JPH06128161A - トリテルペン配糖体を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 糖尿病予防剤及び治療剤を提供することを目
的とする。 【構成】 １錠当り、ギムネマ イノドラムより抽出さ
れた１−〔３β−（１６β，２８−ジヒドロキシオレア
ン−１２−エン）オキシ〕−２−Ｏ−β−Ｄ−グルコー
ス−β−Ｄ−グルクロン酸１０ｍｇ、甘草エキス４５ｍ
ｇ、デキストリン５５ｍｇ、結晶セルロース５５ｍｇ、
ＣＭＣカルシウム３３ｍｇ及びステアリン酸カルシウム
０．６ｍｇの割合で配合した錠剤を常法により製造し
た。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は糖尿病治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】インドから中国南部、東南アジアなど広
範囲に分布している植物の一種であるギムネマ・シルベ
スタは糖吸収抑制効果を有すること、該甘味を抑制する
成分はギムネマ酸であること、並びにギムネマ・シルベ
スタの乾燥粉末或いはギムネマ酸を血糖降下剤或いは糖
尿病治療剤として用いることは既知である（ギムネマの
臨床、株式会社ヘルス研究所、１９８９年１０月３０
日）。

【０００３】しかしながら、ギムネマ・シルベスタは渋
味、苦味を有しているだけでなく、甘味抑制作用を有
し、ギムネマ・シルベスタの葉をかんでから２分後には
甘さを全く感じなくなり約２時間以上その効果は持続す
る。

【０００４】本発明者等は、東南アジアに広く分布して
いるギムネマ イノドラムという植物に渋味、苦味を呈
しないばかりでなく、甘味抑制作用を有さず、しかも糖
類の吸収抑制作用を有する物質が含まれていることを見
出だし、ギムネマ イノドラムの葉を乾燥、焙煎し茶の
形態にしたもの、或いはギムネマ イノドラムの葉を熱
水やアルコール等で抽出し、抽出液を濃縮又は乾燥して
錠剤又は顆粒状とした糖質吸収抑制剤を提案した（特開
平３−１７２１５６号公報参照）。

【０００５】本発明者等は、その後上記ギムネマ イノ
ドラムから糖類の吸収抑制作用を有する有効成分を分
離、精製する方法について鋭意研究した結果、渋味、苦
味及び甘味抑制作用を有さず、糖類の吸収抑制作用を有
するトリテルペン配糖体を分離、精製することに成功
し、且つ該配糖体は糖尿病の予防、治療剤として有効で
あることを見出した。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って、本願発明は、
前記トリテルペン配糖体を有効成分とする糖尿病予防剤
及び治療剤を提供することを目的とする。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、下記の一般式
（Ｉ）で示されるトリテルペン配糖体を有効成分とする
糖尿病予防剤又は治療剤である。

【化１】

【０００８】以下、本発明を詳しく説明する。本発明の
有効成分であるトリテルペン配糖体は、上記一般式
（Ｉ）で示される１−〔３β−（１６β，２８−ジヒド
ロキシオレアン−１２−エン）オキシ〕−２−Ｏ−β−
Ｄ−グルコース−β−Ｄ−グルクロン酸であって、東南
アジア等に広く分布しているガガイモ科のギムネマ イ
ノドラムの葉を水、メタノール、或いは水−メタノー
ル、水−エタノール等の混合溶剤で抽出し、粗精製工程
を経て液体クロマトグラフィー等のクロマトグラフィー
で単離・精製することによって得ることができる。

【０００９】上記トリテルペン配糖体は、腸管における
グルコースの吸収を抑制し、急激な血糖値の上昇を抑え
るという生理活性を有する物質であり、渋味、苦味等を
有さず、糖尿病の予防・治療剤として有効である。特に
グルコースの吸収を抑制するところから食事制限と併用
することにより相乗効果を奏するという利点を有する。

【００１０】本発明の糖尿病の予防・治療剤は、医薬の
製造に用いられる担体に混合又は担持せしめた散剤、顆
粒剤、錠剤、又はカプセル剤或いはシロップ剤、懸濁
剤、液剤、乳剤などの液剤の形で経口的に投与すればよ
い。ビタミン剤等他の成分を配合するのは何等差支えな
い。

【００１１】投与量は食前に１回当り０．１〜１ｍｇ／
ｋｇ、１日２〜３回投与すればよいが、投与量、投与回
数は症状により変更できるのは当然である。

【００１２】つぎに本発明で用いるトリテルペン配糖体
の製造方法及びその特性を説明する。

【００１３】製造例１抽出工程 ギムネマ イノドラムの葉を６０℃で１６時間乾燥し約
２ｍｍカットに粉砕し、得られた乾燥粉砕葉１００ｇ
に、メタノール１リットルを加え還流攪拌下に２時間抽
出しろ別した。

【００１４】水溶性塩基成分の除去 ろ液にセライト３０ｇを添加し、減圧乾固（８０℃／エ
バポレータ）した乾固物５１．２ｇをＨＣｌでｐＨ２に
調整した蒸留水１リットルで２回洗浄しろ別し、残渣を
乾燥した。

【００１５】脱脂・粗結晶化 乾燥残渣４１．０ｇを石油エーテル２００ｃｃで２回繰
り返して洗浄し、ろ別乾燥した残渣３６．８ｇをアセト
ン２００ｃｃで２回繰り返して室温で抽出ろ別し、ろ液
の乾固物５．３ｇを炭酸ジエチル１００ｃｃで還流抽出
を３回繰り返した。抽出液は保温ろ過し、析出した結晶
をろ別後真空乾燥することにより粗結晶１．４ｇを得
た。

【００１６】目的フラクションの分取 ついで、粗結晶をメタノールに溶解し１０％（Ｗ／Ｖ）
メタノール溶液とし分取用ＨＰＬＣにて目的とするフラ
クションを分取した（１ｃｃ×１０回）。ＨＰＬＣによ
る分取条件は次のとおりである。 ＨＰＬＣ機種：東ソー８０１０シリーズ システムコントローラー ＳＣ−８０１０ カラムオーブン ＣＯ−８０１０ ポンプ ＣＣＰＰ−Ｍ フラクションコレクター ＦＣ−８０１０他 紫外可視検出器 ＵＶ−８０１０ 分取カラム ：ＴＳＫゲル ＯＤＳ−８０ＴＭ（２１．
５ｍｍＩＤ×３０ｃｍ 溶離液組成 ：Ｈ₂ Ｏ／ＣＨ₃ ＣＮ／ＣＨ₃ ＣＯＯＨ＝
５０／５０／０．１（アイソクラチック） 流量 ：６ｍｌ／分 検出波長 ：２１０ｎｍ 注入量 ：１０００μｌ（試料濃度１０％）×１０
回繰り返し 分取フクラション：３１．０〜３３．０分（ピークタイ
ム＝３２．０２分） 分取量 ：１０５ｍｇ

【００１７】再結晶 前記工程で得られた分取フラクション溶離液１２０ｃｃ
を減圧乾固し（１０５ｍｇ）、１０ｃｃのアセトンに加
熱溶解した後、少し白濁するまで（アセトンとほぼ等
量）熱クロロホルムを加え、再度湯煎で加熱し完全に溶
解した後放冷し、白色結晶を析出させ、ろ別し、真空乾
燥することにより純度１００．００％（ＨＰＬＣによ
る）の目的物であるトリテルペン配糖体５８ｍｇを得
た。

【００１８】得られたトリテルペン配糖体の特性は次の
とおりであった。 融点 ：２４４〜２４６℃ ＩＲスペクトル：３４００（ｓ）、２９５０（ｓ）、１
７２０（ｍ）、１６５０（ｍ）、１４５０（ｍ）、１３
６０（ｍ）、１２６０（ｍ）、１２０５（ｗ）、１１６
０（ｍ）、１０８０（ｓ）、１０５０（ｓ）、９５０
（ｗ）、９２５（ｗ）、９００（ｗ）ｃｍ^-

【００１９】つぎに抽出工程において使用できる溶媒及
び抽出条件、抽出効率を示すと次の表１に示すとおりで
ある。

【００２０】

【表１】 ＊ ピリジン、炭酸水素ナトリウムを抽出溶媒に添加す
るのは、抽出溶媒を塩基性にすると抽出効率が上がるか
らである。Ｎａ₂ ＣＯ₃ を添加しても良い。

【００２１】水溶性塩基成分の除去工程においてろ液に
セライトを添加したのはエキスがタール状になり取り扱
いが困難になるのを防止すると共に脱色を目的として添
加したものである。セライト以外に、活性炭、シリカゲ
ル、ゼオライト等を用いることもできる。

【００２２】水溶性塩基成分の除去工程において洗浄水
をｐＨ２にするためにＨＣｌを用いたが、塩酸以外に硫
酸、酢酸等他の酸を用いてもよい。

【００２３】再結晶工程において使用する溶媒として
は、アセトン／クロロホルム５０／５０の混合溶媒が望
ましいが、アセトン／シクロヘキサン、アセトン／ｎ−
ヘキサン又はアセトン／ベンゼン混合溶媒を使用しても
よい。

【００２４】製造例２抽出工程 実施例１で用いたのと同じ乾燥粉砕葉１００ｇを水／エ
ノール（５０／５０）１リットルにて２時間還流攪拌抽
出した後ろ過した。

【００２５】水溶性塩基成分の除去 抽出工程で得られたろ液にセライト３０ｇを添加し、減
圧乾固した後（８０℃／エバポレーター）、得られた乾
固物６３．７ｇをｐＨ２の酢酸水溶液１リットルで２時
間、２回繰り返して洗浄した後ろ別し、残渣を乾燥し
た。

【００２６】脱脂・粗結晶化 水溶性塩基成分の除去工程で得られた乾燥残渣４２．３
ｇを石油エーテル２００ｃｃで２時間洗浄ろ別し残渣を
乾燥した。得られた乾燥残渣３５．６ｇをアセトン２０
０ｃｃを用いて室温で２時間抽出し、ろ液を乾固し、該
乾固物５．５ｇを炭酸ジエチル１００ｃｃで３回繰り返
して還流抽出した。抽出液は保温ろ過し、析出した結晶
をろ別後真空乾燥することにより粗結晶１．３ｇが得ら
れた。

【００２７】目的フラクションの分取 得られた粗結晶の１０％（Ｗ／Ｖ）メタノール溶液を用
いて実施例１と同じ分取用ＨＰＬＣを用いて同様にして
３１．０〜３３．０分のフクラションを分取し、該フク
ラション溶離液１２０ｃｃを減圧乾固して１１３ｍｇの
結晶を得た。

【００２８】再結晶 該結晶１１３ｍｇを実施例１と同様、アセトン−クロロ
ホルム溶媒２０ｃｃを用いて再結晶し、ろ過真空乾燥し
て融点２４４〜２４８℃、純度９９．８％（ＨＰＬＣに
よる）の目的化合物であるトリテルペン配糖体７２ｍｇ
を得た。この化合物のＩＲスペクトルは実施例１で得ら
れたチャートと一致していた。

【００２９】本発明のトリテルペン配糖体は、腸管にお
けるグルコースの吸収を抑制し、急激な血糖値の上昇を
抑えるという生理活性を有し、かつ渋味、苦味等全く有
しない。

【００３０】従って、インスリン分泌の不全によって高
血糖をきたしている糖尿病患者の場合、腸管からの糖の
吸収を抑えることにより疲弊した膵臓のインスリン分泌
細胞を保護することにより、糖尿病の治療及び予防に有
効であると解される。

【００３１】次に、本発明のトリテルペン配糖体の糖分
の吸収抑制作用を示す。実施例１で得られたトリテルペ
ン配糖体１ｍｇ及びＣＭＣ５０ｍｇを５ｃｃの生理食塩
水に加えることにより得られた懸濁液を、トリテルペン
配糖体０．５ｍｇ／ｋｇの割合でＤＤＹ系マウスに経口
投与し、６０分後にシュークロース１ｇ／ｋｇを同様に
経口投与した。その後１５分、３０分、６０分及び１２
０分毎に眼底静脈より採血し血糖値を調べた。

【００３２】なお、ＤＤＹ系マウスは、週令６〜８週の
雄で体重２５〜２８ｇのものを用い（ｎ＝１０）、試験
開始２４時間前から絶食させたものを用いた。空腸時の
血糖値は６５±５ｍｇ／ｄｌであった。

【００３３】従って、上記テルペン配糖体は、糖尿病予
防薬或いは治療薬として有効である。

【００３４】以下、本発明の実施例を示すが、本願発明
はこれらの実施例により何等制限されるものではない。

【００３５】１錠当り次の組成を有する錠剤を製造し
た。 製造例１で得られたトリテルペン配糖体 １０ｍｇ 甘草エキス（矯味剤） ４５ｍｇ デキストリン（賦形剤） ５５ｍｇ 結晶セルロース（結合剤） ５５ｍｇ ＣＭＣカルシウム（崩壊剤） ３３ｍｇ ステアリン酸カルシウム（滑沢剤） ０．６ｍｇ

【００３６】急性毒性試験 次に示す要領で急性毒性試験を行ったが毒性は見られな
かった。 １．試験動物 体重２５ｇのＤＤＦ系雄マウスを使用し、一群の動物数
は１０匹とした。飼料は動物用固形飼料（飼育用）を給
餌し、飲料水は水道水を自由給水した。 ２．試料 当該トリテルペン配糖体は１％ＣＭＣ生理食塩水に懸濁
させ、２００ｍｇ／ｍｌ濃度の懸濁液として調整した。 ３．試験方法 被験物質は強制経口投与方法でゾンデにて投与した。投
与量は５０００ｍｇ／ｋｇ、２５００ｍｇ／ｋｇの２群
とし、試験期間は７日間行い、投与後連続的に３時間は
観察し、以後６時間毎に一般症状の観察を行った。結果
を表２に示す。

【００３７】

【表２】

【００３８】

【発明の効果】本発明によれば、渋味、苦味を有さない
糖吸収作用を抑制する糖尿病治療剤を提供することがで
きる。

【図面の簡単な説明】

【図１】製造例１で得られた粗結晶のＨＰＬＣの分画チ
ャートを示す図。

【図２】本発明で用いるトリテルペン配糖体の糖吸収抑
制作用を示す図。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の一般式（Ｉ）で示されるトリテル
   ペン配糖体を有効成分とする糖尿病の予防・治療剤 【化１】