JPH06122684A - ピロロインドールジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 癌細胞に対して選択性が高く、固形腫瘍に対
しても有効でしかも低毒性な抗腫瘍剤を提供する。 【構成】 下記一般式（１） 【化１】 及び下記一般式（２） 【化２】 で表わされるピロロインドールジカルボン酸ジエステル
誘導体、それらの光学活性体、ならびに薬理学上許容さ
れる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有す
る新規１，２，３，６−テトラヒドロピロロ〔３，２−
ｅ〕インドール−７，８−ジカルボン酸ジエステル誘導
体及び１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ
〔ｃ〕ピロロ〔３，２−ｅ〕インドール−４（５Ｈ）−
オン−６，７−ジカルボン酸ジエステル誘導体、その光
学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩に関す
る。

【０００２】

【従来技術】抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質と
してＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオ
ティックス(J.Antibiotics)」３１巻，１２１１頁（１
９７８）、同３４巻，１１１９頁（１９８１）、ＵＳＰ
４１６９８８８号に、また類似の構造を有するデュオカ
ルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／０６２６５
号，ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル オブ アン
チバイオティックス」４２巻，１２２９頁（１９８９
年）、特開平４−９９７７４号に開示されている。

【０００３】さらにＣＣ−１０６５の誘導体が特開昭６
０−１９３９８９号、特表平２−５０２００５号に、ま
たデュオカルマイシン類の誘導体が特開平３−７２８７
号、特開平３−１２８３７９号、ＥＰ０３５４５８３
号、ＥＰ０４０６７４９号に開示されている。これらは
いずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、
天然物からの化学修飾から誘導されたものである。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】癌の治療法として外科
的切除法、Ｘ線による放射線療法、および化学療法剤に
よる薬物療法等が臨床で用いられている。これらのうち
で化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広がった
癌や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患者の
負担が最も少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い
副作用のため、患者に対してひどい苦痛を与えている。
また、化学療法剤のうちで細胞増殖の速い白血病に対し
ては有効性を示すものの、増殖の遅い固形腫瘍に対して
有効性が低いものが多い。このような理由で化学療法剤
による癌治療は必ずしも第一選択的に行なわれてはいな
い。

【０００５】本発明者らはこのような化学療法剤の現状
を踏まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対し
ても有効でしかも低毒性な化合物の探索に取り組んだ。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは下記一般式
（１）及び（２）

【０００７】

【化７９】

【０００８】［式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基
を、Ｒ¹はα−アミノ酸残基及び、

【０００９】

【化８０】

【００１０】（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原
子、ＯＨ、ＯＲ³（Ｒ³は直鎖または分枝状の置換されて
いてもよいＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていて
もよいアリール基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、
ＣＨＯ、ＮＯ₂、

【００１１】

【化８１】

【００１２】（Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して水素原子、置
換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級
アルキル基、置換されていてもよいアリール基を示す
（Ｒ³は前記と同じ）。）

【００１３】

【化８２】

【００１４】（Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原
子、ＯＲ³または

【００１５】

【化８３】

【００１６】（ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同
じ））、

【００１７】

【化８４】

【００１８】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、

【００１９】

【化８５】

【００２０】（Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、Ｚ¹はＯ、
Ｓ、ＮＲ⁴（Ｒ⁴は前記と同じ）、ｎは０〜２を示
す。）、

【００２１】

【化８６】

【００２２】（Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣ
ＨまたはＮを示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＺ¹は前記と同
じ）。）、

【００２３】

【化８７】

【００２４】（Ｘ⁹およびＸ¹⁰は互に独立してＣＨまた
はＮを示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同
じ）。）、

【００２５】

【化８８】

【００２６】Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮ
を示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＺ¹は前記と同じ））、

【００２７】

【化８９】

【００２８】（Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す
（Ｘ₁、Ｘ₂、Ｘ₇、Ｘ₈およびＺ¹は前記と同じ））、

【００２９】

【化９０】

【００３０】（Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴は
ＣＨまたはＮを示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、
Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））

【００３１】

【化９１】

【００３２】（Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−
Ｚ²−（（ＣＨ₂）_n−、または

【００３３】

【化９２】

【００３４】を示す（Ｚ¹は前記と同じ）。ここでＺ²は
Ｓ，Ｏ，ＮＨを示し、ｍおよびｎは互に独立して０〜１
６である。）を、Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基、ま
たは生体内で分解可能な置換基を、Ｙはハロゲン原子、
アリールスルホニルオキシ基、低級アルキルスルホニル
オキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基またはアジ
ドを示す。］で表わされるピロロインドールジカルボン
酸ジエステル誘導体、その光学活性体並びにそれらの薬
理学上許容される塩が優れた抗菌作用及び抗腫瘍作用を
有し、しかも癌細胞に対する選択性が高く低毒性である
ことを見出した。

【００３５】ここでアミノ基の保護基とはメトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカル
ボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基等の炭素数２〜７
の直鎖状または分枝状低級アルコキシカルボニル基、
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ基、
２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエトキシカ
ルボニル基等のハロアルコキシカルボニル基、ベンジル
オキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基等の置換または無置換アラルキルオキシカルボ
ニル基を意味する。水酸基の保護基とはメチル基、エチ
ル基等のＣ₁ 〜Ｃ₄ の低級アルキル基、ベンジル基、４
−メトキシベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル
基、ベンツヒドリル基、トリチル基等の置換または無置
換のアラルキル基等を意味する。また、生体内で分解可
能な置換基とは低級アルカノイル基、アリロイル基、低
級アルコキシカルボニル基、置換又は無置換のアリール
オキシカルボニル基、α−アミノ酸アシル残基、置換さ
れていてもよいカルバモイル基、例えば、Ｎ−低級アル
キルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルカルバモ
イル基、Ｎ−アリールカルバモイル基、ピロリジノカル
ボニル基または３−（ジメチルアミノ）ピロリジノカル
ボニル基等の置換されていてもよいピロリジノカルボニ
ル基、４−（ジメチルアミノ）ピペリジノカルボニル基
または（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニル基等の
置換されていてもよいピペリジノカルボニル基、（４−
メチル−１−ピペラジニル）カルボニル基、［４−［２
−（ジメチルアミノ）エチル］−１−ピペラジニル］カ
ルボニル基、［４−（２−（ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニル］カルボニル基、または［４−［２−［２
−（ジメチルアミノ）エトキシ］エチル］−１−ピペラ
ジニル］カルボニル基等の置換されていてもよい１−ピ
ペラジニルカルボニル基または置換されていてもよい１
−モルホリノカルボニル基、アリールまたはアルキルで
置換されたシリル基等を意味し、生体内で分解して水酸
基を与える置換基を示す。

【００３６】本発明によれば、上記一般式（１）及び
（２）で表わされる化合物は、例えば以下に述べる方法
によって製造することができる。

【００３７】即ち、下記一般式（３ａ）

【００３８】

【化９３】

【００３９】（式中、Ｒ⁹はアミノ基の保護基を示す
（Ｒ、Ｙは前記と同じ）。）で表わされる化合物を脱保
護して下記一般式（３ｂ）

【００４０】

【化９４】

【００４１】（式中、Ｒ、Ｙは前記と同じ。）またはそ
の塩に変換する。この脱保護反応は従来の方法例えば
「プロテクティブグループス イン オーガニックシン
セシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」
第２版，３１５〜３４８頁（１９９０年）に記載の方法
で実施することができる。

【００４２】例えば、Ｒ⁹がｔ−ブトキシカルボニル基
の場合、３規定の塩化水素を含む酢酸エチル溶液中０℃
から５０℃、好ましくは室温で１０分から２時間反応さ
せた後、溶媒を留去するだけで純度の高い一般式（３
ｂ）で表わされる化合物が塩酸塩として得られる。

【００４３】次で上記一般式（３ｂ）で表わされる化合
物またはその塩と、下記一般式（５ａ） Ｒ¹−Ｖ （５ａ） （式中、Ｖはハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−
ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基等の
反応性残基またはＯＲ¹（Ｒ¹は前記と同じ）を示す。）
で表わされるカルボン酸またはチオカルボン酸のハライ
ド、カルボン酸またはチオカルボン酸のイミダゾリド、
カルボン酸またはチオカルボン酸の活性エステル、カル
ボン酸またはチオカルボン酸の混合または対称酸無水物
あるいはイミドイルクロライド等のイミドイル誘導体と
を反応させるか、下記一般式（５ｂ） Ｒ¹−ＯＨ （５ｂ） （Ｒ¹は前記と同じ。）で表わされるカルボン酸とをジ
シクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−
エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）等の縮合剤を用いて縮合させ
ることにより、下記一般式（３ｃ）

【００４４】

【化９５】

【００４５】（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＹは前記と同
じ。）で表わされる化合物を製造することができる。こ
の縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩
基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の
存在下または非存在下で塩化メチレン、トルエン、アセ
トニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中であるい
はそれらの混合溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４
８時間処理することにより容易に実施することができ
る。

【００４６】また、上記一般式（３ｃ）で表わされた化
合物は低級アルカノイルクロライド、アリロイルクロラ
イド、低級アルコキシカルボニルクロライド、アリール
オキシカルボニルクロライド、α−アミノ酸の酸クロラ
イド、置換されていても良いカルバモイルクロライド、
あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下
記一般式（３ｄ）

【００４７】

【化９６】

【００４８】（式中、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な置換基
を示す（Ｒ、Ｒ¹およびＹは前記と同じ）。）で表わさ
れるプロドラッグに導くことができる。この反応は、ト
リエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジ
ン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機塩基の存在下または非
存在下で不活性溶媒中、−２０〜１００℃、好ましくは
０〜５０℃で実施される。

【００４９】さらに、上記一般式（３ｃ）

【００５０】

【化９７】

【００５１】（式中、Ｒ、Ｒ¹およびＹは前記と同
じ。）で表わされる化合物を塩基存在下で閉環すると、
下記一般式（４ａ）

【００５２】

【化９８】

【００５３】（式中、Ｒ、Ｒ¹は前記と同じ。）で表わ
される化合物に導くことができる。この反応は、上記一
般式（３ｃ）の化合物を１〜１０当量モル、好ましくは
１〜５当量モルのジアザビシクロ塩基、トリエチルアミ
ン等の有機塩基、あるいは水酸化ナトリウム、水素化ナ
トリウム、炭酸カリウム等の無機塩基存在下で、ジメチ
ルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、塩化メチレン等の不活性溶媒中あるいはそれらの混
合溶媒中、−７８〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で
１０分から２４時間、好ましくは２０分から５時間作用
させることにより実施できる。また、上記一般式（４
ａ）で表わされる化合物を塩化水素、臭化水素、塩酸、
臭化水素酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸、アジ化水素酸等の酸の存在下に酢酸エチル、塩化メ
チレン、アルコール、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド等の不活性溶媒中、−２０℃から溶媒の沸点まで
の温度好ましくは０〜５０℃の温度で処理することによ
り、上記一般式（３ｃ）で表わされる化合物に変換する
ことができる。この反応には過剰の酸を用いることが反
応時間の短縮の点で望ましい。

【００５４】本発明の出発物質となる下記一般式
（３）、及び（４）

【００５５】

【化９９】

【００５６】（式中、Ｒ⁷は水素原子またはアミノ基の
保護基を、Ｒ⁸は水素原子または水酸基の保護基を示す
（Ｒ、Ｙは前記と同じ）。）で表わされる化合物も、本
発明の重要中間体であり、以下の方法で製造される。

【００５７】

【化１００】

【００５８】（式中、Ｒ¹¹は水酸基の保護基を、Ｒ¹²は
アミノ基の保護基を、Ｒ¹³は水酸基の保護基を示す
（Ｒ、Ｙは前記と同じ）。）上記一般式（５）で表わさ
れる化合物の光学活性体を用いれば、一般式（１）及び
（２）で表わされる化合物の光学活性体が製造される。
また上記一般式（８）で表わされるアルコール誘導体を
光学活性カルボン酸とのジアステレオエステルとしたの
ち、分割して光学活性体製造の中間体として利用するこ
ともできる。一般式（１）および（２）で表される化合
物は、単独でまたは１種以上の製剤上許容される補助剤
とともに抗菌、抗腫瘍組成物として用いることができ
る。

【００５９】例えば一般式（１）、（２）で表される化
合物、もしくはそれらの塩を生理食塩水やグルコース、
マンニトール、ラクトース等の水溶液に溶解して注射剤
として適当な医薬組成物とする。

【００６０】または一般式（１）、（２）で表される化
合物の塩を常法により凍結乾燥しこれに塩化ナトリウム
等を加えることによって粉末注射剤とする。本医薬組成
物は必要に応じ製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上
許容される塩等を含有することができる。

【００６１】また、経口剤として錠剤、カプセル剤、粉
末剤、顆粒剤、アンプル剤等を含有しこれらは製剤分野
で周知の医薬補助剤を含む。また望まれる場合、これら
は動脈内投与、腹腔内投与、胸腔内投与等も可能であ
る。

【００６２】投与量は患者の年齢、症状等により異なる
が人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍ
ｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回
に分けて、または間欠的に１週間に１〜４回、２〜４週
間に１回投与する。

【００６３】実施例１

【００６４】

【化１０１】

【００６５】３−アセトキシメチル−５−アミノ−６−
ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルインドリ
ン４３５．７ｍｇ（１．１ｍｍｏｌ）を無水メタノール
２ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下でアセチレンジカル
ボン酸ジメチル１６２．３μｌ（１．３２ｍｍｏｌ）を
氷冷下にて滴下して１時間撹拌した。反応液を１時間撹
拌後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：
２）に付し目的とする３−（３−アセトキシメチル−６
−ベンジルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルインド
リン−５−イル）アミノ−３−メトキシカルボニルアク
リル酸メチルを５２８．８ｍｇ（８７％）得た。

【００６６】このものをエーテルヘキサンにて再結晶し
て黄色針状晶の純品を得た。

【００６７】mp．98.5〜99.5℃ NMR(CDCl₃): 1.54(9H,s),2.11(3H,s),3.51〜3.69(2H,
m),3.61(3H,s),3.72(3H,s),4.00 〜4.22(3H,m),5.12(2
H,s),5.33(1H,s),6.73(1H,s),7.22〜7.60(5H,m),7.70(1
H,br,s),9.62(1H,s) 実施例２

【００６８】

【化１０２】

【００６９】３−（３−アセトキシメチル−６−ベンジ
ルオキシ−１−ｔ−ブトキシカルボニルインドリン−５
−イル）アミノ−３−メトキシカルボニルアクリル酸メ
チル５２８．８ｍｇ（０．９５３ｍｍｏｌ）と酢酸パラ
ジウム４２８．１ｍｇ（１．９０７ｍｍｏｌ）を無水ジ
メチルアセトアミド９５ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気
下で７０℃にて３．５時間撹拌した。反応液を水２００
ｍｌ，塩化メチレン１００ｍｌにあけて不溶物をセライ
ト濾去後、塩化メチレン層を水、希炭酸水素ナトリウム
水溶液、水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を留去して得られた残渣をカラムクロマトグラ
フィーに付すと淡黄色泡状物質の１−アセトキシメチル
−５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−
１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］イ
ンドール−７，８−ジカルボン酸ジメチルが２５７．５
ｍｇ（４９％）得られた。

【００７０】NMR(CDCl₃): 1.56(9H,s),2.03(3H,s),3.80
〜4.07(4H,m),3.94(3H,s),3.95(3H,s),4.20 (1H,dd,J=4
Hz,J=11Hz),5.22(2H,s),7.34 〜7.55(5H,m),7.90(1H,b
r,s),9.20(1H,s) 実施例３

【００７１】

【化１０３】

【００７２】１−アセトキシメチル−５−ベンジルオキ
シ−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テ
トラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−
ジカルボン酸ジメチル２５７．５ｍｇ（０．４６６ｍｍ
ｏｌ）を無水メタノール５ｍｌに溶かし、炭酸カリウム
７７．３ｍｇ（０．５５９ｍｍｏｌ）を加えアルゴン雰
囲気下で氷冷下に３時間、その後室温で２時間撹拌し
た。反応液を塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸で
中和した後、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加
えて、折晶する結晶を濾取し、エーテルで洗浄すると、
目的とする淡黄色結晶の５−ベンジルオキシ−３−ｔ−
ブトキシカルボニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７，８−ジカルボン酸ジメチルが１９０．８ｍｇ得ら
れた。濾液を濃縮して残渣を分取用薄層クロマトグラフ
ィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）に付すことによ
り目的物をさらに３５．５ｍｇ得た。総収率９９％。

【００７３】mp.98.5〜99.5℃ NMR(CDCl₃):1.57(9H,s),1.86(1H,br),3.59(1H,m),3.69
(1H,m),3.83(1H,m),3.93(3H,s),3.95(3H,s),4.03(1H,d
d,J=9Hz,J=11Hz),4.10(1H,d,J=13Hz),5.22(2H,s),7.38
〜7.49(5H,m),7.91(1H,brs),9.21(1H,s) 実施例４

【００７４】

【化１０４】

【００７５】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−ヒドロキシメチル−１，２，３，６−テ
トヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジ
カルボン酸ジメチル１０２．１ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）
とトリフェニルホスフィン１０４．９ｍｇ（０．４ｍｍ
ｏｌ）を無水塩化メチレン０．９ｍｌに溶解し、アルゴ
ン雰囲気下で四塩化炭素１１５．４μｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）を滴下し一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた残
渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝２：１）に付すと淡黄色結晶の５−ベンジルオキシ−
３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−７，８−ジカルボン酸ジメチルが９６．５ｍｇ
（９１％）得られた。

【００７６】NMR(CDCl₃): 1.58(9H,s),3.31(1H,t,J=10H
z),3.74(1H,dd,J=3Hz,J=10Hz),3.94(3H,s),3.99(3H,s),
3.89〜4.09(2H,m),4.17(1H,br),5.21(2H,s),7.37〜7.57
(5H,m),7.89(1H,br),9.27(1H,s) 実施例５

【００７７】

【化１０５】

【００７８】５−ベンジルオキシ−３−ｔ−ブトキシカ
ルボニル−１−クロロメチル−１，２，３，６−テトヒ
ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカル
ボン酸ジメチル９６．５ｍｇをテトラヒドロフラン２．
４ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素５７．９ｍｇ
（０．６ｗｔ．ｅｑ．）を加えた。反応液にアルゴン雰
囲気下氷冷下にて２５％ギ酸アンモニウム水溶液０．６
ｍｌを加え、１．５時間激しく撹拌した。酢酸エチルで
抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付すと淡黄色結
晶の３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−
５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカルボン酸ジメ
チルが７９．１ｍｇ（９９％）得られた。

【００７９】NMR(CDCl₃): 1.58(9H,s),3.30(1H,t,J=10H
z),3.75(1H,dd,J=8Hz,J=11Hz),3.87〜4.10(2H,m),3.96
(3H,s),3.99(3H,s),4.17(1H,d,J=11Hz),7.41(1H,br,s),
7.73(1H,s),9.43(1H,s) 実施例６

【００８０】

【化１０６】

【００８１】３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロ
メチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒド
ロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカルボ
ン酸ジメチル１０．１ｍｇ（２３μｍｏｌ）に３Ｍ塩化
水素−酢酸エチル溶液０．３４ｍｌを加え４０分放置し
て溶媒を留去した。得られた残渣と５，６，７−トリメ
トキシインドール−２−カルボン酸５．８ｍｇ（２３μ
ｍｏｌ）を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−
エチルカルボジイミド塩酸塩１３．２ｍｇ（６９μｍｏ
ｌ）の存在下、無水ジメチルホルムアミド０．２３ｍｌ
中でアルゴン雰囲気下、室温にて３時間反応させた。反
応液を酢酸エチルで希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：テトラヒドロ
フラン＝１：１）に付すと淡黄色結晶の１−クロロメチ
ル−５−ヒドロキシ−３−（５，６，７−トリメトキシ
−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７，８−ジカルボン酸ジメチルが９．９ｍｇ（７５．
０％）得られた。

【００８２】NMR(CDCl₃): 3.31(1H,t,J=11Hz),3.72〜3.
95(2H,m),3.84(3H,s),3.91(3H,s),3.97 (3H,s),3.98(3
H,s),4.14(3H,s),4.55 (1H,t,J=10Hz),4.66(1H,d,J=11H
z),6.78(1H,s),6.92(1H,s),8.38(1H,s),9.92(2H,br),1
0.43(1H,br) 実施例７

【００８３】

【化１０７】

【００８４】実施例６と同様の方法により５−メトキシ
インドール−２−カルボン酸４．４ｍｇ（２３μｍｏ
ｌ）から１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−（５
−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）
−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］
インドール−７，８−ジカルボン酸ジメチルが８．３ｍ
ｇ（７１％）得られた。

【００８５】NMR(CDCl₃+DMSOd₆) δ: 3.34(1H,t,J=10H
z),3.75〜4.14(2H,m),3.85(3H,s),3.97(3H,s),3.98 (3
H,s),4.57(1H,t,J=10Hz),4.69(1H,d,J=10Hz),6.94 (1H,
dd,J=2Hz,J=9Hz),6.97(1H,s),7.11(1H,d,J=2Hz),7.42(1
H,d,J=9Hz),7.54(1H,m),7.93(1H,s),9.40(1H,br) 実施例８

【００８６】

【化１０８】

【００８７】実施例６と同様の方法により５−（１Ｈ−
インドール−２−イルカルボニル）アミノ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸７．３ｍｇ（２３μｍｏｌ）か
ら１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−［５−
［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）アミノ］
−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール
−７，８−ジカルボン酸ジメチルが１１．２ｍｇ（７６
％）得られた。

【００８８】NMR(CDCl₃+DMSOd₆) δ: 3.36(1H,t,J=10H
z),3.83(1H,dd,J=2Hz,J=10Hz),3.97(3H,s),3.98(3H,s),
4.10 (1H,m),4.59(1H,m),4.70(1H,d,J=11Hz),7.02(1H,
s),7.10(1H,t,J=8Hz),7.24 (1H,t,J=8Hz),7.36(1H,s),
7.50(1H,s),7.52(1H,s),7.53 〜7.60(2H,m),7.66(1H,d,
J=8Hz),7.93(1H,br),8.23(1H,s),9.45(1H,br),9.69(1H,
s) 実施例９

【００８９】

【化１０９】

【００９０】実施例６と同様の方法により５−（ベンゾ
フラン−２−イルカルボニル）アミノインドール−２−
カルボン酸７．３ｍｇ（２３μｍｏｌ）から１−クロロ
メチル−５−ヒドロキシ−３−［５−［（ベンゾフラン
−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−
２−イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカルボン
酸ジメチルが９．９ｍｇ（６７％）得られた。

【００９１】NMR(CDCl₃+DMSOd₆) δ: 3.36(1H,t,J=10H
z),3.83(1H,dd,J=3Hz,J=11Hz),3.972(3H,s),3.974(3H,
s),4.09 (1H,m),4.59(1H,t,J=11Hz),4.69(1H,d,J=11H
z),7.03(1H,s),7.34(1H,t,J=7Hz),7.46 (1H,t,J=7Hz),
7.51 〜7.68(5H,m),7.73(1H,d,J=8Hz),7.92(1H,br),8.0
1(1H,s),8.23(1H,s),9.46(1H,s),9.47(1H,br) 実施例１０

【００９２】

【化１１０】

【００９３】１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−３−
（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−インドール−２−
イルカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピロ
ロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカルボン酸ジ
メチル９．９ｍｇ（１７．３μｍｏｌ）を無水アセトニ
トリル２．８ｍｌに溶解し、１，８−ジアザビシクロ
［５，４，０］−７−ウンデセン３．１μｌを加えアル
ゴン雰囲気下室温で遮光して２．５時間反応させた。反
応液に０．５モル リン酸水素二カリウム水溶液を加え
酢酸エチルで抽出し有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：テトラヒドロフラン＝１：２）に付し淡黄
色結晶の２−（５，６，７−トリメトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２−イルカルボニル）−１，２，８，８ａ−テ
トラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］イ
ンドール−４（５Ｈ）−オン−６，７−ジカルボン酸ジ
メチルが８．１ｍｇ（８７．１％）得られた。

【００９４】NMR(CDCl₃+DMSOd₆) δ: 1.48(1H,t,J=4H
z),2.13(1H,q,J=4Hz,J=8Hz),3.26〜3.34(1H,m),3.85(3
H,s),3.89 (3H,s),3.91(3H,s),3.92(3H,s),4.04(3H,s),
4.38(1H,d,J=11Hz),4.48(1H,dd,J=5Hz,J=10Hz),6.82(1
H,s),6.90(1H,s),6.95(1H,d,J=2Hz),7.57(1H,d,J=2Hz),
7.59(1H,s) 実施例１１

【００９５】

【化１１１】

【００９６】実施例１０と同様の方法により１−クロロ
メチル−５−ヒドロキシ−３−（５−メトキシ−１Ｈ−
インドール−２−イルカルボニル）−１，２，３，６−
テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８
−ジカルボン酸ジメチル６．９ｍｇ（１４μｍｏｌ）か
ら２−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−イルカ
ルボニル）−１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプ
ロパ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール−４（５
Ｈ）−オン−６，７−ジカルボン酸ジメチルが４．０ｍ
ｇ（６２％）得られた。

【００９７】NMR(CDCl₃+DMSOd₆) δ: 1.45(1H,t,J=4H
z),2.13(1H,dd,J=4Hz,J=8Hz),3.31(1H,m),3.83(3H,s),
3.85 (3H,s),3.91(3H,s),4.44(1H,d,J=10Hz),4.51(1H,d
d,J=5Hz,J=10Hz),6.90 〜6.98(1H,m),6.99(1H,d,J=2H
z),7.04 (1H,d,J=2Hz),7.41(1H,d,J=9Hz),7.54 〜7.60
(2H,m) 実施例１２

【００９８】

【化１１２】

【００９９】実施例１０と同様の方法により１−クロロ
メチル−５−ヒドロキシ−３−［５−［（１Ｈ−インド
ール−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドー
ル−２−イルカルボニル］−１，２，３，６−テトラヒ
ドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカル
ボン酸ジメチル９．１ｍｇ（１４μｍｏｌ）から２−
［５−［（１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル）ア
ミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］−
１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピ
ロロ［３，２−ｅ］インドール−４（５Ｈ）−オン−
６，７−ジカルボン酸ジメチルが６．１ｍｇ（７１％）
得られた。

【０１００】NMR(CDCl₃+DMSO₆) δ: 1.46(1H,t,J=4Hz),
2.14(1H,dd,J=4Hz,J=8Hz),3.30 〜3.37(1H,m),3.86(3H,
s),3.91 (3H,s),4.47(1H,d,J=10Hz),4.54(1H,dd,J=4Hz,
J=10Hz),7.03(2H,m),7.10(1H,t,J=7Hz),7.25 (1H,t,J=8
Hz),7.35(1H,s),7.49(1H,d,J=9Hz),7.50(1H,d,J=8Hz),
7.53〜7.60(2H,m),7.66(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,s),9.68
(1H,s) 実施例１３

【０１０１】

【化１１３】

【０１０２】実施例１０と同様の方法により１−クロロ
メチル−５−ヒドロキシ−３−［５−［（ベンゾフラン
−２−イルカルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−
２−イルカルボニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカルボン
酸ジメチル８．２ｍｇ（１３μｍｏｌ）から２−［５−
［（ベンゾフランー２−イルカルボニル）アミノ］−１
Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］−１，２，８，
８ａ−テトラヒドロシクロプロパ［ｃ］ピロロ［３，２
−ｅ］インドール−４（５Ｈ）−オン−６，７−ジカル
ボン酸ジメチルが５．６ｍｇ（７２％）得られた。

【０１０３】NMR(CDCl₃+DMSOd₆) δ: 1.46(1H,t,J=4H
z),2.14(1H,dd,J=4Hz,J=8Hz),3.30 〜3.36(1H,m),3.85
(3H,s),3.91 (3H,s),4.48(1H,d,J=10Hz),4.55(1H,dd,J=
5Hz,J=10Hz),7.02(1H,s),7.04(1H,s),7.33(1H,t,J=7H
z),7.46 (1H,t,J=8Hz),7.51(1H,d,J=9Hz),7.54 〜7.65
(5H,m),7.73(1H,d,J=8Hz),8.23(1H,s),9.59(1H,br) 実施例１４

【０１０４】

【化１１４】

【０１０５】２−［５−［（ベンゾフラン−２−イルカ
ルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルカル
ボニル］−１，２，８，８ａ−テトラヒドロシクロプロ
パ［ｃ］ピロロ［３，２−ｅ］インドール−４（５Ｈ）
−オン−６，７−ジカルボン酸ジメチル９．０７ｍｇ
（１５μｍｏｌ）をアセトニトリル１．７ｍｌに懸濁し
１Ｍ臭化水素酸０．８５ｍｌを加え１時間撹拌した。反
応液に０．５Ｍリン酸二水素カリウム水溶液１ｍｌを加
えクロロホルム−メタノール（１０：１）で抽出し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：
メタノール＝１０：１）にて精製すると淡黄色結晶の３
−［５−［（ベンゾフランー２−イルカルボニル）アミ
ノ］−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］−１−
ブロモメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジ
カルボン酸ジメチルが８．３ｍｇ（８１％）得られた。

【０１０６】NMR(CDCl₃+DMSOd₆) δ: 3.20(1H,t,J=10H
z),3.70(1H,J=10Hz),3.97(3H,s),4.02(3H,s),4.16 (1H,
m),4.59(1H,t,J=10Hz),4.70(1H,d,J=11Hz),7.06(1H,s),
7.32〜7.35(1H,m),7.44 〜7.48(1H,m),7.50 (2H,m),7.5
8 〜7.61(2H,m),7.72(1H,d,J=8Hz),7.96(1H,br),8.24(1
H,s),8.69(1H,br),9.23(1H,br),10.03(1H,br),11.06(1
H,br) 実施例１５

【０１０７】

【化１１５】

【０１０８】３−［５−［（ベンゾフラン−２−イルカ
ルボニル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルカル
ボニル］−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，
２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド
ール−７，８−ジカルボン酸ジメチル５．０ｍｇ（７．
８μｍｏｌ）、クロロギ酸−ｐ−ニトロフェニル１．７
ｍｇ（８．６μｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン０．
４ｍｌに溶解し氷冷下にトリエチルアミン１．２μｌ
（８．０μｍｏｌ）を滴下して２１時間撹拌した。反応
液にＮ−メチルピペラジン１．３μｌ（１２μｍｏｌ）
を加え室温にて一晩撹拌した。反応液をクロロホルムで
希釈し、水１０％炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄
し、無色硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ク
ロロホルム：メタノール＝６：１）で精製すると無色結
晶の３−［５−［（ベンゾフランー２−イルカルボニ
ル）アミノ］−１Ｈ−インドール−２−イルカルボニ
ル］−１−クロロメチル−５−（４−メチルピペラジン
−１−イルカルボニル）オキシ−１，２，３，６−テト
ラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジ
カルボン酸ジメチルが４．３ｍｇ（７２％）得られた。

【０１０９】NMR(CDCl₃)δ: 2.37(3H,s),2.47 〜2.60(4
H,m),3.35(1H,t,J=10Hz),3.60 〜3.74(2H,m),3.78(1H,d
d,J=3Hz,J=11Hz),3.83(2H,br),3.92 (3H,s),4.02(3H,
s),4.20(1H,m),4.60(1H,t,J=11Hz),4.69(1H,d,J=10Hz),
6.98(1H,s),7.31 〜7.42(3H,m),7.46(1H,t,J=7Hz),7.57
(1H,d,J=8Hz),7.60(1H,s),7.71(1H,d,J=8Hz),8.21(1H,
br,s),8.35(1H,s),8.42(1H,s),9.42(1H,br,s),9.53(1H,
br,s) 得られた結晶２．７ｍｇ（３．５μｍｏｌ）を３Ｍ０．
３ｍｌで処理し、析出晶をエーテルで洗浄すると無色の
塩酸塩が２．７ｍｇ（９５％）得られた。

【０１１０】NMR(DMSO₆) δ: 2.88(3H,br,s),3.13〜3.3
6(3H,m),3.45 〜3.60(3H,m),3.65(1H,dd,J=8Hz,J=11H
z),3.83〜3.97(1H,m),3.89(3H,s),3.95 (3H,s),4.11〜
4.27(2H,m),4.33 〜4.51(1H,m),4.59(1H,d,J=12Hz),4.8
1(1H,t,J=10Hz),7.19(1H,s),7.30(1H,t,J=8Hz),7.48 〜
7.52(2H,m),7.62(1H,dd,J=2Hz,J=9Hz),7.72(1H,d,J=8H
z),7.76(1H,s),7.82(1H,d,J=8Hz),8.15(1H,br,s),8.23
(1H,br,s),8.29(1H,s),10.46(1H,s),11.63(1H,s),12.85
(1H,s) 実施例１６

【０１１１】

【化１１６】

【０１１２】実施例１５と同様の方法により３−［５−
［（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−１
Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］−１−ブロモメ
チル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロ
ピロロ［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカルボン
酸ジメチル１１．８ｍｇ（１７μｍｏｌ）から３−［５
−［（ベンゾフラン−２−イルカルボニル）アミノ］−
１Ｈ−インドール−２−イルカルボニル］−１−ブロモ
メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボ
ニル）オキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ
［３，２−ｅ］インドール−７，８−ジカルボン酸ジメ
チル６．５ｍｇ（４７％）得られた。

【０１１３】NMR(CDCl₃)δ: 2.38(3H,s),2.47 〜2.58(4
H,m),3.22(1H,t,J=10Hz),3.60〜3.73(3H,m),3.75 〜3.8
8(2H,m),3.94(3H,s),4.04(3H,s),4.28(1H,m),4.63(1H,
t,J=10Hz),4.71(1H,d,J=11Hz),7.03(1H,s),7.33 (1H,t,
J=7Hz),7.43(2H,br,s),7.47(1H,ddd,J=2Hz,J=7Hz,J=8H
z),7.58(1H,J=8Hz),7.61(1H,s),7.72(1H,d,J=8Hz),8.24
(1H,s),8.34(1H,s),8.42(1H,s),9.37 (1H,br,s),9.47(1
H,br,s) 得られた結晶４．２ｍｇ（５．２μｍｏｌ）を塩酸塩と
し４．２ｍｇ（９４％）得た。

【０１１４】NMR(DMSOd₆) δ: 2.85(3H,br,s),3.10〜3.
42(3H,m),3.45 〜3.65(4H,m),3.78〜3.84(1H,m),3.89(3
H,s),3.95(3H,s),4.16(1H,m),4.26(1H,m),4.42(1H,m),
4.55(1H,d,J=12Hz),4.83(1H,t,J=11Hz),7.20(1H,s),7.3
6 〜7.40(1H,m),7.49 〜7.53(2H,m),7.63(1H,dd,J=2Hz,
J=9Hz),7.74 (1H,d,J=8Hz),7.78(1H,s),7.84(1H,d,J=8H
z),8.14(1H,s),8.23(1H,s),10.46(1H,s),10.50(1H,br),
11.66(1H,s),12.91(1H,s)

【０１１５】

【発明の効果】

実験例１腫瘍細胞生育阻害活性 １０％非動化牛胎児血清、２ｍＭグルタミン、１００μ
ｇ／ｍｌ硫酸カナマイシン、及び５μＭ ２−ハイドロ
キシエチルジスルフィドを添加したＲＰＭＩ１６４０培
地（以下培地と呼ぶ）を用いてＰ３８８マウス白血病細
胞を、１．５×１０^５ｃｅｌｌ／ｍｌ に調製し、９６
ウェルマルチプレートに６０μｌずつ分注した。ジメチ
ルスルフォキシドを用いて溶解した被検化合物を、培地
で適宜稀釈し、６０μｌずつ、上記プレートに添加し、
炭酸ガス培養器（５％ＣＯ_２ 、３７℃）で７２時間培
養した。

【０１１６】Ｍｏｓｍａｎｎ の方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎ
ｏｌ．Ｍｅｔｈ．，６５、５５−６３、１９８３ ）に
準じ生残細胞数を測定した。すなわち、Ｄｕｌｂｅｃｃ
ｏのリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）を用いて２．５ｍｇ／ｍ
ｌに調製したＭＴＴ（３−［４，５−Ｄｉｍｅｔｈｙｌ
ｔｈｉａｚｏｌ−２−ｙｌ］−２，５−ｄｉｐｈｅｎｙ
ｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ ）溶液を
ウェル当たり２０μｌずつ加え、３時間培養を続けた。
０．０４Ｎ塩酸−イソプロパノール液をウェル当たり１
６０μｌ加え、ピペッテイング操作により生成したＭＴ
Ｔフォルマザンを溶解させた。細胞の入っていないウェ
ルをバックグラウンドとし、５４０ｎｍの吸光度を測定
した。５０％生育阻止濃度（ＩＣ_５０）は、薬物無添加
群に対する処理群の吸光度の比と薬剤濃度から産出し
た。結果は下記表１に示した。

【０１１７】

【表１】

【０１１８】実施例２抗腫瘍活性 被検化合物はジメチルスルフォキシドを用いて溶解し、
１０％エマルフォアＥＬ６２０（ローヌプーラン社製）
を用いて適宜希釈して被検薬液とした。抗腫瘍活性は次
の試験系によって評価した。

【０１１９】［Ｐ３８８細胞を腹腔内移植したマウスに
おける評価］雌マウス（ＣＤＦ₁ 系、８〜９週齢）の腹
腔内にＰ３８８細胞を個体当たり１×１０⁶ 個移植し、
移植翌日に被検薬液を単回、腹腔内に注射した。溶媒投
与対照群は５〜８匹、投薬群は２匹／群のマウスを使用
し、溶媒投与対照群の平均生存日数（Ｃ）に対する投与
群の平均生存日数（Ｔ）の比（Ｔ／Ｃ，％）で抗腫瘍効
果を判定し、１３０％以上を有効とみなした。結果は表
２に示した。

【０１２０】

【表２】

【０１２１】以上の試験により、本発明の化合物は抗腫
瘍活性を有することが明らかであり、また癌細胞に対す
る選択性が高く、有用である。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（１） 【化１】 及び下記一般式（２） 【化２】 ［式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ¹はα−
   アミノ酸残基及び、 【化３】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化４】 （Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して水素原子、置換されていて
   もよい直鎖または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、
   置換されていてもよいアリール基を示す（Ｒ³は前記と
   同じ）。）、 【化５】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³、また
   は 【化６】 （ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化７】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化８】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、Ｚ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
   は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す。）、 【化９】 （Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを
   示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＺ¹は前記と同じ））、 【化１０】 （Ｘ⁹およびＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す
   （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））、 【化１１】 （Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す（Ｘ
   ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁷およびＺ¹は前記と同じ））、 【化１２】 （Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷、
   Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））、 【化１３】 （Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮ
   を示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸およびＺ¹
   は前記と同じ）） 【化１４】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化１５】 を示す（Ｚ¹は前記と同じ）。ここでＺ²はＳ，Ｏ，ＮＨ
   を示し、ｍおよびｎは互に独立して０〜１６である。）
   を、 Ｒ²は水素原子、水酸基の保護基または生体内で分解可
   能な置換基を、 Ｙはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級
   アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニル
   オキシ基またはアジドを示す。］で表わされるピロロイ
   ンドールジカルボン酸ジエステル誘導体、それらの光学
   活性体、並びにその薬理学上許容される塩。
2. 【請求項２】 下記一般式（３） 【化１６】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ⁷は水素
   原子またはアミノ基の保護基を、Ｒ⁸は水素原子または
   水酸基の保護基を、Ｙは水酸基、水酸基の保護基、ハロ
   ゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、低級アルキル
   スルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基
   またはアジドを示す。）で表わされるピロロインドール
   ジカルボン酸ジエステル中間体。
3. 【請求項３】 下記一般式（４） 【化１７】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ⁷は水素
   原子またはアミノ基の保護基を示す。）で表わされるシ
   クロプロパピロロインドールジカルボン酸ジエステル中
   間体。
4. 【請求項４】 下記一般式（３ａ） 【化１８】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ⁹はアミ
   ノ基の保護基を、Ｙはハロゲン原子、アリールスルホニ
   ルオキシ基、低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロア
   ルキルスルホニルオキシ基またはアジドを示す。）で表
   わされる化合物を脱保護して下記一般式（３ｂ） 【化１９】 （式中、Ｒ、Ｙは前記と同じ。）で表わされる化合物ま
   たはその塩とし、この化合物をアシル化またはイミドイ
   ル化することを特徴とする下記一般式（３ｃ） 【化２０】 （式中、Ｒ¹はα−アミノ酸残基及び、 【化２１】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化２２】 （Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して水素原子、置換されていて
   もよい直鎖または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、
   置換されていてもよいアリール基を示す（Ｒ³は前記と
   同じ）。）、 【化２３】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³、また
   は 【化２４】 （ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化２５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化２６】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、Ｚ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
   は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す。）、 【化２７】 （Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを
   示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＺ¹は前記と同じ））、 【化２８】 （Ｘ⁹およびＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す
   （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ^3、Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））、 【化２９】 （Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す（Ｘ
   ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁷およびＺ¹は前記と同じ））、 【化３０】 （Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷、
   Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））、 【化３１】 （Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮ
   を示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸およびＺ¹
   は前記と同じ）） 【化３２】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化３３】 を示す（Ｚ¹は前記と同じ）。ここでＺ²はＳ，Ｏ，ＮＨ
   を示し、ｍおよびｎは互に独立して０〜１６である。）
   を、ＲおよびＹは前記と同じ）で表わされる化合物の製
   造方法。
5. 【請求項５】 下記一般式（３ｃ） 【化３４】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ¹はα−
   アミノ酸残基及び、 【化３５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化３６】 （Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して水素原子、置換されていて
   もよい直鎖または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、
   置換されていてもよいアリール基を示す（Ｒ³は前記と
   同じ）。）、 【化３７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³、また
   は 【化３８】 （ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化３９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化４０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、Ｚ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
   は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す。）、 【化４１】 （Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを
   示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＺ¹は前記と同じ））、 【化４２】 （Ｘ⁹およびＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す
   （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））、 【化４３】 （Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す（Ｘ
   ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁷およびＺ¹は前記と同じ））、 【化４４】 （Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷、
   Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ）。）、 【化４５】 （Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮ
   を示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸およびＺ¹
   は前記と同じ）） 【化４６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化４７】 を示す（Ｚ¹は前記と同じ）。ここでＺ²はＳ，Ｏ，ＮＨ
   を示し、ｍおよびｎは互に独立して０〜１６である。）
   を、Ｙはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、
   低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホ
   ニルオキシ基またはアジドを示す。）で表わされる化合
   物の水酸基を生体内で分解可能な置換基で保護すること
   を特徴とする下記一般式（３ｄ） 【化４８】 （式中、Ｒ¹⁰は生体内で分解可能な水酸基の保護基を示
   し、Ｒ、Ｒ¹およびＹは前記と同じ。）で表わされる化
   合物の製造方法。
6. 【請求項６】 下記一般式（３ｃ） 【化４９】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ¹はα−
   アミノ酸残基及び、 【化５０】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化５１】 （Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して水素原子、置換されていて
   もよい直鎖または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、
   置換されていてもよいアリール基を示す（Ｒ³は前記と
   同じ）。）、 【化５２】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³、また
   は 【化５３】 （ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化５４】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化５５】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、Ｚ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
   は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す。）、 【化５６】 （Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを
   示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＺ¹は前記と同じ））、 【化５７】 （Ｘ⁹およびＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す
   （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））、 【化５８】 （Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す（Ｘ
   ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁷およびＺ¹は前記と同じ））、 【化５９】 （Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷、
   Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））、 【化６０】 （Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮ
   を示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸およびＺ¹
   は前記と同じ）） 【化６１】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化６２】 を示す（Ｚ¹は前記と同じ）。ここでＺ²はＳ，Ｏ，ＮＨ
   を示し、ｍおよびｎは互に独立して０〜１６である。）
   を、Ｙはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基、
   低級アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホ
   ニルオキシ基またはアジドを示す。）で表わされる化合
   物を塩基触媒存在下で閉環することを特徴とする下記一
   般式（４ａ） 【化６３】 （式中、ＲおよびＲ¹は前記と同じ。）で表わされる化
   合物の製造方法。
7. 【請求項７】 下記一般式（４ａ） 【化６４】 （式中、ＲはＣ₁〜Ｃ₄の低級アルキル基を、Ｒ¹はα−
   アミノ酸残基及び、 【化６５】 （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³は互に独立して水素原子、ＯＨ、ＯＲ³
   （Ｒ³は置換されていてもよい直鎖または分枝状のＣ₁〜
   Ｃ₆の低級アルキル基、置換されていてもよいアリール
   基）、ＯＣＯＲ³（Ｒ³は前記と同じ）、ＣＨＯ、Ｎ
   Ｏ₂、 【化６６】 （Ｒ⁴及びＲ⁵は互に独立して水素原子、置換されていて
   もよい直鎖または分枝状のＣ₁〜Ｃ₆の低級アルキル基、
   置換されていてもよいアリール基を示す（Ｒ³は前記と
   同じ））、 【化６７】 （Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶は互に独立して水素原子、ＯＲ³、また
   は 【化６８】 （ここでＲ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ））、 【化６９】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、 【化７０】 （Ｒ⁴、Ｒ⁵は前記と同じ）、Ｚ¹はＯ、Ｓ、ＮＲ⁴（Ｒ⁴
   は前記と同じ）、ｎは０〜２を示す。）、 【化７１】 （Ｘ⁷はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ⁸はＣＨまたはＮを
   示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³およびＺ¹は前記と同じ））、 【化７２】 （Ｘ⁹およびＸ¹⁰は互に独立してＣＨまたはＮを示す
   （Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁸およびＺ^１は前記と同じ））、 【化７３】 （Ｘ¹¹及びＸ¹²は互に独立してＣＨまたはＮを示す（Ｘ
   ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｘ⁷およびＺ¹は前記と同じ））、 【化７４】 （Ｒ⁶は式ａ，ｂ，ｃまたはｄを示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁷、
   Ｘ⁸およびＺ¹は前記と同じ））、 【化７５】 （Ｘ¹³はＯ，ＳまたはＮＨを示し、Ｘ¹⁴はＣＨまたはＮ
   を示す（Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ⁴、Ｘ⁵、Ｘ⁶、Ｘ⁷、Ｘ⁸およびＺ¹
   は前記と同じ）） 【化７６】 （Ｗは、−（ＣＨ₂）_m−、−（ＣＨ₂）_m−Ｚ²−（Ｃ
   Ｈ₂）_n−または 【化７７】 を示す（Ｚ¹は前記と同じ）。ここでＺ²はＳ，Ｏ，ＮＨ
   を示し、ｍおよびｎは互に独立して０〜１６である。）
   を示す。）で表される化合物に酸を付加させることを特
   徴とする下記一般式（３ｃ） 【化７８】 （式中、Ｙはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ
   基、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホ
   ニルオキシ基またはアジドを示す（ＲおよびＲ¹は前記
   と同じ）。）で表わされる化合物の製造方法。