JPH06122624A - ３−置換−１−アルキルアミノ−２−プロパノールの不安定なケトン誘導体のβ−アドレナリン作動効果遮断薬としての応用 - Google Patents

３−置換−１−アルキルアミノ−２−プロパノールの不安定なケトン誘導体のβ−アドレナリン作動効果遮断薬としての応用

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JPH06122624A
JPH06122624A JP4306006A JP30600692A JPH06122624A JP H06122624 A JPH06122624 A JP H06122624A JP 4306006 A JP4306006 A JP 4306006A JP 30600692 A JP30600692 A JP 30600692A JP H06122624 A JPH06122624 A JP H06122624A
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chemical
chemical formula
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carbon atoms
residue
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JP4306006A
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Nicholas S Bodor
エス．ボードア ニコラス
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University of Florida
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 ３−置換−１−アルキルアミノ−２−プロパ
ノールの不安定なケトン誘導体のβ−アドレナリン作動
効果遮断薬としての応用。 【構成】 【化１】 （−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＣＨ2 −であるか、または存在
せず、＝Ｙは＝Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ2 、＝Ｎ−ＮＲ1 Ｒ
2 （ただし、Ｒ1 とＲ2 はＨまたは１〜８個の炭素原子
を有するアルキル基であり、同一でも異なっていてもよ
い）等であり、Ｒは１〜12個の炭素原子を有するアルキ
ル基または７〜20個の炭素原子を有するアラルキル基で
あり、このアラルキル基はそのアリール基上にメトキシ
基を有していてもよく、ＡｒはＡｒは３位に芳香族置換
基または複素環置換基を有するβーアドレナリン作動性
効果遮断特性を有する１−アルキルアミノ−２−プロパ
ノールの３−芳香族残基または複素環残基である〕また
は薬理学的に許容されるその酸添加塩を、治療を必要と
するヒトを除く温体動物の目に、眼圧を低下させるのに
有効な量投与する、ヒトを除く温体動物の特に緑内障治
療における眼圧を低下させる方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の分野】本発明は、β−アドレナリン作動効果遮
断特性を有する３−置換−１−アルキルアミノ−２−プ
ロパノール誘導体を用いた眼圧を低下させる方法と、そ
れを含む眼圧を低下させるための薬理組成物とに関する
ものである。
【０００２】
【従来の技術】β−アドレナリン作動効果遮断薬 (β-a
drene-rgic blocker) が緑内障の治療に有効であること
は、1967年に最初に報告されている〔フィリップス(Phi
llips)達、Brit. J. Ophthal. 1967年、第51巻、 222
頁〕。1978年にはチモロールの市販が承認され、それ以
来この薬が効果的な緑内障の治療薬として眼科医の間で
極めて広く使用されている。しかし最近になって、眼に
局所的にチモールを投与した結果として、心臓、血管、
呼吸、ＣＮＳ、眼に対して多くの重大な副作用が発生し
ていることが報告されている〔アーマッド(Ahmad) 「ザ
ランセット (TheLancet) 」、1979年、第２巻、1028
頁、バスカーク(Buskirk) 「眼科学(Ophthalmology)
」、1980年、第87巻、447 頁、リンケヴィッチ(Linkew
ich) 達、Am. J.Hosp. Pharm. 1981年、第38巻、 699
頁〕。現在では、チモールは緑内障の治療に使われる唯
一のβ−アドレナリン作動効果遮断薬ではなくなってお
り、最近では、ベファノロール、カルテオロール、メチ
プラノロールが市販され、さらに、別の多くの新しいβ
−アドレナリン作動効果遮断薬（例えば、Ｌ−ブノロー
ル、ベタクソロール、セリプロロール、セタモロールな
ど）が緑内障の治療薬として研究されている。現在で
は、全身性の吸収が最小で且つ／または全身性の副作用
がなく、しかも持続的且つ制御可能な状態で目の各部分
に供給できる緑内障の治療薬の開発が望まれるようにな
っている。
【０００３】目への局所投与の後に、アドレナロンその
ものではなくアドレナロンのエステルが還元と加水分解
によってアドレナリン（エピネフリン）に変換され、作
用させたい部位である虹彩−毛様体の所に供給されると
いうことは既に分っている。〔ボードア(Bodor) 達、Ex
p. Eye. Res.、1984年、第38巻、621 頁〕。親油性ケト
ンが虹彩−毛様体において同様に還元されるかどうかを
調べる研究も行われている。
【０００４】アドレナリンなどのβ−ヒドロキシルアミ
ンでもあるケトン前駆体が、還元過程を経て虹彩−毛様
体内で活性なβ−アドレナリン作動効果遮断薬に変換さ
れるであろうという仮説の基に、多くのβ−アドレナリ
ン作動効果遮断薬に対応するケトン（すなわちプロプラ
ノロール、チモロール、カルテオロールなど）の合成が
試みられたが、これらのβ−アミノケトンエステルは化
学的に不安定であるため、その合成には成功していな
い。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、加水
分解と還元との複合過程によって虹彩−毛様体内で活性
なβ−アドレナリン作動効果遮断薬に容易に変換可能な
β−アドレナリン作動効果遮断特性を有するβ−ヒドロ
キシルアミンのケトン前駆体の加水分解に敏感な前駆体
を用いて眼圧を低下させる方法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明の対象は、下記
〔化２２〕で表される化合物：
【０００７】
【化２２】 〔ここで、−Ｘ−は、−Ｏ−、−ＣＨ2 −であるか、ま
たは存在せず、＝Ｙは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ2 、＝Ｎ−Ｎ
Ｒ1 Ｒ2 （ただし、Ｒ1 とＲ2 はＨまたは１〜８個の炭
素原子を有するアルキル基であり、同一でも異なってい
てもよい）、下記〔化１２〕、〔化１３〕または〔化１
４〕であり、
【０００８】
【化２３】
【０００９】
【化２４】
【００１０】
【化２５】 （ただし、Ｒ3 は上記定義のＲ1 、−ＣＯＯＲ1 または
−ＣＯＮ (Ｒ1)2である) 、Ｒは１〜12個の炭素原子を
有するアルキル基または７〜20個の炭素原子を有するア
ラルキル基であり、このアラルキル基はそのアリール基
上にメトキシ基を有していてもよく、ＡｒはＡｒは３位
に芳香族置換基または複素環置換基を有するβーアドレ
ナリン作動性効果遮断特性を有する１−アルキルアミノ
−２−プロパノールの３−芳香族残基または複素環残基
である〕または薬理学的に許容されるその酸添加塩を、
治療を必要とするヒトを除く温体動物の目に、眼圧を低
下させるのに有効な量投与することを特徴とするヒトを
除く温体動物の特に緑内障治療における眼圧を低下させ
る方法にある。
【００１１】本発明の他の対象は、β−アドレナリン作
動効果遮断に有効な量の上記の化合物またはその酸付加
塩の１つと、この化合物またはその酸付加塩に対して薬
理学的に許容可能な基剤とによって構成される単位用量
の形の薬理組成物にある。
【００１２】本発明の対象は、眼圧を低下させるのに有
効な量の下記〔化２６〕：
【００１３】
【化２６】 (ここで、−Ｘ−は−Ｏ−、−ＣＨ2 −であるか、また
は存在せず、Ｒは１〜12個の炭素原子を有するアルキル
基または７〜20個の炭素原子を有するアラルキル基であ
り、このアラルキル基はそのアリール基上にメトキシ基
を有していてもよく、Ａｒは３−位に芳香族置換基また
は複素環置換基を有していてもよいβーアドレナリン作
動性効果遮断特性を有する１−アルキルアミノ−２−プ
ロパノールの３−芳香族残基または複素環残基である)
を有するβーアドレナリン作動性効果遮断剤をヒトを除
く温体動物の視覚組織中に生じさせる方法であって、視
覚組織中で、下記〔化２７〕：
【００１４】
【化２７】 (ここで、Ａｒ、ＸおよびＲは上記と同じ定義を有する)
の対応ケトン中間体を介して上記βーアドレナリン作動
性効果遮断剤〔化２７〕へ生物学的に再変換可能な〔化
２７〕のβーアドレナリン作動性効果遮断剤の前駆体
を、ヒトを除く温体動物の視覚組織中に上記ケトン中間
体を介して最終的に眼圧を低下させるのに有効な量の
〔化２７〕のβーアドレナリン作動性効果遮断剤を生じ
させるのに十分な量だけ、ヒトを除く温体動物の目に投
与することを特徴とする方法にある。
【００１５】
【作用】本発明は、本発明の上記化合物の加水分解に敏
感なオキシム型またはその他の型の不安定なケトン基は
虹彩−毛様体の所まで供給でき、この部位において加水
分解および還元されて活性なβ−アドレナリン作動効果
遮断特性を有するアミノアルコールになるという発見に
基づいている。Ｒは立体障害基である、例えばイソプロ
ピル、ｔ−ブチルなどの第２または第３アルキルとなっ
ている化合物を用いるのが好ましい。好ましいアラルキ
ル基としては、ベンジル、３，４−ジメトキシフェネチ
ル、１−フェネチルエチルなどを挙げることができる。
「アラルキル」という語は、任意の炭化水素基を表すの
に用いられていることは理解できよう。
【００１６】Ａｒは、3-芳香族置換または3-複素環式化
合物置換された公知の１−アルキルアミノ−２−プロパ
ノール−β−アドレナリン作動効果遮断薬の芳香族残基
または複素環式化合物残基であり、例えば下記の〔化２
８〕〜〔化３０〕に示す残基にすることができる。
【００１７】
【化２８】
【００１８】
【化２９】
【００１９】
【化３０】
【００２０】本発明の酸付加塩を形成するには、薬理学
的に許容な任意の酸を用いることができ、例えばＨCl、
Ｈ2 ＳＯ4 、Ｈ3 ＰＯ4 、マレイン酸、コハク酸、メタ
ンスルホン酸、クエン酸などがある。
【００２１】本発明の好ましい化合物は、以下の〔表
１〕〜〔表８〕に記載の化学式を有する化合物である。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
【表６】
【００２８】
【表７】
【００２９】
【表８】 特に好ましいものは、化合物番号１ｅ、１ｈ、１ｌ、１
ｃｃ、１ｋ、１ｐ、１ｔ、１ｖ、１ｂｂ、１ｉ、１ｓの
化合物である。本発明の生成物を製造するのには〔化３
１〕に示す全体的反応系を利用することができる。
【００３０】
【化３１】
【００３１】少量のモルホリンを触媒として用いたＡｒ
−ＯＨとエピクロロヒドリンとの従来の反応では、クロ
ロヒドリン(1)とエポキシド(2)との混合物が得られる。
後者は濃ＨCl処理でクロロヒドリン(1) に変換される。
クロロヒドリン(1) をプフィッツナー−モファット(Pfi
tzner-Moffat) 法〔プフィッツナー (Pfitzner) 達、J.
Am. Chem. Soc. 第87巻、1965年、5661〜5670頁〕で酸
化させるとケトン(3)ができる。次に、ケトン(3) をヒ
ドロキシルアミンＨClと反応させるとオキシム(4) がで
きる。このオキシムはＺ−異性体とＥ−異性体の混合物
である。通常の場合はこの比は約２：１であり、この比
はＮＭＲによって決定される〔シルヴァーシュタイン(S
ilverstein) 、「有機化合物の分光分析による同定 (Sp
ectrometric identification oforganic compounds)」
1974年、第３版、クレイトンバスラー (G. Clayton Bas
sler) およびモリル(Terence C. Morril) 編、ニューヨ
ーク、ワイリー(Wiley) 社〕。
【００３２】主生成物であるオキシム(4) （Ｅ−）は再
結晶によりベンゼンから分離することができる。オキシ
ム(4) をＴＨＦ中でイソプロピルアミンで処理すると、
ほぼ純粋なＺ−異性体からなるオキシム(5) が得られ
る。このオキシム(5) はＨCl塩(6) に変換することがで
きる。〔化３２〕のラセミβ−アドレナリン作動効果遮
断薬：
【００３３】
【化３２】 をＤＣＣ／（ＣＯCl）2 で−20℃〜−78℃で酸化させる
と、〔化３３〕のケトンが得られる。
【００３４】
【化３３】 このケトンは、Ｈ2 ＮＯＨ・ＨClを添加することによ
り、分離することなしにＨCl塩(6) に変換することがで
きる。以下、本発明を実施例により説明するが、本発明
が以下の実施例に限定されることはない。実施例では、
融点はフィッシャー−ジョーンズ(Fisher-Johns)融点装
置を用いて決定され、較正はされていない。バリアン(V
arian)社のＥＭ390 ＮＭＲスペクトロメータを用いて90
ＭHzのＮＭＲスペクトルを測定した。薄膜クロマトグラ
フィー（ＴＬＣ）は、0.25／mmメルク(Merk)シリカゲル
60Ｆ− 254ガラス板上で実施された。
【００３５】
【実施例】実施例１ プロパノロンオキシム(6a)の典型合成例である。１−（イソプロピルアミノ)-3-(1−ナフチルオシ)-２−
プロパノンオキシム・ＨCl、プロパノローンオキシム塩
酸(6a) ３−クロロ−１−（１−ナフチルオキシ）−２−プロパ
ノール(1a) １−ナフトール（20ｇ、0.14モル）とエピクロロヒドリ
ン（51.3ｇ、0.55モル）と、モルホリン(0.7ml) との混
合物を、 7.5時間、 100〜120 ℃に加熱した。過剰なエ
ピクロロヒドリンとモルホリンは減圧下で除去した。残
留物をクロロホルム中に溶解させ、10mlの濃ＨClと一緒
にシェイキングすることによりクロロヒドリン(1a)に変
換させた。有機層を分離して水洗し、次に希NaＨＣＯ3
を用いて洗浄し、最後に水洗した。生成物を無水MgＳＯ
4 上で乾燥させて濃縮すると、29.8ｇ（98％) の粗生成
物が得られた。この粗生成物は精製せずに次のステップ
（酸化）で使用した。粗生成物(1a)のサンプルの精製を
カラムクロマトグラフィーによって行った。〔シリカゲ
ル、アルドリッヒ(Aldrich) 100〜 200メッシュ、60Å
×４Ｗ、溶離液ＣＨCl3 〕。ＮＭＲ (ＣＤCl3 ) の結果
は以下の通り： δ 8.15(ｍ，１Ｈ）、δ 7.75 (m、１Ｈ）、δ 7.5〜
7.2（ｍ，４Ｈ）、δ 6.7(ｄ，ｄ，Ｊ＝７Hz, Ｊ＝１H
z, １Ｈ）、δ 4.35〜3.50（ｍ, ５Ｈ）、δ 2.9(ｄ，
Ｊ＝６Hz, １Ｈ）。
【００３６】３−クロロ−１−（１−ナフチルオキシ）
−２−プロパノン(3a) 1,3-ジシロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（47.1
ｇ、 0.228モル、ＤＭＳＯ（36ml）の溶液と、ジエチル
エーテル(300ml) に溶解させたピリジン(3.6ml)に、ジ
エチルエーテル(36 ml) に溶解させた(1a)の溶液（18.0
ｇ、76ミリモル）を添加した。次に、この溶液に氷水で
冷却しながらジエチルエーテルに溶解させたトリフルオ
ロ酢酸溶液(1.8ml) を滴下し、この混合物を室温で１時
間撹拌し、一晩放置した。MeＯＨに溶解させたシュウ酸
（18.0ｇ）溶液を少量この反応混合物に添加し、 0.5時
間撹拌を続けた。ジシクロヘキシルウレアを濾過し、エ
ーテルで洗浄した。濾過液を５％NaＨＣＯ3 溶液で洗浄
し、次に、水で洗浄し、無水MgＳＯ4 上で乾燥させた。
この濾過液から、所望の化合物が 6.3ｇ回収された。母
液を減圧下で濃縮し、残留物を２−プロパノールから再
結晶化してさらに 3.3ｇを得た。全収量は 9.6ｇであっ
た（Ｙ＝56％）。この生成物は、精製せずに次のステッ
プで使用した。純粋なサンプルはカラムクロマトグラフ
ィーにより得られた（シリカゲル、アルドリッヒ 100〜
200メッシュ、60Å×７Ｗ、溶離液ＣＨCl3:ヘキサン＝
３：１）。ＮＭＲ（ＣＤCl3）の結果は以下の通り。 δ 8.25 (m、１Ｈ) 、δ 7.80 （ｍ，１Ｈ）、δ 7.65
〜7.20（ｍ，４Ｈ）、δ 6.75(ｄ，Ｊ＝７Hz, １Ｈ）、
δ 4.83 （ｓ，２Ｈ）、δ 4.43 （ｓ，２Ｈ）
【００３７】３−クロロ−１−（１−ナフチルオキシ）
−２−プロパノンオキシム(4a) (3a)(1.0ｇ、4.26ミリモル）と、塩酸ヒドロキシルアミ
ン（0.36ｇ、 5.1ミリモル）と、ＤＭＳＯ（10ml）との
混合物を30分間、40〜60℃に加熱した。水（40ml）を導
入して溶液をＣＨCl3 で抽出した。有機層を水で数回洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃
縮した。粗生成物は 1.1ｇ（収率＝ 100％）であった。
カラムクロマトグラフィーによりさらに精製を行った
（シリカゲル、アルドリッヒ 100〜 200メッシュ、60Å
×30Ｗ、溶離液ベンゼン：AcＯEt＝４：１）。生成物は
Ｚ−異性体とＥ−異性体との混合物であった（Ｅ：Ｚ＝
２：１）。この異性体混合物は次のステップで使用する
ことができた。ＮＭＲ（ＣＨCl3 ＋ＤＭＳＯ−ｄ６(１
滴)）の結果は以下の通り。 δ 10.85（ｓ, 0.33Ｈ，Ｚ−異性体の−ＮＯＨ）、δ 1
0.75（ｓ．0.67Ｈ, Ｅ−異性体の−ＮＯＨ）、δ 8.4〜
8.1 （ｍ，１Ｈ）、δ 7.9〜7.65（ｍ，１Ｈ）、δ 7.6
〜 7.2（ｍ，４Ｈ）、δ 6.95 〜 6.7（ｍ，１Ｈ）、δ
5.2(s、1.33Ｈ,Ｅ−異性体のＯＣＨ2)、δ 4.9（ｓ,
0.67Ｈ，Ｚ−異性体のＯＣＨ2)、δ 4.45(s、0.67Ｈ，Z
-異性体の−CH2Cl)、δ 4.3(s、1.33Ｈ, E-異性体の−C
H2Cl)。 Ｅ−異性体は、ベンゼンからの再結晶によって粗生成物
から分離された。融点は 162〜 163℃。
【００３８】１−（イソプロピルアミノ）−３−（１−
ナフチルオキシ）−２−プロパノンオキシム、プロプラ
ノローンオキシム(5a) (4a)(2.5 ｇ、10ミリモル）と、イソプロピルアミン
(6.0ｇ、 8.7ml、 100ミリモル）と、ＴＨＦ（50ml）と
の混合物を 1.5時間、50℃に加熱した。この反応混合物
を減圧下で濃縮した。残留物に希NaＨＣＯ3 を添加し、
この溶液を酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を希ＨCl
溶液とともにシェイクした後、分離した水層を希ＨCl溶
液で塩基性にし、AcＯEtを用いて抽出し、無水MgＳＯ4
の上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物の収量は
2.6ｇ（Ｙ＝95％）であった。この粗生成物をイソプロ
ピルエーテルとヘキサンの混合溶液から精製した。純粋
な生成物の収量は0.98ｇ（収率＝36％）であり、融点は
131.5〜132.5 ℃である。この生成物はＺ−異性体のみ
からなる。ＮＭＲ（ＣＤCl3 ）の結果は以下の通り。δ
8.30 〜8.20（ｍ，１Ｈ, ナフタレンの一部）、δ 6.9
0 〜6.80（ｍ，１Ｈ, ナフタレンのＨの１つ）、δ 5.1
6 (s, ２Ｈ, −ＯＣＨ2−）、δ 3.70 (s，２Ｈ，−Ｃ
Ｈ2 Ｎ−）、δ 3.05 〜2.70（ｍ，１Ｈ，Ｎ−ＣＨ
＜）、δ 1.10 。
【００３９】１−（イソプロピルアミノ）−３−（１−
ナフチルオキシ）−２−プロパノンオキシム・塩酸、プ
ロプラノロンオキシム・塩酸 (6a) ＨClガスで飽和させたジエチルエーテルに、ジエチルエ
ーテルに溶解させたプロプラノローンオキシム(5a) (0.
30ｇ）溶液を添加した。混合物を室温で0.5 時間撹拌し
た。沈澱した白い結晶を濾過し、真空中で一晩乾燥させ
た。収量は0.32ｇ（Ｙ＝94％）であった。この生成物は
ほぼ純粋なＺ−異性体であった。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
６) の結果は以下の通り。 δ 12.00（ｓ，１Ｈ, −ＮＯＨ）、δ 8.30 〜8.15
（ｍ，１Ｈ, ナフタレンのＨの一部）、δ 7.95〜7.80
（ｍ，１Ｈ，ナフタレンのＨの一部）、δ 7.65 〜7.30
（ｍ，４Ｈ，ナフタレンの一部）、δ 7.05〜6.95
（ｍ，１Ｈ，ナフタレンのＨの一部）、δ 5.15(ｓ, ２
Ｈ，−ＯＣＨ2）、δ 3.96 （ｓ，２Ｈ，−ＣＨ2Ｎ）、
δ 3.55〜3.20（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ，−ＮＨ）、δ 1.2
7 （ｄ，Ｊ＝６Hz,６Ｈ，-(CH3)2)。 分析結果は（Ｃ16Ｈ20Ｏ2Ｎ2・ＨCl）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【００４０】実施例２ １−（tert−ブチルアミノ）−３−〔（４−モルホリノ
−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキシ〕−
２−プロパノンオキシムオキサレート、チモローンオキ
シムオキサレート）(6b) ３−クロロ−１−〔（４−モルホリノ−１，２，５−チ
アゾール−３−イル)オキシ〕−２−プロパノール(1b) (1a)に対する方法に従って合成した。収率は83％であっ
た。粗化合物を次のステップで使用した。ＮＭＲ（ＣＤ
Cl3 ）の結果は以下の通り。 δ 4.5（ｄ，Ｊ＝５Hz, ２Ｈ）、δ 4.2（５重項、Ｊ＝
５Hz, １Ｈ）、δ 3.80〜3.65（ｍ，６Ｈ）、δ 3.55
〜3.40（ｍ，４Ｈ）。Ｃ−ＯＨのピークは同定できな
い。３−クロロ−１−〔（４−モルホリノ−１，２，５−チ
アゾール−３−イル)オキシ）−２−プロパノン(3b) (3a)に対する方法に従って合成した。収率は65％であっ
た。粗化合物を次のステップで使用した。粗生成物の精
製（２−プロパノールからの再結晶) の結果、純粋なサ
ンプルが得られた。ＮＭＲ（ＣＤCl3）の結果は以下の
通り。 δ 5.22(ｓ，２Ｈ）、δ 4.13 （ｓ，２Ｈ）、δ 3.75
（ｍ，４Ｈ）、δ 3.50（ｍ，４Ｈ）。３−クロロ−１−〔（４−モルホリノ−１，２，５−チ
アゾール−３−イル)オキシ）−２−プロパノンオキシ
ム(4b) 容量 500mlの丸底フラスコ内のエタノール−ＤＭＦ混合
溶媒(266ml）中に、上記の (3b)(13.6ｇ、49ミリモル）
と、ヒドロキシルアミン・塩酸(5.1ｇ、73.4ミリモル）
を導入した。この混合物を室温で18時間撹拌した。この
反応混合物を水（２ｌ) 中に注ぎ、エーテルを用いて抽
出した。有機抽出物をよく水洗して、無水MgＳＯ4 上で
乾燥させ、真空中で30℃にて濃縮した。粗生成物の収量
は11.8ｇ（Ｙ＝83％）であった。この生成物はＺ−異性
体とＥ−異性体との混合物であった（Ｅ：Ｚ＝ 1.1：1.
0 ）。この粗混合物は次のステップで使用することがで
きる。ＮＭＲ（ＣＤCl3)の結果は以下の通り。 δ 9.30 （ブロードなｓ、0.5 Ｈ，Ｚ−異性体の−ＮＯ
Ｈ）、δ 9.10 （ブロードなｓ， 0.5Ｈ、Ｅ−異性体の
−ＮＯＨ）、δ 5.35 （ｓ，１Ｈ，Ｅ−異性体のＯ−Ｃ
Ｈ2 ）、δ 5.10 （ｓ，１Ｈ，Ｚ−異性体) 、δ 4.30
( ｓ，１Ｈ，Ｚ−異性体の−ＣＨ2 −Ｎ）、δ 4.17
（ｓ，１Ｈ、Ｅ−異性体の−ＣＨ2 −Ｎ）、δ 4.8〜
4.7（ｍ, ４Ｈ）、δ 3.6〜 3.4（ｍ，４Ｈ）。
【００４１】１−（tert−ブチルアミノ）−３−〔（４
−モルホリノ−１，２，５−チアゾール−３−イル) オ
キシ〕−２−プロパノンオキシム、チモロンオキシム(5
b) 滴下用漏斗を備えた容量 250mlの丸底フラスコ中でＴＨ
Ｆ(147ml) に(4b)(9.8ｇ、33.5ミリモル）を溶解した。
この溶液を氷浴中で冷却し、ＴＨＦ（20ml）に溶解させ
たｔ−ブチルアミン（12.2ｇ、 168ミリモル）溶液を、
反応温度を−５〜０℃（pH６〜７）に維持して10分間、
滴下用漏斗を通して添加した。同じ温度で１時間撹拌を
続けた。溶媒を減圧下にて25℃で蒸発させた。残留物
に、希ＨCl（濃ＨCl 2.8ml）を添加し、酢酸エチルで抽
出した。分離した水層に、希NaＨＣＯ3 溶液（NaＨＣＯ
3 3.1ｇ）を−５℃〜０℃（pH６〜７）で添加した。不
純物を除去するためにこの水層をエーテルを用いて抽出
した。少量のNaＨＣＯ3(0.1〜 0.3ｇ）を上記の水層に
添加してわずかに塩基性にし、この混合物をエーテルで
抽出した。このプロセスを４回繰り返し（pHは約８であ
った）、希NaＯＨ溶液を用いてpHを約９に上げてからさ
らに３回このプロセスを繰り返した。有機抽出物を合わ
せ、水洗し、無水MgＳＯ4 で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。収量は 3.1ｇ（Ｙ＝28％）であった。粗生成物をイ
ソプロピルエーテルを加えて粉砕して収量 2.8ｇを得
た。これをイソプロピルエーテルから再結晶させると純
粋な化合物の収量が 1.8ｇ（Ｙ＝16％）になった。１−（tert−ブチルアミノ）−３−〔（４−モルホリノ
−１，２，５−チアゾール−３−イル) オキシ) 〕−２
−プロパノンオキシム・オキサレート、チモロンオキシ
ム・オキサレート (6b) 容量50mlの丸底フラスコ中にエーテル（10ml）に溶解さ
せたシュウ酸溶液（0.20ｇ、2.22ミリモル）を入れた。
この溶液にエーテルに溶解させた(5b)溶液（0.43ｇ、
1.3ミリモル）を添加した。この混合物を室温で１時間
撹拌した。白色の非吸湿性の結晶を濾過し、真空中で乾
燥させた。収量は0.53ｇ（Ｙ＝97％）であった。融点は
165〜 166℃（分解) 。ＮＭＲ（ＣＤCl3)の結果は以下
の通り。 δ 5.3（ｓ，２Ｈ）、δ 3.9〜 3.7（ｍ，４Ｈ) δ 3.6
〜 3.4（ｍ，６Ｈ）、δ1.1（ｓ，９Ｈ）。 分析結果は、（Ｃ18Ｈ25Ｏ7Ｎ5）、Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００４２】実施例３ ５−〔３−（tert−ブチル）−２−（ヒドロキシルイミ
ノ) プロポキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル・塩
酸、カルテオロンオキシム・ＨCl (6c) ５−〔３−（クロロ−２−ヒドロキシプロポキシ）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル (1c) 還流冷却器を備えた容量 250mlの丸底フラスコに５−ヒ
ドロキシカルボスチリル（15.0ｇ、92ミリモル）と、エ
ピクロロヒドリン（34.2ｇ、 0.37 モル）と、モルホリ
ン（ 1.5ml）と、ジオキサン（90ml）とを入れた。この
混合物を16時間還流し、次に真空中（20mm／Hg）で80〜
90℃にて濃縮した。残留物に２ＮのＨClを 300ml添加
し、15分間撹拌し、次に、酢酸エチルを0.8 〜 1.0ｌ添
加し、この混合物を 0.5時間激しく撹拌した。有機層を
分離し、よく水洗し、次に希NaＨＣＯ3 で洗浄し、真空
中で濃縮した。収量は19.9ｇ（85％）であった。ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６）の結果は以下の通り。 δ 10.3 (s, １Ｈ，−ＮＨ−）、δ 7.25 〜6.50（ｍ，
３Ｈ，pH）、δ4.20〜3.60（ｍ，５Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨＣ
Ｈ2 Cl）、δ 3.00 〜2.30（ｍ，４Ｈ，−ＣＨ2ＣＨ2Ｃ
Ｏ−）。５−（３−クロロ−２−オキソプロポキシ）−３，４−
ジヒドロカルボスチリル(3c) (3a)で述べた方法に従って合成された。ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）の結果は以下の通り。 δ10.10 （ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−）、δ 7.20 〜7.00
（ｍ，１Ｈ，pH）、δ 6.65〜6.50（ｍ，２Ｈ，pH）、
δ 4.95 （ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2)、δ 4.70 （ｓ，２Ｈ，
ＣＨ2Cl)、δ 3.0〜2.8 （ｍ，２Ｈ，−Ｃ−ＣＨ2ＣＯ
−）、δ 2.5〜 2.3（ｍ，２Ｈ, −ＣＨ2−Ｃ−ＣＯ
−）。５−（３−クロロ−２−（ヒドロキシイミノ）プロポキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル(4c) (4b)で述べた方法と同様な方法で合成した。ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）の結果は以下の通り。 δ 11.88（ｓ， 0.3Ｈ，ＮＯＨのＺ−）、δ11.80(ｓ，
0.7Ｈ，ＮＯＨのＥ−）、δ10.08(ｓ，１Ｈ，−ＮＨ
−) 、δ 7.30 〜6.50（ｍ，３Ｈ，pH）、δ 4.93(ｓ，
1.4 Ｈ，ＯＣＨ2 のＥ−）、δ 4.73 （ｓ，0.6 Ｈ，Ｏ
ＣＨ2 のＺ−）、δ4.38 （ｓ，２Ｈ，ＣＨ2Cl のＺ−
とＥ−）、δ3.00〜2.80（ｍ，２Ｈ、Ｃ−ＣＨ2 −ＣＯ
−）、δ2.65〜2.40（ｍ，２Ｈ、ＣＨ2−Ｃ−ＣＯ）。
【００４３】５−〔３−（tert−ブチルアミノ）−２−
（ヒドロキシルアミノ) プロポキシ〕−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル、カルテオロンオキシム (5c) 滴下用漏斗を備えた容量 100mlの丸底フラスコに、 (4
c)(2.0 ｇ、7.45ミリモル）とＴＨＦ（70ml）とを入れ
た。この溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦに溶解させたｔ−
ブチルアミン（0.82ｇ、1.17ml、11.2ミリモル）溶液を
滴下用漏斗を通して添加した。この混合物を冷却下で２
時間撹拌した。反応混合物にＴＨＦ中のシュウ酸溶液
（1.48ｇ、16.4ミリモル）を添加した。沈澱物を濾過
し、15分間よく撹拌することによって水(600〜 700ml)
で分散させ、再び濾過した。濾過液を酢酸エチルを用い
て数回抽出した。水層を０℃に冷却し、希NaＨＣＯ3 溶
液（NaＨＣＯ3 0.81ｇ）を用いて塩基性にし、酢酸エチ
ルを用いて直ちに抽出を行った。抽出物は真空中（20mm
／Hg）で30℃にて蒸発させた。収量は0.63ｇ（28％）で
あった。イソプロパノールから再結晶させた生成物はＺ
−異性体であった。融点は177 〜 180℃（分解) 。ＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）の結果は以下の通り。 δ 11ppm（ｓ，１Ｈ）、δ 10.1 （ｓ，１Ｈ）、δ 7.3
〜 7.1（ｍ，１Ｈ）、δ6.7 〜 6.5（ｍ，２Ｈ）、δ
4.9（ｓ，2H) 、δ 3.3（ｓ，３Ｈ、ＮＨを含む）、δ
3.0〜 2.8（ｍ，２Ｈ）、δ 2.6〜2.3 （ｍ，２
Ｈ）、δ 1.05 （ｓ，９Ｈ）。５−〔３−（tert−ブチルアミノ)-２−（ヒドロキシル
アミノ) プロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・塩酸、カルテオロンオキシム・塩酸 (6c) 遊離塩基(5c)をエーテル中でＨClガスを用いて塩酸塩(6
c)に変換した。融点は167〜 169℃（分解) 。分析結果
は、（Ｃ16Ｈ24Ｏ3Ｎ3Cl）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００４４】実施例４ １−（イソプロピルアミノ）−３−〔（４−モルホリノ
−１，２，５−チアジアゾール３−イル) オキシ〕−２
−プロパノンオキシム塩酸 (6d) １−（イソプロピルアミノ）−３−〔（４−モルホリノ
−１，２，５−チアジアゾール３−イル) オキシ〕−２
−プロパノンオキシム (5d) 容量 200mlの丸底フラスコに、3-クロロ−１−〔3-(4-
モルホリノ-1, 2, 5-チアジアゾールオキシ）〕−2-プ
ロパノンオキシム (4b) (3.53 ｇ、12.1ミリモル）と、
イソプロピルアミン（3.56ｇ、60.3ミリモル）と、ＴＦ
Ｔ（71ml) とを入れた。この混合物を室温で 2.5時間撹
拌した。この反応混合物を真空中で室温にて濃縮した。
残留物をイソプロピルエーテルで分散し、沈澱した結晶
を吸引濾過した。結晶を希ＨCl溶液中に溶解させた溶液
に、エーテルと、少量のNaHCO3とを激しく撹拌しながら
添加した。有機層を水洗し、無水MgＳＯ4 上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮した。イソプロピルエーテルからの収
量は0.42ｇ（Ｙ＝11.6％) であった。１−（イソプロピルアミノ）−３−〔（４−モルホリノ
−１，２，５−チアジアゾール−３−イル) オキシ〕−
２−プロパノンオキシム塩酸 (6d) オキシム (4b)(0.25ｇ）をエーテル中に溶解させ、ＨCl
で飽和させたエーテルをこの溶液中に滴下した。この混
合物を10分間撹拌し、濾過し、真空中で一晩乾燥させ
た。収率は89％であった。分析結果は（Ｃ12Ｈ22Ｎ5Ｏ3
ＳCl）Ｃ、Ｈ、Ｎ。
【００４５】元素分析 (1) １−（イソプロピルアミノ）−３−（１−ナフチル
オキシ）−２−プロパノンオキシム、プロパノロンオキ
シム・塩酸 (6a) Ｃ16Ｈ21Ｏ2Ｎ2Cl 計算値： Ｃ 62.23、 Ｈ 6.85 、 Ｎ 9.07 実験値： Ｃ 62.32、 Ｈ 6.89 、 Ｎ 9.05 (2) １−（tert−ブチルアミノ）−３−〔（４−モルホ
リノ−１，２，５−チアジアゾール-3- イル) オキシ〕
−2-プロパノンオキシムオキサレート、チモロンオキシ
ム・オキサレート (6b) Ｃ15Ｈ25Ｏ7Ｎ5ＳＣ13Ｈ23Ｏ3Ｎ5Ｓ（ＣＯＯＨ）2 計算値： Ｃ 42.95、 Ｈ 6.01 、 Ｎ 16.70 実験値： Ｃ 43.00、 Ｈ 6.04 、 Ｎ 16.67 (3) ５−〔３−（tert−ブチルアミノ）−２−ヒドロキ
シルイミノプロポキシ〕−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル・塩酸、カルテオロンオキシム・ＨCl (6c) Ｃ16Ｈ24Ｏ3Ｎ3Cl。 計算値： Ｃ 56.22、 Ｈ 7.08 、 Ｎ 12.30 実験値： Ｃ 56.10、 Ｈ 7.13 、 Ｎ 12.21 (4) １−（イソプロピルアミノ）−３−〔（４−モルホ
リノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）オキ
シ〕−２−−プロパノンオキシム・塩酸 (6d) Ｃ12Ｈ22Ｎ5Ｏ3ＳCl・1/3 Ｈ2Ｏ。 計算値： Ｃ 40.27、 Ｈ 6.38 、 Ｎ 19.57 実験値： Ｃ 40.54、 Ｈ 6.42 、 Ｎ 19.46 以下の実施例は、本発明の化合物の薬理学的性質を示
す。しかし、実施例が以下のものに限定されることはな
い。
【００４６】実施例５ ウサギの眼内圧（ＩＯＰ）に対する効果 体重が 2.5〜3.5 kgの成体のオスのニュージーランドア
ルビノウサギを使用した。ウサギは、自由に食物と水が
摂取できるようにして個別にオリに入れた。ディジラブ
(Digilab) モデル30Ｒの呼吸圧計を用いて眼内圧を測定
した。この呼吸圧計の目盛りは、ディジラブ較正確認装
置を用いて１日に少なくとも２回チェックした。測定
は、すべて、拘束状態でなく麻酔状態でもないウサギに
対して行った。生理的食塩水２に対して１の割合で希釈
した 0.5％プロパカイン（オフセチック−アラーガン
ファーマスティカルズ (Ophthetic-Allergan Pharmaceu
ticals Inc.)社）の１滴をＩＯＰ測定の直前にそれぞれ
の目に浸透させた。薬はpH7.4 の緩衝溶液または生理的
食塩水中の１％または 2.5％溶液として、少なくとも４
匹のウサギからなるグループの両目に投与した。少なく
とも３匹のウサギからなる別のグループは対照であり、
基剤のみを投与した。ＩＯＰは、薬または基剤を投与し
てから30分後、60分後、さらに２、３、４、６、８時間
後に記録した。測定値は、平均値±平均値の標準偏差
（Ｓ．Ｅ．）として与えられている。変化の有意性はス
チューデントのｔ−検定を利用して決定した。ウサギの
目に対する薬の局所的作用、例えば興奮、充血、鬱血、
流涙なども観察した。結果は〔表９〕〜〔表１４〕に記
載されている。
【００４７】
【表９】
【００４８】
【表１０】
【００４９】
【表１１】
【００５０】
【表１２】
【００５１】
【表１３】
【００５２】
【表１４】 これらの結果から、プロプラノロールとチモロールの両
方のケトシム類似体が目の血圧低下作用をある程度示す
ことがわかる。プロプラノロンケトシム（６ａ）はテス
トした２つの濃度レベルである１％と 2.5％で最高の活
性を示した。この活性は、プロプラノロールのみを同じ
用量レベルで投与した場合よりもはるかに顕著で長期間
継続した（表９〜12）。さらに、このケトシム（６ａ）
を用いると、上記の２通りの投与レベルでプロプラノロ
ールを投与した場合に必ず起こる目の興奮がまったくな
かった。この興奮活性が、プロプラノロールのＩＯＰに
対する作用を１％の投与レベルにおいて低下させるのに
寄与し、 2.5％の投与レベルにおいては目の血圧を低下
させる活性を完全に隠していたと考えられる。チモロン
ケトシム（６ｂ）も目の血圧を大きく低下させる活性を
示したが、その開始がチモロール（１ｂ）のみの場合よ
りも早く、持続期間が短かった〔表13および14) 。一
方、他のケトシム前駆体、例えばカルテオロールに対す
る（６ｂ）と（６ｃ）のＮ−イソプロピル類似体（６
ｄ）に対応するケトシム前駆体は、使用した投与レベル
では活性が低かったが、β−拮抗活性を幾分か示した。
【００５３】実施例６ ラットにおける安静状態の心拍数とイソプレナリンによ
って誘起される心拍急速症に対する効果 体重が 150〜 250ｇのオスのスプラーグ−ドーレー(Spr
ague- Dawley) ラットを使用した。各ラットはペントバ
ルビタールナトリウム（50mg／kg）で麻酔し、頸静脈に
ＰＥ50チューブを挿入した。このカニューレは、首のま
わりの皮下に通し、背側で露出させた。このカニューレ
にはヘパリン溶液（1000／μｌ）を満たし、堅固な22−
ゲージ・スタイレットで密封した。ラットはステンレス
製のオリに個別に入れ、手術からの回復の時間を少なく
とも24時間与えた。食物と水は自由に与えた。実験の当
日には、各ラットの心拍数をプレチスモグラムを用いて
モニタし、データをフィジオスクライブ(Physioscribe)
IIレコーダに記録した。薬を投与する前に平衡期間とし
て１時間取った。薬は、通常の生理的食塩水に溶解させ
て 0.3％溶液にし、６mg／kgの用量で静脈内に投与し
た。次に、安静状態の心拍数を静脈内投与を行ってから
１分、３分、５分、10分、15分後に記録した。次に、イ
ソプレナリン（イソプロテレノールビタルタレート）を
50μｇ／kgの用量で皮下投与し、心拍数を投与を行って
から３分、５分、10分、15分、20分、30分、45分、60分
後に記録した。７匹のラットからなる対照グループには
生理的食塩水を静脈内投与し、薬を投与されたグループ
とまったく同じに扱った。
【００５４】心拍数とイソプレナリンによる心拍急速症
とに対する生理的食塩水と実験中の薬の効果の間の差の
有意性をスチューデントのｔ−検定を用いて解析した。
値は平均値±平均値のＳ. Ｅ. で与える。結果が〔図
１〕に示されている。この図１にはプロプラノロール・
ＨCl (1a) （□）、チモロール・マレイン酸 (1b)(黒く
塗りつぶした三角) 、カルテオロール・ＨCl (1c)
（●）、プロプラノロンケトシム・ＨCl(6a)（○）、チ
モロンケトシムオキサレート(6b)（▽）、Ｎ−イソプロ
ピルチモロンケトシム・ＨCl (6d) （△）、カルテオロ
ンオキシム・ＨCl(6c)（■）、生理的食塩水(---) の心
拍数の変化の平均が示されている。
【００５５】別の一連の実験において、プロプラノロー
ル・ＨCl（１ａ）とプロプラノロンオキシム・ＨCl（６
ａ）を経口投与で25、50、100mg ／kgの用量にした場合
のラットにおける心拍数とイソプレナリンによる心拍急
速症とに対する効果を評価した。薬を胃ポンプ用ゴム管
を用いて５匹のラットからなるグループに投与し、心拍
数を１時間にわたって記録した。次に、イソプレナリン
(50μｇ／kgを皮下投与）を投与し、投与してから３
分、５分、10分、15分、20分、30分、45分、60分後に心
拍数を記録した。５匹のラットからなる対照グループ
は、適当な量の生理的食塩水を経口投与した後にまった
く同様に扱った。
【００５６】これらの実験の結果から、テストしたケト
シムの大部分がラットにおいては負の変周期作用を示す
ことがわかった。さらに、プロプラノロールのケトシム
(6a)とチモロールのケトシム（６ｂ）はこのテストで最
高の活性を示したのに対し、カルテオロンケトシム（６
ｃ）とオキシム（６ｄ）は活性がより小さかった。ま
た、このテストにおいては、カルテオロール（１ｃ) そ
のものはラットの心拍数に対して最低の活性を示したこ
とに注目する必要がある。
【００５７】イソプレナリンによる心拍急速症に対する
プロプラノロール、チモロール、カルテオロールのケト
シム前駆体の潜在的なβ−アドレナリン作動性効果拮抗
活性を、親化合物を基準薬として用いることによって確
認した。
【００５８】この一連の実験の結果は上記の実験、すな
わちＩＯＰと安静状態の心拍数とに対する効果での知見
と一致していた。すなわち、プロプラノロールのケトシ
ム前駆体（６ａ）とチモロールのケトシム前駆体（６
ｂ）は最も効果的であるのに対して（６ｃ）（６ｄ）は
最も活性が低い（図１を参照) 。
【００５９】これらの結果から、実験している少なくと
も２つのケトシム前駆体（６ａと６ｂ）は抗緑内障活性
を有しており、この活性は恐らくこれら前駆体のβ−ア
ドレナリン作動性効果に対する拮抗特性と結びついてい
るものと思われる。しかし、このような特性がケトシム
そのものに固有な活性に起因するものであるか、あるい
は、生物学的活性変換により親薬に変換された結果であ
るかを確認する必要がある。そのため、各種ケトシムと
その親β−アドレナリン作動性効果遮断薬をウサギの目
の様々な組織内に入れてインビボで実験した。
【００６０】実施例７ インビボでの分配−新陳代謝の実験 Ａ．ウサギの目の組織内での実験 体重が 2.5〜 3.5kgの成体のオスのニュージーランドア
ルビノウサギを使用した。生理的食塩水中に薬が１％含
まれる溶液の 100μｌからなる標準用量を局所的に各ウ
サギの両目に投与した。適当な時間経過した後（30分、
60分および 120分）、ウサギを屠殺した。１c.c.のスポ
イトが取り付けられた25ｇ×５／８”の針を用いて角膜
縁を１回穿刺することにより房水を得た。次に、角膜と
虹彩−毛様体を分離した。これら組織は保管し、酸化防
止剤としてメタ硫酸ナトリウムを0.05％含む氷冷した過
塩素酸（0.05モル）中でテクマー(Tekmar)ＳＤＴ組織均
一化剤を用いて均質化した。次に、サンプルをＣＨ3 Ｏ
Ｈ中で再び均一化して10％ホモジネートを調製し、マイ
クロフィルタに移して20分間にわたって 10000回転／分
で遠心分離して蛋白質を沈澱させた。房水は、さらに希
釈することなくそのままの状態で分析した。10％組織ホ
モジネートのサンプルの５〜20μｌ分のアリコートをＨ
ＰＬＣで分析した。生理的食塩水を局所的に投与した対
照のウサギから得られた房水、虹彩−毛様体、または角
膜に所定量の化合物を添加することにより得られた較正
曲線を用いて定量を行った。
【００６１】Ｂ．ラットの血液中 体重が 150〜 250ｇの成体のオスのスプラーグ−ドーレ
ーラット７匹からなるグループを使用した。ラットには
６mg／kgの用量のプロプラノロンオキシム（６ａ）を頸
静脈内に注入した。１分、３分、５分、20分、40分、60
分後に血液１mlを頸静脈から採取し、氷冷したアセトニ
トリル１mlを含む風袋チューブに直ちに入れた。このチ
ューブを激しく振り、遠心分離し、デカントし、ＨＰＬ
Ｃでプロプラノロール（１ａ）とプロプラノローンオキ
シム（５ａ）を分析した。生理的食塩水で前処理した対
照のラットから得られた血液に所定量のプロプラノロー
ルオキシム・ＨCl（６ａ）を添加することにより得られ
た較正曲線を用いて定量を行った。眼の組織試験の結果
は〔表１５〕から〔表１７〕に記載されている。
【００６２】
【表１５】
【００６３】
【表１６】
【００６４】
【表１７】
【００６５】この眼の組織試験の結果から、ケトシム前
駆体（６ａ）を目の血圧を低下させるのに有効な投与レ
ベル（１％）で局所的に投与した後の最初の２時間の間
に目の各部分でプロプラノロール（１ａ）が測定できる
程度の量検出できたことがわかる（表15）。一方、目へ
の投与後２時間経過すると目のテストをしているどの組
織においてもプロプラノロールは検出できなかった（表
16）。従って、プロプラノロールは、投与の１時間後に
は、目の血圧低下作用のサイトであると考えられている
虹彩−毛様体から完全に消失してしまっていた。これら
の結果により、ＩＯＰに対するプロプラノロールの作用
の持続時間がそのケトシム前駆体の作用持続時間と比べ
て短いことの説明がつくであろう。さらに、これらの結
果は、目の血圧低下に対するオキシムの活性がウサギの
目の組織内のその場でプロプラノロールに変換する活性
をオキシムが有することに主として起因することを示唆
している。このことは、チモロールやカルテオロールの
ケトシム前駆体（６ｂと６ｃ）を小さな投与レベルで目
に投与した後には目のどの部分にも親β−アドレナリン
作用拮抗物質を発見できなかったという事実によっても
支持される。このことは、本発明のβ−アドレナリン作
動性効果遮断薬の活性型であるケトン型またはその還元
型は非常に早く消失するため検出できないか、または、
このケトンは、レダクターゼ酵素に対してはプロプラノ
ローンケトシムほどよい基質ではないことを示唆してい
る。
【００６６】上記の実験から、血液中のオキシムの新陳
代謝の経路が目の組織内とは非常に異なっていることが
わかる。従って、オキシムを静脈内に投与した後のラッ
トの血液中にはプロプラノロールは検出されず、別の極
性化合物が代わりに見出された。しかし、注入の５分後
にはこの化合物も完全に消失してしまっていた。オキシ
ム自体は血液中で非常に早い新陳代謝をするように見え
る〔図２〕。血液中のｔ1/2 は7.64±0.55分であり、オ
キシムの静脈内投与の１時間後にはオキシムは完全に血
液中から消失してしまっていた。
【００６７】これらの結果は、虹彩−毛様体の部位で形
成されたプロプラノロールが観察されるＩＯＰの低下の
原因であることを示唆しており、一方、ケトシム自体は
固有の活性を有すると思われる。
【００６８】アドレナロンを還元すべき親油性エステル
に変換する必要があるというこれまでの観察結果に基づ
くと、親油性プロプラノロンは容易に還元できるが、チ
モロールまたはカルテオロールから誘導されたケトンは
親油性がより小さい（ナフタレンのヘテロ環式置換）た
め大量には還元されないものと思われる。Ｎ−アルキル
基の重要性を評価するために、チモロールのＮ−イソプ
ロピル類似体（６ｄ）を合成してテストした。プロプラ
ノロールは６ｄと同様にイソプロピル基を含んでいる
が、６ｄは相変わらず不活性であることがわかった。従
って、６ａと６ｂ〜ｄの挙動の差は、レダクターゼ酵素
に結合するのに必要な基質特性を決定すると思われるAr
基内での差に起因すると思われる。この仮定は、遊離塩
基５ａ〜５ｄの相対ＨＰＬＣ保持時間がそれぞれ５ａ、
５ｂ、５ｃ、５ｄに対して 12.86、7.22、3.10、6.10で
あり、５ａが他よりもはるかに親油性であるという事実
によって支持される。以下、これらの結果を得るのに用
いたＨＰＬＣ分析法を示す。
【００６９】実施例８ 分析方法 高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、生
物流体中のβ−アドレナリン作動性効果遮断薬とそのケ
トシム類似体のアッセイを行った。このクロマトグラフ
ィー分析はベックマン(Beckman) モデル 112の溶媒供給
システムと、モデル 340の注入装置と、ウォーターズ(W
aters)モデル 481の波長可変ＬＣスペクトロフォトメー
タとからなるシステムを用いて行った。分離操作には全
て室温で動作するＡＳＩ逆相クロムパックＣ18カラムを
用いた。プロプラノロール(1a)とプロプラノロンオキシ
ム（５ａ）の分離に使用される可動相は水と、１−ヘプ
タン硫酸と、 0.1モルの酢酸と、 0.1モルのトリエタノ
ールアミンと、メタノールとで構成した（90，１ｇ、10
0 、 799）。流速を 1.5ml／分にすると、２つの化合物
の保持時間は、それぞれ、プロプラノロンオキシムの場
合は2.44分であり、プロプラノロールの場合は3.21分で
あった。カルテオロール(1c)、カルテオロンオキシム(5
c)、チモロール(1b)、チモローンオキシム(5b)、チモロ
ンイソプロピルオキシム(5d)の分離に使用される可動層
は、水と、１−ヘプタン硫酸と、 0.1モルの酢酸と、テ
トラヒドロフランと、0.1 モルのトリエタノールアミン
と、メタノールとで構成した(430，２，40，30， 100,
398) 。流速 1.5ml／分にすると、これら化合物の保持
時間は、それぞれ、カルテオロンオキシム(5c)の場合は
3.10分であり、カルテオロール(1c)の場合は3.54分であ
り、チモロンイソプロピルオキシム (5d) の場合は6.10
分であり、チモロンオキシム(5b)の場合は7.22分であ
り、チモロール (1b) の場合は9.15分であった。結果が
図２に示されている。この図は、ラットに６mg／kgの投
与レベルで６ａを投与した後の血液レベル（μｇ／ml）
を５ａの時間に対してプロットしたグラフである。
【００７０】本発明の化合物は、５ａから１ａへの変換
を示す下記の〔化３４〕の反応Ａに従って、対応する親
β−アドレナリン作動性効果遮断薬に変換されると考え
られる。類似の変換は反応系Ｂに従って起こるものと考
えられる。
【００７１】
【化３４】
【００７２】本発明の加水分解に敏感な前駆体は、β−
アドレナリン作動性効果遮断薬に有効な化学的供給系
（ＣＤＳ）と眼内圧低下剤とで構成される。
【００７３】本発明の化合物は、この化合物を必要とす
る動物に対して、約 0.001〜約20mg／kgの用量を、注射
液の形態で目に浸透させること、錠剤、カプセルなどの
形態で経口投与すること、あるいは他の任意の適当な経
路で投与することができる。
【００７４】本発明の化合物は薬理学的に許容な任意の
基剤、例えば親アミノアルコールβ−アドレナリン作動
性効果遮断薬として使用される基剤と組み合わせること
ができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ラットにおける安静状態の心拍数とイソプレ
ナリンによって誘起される心拍急速症に対する効果とを
示すグラフ。
【図２】 オキシム自体が血液中で非常に早い新陳代謝
をすることを示すグラフ。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/425 31/47 31/535 Ｃ０７Ｃ 225/06 7457−4Ｈ 225/16 7457−4Ｈ 251/38 9160−4Ｈ 251/76 9160−4Ｈ 255/54 9357−4Ｈ 275/34 7188−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 209/08 9284−4Ｃ 215/22 277/04 285/10 307/80 417/06 9051−4Ｃ

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記〔化１〕で表される化合物： 【化１】 〔ここで、 −Ｘ−は、−Ｏ−、−ＣＨ2 −であるか、または存在せ
    ず、 ＝Ｙは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ2 、＝Ｎ−ＮＲ1 Ｒ2 （ただ
    し、Ｒ1 とＲ2 はＨまたは１〜８個の炭素原子を有する
    アルキル基であり、同一でも異なっていてもよい）、下
    記〔化２〕、〔化３〕または〔化４〕であり、 【化２】 【化３】 【化４】 （ただし、Ｒ3 は上記定義のＲ1 、−ＣＯＯＲ1 または
    −ＣＯＮ (Ｒ1)2である) 、 Ｒは１〜12個の炭素原子を有するアルキル基または７〜
    20個の炭素原子を有するアラルキル基であり、このアラ
    ルキル基はそのアリール基上にメトキシ基を有していて
    もよく、 ＡｒはＡｒは３位に芳香族置換基または複素環置換基を
    有するβーアドレナリン作動性効果遮断特性を有する１
    −アルキルアミノ−２−プロパノールの３−芳香族残基
    または複素環残基である〕または薬理学的に許容される
    その酸添加塩を、治療を必要とするヒトを除く温体動物
    の目に、眼圧を低下させるのに有効な量投与することを
    特徴とするヒトを除く温体動物の特に緑内障治療におけ
    る眼圧を低下させる方法。
  2. 【請求項２】 Ａｒが、プロプラノロール、チモロー
    ル、カテオロール、アルプレノロール、アテノロール、
    ベフノロール、ベータクソロール、ベバントロール、ブ
    フラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、セリプ
    ロロール、セタモロール、ラベトロール、レボブノロー
    ル、メピンドロール、メチプラノロール、メタプロロー
    ル、モプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、
    ペンブトロール、ピンドロールまたはトリプロロールの
    ３−芳香族残基または複素環残基である請求項１に記載
    の方法。
  3. 【請求項３】 一投与量中に眼圧を低下させるのに有効
    な量の下記〔化５〕： 【化５】 〔ここで、 −Ｘ−は、−Ｏ−、−ＣＨ2 −であるか、または存在せ
    ず、 ＝Ｙは、＝Ｏ、＝Ｎ−ＮＨ2 、＝Ｎ−ＮＲ1 Ｒ2 （ただ
    し、Ｒ1 とＲ2 はＨまたは１〜８個の炭素原子を有する
    アルキル基であり、同一でも異なっていてもよい）、下
    記の〔化６〕〔化７〕または〔化８〕であり、 【化６】 【化７】 【化８】 Ｒ3 は、上記定義のＲ1 、−ＣＯＯＲ1 または−ＣＯＮ
    (Ｒ1)2 であり、 Ｒは１〜12個の炭素原子を有するアルキル基または７〜
    20個の炭素原子を有するアラルキル基であり、このアラ
    ルキル基はそのアリール基上にメトキシ基を有していて
    もよく、 ＡｒはＡｒは３位に芳香族置換基または複素環置換基を
    有するβーアドレナリン作動性効果遮断特性を有する１
    −アルキルアミノ−２−プロパノールの3-芳香族残基ま
    たは複素環残基である〕で表される化合物または薬理学
    的に許容されるその酸添加塩と、無毒な薬理学的に許容
    される担体とを含むヒトおよび温体動物の特に緑内障治
    療における眼圧を低下させるための医薬組成物。
  4. 【請求項４】 Ａｒが、プロプラノロール、チモロー
    ル、カテオロール、アルプレノロール、アテノロール、
    ベフノロール、ベータクソロール、ベバントロール、ブ
    フラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、セリプ
    ロロール、セタモロール、ラベトロール、レボブノロー
    ル、メピンドロール、メチプラノロール、メタプロロー
    ル、モプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、
    ペンブトロール、ピンドロールまたはトリプロロールの
    ３−芳香族残基または複素環残基である請求項３に記載
    の組成物。
  5. 【請求項５】 眼圧を低下させるのに有効な量の下記
    〔化９〕： 【化９】 (ここで、 −Ｘ−は−Ｏ−、−ＣＨ2 −であるか、または存在せ
    ず、 Ｒは１〜12個の炭素原子を有するアルキル基または７〜
    20個の炭素原子を有するアラルキル基であり、このアラ
    ルキル基はそのアリール基上にメトキシ基を有していて
    もよく、 Ａｒは３−位に芳香族置換基または複素環置換基を有し
    ていてもよいβーアドレナリン作動性効果遮断特性を有
    する１−アルキルアミノ−２−プロパノールの３−芳香
    族残基または複素環残基である)を有するβーアドレナ
    リン作動性効果遮断剤をヒトを除く温体動物の視覚組織
    中に生じさせる方法であって、 視覚組織中で、下記〔化１０〕： 【化１０】 (ここで、Ａｒ、ＸおよびＲは上記と同じ定義を有する)
    の対応ケトン中間体を介して上記βーアドレナリン作動
    性効果遮断剤〔化９〕へ生物学的に再変換可能な〔化
    ９〕のβーアドレナリン作動性効果遮断剤の前駆体を、
    ヒトを除く温体動物の視覚組織中に上記ケトン中間体を
    介して最終的に眼圧を低下させるのに有効な量の〔化
    ９〕のβーアドレナリン作動性効果遮断剤を生じさせる
    のに十分な量だけ、ヒトを除く温体動物の目に投与する
    ことを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】 〔化９〕のβーアドレナリン作動性効果
    遮断剤がプロプラノロール、チモロール、カテオロー
    ル、アルプレノロール、アテノロール、ベフノロール、
    ベータクソロール、ベバントロール、ブフラロール、ブ
    ニトロロール、ブプラノロール、セリプロロール、セタ
    モロール、ラベトロール、レボブノロール、メピンドロ
    ール、メチプラノロール、メタプロロール、モプロロー
    ル、ナドロール、オクスプレノロール、ペンブトロー
    ル、ピンドロールまたはトリプロロールによって構成さ
    れる群の中から選択される請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 上記前駆体が下記〔化１１〕から〔化２
    １〕のいずれか一つの化合物である請求項５または６に
    記載の方法。 【化１１】 【化１２】 【化１３】 【化１４】 【化１５】 【化１６】 【化１７】 【化１８】 【化１９】 【化２０】 【化２１】
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