃で行うことができる。
は、一般式〔Ｉ−４〕で表される化合物を適当な酸性条
件下脱保護しても得られる。この反応は例えば、メタノ
ールやエタノールのようなC1-C4 アルコール類、塩化メ
チレンのようなハロゲン化炭化水素類あるいはテトラヒ
ドロフランのようなエーテル類中、塩化水素やトリフル
オロ酢酸のような酸触媒を用いて−５０℃〜５０℃好ま
しくは−１５〜２５℃で行うことができる。
【００４５】〔化合物〔Ｉ−２〕、〔Ｉ−３〕又は〔Ｉ
−５〕の合成法〕
−５〕の合成法〕
【００４６】
【化２８】
【００４７】（工程Ｂ）エステルの加水分解工程であ
り、等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムを用いて、メタノールあるいはエタノール
と、水との混合溶媒中で１０℃から２５℃で行なうこと
ができる。ここで得られた遊離の酸は適当な塩基と塩を
つくらせることができる。
り、等モル量の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸
化ナトリウムを用いて、メタノールあるいはエタノール
と、水との混合溶媒中で１０℃から２５℃で行なうこと
ができる。ここで得られた遊離の酸は適当な塩基と塩を
つくらせることができる。
【００４８】（工程Ｃ）遊離のヒドロキシ酸〔Ｉ−２〕
を脱水反応させることによりメバロノラクトンを生成さ
せる工程であり、ベンゼンあるいはトルエン中加熱還流
しながら生成する水を除去するか、あるいは更に適当な
脱水剤、たとえばモレキュラーシーブズなどを加えるこ
とにより行なうことができる。更に、無水塩化メチレン
中のラクトン化剤、例えばカルボジイミド、好ましくは
水溶性カルボジイミド、例えばＮ−シクロヘキシル−
Ｎ′−〔２′−（メチルモルホリニウム）エチル〕カル
ボジイミド ｐ−トルエンスルホネートを用い、１０℃
から３５℃好ましくは２０℃から２５℃で行うことがで
きる。
を脱水反応させることによりメバロノラクトンを生成さ
せる工程であり、ベンゼンあるいはトルエン中加熱還流
しながら生成する水を除去するか、あるいは更に適当な
脱水剤、たとえばモレキュラーシーブズなどを加えるこ
とにより行なうことができる。更に、無水塩化メチレン
中のラクトン化剤、例えばカルボジイミド、好ましくは
水溶性カルボジイミド、例えばＮ−シクロヘキシル−
Ｎ′−〔２′−（メチルモルホリニウム）エチル〕カル
ボジイミド ｐ−トルエンスルホネートを用い、１０℃
から３５℃好ましくは２０℃から２５℃で行うことがで
きる。
【００４９】〔化合物〔XIV〕、〔XV〕及び〔XVI〕の合
成法〕
成法〕
【００５０】
【化２９】
【００５１】一般式〔Ｉ−１〕、〔Ｉ−２〕又は〔Ｉ−
５〕で表される化合物は、三重結合部位を還元すること
により対応する二重結合を有する化合物〔XIV〕へ誘導
することができる。
５〕で表される化合物は、三重結合部位を還元すること
により対応する二重結合を有する化合物〔XIV〕へ誘導
することができる。
【００５２】この反応としては、液体アンモニア中、金
属ナトリウムやカリウムを用いる方法（Birch 還元)
や、金属触媒、例えばパラジウムや白金存在下、接触水
添を行う方法、或いは場合によっては、リチウムアルミ
ニウムハイドライドのような金属水素錯体化合物を用い
る方法等が適用できる。同様にして化合物〔Ｉ−４〕は
化合物〔XV〕へ、化合物〔Ｉ−３〕は化合物〔XVI〕へ
それぞれ誘導することができる。
属ナトリウムやカリウムを用いる方法（Birch 還元)
や、金属触媒、例えばパラジウムや白金存在下、接触水
添を行う方法、或いは場合によっては、リチウムアルミ
ニウムハイドライドのような金属水素錯体化合物を用い
る方法等が適用できる。同様にして化合物〔Ｉ−４〕は
化合物〔XV〕へ、化合物〔Ｉ−３〕は化合物〔XVI〕へ
それぞれ誘導することができる。
【００５３】本発明の化合物の具体例として、実施例に
記載された化合物を含めて、第１表ないし第４表に挙げ
た化合物が本発明の化合物の一例である。式中、置換基
Ｚは第１表に示し、他の置換基はそれぞれ第２ないし第
４表に示した。
記載された化合物を含めて、第１表ないし第４表に挙げ
た化合物が本発明の化合物の一例である。式中、置換基
Ｚは第１表に示し、他の置換基はそれぞれ第２ないし第
４表に示した。
【００５４】尚、以下の置換基の表示において、各記号
は下記の置換基を意味する。即ち、n-はノルマルを、i-
はイソを、 sec- はセカンダリーを、tert- はタ−シャ
リ−を、c-はシクロを、Meはメチルを、Etはエチルを、
Prはプロピルを、Buはブチルを、Pentはペンチルを、He
x はヘキシルを、Phはフェニルを意味する。
は下記の置換基を意味する。即ち、n-はノルマルを、i-
はイソを、 sec- はセカンダリーを、tert- はタ−シャ
リ−を、c-はシクロを、Meはメチルを、Etはエチルを、
Prはプロピルを、Buはブチルを、Pentはペンチルを、He
x はヘキシルを、Phはフェニルを意味する。
【００５５】
【化３０】
【００５６】
【化３１】
【００５７】第２表
【化３２】
【００５８】
【表１】
【００５９】
【表２】
【００６０】
【表３】 第２表（続） ──────────────────────────── Ｒ4a Ｒ5a Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ6a ──────────────────────────── Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ i-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-Cl Ｈ i-Pr Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-Cl Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-Me Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-n-Pent Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-c-Pr Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-c-Hex Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-MeO Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-n-BuO Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-NMe Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-NHEt Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-CF3 Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-CF3O Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-Cl Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-Br Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-PhO Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-PhCH2O Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-OH Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 4-OCH2CH2OH Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ 3,4-CH=CH-CH=CH- Ｈ c-Pr Ｈ ────────────────────────────
【００６１】
【表４】 第２表（続） ──────────────────────────── Ｒ4a Ｒ5a Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ6a ──────────────────────────── Ｈ Ｈ 3,4-OCH2O- Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ c-Pr Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ n-Pr Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ n-Pent Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ -CH=CH2 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ -CH=CHCH3 Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 3-c-Pentenyl Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-Me-Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-MeO-Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-MeS-Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-Cl-Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-CF3-Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-PhO-Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-OH-Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ 4-CH2OH-Ph Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ PhCH2- Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ Ｈ PhCH(Me) Ｈ 6-n-Pent Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-c-Pr Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-n-BuO Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ ────────────────────────────
【００６２】
【表５】 第２表（続） ──────────────────────────── Ｒ4a Ｒ5a Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 Ｒ6a ──────────────────────────── 6-CF3 Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-F Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-Ph Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-OH Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-HOCH2 Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6-MeOCH2 Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ 6,7-OCH2O- Ｈ 4-F Ｈ c-Pr Ｈ ────────────────────────────
【００６３】第３表
【化３３】
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
【００６７】
【表９】
【００６８】
【表１０】
【００６９】
【表１１】
【００７０】
【表１２】
【００７１】
【表１３】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── Me 1-Et 4-F H c-Pr Me 1-i-Pr 4-F H c-Pr Me 1-(4-Cl-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Me-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Me0-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-F-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-Ph 4-F H c-Pr Me 2-Ph 4-F H c-Pr Me 1-CH2Ph 4-F H c-Pr Me 1-(2'-pyridyl) 4-F H c-Pr Et 1-Me 4-F H c-Pr Et 1-Et 4-F H c-Pr Et 1-i-Pr 4-F H c-Pr Et 1-Ph 4-F H c-Pr c-Pr 1-Me 4-F H c-Pr c-Pr 1-Et 4-F H c-Pr c-Pr 1-i-Pr 4-F H c-Pr c-Pr 1-Ph 4-F H c-Pr i-Pr 1-Me 4-F H c-Pr i-Pr 2-Me 4-F H c-Pr i-Pr 1-Et 4-F H c-Pr i-Pr 1-i-Pr 4-F H c-Pr ──────────────────────────
【００７２】
【表１４】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── i-Pr 1-tert-Bu 4-F H c-Pr i-Pr 2-Ph 4-F H c-Pr i-Pr 1-Ph 4-F H c-Pr tert-Bu 1-Me 4-F H c-Pr tert-Bu 2-Me 4-F H c-Pr tert-Bu 1-Et 4-F H c-Pr tert-Bu 1-i-Pr 4-F H c-Pr tert-Bu 1-tert-Bu 4-F H c-Pr tert-Bu 1-Ph 4-F H c-Pr Ph 1-Et 4-F H c-Pr Ph 1-i-Pr 4-F H c-Pr Ph 1-Ph 4-F H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Et 4-F H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Ph 4-F H c-Pr 4-Me-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-MeO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr H 1-Ph 4-Cl H c-Pr H 1-Me 4-Cl H c-Pr H 1-Et 4-Cl H c-Pr H 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr H 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr ──────────────────────────
【００７３】
【表１５】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── H 1-Ph 4-Cl H c-Pr H 1-(4-Cl-Ph) 4-Cl H c-Pr H 1-(4-Me-Ph) 4-Cl H c-Pr H 1-(4-MeO-Ph) 4-Cl H c-Pr H 1-(4-F-Ph) 4-Cl H c-Pr H 1-CH2Ph 4-Cl H c-Pr Me 1-Me 4-Cl H c-Pr Me 1-Et 4-Cl H c-Pr Me 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr Me 1-(4-Cl-Ph) 4-Cl H c-Pr Me 1-(4-Me-Ph) 4-Cl H c-Pr Me 1-(4-MeO-Ph) 4-Cl H c-Pr Me 1-(4-F-Ph) 4-Cl H c-Pr Me 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr Me 1-Ph 4-Cl H c-Pr Me 1-CH2Ph 4-Cl H c-Pr Me 1-(2'-pyridyl) 4-Cl H c-Pr Et 1-Me 4-Cl H c-Pr Et 1-Et 4-Cl H c-Pr Et 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr Et 1-Ph 4-Cl H c-Pr c-Pr 1-Me 4-Cl H c-Pr ──────────────────────────
【００７４】
【表１６】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── c-Pr 1-Et 4-Cl H c-Pr c-Pr 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr c-Pr 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-Me 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-Et 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr i-Pr 1-Ph 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-Me 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-Et 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr tert-Bu 1-Ph 4-Cl H c-Pr Ph 1-Et 4-Cl H c-Pr Ph 1-i-Pr 4-Cl H c-Pr Ph 1-tert-Bu 4-Cl H c-Pr Ph 1-Ph 4-Cl H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Me 4-Cl H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Et 4-Cl H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Ph 4-Cl H c-Pr 4-Me-Ph 1-Me 4-Cl H c-Pr 4-MeO-Ph 1-Me 4-Cl H c-Pr ──────────────────────────
【００７５】
【表１７】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── H 1-Ph H H c-Pr H 1-Me H H c-Pr H 1-Et H H c-Pr H 1-i-Pr H H c-Pr H 1-tert-Bu H H c-Pr H 1-(4-Cl-Ph) H H c-Pr H 1-(4-Me-Ph) H H c-Pr H 1-(4-MeO-Ph) H H c-Pr H 1-(4-F-Ph) H H c-Pr H 1-CH2Ph H H c-Pr Me 1-Me H H c-Pr Me 1-Et H H c-Pr Me 1-i-Pr H H c-Pr Me 1-(4-Cl-Ph) H H c-Pr Me 1-(4-Me-Ph) H H c-Pr Me 1-(4-MeO-Ph) H H c-Pr Me 1-(4-F-Ph) H H c-Pr Me 1-tert-Bu H H c-Pr Me 1-Ph H H c-Pr Me 1-CH2Ph H H c-Pr Me 1-(2'-pyridyl) H H c-Pr Et 1-Me H H c-Pr ──────────────────────────
【００７６】
【表１８】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── Et 1-Et H H c-Pr Et 1-i-Pr H H c-Pr Et 1-Ph H H c-Pr c-Pr 1-Me H H c-Pr c-Pr 1-Et H H c-Pr c-Pr 1-i-Pr H H c-Pr c-Pr 1-tert-Bu H H c-Pr i-Pr 1-Me H H c-Pr i-Pr 1-Et H H c-Pr i-Pr 1-i-Pr H H c-Pr i-Pr 1-tert-Bu H H c-Pr i-Pr 1-Ph H H c-Pr tert-Bu 1-Me H H c-Pr tert-Bu 1-Et H H c-Pr tert-Bu 1-i-Pr H H c-Pr tert-Bu 1-tert-Bu H H c-Pr tert-Bu 1-Ph H H c-Pr Ph 1-Et H H c-Pr Ph 1-i-Pr H H c-Pr Ph 1-tert-Bu H H c-Pr Ph 1-Ph H H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Me H H c-Pr ──────────────────────────
【００７７】
【表１９】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── 4-Cl-Ph 1-Et H H c-Pr 4-Cl-Ph 1-Ph H H c-Pr 4-Me-Ph 1-Me H H c-Pr 4-MeO-Ph 1-Me H H c-Pr n-Oct 1-Me 4-F H c-Pr MeO 1-Me 4-F H c-Pr n-BuO 1-Me 4-F H c-Pr c-Hex 1-Me 4-F H c-Pr -CH=CH2 1-Me 4-F H c-Pr -CH=CHCH3 1-Me 4-F H c-Pr α-naphthyl 1-Me 4-F H c-Pr β-naphthyl 1-Me 4-F H c-Pr 3-pyridyl 1-Me 4-F H c-Pr 2-thienyl 1-Me 4-F H c-Pr 2-furyl 1-Me 4-F H c-Pr F 1-Me 4-F H c-Pr Cl 1-Me 4-F H c-Pr Br 1-Me 4-F H c-Pr 4-n-Hex-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-n-BuO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-MeS-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-Me2N-Ph 1-Me 4-F H c-Pr ──────────────────────────
【００７８】
【表２０】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── 4-ClCH2-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-CF3O-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-PhO-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-OH-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-HOCH2-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 3,4-OCH2O-Ph 1-Me 4-F H c-Pr 4-Ph-Ph 1-Me 4-F H c-Pr Ph-CH=CH- 1-Me 4-F H c-Pr PhCH2- 1-Me 4-F H c-Pr 4-Me-PhCH2- 1-Me 4-F H c-Pr 4-Cl-PhCH2 1-Me 4-F H c-Pr PhCH(Me)- 1-Me 4-F H c-Pr MeOCH2- 1-Me 4-F H c-Pr MeOCH2CH2- 1-Me 4-F H c-Pr Me 1-H 4-F H c-Pr Me 1-n-Hex 4-F H c-Pr Me 1-CF3 4-F H c-Pr Me 1-c-Pr 4-F H c-Pr Me 1-c-Hex 4-F H c-Pr Me 1-α-naphthyl 4-F H c-Pr Me 1-β-naphthyl 4-F H c-Pr Me 1-(3'-pyridyl) 4-F H c-Pr ──────────────────────────
【００７９】
【表２１】 第３表（続） ────────────────────────── Ｒ4b Ｒ5b Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ────────────────────────── Me 1-(2'-pyridyl) 4-F H c-Pr Me 1-(2'-thienyl) 4-F H c-Pr Me 1-(2'-furyl) 4-F H c-Pr Me 1-(4-MeS-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Me2N-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-ClCH2-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-CF3O-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-PhO-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-OH-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-HOCH2-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(3,4-OCH2O-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Ph-Ph) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Me-PHCH2) 4-F H c-Pr Me 1-(4-Cl-PhCH2) 4-F H c-Pr Me 1-PhCH(Me) 4-F H c-Pr Me 1-MeOCH2- 4-F H c-Pr Me 1-MeOCH2CH2- 4-F H c-Pr ──────────────────────────
【００８０】第４表
【化３４】
【００８１】
【表２２】
【００８２】
【表２３】
【００８３】
【表２４】
【００８４】
【表２５】
【００８５】
【表２６】
【００８６】
【表２７】
【００８７】
【表２８】
【００８８】
【表２９】
【００８９】
【表３０】
【００９０】
【表３１】
【００９１】
【表３２】
【００９２】
【表３３】
【００９３】
【表３４】
【００９４】
【表３５】
【００９５】
【表３６】
【００９６】又、これら化合物の薬理学的に可能な塩、
例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、バリウム
塩、更にエステル例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、ｎ−プロピルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｃ
−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｉ−ブチル
エステル、 sec−ブチルエステル、tert−ブチルエステ
ル、ｎ−ペンチルエステル、ｉ−ペンチルエステル、ｎ
−ヘキシルエステル、ｎ−オクチルエステル、更にアン
モニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリメチル
アミン塩、ジエチルアミン塩、ピペラジン塩、モルフォ
リン塩、ピペリジン塩、オラミン塩、ジオラミン塩、ト
ロメタミン塩なども同様にして合成できる。
例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、バリウム
塩、更にエステル例えばメチルエステル、エチルエステ
ル、ｎ−プロピルエステル、ｉ−プロピルエステル、ｃ
−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル、ｉ−ブチル
エステル、 sec−ブチルエステル、tert−ブチルエステ
ル、ｎ−ペンチルエステル、ｉ−ペンチルエステル、ｎ
−ヘキシルエステル、ｎ−オクチルエステル、更にアン
モニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリメチル
アミン塩、ジエチルアミン塩、ピペラジン塩、モルフォ
リン塩、ピペリジン塩、オラミン塩、ジオラミン塩、ト
ロメタミン塩なども同様にして合成できる。
【００９７】本発明の化合物は、後述の試験結果により
示されたようにHMG-CoA リダクターゼ(reductase) を律
速酵素とするコレステロール生合成に対して高い阻害活
性を持っており、従ってリポ蛋白として血中コレステロ
ール量を抑制または低減することができる。このことか
ら高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症
の治療薬として有用である。この活性成分はその投与経
路により種々の型の製剤化が可能である。
示されたようにHMG-CoA リダクターゼ(reductase) を律
速酵素とするコレステロール生合成に対して高い阻害活
性を持っており、従ってリポ蛋白として血中コレステロ
ール量を抑制または低減することができる。このことか
ら高脂血症、高リポ蛋白血症、アテローム性動脈硬化症
の治療薬として有用である。この活性成分はその投与経
路により種々の型の製剤化が可能である。
【００９８】本化合物は遊離の酸の形で、或いは生理学
的に加水分解しうる、且つ許容しうるエステル又はラク
トンの形で、或いは製薬学的に許容しうる塩の形で投与
することができる。本発明に従う薬学組成物は、本発明
化合物自体或いは適宜の薬理的に許容される結合剤（ヒ
ドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピ
ロリドン、ＣＭＣ−Ｃａ等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コ
ーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシ
ン、微結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（じゃが芋澱粉等）と混合し、粉末、顆
粒、錠剤又はカプセル剤などの形態をとることができ、
経口的に投与することが望ましい。
的に加水分解しうる、且つ許容しうるエステル又はラク
トンの形で、或いは製薬学的に許容しうる塩の形で投与
することができる。本発明に従う薬学組成物は、本発明
化合物自体或いは適宜の薬理的に許容される結合剤（ヒ
ドロキシプロピルセルロース、シロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピ
ロリドン、ＣＭＣ−Ｃａ等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コ
ーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビット、グリシ
ン、微結晶セルロース等）、滑沢剤（ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ
等）、崩壊剤（じゃが芋澱粉等）と混合し、粉末、顆
粒、錠剤又はカプセル剤などの形態をとることができ、
経口的に投与することが望ましい。
【００９９】しかしながら、勿論これだけに限定される
ものではなく、非経口投与の可能性もある。例えば、カ
カオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸ト
リグリセライド等の油脂性基剤を用いた坐剤、或いは流
動パラフィン、白色ワセリン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等を用いた経皮吸
収型製剤、更にはポリエチレングリコール、水性ゲル基
剤、蒸留水、注射用蒸留水、賦形剤（乳糖、コーンスタ
ーチ等）から選ばれた一種又は二種以上を用いた注射剤
や、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜等の粘膜吸収型製剤とし
ての投与の可能性もある。
ものではなく、非経口投与の可能性もある。例えば、カ
カオ脂、ポリエチレングリコール、ラノリン、脂肪酸ト
リグリセライド等の油脂性基剤を用いた坐剤、或いは流
動パラフィン、白色ワセリン、高級アルコール、マクロ
ゴール軟膏、親水軟膏、水性ゲル基剤等を用いた経皮吸
収型製剤、更にはポリエチレングリコール、水性ゲル基
剤、蒸留水、注射用蒸留水、賦形剤（乳糖、コーンスタ
ーチ等）から選ばれた一種又は二種以上を用いた注射剤
や、眼粘膜、鼻粘膜、口腔粘膜等の粘膜吸収型製剤とし
ての投与の可能性もある。
【０１００】更に、本発明による化合物は、胆汁酸と結
合し、しかも胃腸管で吸収されない形態の塩基性陰イオ
ン交換樹脂と組み合わせることができる。成人を治療す
る場合の投与量は、一日当たり ０．０５〜５００mg、
好ましくは０．５〜５０mgで、一日１〜３回投薬される
が、年齢、体重、症状等により投与量が増減する。
合し、しかも胃腸管で吸収されない形態の塩基性陰イオ
ン交換樹脂と組み合わせることができる。成人を治療す
る場合の投与量は、一日当たり ０．０５〜５００mg、
好ましくは０．５〜５０mgで、一日１〜３回投薬される
が、年齢、体重、症状等により投与量が増減する。
【０１０１】一般式〔II〕〜〔XI〕で表される化合物は
新規であり、例えば一般式〔Ｉ〕で表される化合物を製
造するための重要な中間体である。従って、本発明は一
般式〔Ｉ〕で表される化合物だけではなく一般式〔II〕
〜〔XI〕で表される化合物及びそれらの製造法に関す
る。
新規であり、例えば一般式〔Ｉ〕で表される化合物を製
造するための重要な中間体である。従って、本発明は一
般式〔Ｉ〕で表される化合物だけではなく一般式〔II〕
〜〔XI〕で表される化合物及びそれらの製造法に関す
る。
【実施例】以下、本発明の化合物の薬理試験例、合成例
及び製剤例を記述した。
及び製剤例を記述した。
【０１０２】尚、本発明はこれらによって限定されるも
のではない。 薬理試験例 試験Ａ：In vitroでの酢酸からのコレステロール生合成
阻害試験 雄性Wistar系ラット (体重２００〜２５０ｇ）に胆管カ
ニュレーションを施し、２４時間以上胆汁を放流させた
後、mid-darkにて屠殺、肝臓を摘出した。
のではない。 薬理試験例 試験Ａ：In vitroでの酢酸からのコレステロール生合成
阻害試験 雄性Wistar系ラット (体重２００〜２５０ｇ）に胆管カ
ニュレーションを施し、２４時間以上胆汁を放流させた
後、mid-darkにて屠殺、肝臓を摘出した。
【０１０３】Knaussらの変法；Kuroda,M.,et.al., Bioc
him.Biophys.Acts,489,119(1977)、に準じて肝ミクロソ
ーム画分及び105000xg上清の４０〜８０％飽和硫安沈殿
画分を得た。ラットに胆管カニュレーションを施すこと
により、コレステロール生合成能は数倍〜１０倍に上昇
することを確認している。コレステロール生合成能の測
定は遠藤の方法；代謝、16,1757(1979) 、に準じて行っ
た。
him.Biophys.Acts,489,119(1977)、に準じて肝ミクロソ
ーム画分及び105000xg上清の４０〜８０％飽和硫安沈殿
画分を得た。ラットに胆管カニュレーションを施すこと
により、コレステロール生合成能は数倍〜１０倍に上昇
することを確認している。コレステロール生合成能の測
定は遠藤の方法；代謝、16,1757(1979) 、に準じて行っ
た。
【０１０４】即ち、１mM ATP, ６mM Glutatione,０．２
mM〔２−14Ｃ〕酢酸ナトリウム（０．１μCi) 、ミクロ
ソーム０．１mg、上清画分１．０mgを含む反応液２００
μlを、精製水或いはDimethylsulfoixde(DMSO) に溶解
した試験薬４μl と共に３７℃で２時間反応させた後、
１５％エタノール性水酸化カリウム（EtOH-KOH）１ ml
を加え７５℃で１時間ケン化、不ケン化脂質を石油エー
テルにて抽出し、その放射能を測定した。
mM〔２−14Ｃ〕酢酸ナトリウム（０．１μCi) 、ミクロ
ソーム０．１mg、上清画分１．０mgを含む反応液２００
μlを、精製水或いはDimethylsulfoixde(DMSO) に溶解
した試験薬４μl と共に３７℃で２時間反応させた後、
１５％エタノール性水酸化カリウム（EtOH-KOH）１ ml
を加え７５℃で１時間ケン化、不ケン化脂質を石油エー
テルにて抽出し、その放射能を測定した。
【０１０５】阻害活性は不ケン化脂質へ取込まれる放射
能を５０％阻害する濃度（IC50）で表した。 試験Ｂ：培養細胞系によるコレステロール生合成阻害試
験 ヒト肝癌細胞（Hep G2) を１０％牛胎児血清(FBS) を含
むDulbecco's modified Eagle(DME) mediumにて３７
℃，５％CO2 存在下で５代以上継代培養した細胞を１２
well plateに蒔き同条件下でConfluent にせしめた後
（約７日）、超遠心法により調製したリポ蛋白欠乏血清
(LpDS)を５％含むDME mediumに置換し培養を継続した。
能を５０％阻害する濃度（IC50）で表した。 試験Ｂ：培養細胞系によるコレステロール生合成阻害試
験 ヒト肝癌細胞（Hep G2) を１０％牛胎児血清(FBS) を含
むDulbecco's modified Eagle(DME) mediumにて３７
℃，５％CO2 存在下で５代以上継代培養した細胞を１２
well plateに蒔き同条件下でConfluent にせしめた後
（約７日）、超遠心法により調製したリポ蛋白欠乏血清
(LpDS)を５％含むDME mediumに置換し培養を継続した。
【０１０６】FBSをLpDSに置き換えることにより細胞内
コレステロール生合成能は、約１．４倍に上昇すること
を確認している。２４時間培養後、mediumを除き、新た
に５％LpDSを含むDME medium (０．５ ml ）を加え、精
製水或いはDMSOに溶解した試験約１０μl を添加した。
試験薬添加後０時間（Ｂ−１法）或いは４時間後（Ｂ−
２法）に〔２−14Ｃ〕酢酸ナトリウム（０．２μCi) を
添加し更に４時間培養を継続した。培養終了後mediumを
除去し、細胞を４℃に冷却したリン酸緩衝生理食塩水(P
BS) で３回洗浄した後、細胞をラバーポリスマンで遠沈
管に回収した。
コレステロール生合成能は、約１．４倍に上昇すること
を確認している。２４時間培養後、mediumを除き、新た
に５％LpDSを含むDME medium (０．５ ml ）を加え、精
製水或いはDMSOに溶解した試験約１０μl を添加した。
試験薬添加後０時間（Ｂ−１法）或いは４時間後（Ｂ−
２法）に〔２−14Ｃ〕酢酸ナトリウム（０．２μCi) を
添加し更に４時間培養を継続した。培養終了後mediumを
除去し、細胞を４℃に冷却したリン酸緩衝生理食塩水(P
BS) で３回洗浄した後、細胞をラバーポリスマンで遠沈
管に回収した。
【０１０７】得られた細胞ペレットに２００μl の０．
５N 水酸化カリウムを加え３７℃で一晩加温し細胞を溶
解した後、この一定量を１５％水酸化カリウムエタノー
ル溶液でケン化した。得られた不ケン化脂質を石油エー
テルにて抽出し、その放射能を測定した。又、細胞溶解
液の残りの一定量から蛋白量を測定し、細胞蛋白１mg当
たりの比放射能を以てコレステロール生合成能とした。
５N 水酸化カリウムを加え３７℃で一晩加温し細胞を溶
解した後、この一定量を１５％水酸化カリウムエタノー
ル溶液でケン化した。得られた不ケン化脂質を石油エー
テルにて抽出し、その放射能を測定した。又、細胞溶解
液の残りの一定量から蛋白量を測定し、細胞蛋白１mg当
たりの比放射能を以てコレステロール生合成能とした。
【０１０８】阻害活性は、不ケン化脂質へ取り込まれる
放射能を５０％阻害する濃度（IC50）で表した。 試験Ｃ：In vivo でのコレステロール生合成阻害試験 体重約１５０ｇの雄性Sprague-Dawley系ラットを正常市
販食及び自由摂取下、交替光サイクル（午後２：００〜
午前２：００暗）にて７〜１０日間飼育した後In vivo
でのコレステロール生合成阻害試験に使用した。
放射能を５０％阻害する濃度（IC50）で表した。 試験Ｃ：In vivo でのコレステロール生合成阻害試験 体重約１５０ｇの雄性Sprague-Dawley系ラットを正常市
販食及び自由摂取下、交替光サイクル（午後２：００〜
午前２：００暗）にて７〜１０日間飼育した後In vivo
でのコレステロール生合成阻害試験に使用した。
【０１０９】試験直前に各群の平均体重が揃うように１
群あたり５匹に分けた。ラットのコレステロール生合成
能が最高となる、ミッドダーク（午後８：００）より２
〜３時間前に純水或いは０．５％メチルセルロースに溶
解又は懸濁した試験化合物を０．０２〜２mg／kgの用量
で０．４ ml ／１００ｇ体重となる様に経口投与した。
群あたり５匹に分けた。ラットのコレステロール生合成
能が最高となる、ミッドダーク（午後８：００）より２
〜３時間前に純水或いは０．５％メチルセルロースに溶
解又は懸濁した試験化合物を０．０２〜２mg／kgの用量
で０．４ ml ／１００ｇ体重となる様に経口投与した。
【０１１０】対照群には水のみ、又は賦形剤のみを経口
投与した。試験化合物投与９０分後に〔２−14Ｃ〕−酢
酸ナトリウム（５８mCi ／ mmol ) を１匹あたり１０μ
Ci（０．２ ml ）腹腔内注射しその２時間後にヘキソバ
ルビタール麻酔下にて採血し血清サンプルを得た。得ら
れた血清２ ml によりFolch らの方法に従い脂質を抽出
し、エタノール性KOH でケン化後、不ケン化物を石油エ
ーテルで抽出しその放射活性を測定した。
投与した。試験化合物投与９０分後に〔２−14Ｃ〕−酢
酸ナトリウム（５８mCi ／ mmol ) を１匹あたり１０μ
Ci（０．２ ml ）腹腔内注射しその２時間後にヘキソバ
ルビタール麻酔下にて採血し血清サンプルを得た。得ら
れた血清２ ml によりFolch らの方法に従い脂質を抽出
し、エタノール性KOH でケン化後、不ケン化物を石油エ
ーテルで抽出しその放射活性を測定した。
【０１１１】阻害活性は、対照群における測定値(DPM／
２ ml 血清・２hr) に対する試験群の測定値の減少率で
表わした。本発明による化合物について、上記の試験方
法Ａ及びＢによりHMG −Coレダクターゼを律速酵素とす
るコレステロール生合成に対する阻害活性を測定した。
２ ml 血清・２hr) に対する試験群の測定値の減少率で
表わした。本発明による化合物について、上記の試験方
法Ａ及びＢによりHMG −Coレダクターゼを律速酵素とす
るコレステロール生合成に対する阻害活性を測定した。
【０１１２】試験Ａ法において化合物Ｉａ−１−１、Ｉ
ａ−３−１、Ｉａ−５−１の１００ｎＭにおける酵素阻
害活性は各々、４３．８％、４６．４％、５４．６％で
あった。
ａ−３−１、Ｉａ−５−１の１００ｎＭにおける酵素阻
害活性は各々、４３．８％、４６．４％、５４．６％で
あった。
【０１１３】［合成例］ 参考例１ ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデン−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸
エチル（化合物Ｉａ−４−１）の合成 アルゴン雰囲気下、３，５−Ｏ−イソプロピリデン−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸エチル(42mg)に
ヨウ化銅(8mg) 、２−シクロプロピル−４−（４’−フ
ルオロフェニル）−３−ヨードキノリン(60mg)、ジエチ
ルアミン(0.8ml)、ビストリフェニルホスフィンジクロ
ロパラジウム(13mg)を加え、室温で4 時間攪拌した。エ
ーテルを加え、水洗、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリ
ウム乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝１：５）で精製
して、目的化合物 35mg(収率46%)を得た。
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデン−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸
エチル（化合物Ｉａ−４−１）の合成 アルゴン雰囲気下、３，５−Ｏ−イソプロピリデン−
３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸エチル(42mg)に
ヨウ化銅(8mg) 、２−シクロプロピル−４−（４’−フ
ルオロフェニル）−３−ヨードキノリン(60mg)、ジエチ
ルアミン(0.8ml)、ビストリフェニルホスフィンジクロ
ロパラジウム(13mg)を加え、室温で4 時間攪拌した。エ
ーテルを加え、水洗、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリ
ウム乾燥後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝１：５）で精製
して、目的化合物 35mg(収率46%)を得た。
【０１１４】合成例１ ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸エチル（化合物Ｉａ−１−１）の
合成 ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデン−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸
エチル（化合物Ｉａ−４−１）(203mg) をテトラヒドロ
フラン−水(3:1, 10ml) に溶解し、０℃でｐ−トルエン
スルホン酸(118mg) を加え、室温で２日間攪拌した。反
応液を酢酸エチルで抽出し、重曹水洗浄、飽和食塩水洗
浄後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エーテル：ヘキサン＝２：１）で精製して、
目的化合物150mg(収率81%)を得た。
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸エチル（化合物Ｉａ−１−１）の
合成 ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−Ｏ−イソ
プロピリデン−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプチン酸
エチル（化合物Ｉａ−４−１）(203mg) をテトラヒドロ
フラン−水(3:1, 10ml) に溶解し、０℃でｐ−トルエン
スルホン酸(118mg) を加え、室温で２日間攪拌した。反
応液を酢酸エチルで抽出し、重曹水洗浄、飽和食塩水洗
浄後、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エーテル：ヘキサン＝２：１）で精製して、
目的化合物150mg(収率81%)を得た。
【０１１５】IR(KBR, cm-1) 4000, 2200, 1720, 1595,
1550.1 H-NMR(90MHz, CDCl3,δ) 1.0-1.2(m, 4H), 1.29(t, J=
7.3Hz, 3H), 1.6-2.0(m,3H), 2.42(d, J=5.9Hz, 2H),
2.7-3.0(m, 2H), 3.42(bd, J=2.9Hz, 1H), 3.9-4.2(m,
1H), 4.19(q, J=7.3Hz, 2H), 4.7-4.9(m, 1H), 7.0-7.7
(m, 7H), 7.8-8.0(m, 1H). MS (m/z) 448(M+, 100), 402(M+-OEt, 27.8), 374(M+-C
OOEt, 2.1).
1550.1 H-NMR(90MHz, CDCl3,δ) 1.0-1.2(m, 4H), 1.29(t, J=
7.3Hz, 3H), 1.6-2.0(m,3H), 2.42(d, J=5.9Hz, 2H),
2.7-3.0(m, 2H), 3.42(bd, J=2.9Hz, 1H), 3.9-4.2(m,
1H), 4.19(q, J=7.3Hz, 2H), 4.7-4.9(m, 1H), 7.0-7.7
(m, 7H), 7.8-8.0(m, 1H). MS (m/z) 448(M+, 100), 402(M+-OEt, 27.8), 374(M+-C
OOEt, 2.1).
【０１１６】合成例２ ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸ラクトン（化合物Ｉａ−３−１）
の合成 ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸エチル（化合物Ｉａ−１−１）(1
10mg) をエタノール(0.2ml) に溶解し、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液(0.26ml)を加え室温で１時間攪拌した。１
Ｎ塩酸(0.26ml)を加え３０分攪拌後、反応液を酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥
後、溶媒を留去した。生成したカルボン酸を塩化メチレ
ン(2ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸(4μl)を加え室温
で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、重曹
水洗浄、飽和食塩水洗浄後、溶媒を留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝
５：１）で精製して、目的化合物72mg(収率73%)を得
た。
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸ラクトン（化合物Ｉａ−３−１）
の合成 ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸エチル（化合物Ｉａ−１−１）(1
10mg) をエタノール(0.2ml) に溶解し、１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液(0.26ml)を加え室温で１時間攪拌した。１
Ｎ塩酸(0.26ml)を加え３０分攪拌後、反応液を酢酸エチ
ルで抽出し、飽和食塩水洗浄、無水硫酸ナトリウム乾燥
後、溶媒を留去した。生成したカルボン酸を塩化メチレ
ン(2ml) に溶解し、トリフルオロ酢酸(4μl)を加え室温
で２時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、重曹
水洗浄、飽和食塩水洗浄後、溶媒を留去し残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（エーテル：ヘキサン＝
５：１）で精製して、目的化合物72mg(収率73%)を得
た。
【０１１７】合成例３ ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸１／２Ｃａ塩（化合物Ｉａ−５−
１）の合成 ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸エチル（化合物Ｉａ−１−１）(7
4mg)から合成例２と同様にしてカルボン酸を得、これに
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.17ml)、水(1.6ml) を加
え、室温で30分攪拌した。反応液に塩化カルシウム(21m
g)の水溶液(1.6ml) を滴下し、終夜攪拌した。生成した
白色結晶をろ過、水洗、アセトニトリル洗浄、水洗し、
乾燥器で乾燥して目的化合物45mg(収率62%)を得た。
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸１／２Ｃａ塩（化合物Ｉａ−５−
１）の合成 ７−（２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロ
フェニル）キノリン−３’−イル）−３，５−ジヒドロ
キシ−６−ヘプチン酸エチル（化合物Ｉａ−１−１）(7
4mg)から合成例２と同様にしてカルボン酸を得、これに
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(0.17ml)、水(1.6ml) を加
え、室温で30分攪拌した。反応液に塩化カルシウム(21m
g)の水溶液(1.6ml) を滴下し、終夜攪拌した。生成した
白色結晶をろ過、水洗、アセトニトリル洗浄、水洗し、
乾燥器で乾燥して目的化合物45mg(収率62%)を得た。
【０１１８】［製剤例］ 製剤例１ 上記成分を常法により混合した後、１錠中に１０mgの活
性成分を含有する糖衣錠１００錠を製造した。
性成分を含有する糖衣錠１００錠を製造した。
【０１１９】製剤例２ 上記成分を常法により混合したのち４号ゼラチンカプセ
ルに充填し、１カプセル中に１０mgの活性成分を含有す
るカプセル剤１００カプセルを製造した。
ルに充填し、１カプセル中に１０mgの活性成分を含有す
るカプセル剤１００カプセルを製造した。
【０１２０】製剤例３ 上記成分を混合したのち常法により３号軟ゼラチンカプ
セルに充填し、１カプセル中に１０mgの活性成分を含有
する軟カプセル剤１００カプセルを製造した。
セルに充填し、１カプセル中に１０mgの活性成分を含有
する軟カプセル剤１００カプセルを製造した。
【０１２１】製剤例４ 上記成分を常法により混合し、１％（１０％）軟膏とし
た。
た。
【０１２２】製剤例５ 上記成分を常法により溶融混合し、坐剤コンテナーに注
ぎ冷却固化して１０mgの活性成分を含有する１ｇ坐剤１
００個を製造した。
ぎ冷却固化して１０mgの活性成分を含有する１ｇ坐剤１
００個を製造した。
【０１２３】製剤例６ 用時、溶解して用いる。
【０１２４】製剤例７ 上記成分を常法により造粒し、１０mgの活性成分を含有
するよう２００mgを一包とし１００個分包した。
するよう２００mgを一包とし１００個分包した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 495/04 １０５ Ａ 9165−4Ｃ
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式［Ｉ］ 【化１】 ［式中、Ｘ環はフェニル、置換フェニル又は５−６員環
ヘテロアリルを表し、 R1びR2はそれぞれ独立に水素、C1-C8アルキル、C3-C7シ
クロアルキル、C1-C3アルコキシ、n-ブトキシ、i-ブト
キシ、 sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、R20R21N-(R20、
R21はそれぞれ独立に水素又はC1-C3アルキルを意味す
る。)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェ
ニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリ
メチルシリルオキシ、ジフェニル-tert-ブチルシリルオ
キシ、ヒドロキシメチル又は -O(CH 2)lOR22(R22は水素
又はC1-C3アルキルを意味し、l は１、２又は３を意味
する。)を意味するか；お互いにオルソ位にある場合のR
1とR2が一緒になって-CH=CH-CH=CH-又はメチレンジオキ
シを意味し；R3は水素、C1-C8アルキル、C2-C6アルケニ
ル、C3-C7シクロアルキル、C5-C7シクロアルケニル又は 【化２】 (R7は水素、C1-C8アルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C3ア
ルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、クロロメチ
ル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキ
シ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメ
チルシリルオキシ、ジフェニル-tert-ブチルシリルオキ
シ、又はヒドロキシメチルを意味する。)を意味する
か； 【化３】 の１ケ及びC1-C3アルキルの０、１若しくは２ケによっ
て置換されたC1-C3アルキルを意味し；Ｚは-Q-CH2-W-CH
2-CO2R12、 【化４】 (Ｑは-C(O)-、-C(OR13)2-又は-CH(OH)-を意味し、 Ｗは-C(O)-、-C(OR13)2-又は-C(R11)(0H)-を意味し、 R11は水素又はC1-C3アルキルを意味し、 R12は水素、R14(R14は化学的に又は生理的に加水分解し
得るアルキルエステル部分のアルキル、NHR23R24R25(R
23R24R25は水素又はC1-C4アルキルを意味する。)、ナト
リウム、カリウム又は1/2 カルシウムを意味する。）を
意味し、 R13は独立に第１級又は第２級のC1-C6アルキルを意味す
るか、２ケのR13が一緒になって-(CH2)2-又は-(CH2)3-
を意味し、 R15、R16は独立に水素又はC1-C3アルキルを意味する
か、R15、R16が一緒になって-(CH2)2-又は-(CH2)3-を意
味する。)］で表される化合物。 - 【請求項２】 一般式［Ｉａ］において 【化５】 ［式中、R4a、R5a及びR6aはそれぞれ独立に水素、C1-C6
アルキル、C3-C7シクロアルキル、C1-C3アルコキシ、n-
ブトキシ、i-ブトキシ、sec-ブトキシ、R26R2 7N-(R26、
R27はそれぞれ独立に水素またはC1-C3アルキルを意味す
る。)、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
ジフルオロメトキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、フェ
ニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリ
メチルシリルオキシ、ジフェニル-tert-ブチルシリルオ
キシ、ヒドロキシメチルまたは-O(CH2)mOR28(R28は水素
またはC1-C3アルキルを意味し、mは１、２または３を意
味する。)を意味するか；R4aとR5aが一緒になって-CH=C
H-CH=CH-を意味するか;お互いにオルソ位にある場合のR
4aとR5aが一緒になって-OC(R29)(R30)O-(R29、R30は独
立に水素またはC1-C3アルキルを意味する。)を意味す
る。］で表される請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 一般式［Ｉｂ］において 【化６】 ［式中、R4bは、水素原子、C1-C8アルキル、C1-C6アル
コキシ、C3-C7シクロアルキル、C2-C6アルケニル、αも
しくはβ−ナフチル、2,3 もしくは4-ピリジル、２もし
くは３−チエニル、２もしくは３−フリル、フルオロ、
クロロ、ブロモ、 【化７】 (R6b、R7b、R8bはそれぞれ独立に水素、C1-C8アルキ
ル、C1-C8アルコキシ、C1-C 3アルキルチオ、クロロ、ブ
ロモ、フルオロ、-NR31R32(R31、R32はそれぞれ独立にC
1-C3アルキルである。) 、クロロメチル、トリクロロメ
チル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ト
リクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フェノキシ、
ベンジルオキシ、ヒドロキシ、トリメチルシリルオキ
シ、ジフェニル-tert-ブチルシリルオキシ、ヒドロキシ
メチルまたは-O(CH2)nOR33(R33は水素またはC1-C3アル
キルを意味し、ｎは１、２又は３を意味する。)を意味
し、 R8bが水素の時、お互いにオルソ位にある場合のR6b、R
7b、が一緒になって-OC(R34)(R35)O-(R34、R35は独立に
水素またはC1-C3アルキルを意味する。)を意味すること
もあり、R7b、R8bが共に水素の時、R6bは 【化８】 (R36は水素、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、トリフ
ルオロメチル、クロロ、ブロモまたはフルオロであ
る。))を意味するか、フェニル基がC1-C4アルキル、C1-
C3アルコキシ、弗素、塩素もしくは臭素によって置換さ
れていてもよいフェニル-C2-C3アルケニルを意味する
か、またはC1-C3アルコキシ、ナフチルもしくは 【化９】 から選ばれた１ヶ及びC1-C8アルキルの０、１もしくは
２ヶによって置換されたC 1-C3アルキルを意味する；R5b
は、ピラゾロピリジン環の１位または２位の窒素原子と
結合しており、このR5bは水素、C1-C8アルキル、１ない
し３ヶの弗素原子によって置換されたC1-C 3アルキル、C
3-C7シクロアルキル、αもしくはβ−ナフチル、2,3 も
しくは4-ピリジル、２もしくは３−チエニル、２もしく
は３−フリルまたは 【化１０】 を意味するか；またはC1-C3アルコキシ、ヒドロキシ、
ナフチルもしくは 【化１１】 から選ばれた１ヶ及びC1-C8アルキルの０、１もしくは
２ヶによって置換されたC 1-C3アルキルを意味する。］
で表される請求項１記載の化合物。 - 【請求項４】 一般式［Ｉｃ］において 【化１２】 ［式中、R4c、R5cはそれぞれ独立に水素、C1-C8アルキ
ル、C2-C6アルケニル、C3-C7シクロアルキル、C1-C6ア
ルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、 【化１３】 (R6c、R7c、R8cはそれぞれ独立に水素、C1-C4アルキ
ル、C1-C3アルコキシ、C3-C 7シクロアルキル、トリフル
オロメチル、フルオロ、クロロ及びブロモを意味す
る。)、２，３若しくは４−ピリジル、２若しくは５−
ピリミジル、２若しくは３−チエニル、２若しくは３−
フリル、 【化１４】 、-NR37R38(R37、R38はそれぞれ独立に水素、C1-C4アル
キル、 【化１５】 (ｊは１、２又は３を意味する。)若しくは R37、R38が
一緒になって-(CH2)k -(ｋは３、４又は５を意味す
る。))を意味するか； 【化１６】 及びC1-C8アルキルの０、１若しくは２ケによって置換
されたC1-C3アルキル又はα若しくはβナフチルを意味
するか；R4cとR5cが一緒になってC1-C4アルキル、C3-C7
シクロアルキル、フルオロ、クロロ又はブロモの０から
３ケ、及び 【化１７】 の０から１ケで置換されたC2-C6アルキレンを意味する
か、-(CHR39)p-A-(CHR40)q-(ｐ、ｑはそれぞれ０、１、
２又は３を意味し、Ａは-C(R 41)=C(R42)-( R41、R42は
水素又はC1-C3アルキルを意味する。)、−Ｏ−、−Ｓ−
又は -N(R43)-(R43は水素、C1-C4アルキル、 【化１８】 )を意味し、R39、R40はそれぞれ独立に水素またはC1-C4
アルキルを意味する。)又は-CH=CH-CH=CH-を意味す
る。］で表される請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 一般式［Ｉａ］においてR3は水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｉ−ペンチル、1,2 −ジメチルペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ビニル、ｎ−
プロペニル、ｉ−プロペニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、1,2−ジメチル−
１−プロペニル、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ヘキ
シル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプ
ロピル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３， 4−ジメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、４−
クロロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、２−フェネチル、１−メチルベンジルを意味
し；R5a及びR6aが共に水素を意味するとき、 R4aが水素、５−フルオロ、６−フルオロ、７−フルオ
ロ、８−フルオロ、５−クロロ、６−クロロ、７−クロ
ロ、８−クロロ、５−ブロモ、６−ブロモ、７−ブロ
モ、８−ブロモ、５−メチル、６−メチル、７−メチ
ル、８−メチル、５−メトキシ、６−メトキシ、７−メ
トキシ、８−メトキシ、５−トリフルオロメチル、６−
トリフルオロメチル、７−トリフルオロメチル、８−ト
リフルオロメチル、６−トリフルオロメトキシ、６−ジ
フルオロメトキシ、８−ヒドロキシエチル、５−ヒドロ
キシ、６−ヒドロキシ、７−ヒドロキシ、８−ヒドロキ
シ、６−エチル、６−ｎ−ブチルまたは７−ジメチルア
ミノを意味するか；R6aが水素のときは、R4aとR5aが一
緒になって、６−クロロ−８−メチル、６−ブロモ−７
−メトキシ、６−メチル−７−クロロ、６−クロロ−８
−ヒドロキシ、５−メチル−２−ヒドロキシ、６−メト
キシ−７−クロロ、６−クロロ−７−メトキシ、６−ヒ
ドロキシ−７−クロロ、６−クロロ−７−ヒドロキシ、
６−クロロ−８−ブロモ、５−クロロ−６−ヒドロキ
シ、６−ブロモ−８−クロロ、６−ブロモ−８−ヒドロ
キシ、５−メチル−８−クロロ、７−ヒドロキシ−８−
クロロ、６−ブロモ−８−ヒドロキシ、６−メトキシ−
７−メチル、６−クロロ−８−ブロモ、６−メチル−８
−ブロモ、６，７−ジフルオロ、６，８−ジフルオロ、
６，７−メチレンジオキシ、６，８−ジクロロ、５，８
−ジメチル、６，８−ジメチル、６，７−ジメトキシ、
６，７−ジエトキシ、６，７−ジブロモまたは６，８−
ジブロモを意味するか；R4a、R5a及びR6aが一緒になっ
て、５，７−ジメトキシ−８−ヒドロキシ、５，８−ジ
クロロ−６−ヒドロキシ、６，７，８−トリメトキシ、
６，７，８−トリメチル、６，７，８−トリクロロ、５
−フルオロ−６，８−ジブロモまたは５−クロロ−６，
８−ジブロモを意味する。で表される請求項１記載の化
合物。 - 【請求項６】 一般式［Ｉｂ］においてR3は水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｉ−ペンチル、1,2 −ジメチルペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ビニル、ｎ−
プロペニル、ｉ−プロペニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、1,2−ジメチル−
１−プロペニル、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ヘキ
シル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプ
ロピル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、３，４−ジメチルフェニル、３，４−ジクロロフェ
ニル、３−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、４
−クロロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシ
ベンジル、２−フェネチル、１−メチルベンジルを意味
し；R4bは水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−
プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、ter
t−ブチル、シクロプロピル、シクロへキシル、フェニ
ル、２，３もしくは４−フルオロフェニル、２，３もし
くは４−クロロフェニル、２，３もしくは４−ブロモフ
ェニル、２，３もしくは４−トリル、２，３もしくは４
−メトキシフェニル、２，３もしくは４−トリフルオロ
メチルフェニル、２，３もしくは４−クロロメチルフェ
ニル、３もしくは４−エトキシフェニル、４−（２−メ
チルブチル）フェニル、４−ｎ−ヘプチルフェニル、４
−ｎ−オクチルフェニル、４−ｎ−ペンチルフェニル、
４−ｎ−ヘキシルフェニル、４−ｎ−プロピルフェニ
ル、４−ｎ−ブチルフェニル、４−tert−ブチルフェニ
ル、４−ｎ−ブトキシフェニル、４−ｎ−ペンチルオキ
シフェニル、４−ｎ−ヘキシルオキシフェニル、４−ｎ
−ヘプチルオキシフェニル、４−ｎ−オクチルオキシフ
ェニル、４−フェノキシフェニル、４−ビフェニル、４
−トリクロロメトキシフェニル、２，４−ジフルオロフ
ェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，３−ジフル
オロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，５−
ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、
２，４−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニ
ル、２，３−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェ
ニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフ
ェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，５−ジメチル
フェニル、２，６−ジメチルフェニル、３，４−ジメチ
ルフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジ
メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，
４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニ
ル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、
３，４−メチレンジオキシフェニル、２，４，６−トリ
メトキシフェニル、３，４，５−トリメチルフェニルま
たは２，４，６−トリイソプロピルフェニルを意味し；
R5bはピラゾロピリジン環の１位の窒素原子に結合する
基であって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−
ブチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ヒドロ
キシエチル、シクロヘキシル、ベンジル、２−クロロベ
ンジル、２−ヒドロキシベンジル、３−トリフルオロメ
チルベンジル、２−フェニルエチル、フェニル、２，３
もしくは４−クロロフェニル、２，３もしくは４−ブロ
モフェニル、２，３もしくは４−フルオロフェニル、
２，３もしくは４−トリル、２，３もしくは４−トリフ
ルオロメチルフェニル、３もしくは４−メトキシフェニ
ル、２−ヒドロキシフェニル、４−イソプロピルフェニ
ル、４−tert−ブチルフェニル、４−トリフルオロメト
キシフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジ
クロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−
ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５
−ジクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニ
ル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニル、３−クロロ−４−トリル、３−クロロ−６−ト
リル、４−クロロ−２−トリル、２−クロロ−６−トリ
ル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２−クロロ−
５−トリフルオロメチルフェニル、３−クロロ−４−フ
ルオロフェニル、４−ブロモ−３−クロロフェニル、２
−クロロ−４−トリフルオロメチルフェニル、３−フル
オロ−６−トリル、α−ナフチル、２−ピリジル、３−
メチル−５−トリフルオロメチル−２−ピリジル、４−
ピリジルまたは２，６−ジクロロ−４−ピリジルを意味
する。で表される請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 一般式［Ｉｃ］においてR3は水素、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチ
ル、ｉ−ブチル、 sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｉ−ペンチル、1,2 −ジメチルペンチル、ｎ−
ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ビニル、ｎ−
プロペニル、ｉ−プロペニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、２−メチル−１−プロペニル、1,2−ジメチル−
１−プロペニル、ｃ−プロピル、ｃ−ブチル、ｃ−ヘキ
シル、１−メチルシクロプロピル、２−メチルシクロプ
ロピル、フェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフ
ェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニル、３
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メトキシ
フェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、 3， 4−ジメチルフェニル、3,4−ジクロロフェニ
ル、３−トリフルオロメチルフェニル、ベンジル、４−
クロロベンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベ
ンジル、２−フェネチル、１−メチルベンジルを意味
し；R4c、R5cは独立に水素、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、 sec−
ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、1,2 −ジメチル
ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、４−メチルシクロヘキシル、シクロヘ
プチル、シクロプロピルメチル、ビニル、１−メチルビ
ニル、１−プロペニル、アリル(allyl)、１−メチル−
１−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メ
チル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−エチルビニ
ル、 1,2−ジメチル−１−プロペニル、 1,2−ジメチル
−２−プロペニル、１−エチル−１−プロペニル、１−
エチル−２−プロペニル、１−メチル−１−ブテニル、
１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−１−ブテニ
ル、１−ｉ−プロピルビニル、１−メチル−１−ペンテ
ニル、フェニルを意味するか；R4CとR5Cが一緒になって
エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、メチルテトラメチレン、クロルテトラメチレン、
フェニルテトラメチレンを意味する。で表される請求項
１記載の化合物。 - 【請求項８】 （Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
〔２’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロフェ
ニル）キノリン−３’−イル〕−６−ヘプチン酸、その
ナトリウム塩、1/2 カルシウム塩、その、メチルエステ
ル、エチルエステル、n-プロピルエステル、i-プロピル
エステル並びにそのカルボン酸が５位のヒドロキシ基と
縮合しラクトンを形成した化合物。 - 【請求項９】 （Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
〔６’−シクロプロピル−４’−（４”−フルオロフェ
ニル）−１’，３’−ジメチルピラゾロ〔３，４−ｂ〕
ピリジン−５’−イル〕−６−ヘプチン酸、そのナトリ
ウム塩、1/2 カルシウム塩、その、メチルエステル、エ
チルエステル、n-プロピルエステル、i-プロピルエステ
ル並びにそのカルボン酸が５位のヒドロキシ基と縮合し
ラクトンを形成した化合物。 - 【請求項１０】 （Ｅ）−３，５−ジヒドロキシ−７−
〔６’−シクロプロピル−３’−エチル−４’−（４”
−フルオロフェニル）−２’−メチルチエノ〔２，３−
ｂ〕ピリジン−５’−イル〕−６−ヘプチン酸、そのナ
トリウム塩、1/2 カルシウム塩、その、メチルエステ
ル、エチルエステル、n-プロピルエステル、i-プロピル
エステル並びにそのカルボン酸が５位のヒドロキシ基と
縮合しラクトンを形成した化合物。 - 【請求項１１】 請求項１記載の一般式［Ｉ］で表わさ
れる化合物を含有することを特徴とする抗高脂血剤。 - 【請求項１２】 請求項１記載の一般式［Ｉ］で表わさ
れる化合物を含有することを特徴とする抗高リポ蛋白血
症剤。 - 【請求項１３】 請求項１記載の一般式［Ｉ］で表わさ
れる化合物を含有することを特徴とする抗アテローム性
動脈硬化剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26626492A JPH06116239A (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | ７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸類 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26626492A JPH06116239A (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | ７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸類 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06116239A true JPH06116239A (ja) | 1994-04-26 |
Family
ID=17428563
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26626492A Pending JPH06116239A (ja) | 1992-10-05 | 1992-10-05 | ７−置換−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−イン酸類 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06116239A (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4856481A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-15 | Mazda Motor Corporation | Engine knocking control unit |
| US4858580A (en) * | 1987-05-28 | 1989-08-22 | Mazda Motor Corporation | Knocking control system for internal combustion engine |
| US9156845B2 (en) | 2012-06-29 | 2015-10-13 | Pfizer Inc. | 4-(substituted amino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
| US9695171B2 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-04 | Pfizer Inc. | 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors |
| US10039753B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazo[4,5-c]quinoline and imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
-
1992
- 1992-10-05 JP JP26626492A patent/JPH06116239A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4856481A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-15 | Mazda Motor Corporation | Engine knocking control unit |
| US4858580A (en) * | 1987-05-28 | 1989-08-22 | Mazda Motor Corporation | Knocking control system for internal combustion engine |
| US9156845B2 (en) | 2012-06-29 | 2015-10-13 | Pfizer Inc. | 4-(substituted amino)-7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
| US9642855B2 (en) | 2012-06-29 | 2017-05-09 | Pfizer Inc. | Substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as LRRK2 inhibitors |
| US9695171B2 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-04 | Pfizer Inc. | 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors |
| US10039753B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-08-07 | Pfizer Inc. | Imidazo[4,5-c]quinoline and imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as LRRK2 inhibitors |
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