PT585014E - Processo para a preparacao de imidazois 2,5-dissubstituidos - Google Patents

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Description

DESCRICÃO “PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IMIDAZÓIS 2,5-DISSUBSTITUÍDOS” O presente invento refere-se a um novo processo para a preparação de imidazóis. Mais particularmente, o presente invento refere-se a um novo processo para a preparação de imidazóis que envolve uma reacção de condensação entre um composto α,α-di-haloaldeído, um composto aldeído e amónia aquosa.
Os derivados dos imidazóis que são obtidos pelo processo do presente invento podem ser utilizados como material de partida útil em preparações de químicos farmacêuticos e agrícolas, etc.
Os processos para a preparação de imidazóis que são úteis como materiais de partida para químicos farmacêuticos e agrícolas foram descritos nas seguintes publicações: a) R. Weidenhagen, et al.. Ber., 68 1953 (1935);
O CH3CHO II nh3-h2o CH3C - CH2 - OAc-►
Cu(OAc)2 b) W. Longenback, et al.. Ann. 585 68 (1954);
CH
3 N H
O C2H5CHO II nh3-h2o h2s CH3C - CH2 - Br -► -► C2H5
Cu(OAc)2 -2- c) K. Bodendorf, et al.. Arch. Pharm., 298 293 (1965);
O
R1 - C - CH = N - OH R2 - CH = N - OH -►
R
1 o h2 Ni de Raney
R
N H d) M.L. Scheinbaum, et al.. Tetrahedron Lett., 2205 (1971) NO BF4 Al - Red CH3 - CH = CH2 -► -► CH3 ch3cn
N CH3
N H
No entanto, os processos descritos nas publicações têm vários inconvenientes. Por exemplo, as reacções (a) e (b) acima requerem a utilização de Cu(OAc)2, que contém um metal pesado, e sulfureto de hidrogénio, que é um gás venenoso, e, por conseguinte, as reacções podem ser perigosas para os trabalhadores do laboratório. A reacção (c) requer frequentemente procedimentos fastidiosos para preparar uma cetoal-doxima, que é utilizada como material de partida. Na reacção (d), o tetrafluoroborato de nitrosónio é dispendioso. A WO-A-92/13451 e a US-A-4 125 530 descrevem ambas separadamente a condensação de uma mistura básica de uma di-halocetona com um aldeído na presença de amónia para produzir 2-R2,4(5)-CF3--imidazóis. - J - A EP-A-0 412 849 descreve a reacção de um dibromoaldeído ou de uma dibromocetona de fórmula R2-CO-CHBr2 com um aldeído na presença de amónia para produzir imidazóis 2-substituídos ou 2,4(5)--dissubstituídos.
Kemter G. et al.. em Journal fur Praktische Chemie, Vol. 313, No. 5, 1971, nas páginas 977 a 985 descreve a condensação de uma halocetona com uma amidina para produzir imidazóis 2,4(5)-dissubstituídos.
Como acima referido, os processos previamente conhecidos têm algumas desvantagens, havendo, por conseguinte, necessidade de desenvolver um novo processo para a preparação de imidazóis que seja livre das desvantagens acima. O presente invento refere-se a um processo para a preparação de imidazóis, caracterizado por compreender a condensação de um composto α,α-di-haloaldeído, um composto aldeído e amónia aquosa, à temperatura ambiente ou a uma temperatura elevada. O presente invento refere-se, especificamente, a um processo para a preparação de imidazóis da fórmula (I):
N H caracterizado por compreender a realização da condensação entre um composto α,α-di-haloaldeído da fórmula (II) :
X
, I R — C — CHO (II)
X 2 -4- um composto aldeído da fórmula: R -CHO e amónia aquosa; na qual X é halogénio; R é alquilo; R é (1) hidrogénio; (2) um grupo alquilo; (3) um grupo haloalquilo da fórmula: Y-(CH2)m- em que Y é cloro ou bromo, e m é um número inteiro de 2 a 6; (4) um grupo aciloxialquilo da fórmula: R -0-(CH2)n- em que n é um número inteiro de 2 a 6, e R3 é um grupo acilo; (5) um grupo cianoalquilo da fórmula: NC-(CH2)p- em que p é um número inteiro de 1 a 6; (6) um grupo cicloalquilo; (7) um grupo da fórmula: R4-S-(CH2)q- em que R4 é alquilo inferior ou grupo fenilo, e q é um número inteiro de 1 a 5; (8) um grupo da fórmula: CF3-(CH2)r- em que r é um número inteiro de 0 a 5; (9) um grupo da fórmula:
O
O na qual s é um número inteiro de 1 a 5; (10) um grupo aralquilo da fórmula:
(CH2)t — -5- na qual W e Z são independentemente hidrogénio, halogénio, grupo alquilo, alcoxi, acetilamino, ciano ou nitro, ou um grupo: -COOR5 em que R5 é grupo alquilo inferior, ou W e Z, em conjunto, podem formar grupo alquilenodioxi, e t é um número inteiro de 1 a 5; (11) um grupo arilo da fórmula: na qual W e Z têm os significados acima definidos; ou (12) um grupo seleccionado a partir de
N-(CH2)u \ / N-(CH2)u — O - (CH2)u _ R6 - CO - r6-n/ V-(ch2)u nas quais R6 é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi ou fenilo, e u é um número inteiro de 1 a 5.
Nesta descrição, o termo “alquilo” refere-se a um grupo alquilo (C]-CI0) linear ou ramificado tal como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo e grupos alquilo semelhantes. No termo “grupo aciloxialquilo”, “acilo” refere-se a acilo(C2-C7) alifático tal como acetilo, propionilo, butirilo, e arilcarbonilo(C7-C, ]) tal como benzoílo, toluílo, etc. -6- “Grupo cicloalquilo” refere-se a cicloalquilo(C3-C6) tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo. “Alquilo inferior” refere-se a um grupo alquilo(CrC6) linear ou ramificado tal como metilo, etilo, n-propílo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, t-butilo, etc. O termo “alcoxi” refere-se a alquiloxi(CrC6) tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, terc-butoxi, pentoxi, hexiloxi, etc. O termo “halogénio” refere-se a cloro, bromo, iodo ou flúor. O termo “alquilenodioxi” refere-se a alquilenodiox^CpC^ tal como metilenodioxi, etilenodioxi, etc. A reacção de condensação acima pode ser realizada num solvente orgânico inerte. O solvente orgânico inerte inclui metanol, etanol, álcool isopropílico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, 1,2-dicloroetano, benzeno, tolueno, etc. Altemativamente, os imidazóis desejados podem também ser preparados por reacção de um acetal de composto α,α-di-haloaldeído e de um composto aldeído com amónia aquosa, na presença de cloreto de amónio. O material de partida, o composto α,α-di-haloaldeído, é sintetizado de acordo com o descrito na literatura publicada tal como R. Verné et al.. Synthesis, 455 (1975), N. Schamp et al.. Buli. Soc. Chim. Belg., 89 441 (1980), F. Bellesia et al,. J. Chem. Research (s). 16 (1983) e R.G. Pews et al.. Synth. Commun., 15 977 (1985). O processo do presente invento está livre das desvantagens previamente mencionadas, proporcionando o presente invento um processo simples para a preparação de imidazóis. Em particular, o processo do presente invento é vantajoso para a preparação de imidazóis 2,4--dissubstituídos. Os imidazóis 2,4-dissubstituídos são úteis como materiais de partida para medicamentos, esperando-se, particularmente que sejam -7- materiais de partida para um agente anti-VIH.
Os exemplos seguintes são proporcionados de forma a ilustrar adicionalmente o processo do presente invento. Tais exemplos são apenas representativos.
Exemplo 1 4-IsoproDÍl-2-metilimidazol
Uma mistura constituída por 3,10 g de 2,2-dicloroisovaleraldeído e 1,76 g de acetaldeído foi arrefecida em gelo e à mistura adicionaram-se 27 ml de amoníaco aquoso concentrado, e, em seguida, a mistura resultante foi agitada durante 66 horas à temperatura ambiente. O produto foi extractado com cloreto de metileno e o extracto foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio anidro. O solvente foi evaporado para dar 2,52 g de um produto em bruto que foi dissolvido em 10 ml de álcool isopropílico. A solução resultante adicionaram-se 10 ml de uma solução de 1,80 g de ácido oxálico em álcool isopropílico, para precipitar os cristais. Os cristais em bruto (3,72 g) foram recristalizados a partir de metanol/álcool isopropílico para dar 3,50 g de cristais (rendimento: 82%). P.f.: 161-162°C.
Análise elementar (para C7H12N2-C2H204)
Teórico: C, 50,46; H, 6,59; N, 13,08 (%).
Encontrado: C, 50,20; H, 6,61; N, 13,29 (%). RMN do H (CDC13) [para base livre] δ: 7,8 (1H, NH largo), 6,60 (1H, m, C5-H), 2,89 (1H, m, J=7Hz, CH(Me)2), 2,37 (3H, s, C2-CH3), 1,24 (6H, d, J=7Hz, CH(Me)2). -8-
Exemplo 2 2-Fenil-4-n-DroDÍlimidazol
Uma mistura constituída por 1,55 g de 2,2-dicloroisovaleraldeído, 1,27 g de benzaldeído e 8 ml de acetonitrilo foi arrefecida em gelo e à mistura adicionaram-se 13,5 ml de amoníaco aquoso concentrado, e, em seguida, a mistura resultante foi agitada durante 66 horas à temperatura ambiente. O produto foi extractado com cloreto de metileno e o extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado para dar um produto em bruto. O produto em bruto foi cromatografado utilizando-se 30 g de sílica gel, removendo-se assim os contaminantes que foram eluídos com acetonitrilo a 5%/cloreto de metileno, e recolhendo-se as ffacções que foram eluídas com acetonitrilo a 50%/cloreto de metileno. As fracções recolhidas foram evaporadas para dar 1,24 g do resíduo, que foi recristalizado a partir de cloreto de metileno/éter para dar 0,947 g de cristais (rendimento: 51%). P.f.: 155-156°C.
Análise elementar (para C,2H14N2)
Teórico: C, 77,38; H, 7,58; N, 15,04 (%).
Encontrado: C, 77,57; H, 7,79; N, 15,00 (%). RMN do H (CDC13) δ: 7,26-7,86 (5H, m, Phe), 6,84 (1H, s, C5-H), 7,7 (1H, NH largo), 2,58 (2H, t, J=7Hz, ÇH2CH2CH3), 1,65 (2H, m, J=7Hz, CH2ÇH2CH3), 0,93 (3H, t, J=7Hz, CH2CH2ÇH3).
Exemplos 3-10
Os vários imidazóis foram preparados de acordo com o procedimento acima definido. As condições das reacções e os dados dos compostos resultantes são apresentados na tabela 1 seguinte. -9- 0£
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O O (Ns a Sc a a V _T o"
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Tabela O K 0 I N 01
Oa: u O X I X z <U +-* c <u _> o (/3 3 o E £ I- O a e
(Nz <N u
Tf ^cs 7n U
ÍN z V© X f«"> CJ CN m «Λ> O 00 (N in O u fN X <N m X <N 7s V U
o c o E /-' vO 00 o-· x—υ — x tÁ CU ^ ε u u (N Xυ
G O /-S Ό -X C
<N X (J ΓΜ C£ oc θ' φ_ oc U rí X 0£Í u s ‘3z o Cl E o X w A con.: Amoníaco aquoso concentrado sol.: solvente ed X ω - 10- Ν ’Χ Κ Ν Ν Ν X X X X ι:— r— r— r— - - ε υ Ω υ Ο -Τ' -Ο X (Ν (Ν (Ν (Ν rf <> sO C1} ~ Ο J2 2; /—S m ΓΛ "ròl & Γ^} z z "Γ ffi = Λ υ υ υ u U X r-Ί X £f <N X (N| 331 X? u CJ υ CJl u Μ (NI <N Csll (N ΓΊ v“i XI X “ X o ul (J ul u u ν© U (Ν υ ο έ r Ό v© (N X ε Os -p ro (N “Γ O s© z — ΓΛ s© 'rT o" (N oo 00 rò r vw O còl c3 X X ir> υ S? o" X ul £ o u C3 X u xj ul ϋ X ΰ X •r» sS <N u (N X £ (N| ε irí r- u x\ u II w (NI ul X ç? *» <Ν ^1 U Ν ο $ r- õ| X Tf «n ε Τ' t— 'O N u r- Tf (N O 5 II —ϊ X N nr oo' 1 *o in II *—> r- X Tf Os z" o <N “ U II m K o ro s© <ο οο
>9 C - s ·° ω = £ < ω C U X Ζ
•c©' rT r- «r> Tf rn o © (N (N (N Ό r- vq^ oo' 'w' irí 'W *rs r- 00 r- Os m Tf —> o θ' O (N (N °°r. oo Γ- K1 (N sC un* O z CJ ac Z
Tabela 1 (continuação) ο £
X σ< U m χ υ ι ΓΊ υ (Ν Ο ΤΝ Οθ ΟΧ) c^· ^ί· τι- — Ό Ο- ε υ
JN Ο (Ν X U υ <Ν X υ υ ζ Ò
Tf ri ê) ζ (Ν ο χ ã: V~) C —'
ζ ο ο. ε 1) X LJ
X U Λ con.: Amoníaco aquoso concentrado sol.: solvente - π - <υ L- > 3 X3 Λ c3 D.
C O υ c tJ ^ w c (N •r> (N 1 «/Ί X - cíj u- _rt ΕΛ u U u o a, o ν' N X N I ui a x X 00 00 II ÕÕ II 00 2 II 1-¾ N XX 3 "Ί u σ ÍN -- u „ Os *τ- «Λ> «i.
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O S _ Os o \0 00 CS /MS OS o r- Tt ΓΛ O Os in ΓΛ v-i ·*»✓ Ό SO o i/“> ir> σ^ OO Os —— O 00 rd O Ό rd u-f •n vd u x u X 2
Tabela 1 (continuação)
U B -fe c ?° ε
<NX o X 'C U -3- O (N Ξ (N u <N <N X r- u «ί- Ο I (N u
C U o c <N υ (N X u
£N o <N X o u S o N oá 3 JT1 oc I 00 υ o" m se I - u — i_ La CQ ΛΛ X 0£) un X o •O X o —M (N CN <N U (N d X o ω Os
2£•52co- ε o X tí d X UJ o3σ' C3o3o 3 £ c c 1> εuo cn ^c3c<
S - 12-
Exemplo 11 4-n-Butilimidazol
- 12- n-BuCCl2CHO HCHO - aq NH3 - aqc +
N H
Bu-n
Uma mistura constituída por 1,69 g de 2,2-dicloro-n-hexilaldeído e 1,62 g de formaldeído aquoso a 37% foi arrefecida em gelo e à mistura adicionaram-se 13,5 g de amoníaco aquoso concentrado, e, em seguida, a mistura foi agitada durante 22,5 horas à temperatura ambiente. O produto foi extractado com cloreto de metileno e o extracto foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio anidro e evaporado para dar 1,26 g de um produto em bruto, que foi dissolvido em 5 ml de álcool isopropílico. À solução adicionaram-se 5 ml de uma solução de 0,90 g de ácido oxálico em álcool isopropílico para precipitar cristais. Os cristais em bruto (1,49 g) foram recristalizados a partir de metanol/álcool isopropílico para dar 1,39 g do oxalato (p.f.: 182-184°C).
Uma solução do oxalato dissolvida em água foi tornada básica com bicarbonato de sódio aquoso e a solução foi extractada com cloreto de metileno, lavada com água, seca sobre carbonato de potássio anidro e evaporada para dar 0,907 g do composto do título como cristais brancos (rendimento: 73,0%). P.f.: 42-45°C. RMN do 'H (CDC13) δ: 7,99 (1H, largo, NH), 7,55 (1H, s, CrH), 6,78 (1H, s, C5-H), 2,61 (2H, t, J=8Hz, -CH2-), 1,37 e 1,63 (4H, m, -CHr),

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de imidazóis da fórmula (I):
    H na qual R1 é alquilo(C]-C10); R2 é (1) hidrogénio; (2) alquiloCCpC^); (3) um grupo haloalquilo da fórmula: Y-(CH2)m- em que Y é cloro ou bromo, e m é um número inteiro de 2 a 6; (4) um grupo aciloxialquilo da fórmula: R -0-(CH2)n- em que n é um número inteiro de 2 a 6, e R é um grupo acilo; (5) um grupo cianoalquilo da fórmula: NC-(CH2)p- em que p é um número inteiro de 1 a 6; (6) um grupo cicloalquilo(C3-C6); (7) um grupo da fórmula: R4-S-(CH2)q- em que R4 é alquilo(CrC6) ou grupo fenilo, e q é um número inteiro de 1 a 5; (8) um grupo da fórmula: CF3-(CH2)r- em que r é um número inteiro de 0 a 5; (9) um grupo da fórmula: O
    O na qual s é um número inteiro de 1 a 5; (10) um grupo aralquilo da fórmula:
    -2- na qual W e Z são independentemente hidrogénio, halogénio, grupo alquilo(C1-C10), alcoxi(CrC6), acetilamino, ciano ou nitro, ou um grupo: -COOR3 em que R5 é alquilo(C,-C6), ou W e Z, em conjunto, podem formar grupo alquilenodioxi(C,-C4), e t é um número inteiro de 1 a 5; (11) um grupo arilo da fórmula: -2- Z W-
    na qual W e Z têm os significados acima definidos; ou (12) um grupo seleccionado a partir de
    \ N-(CH2)u_ λ / N - (CH2)u — O - (CH2)__ R6 -N - (ch2)„ R6 - CO - nas quais R6 é hidrogénio, alquilo(C]-C6), alcoxi(CrC6) ou fenilo, e u é um número inteiro de 1 a 5, caracterizado por compreender a realização da condensação entre um composto α,α-di-haloaldeído da fórmula (II): X * R1 — C — CHO (II) X na qual R1 é como acima definido, e X é halogénio, um composto aldeído 2 2 da fórmula: R -CHO na qual R é como acima definido, e amónia aquosa,em que “acilo” se refere a acilo(C2-C7) alifático e arilcarbonilo (C7-C, |), e “halogénio” se refere a cloro, bromo, iodo ou flúor.
  2. 2. Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R e R" serem independentemente grupos alquilo(CrC10)· 1 O
  3. 3. Processo de acordo com a Reivindicação 2, caracterizado por R e R serem independentemente metilo, etilo ou propilo.
  4. 4. Processo de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por R2 ser hidrogénio. Lisboa, 10 de Março de 2000
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