JPH0613515B2 - ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤 - Google Patents
ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤Info
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- JPH0613515B2 JPH0613515B2 JP58041957A JP4195783A JPH0613515B2 JP H0613515 B2 JPH0613515 B2 JP H0613515B2 JP 58041957 A JP58041957 A JP 58041957A JP 4195783 A JP4195783 A JP 4195783A JP H0613515 B2 JPH0613515 B2 JP H0613515B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は抗アレルギー活性を有するピラゾロ〔1,5-a〕
ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬
品に関する。
ピリジン誘導体及びそれを有効成分として含有する医薬
品に関する。
ある種のタイプの細胞、例えばマスト細胞は抗原−抗体
反応に伴ってアレルギー反応を仲介するケミカルメディ
エーターを放出する。即時型アレルギー反応に関与する
ケミカルメディエーターとしてヒスタミン及びSRS-A(sl
ow reacting substance of anaphylaxis)が重要視され
ているが、特に気管支喘息においては後者が最も重要な
役割をはたす。一般にアレルギー反応の徴候を予防、改
善、除去するための治療薬の研究は、ケミカルメディエ
ーターの遊離を阻害するか、その作用に拮抗する薬物の
開発に向けられている。その結果ヒスタミン拮抗薬（例
えばジフエンヒドラミン、クロルフェニラミン等）、SR
S-A放出阻害薬（ジナトリウムクロモグリケート）等が
市販に供されている。しかし前者の気管支喘息に対する
効果は不確実であり、後者は内服では効果を示さない。
反応に伴ってアレルギー反応を仲介するケミカルメディ
エーターを放出する。即時型アレルギー反応に関与する
ケミカルメディエーターとしてヒスタミン及びSRS-A(sl
ow reacting substance of anaphylaxis)が重要視され
ているが、特に気管支喘息においては後者が最も重要な
役割をはたす。一般にアレルギー反応の徴候を予防、改
善、除去するための治療薬の研究は、ケミカルメディエ
ーターの遊離を阻害するか、その作用に拮抗する薬物の
開発に向けられている。その結果ヒスタミン拮抗薬（例
えばジフエンヒドラミン、クロルフェニラミン等）、SR
S-A放出阻害薬（ジナトリウムクロモグリケート）等が
市販に供されている。しかし前者の気管支喘息に対する
効果は不確実であり、後者は内服では効果を示さない。
内服でSRS-Aの作用に拮抗するか、ないしはその放出を
阻害する薬物は抗アレルギー薬として重要な位置を占め
る。しかし今日臨床的な治療薬として確立されているそ
のような薬物はない。
阻害する薬物は抗アレルギー薬として重要な位置を占め
る。しかし今日臨床的な治療薬として確立されているそ
のような薬物はない。
本発明者等は抗アレルギー作用を有する化合物について
鋭意検討した結果、これまでに知られている抗アレルギ
ー作用薬とは全く構造を異にした式〔Ｉ〕で示される新
規なピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン誘導体が優れた抗アレ
ルギー作用、とりわけSRS-Aの放出を極めて強力に阻害
する事を発見した。
鋭意検討した結果、これまでに知られている抗アレルギ
ー作用薬とは全く構造を異にした式〔Ｉ〕で示される新
規なピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン誘導体が優れた抗アレ
ルギー作用、とりわけSRS-Aの放出を極めて強力に阻害
する事を発見した。
〔式中、R1は水素、炭素数１〜４の直鎖、分岐鎖アルキ
ル基、又はｐ−フルオルフェニル基；R2は水素、炭素数
１〜５の直鎖、分岐鎖アシル(acyl)基、ｐ−フルオルベ
ンゾイル基、エトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ルメチル基、カルボキシメチル基；R3は水素、メチル
基、エチル基を表わす〕 従って本発明化合物は種々のアレルギー疾患、例えば気
管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹等の予防、治療
に有用である。
ル基、又はｐ−フルオルフェニル基；R2は水素、炭素数
１〜５の直鎖、分岐鎖アシル(acyl)基、ｐ−フルオルベ
ンゾイル基、エトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ルメチル基、カルボキシメチル基；R3は水素、メチル
基、エチル基を表わす〕 従って本発明化合物は種々のアレルギー疾患、例えば気
管支喘息、アレルギー性鼻炎、じん麻疹等の予防、治療
に有用である。
本発明化合物はそのまま、もしくは自体公知の薬学的に
許容される担体、賦形剤等と混合した医薬組成物、例え
ば錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、吸入剤、軟
膏剤等として経口もしくは非経口的に投与することが出
来る。
許容される担体、賦形剤等と混合した医薬組成物、例え
ば錠剤、カプセル剤、液剤、注射剤、坐剤、吸入剤、軟
膏剤等として経口もしくは非経口的に投与することが出
来る。
一般式〔Ｉ〕で示される化合物は鈴江らの方法(chem.ph
arm.Bull.,２１号，１０巻，2146-2160頁、１９７３
年）に準じて、一般式 〔式中R3は前記に同じ〕 で示される化合物に塩基の存在下、一般式 (R1CO)2O 〔III〕 〔式中R1は炭素数１〜４の直鎖、分岐鎖アルキル基を表
わす〕 で示される酸無水物を作用させるか、あるいは一般式 R1COCl 〔IV〕 〔式中R1はｐ−フルオルフェニル基を表わす〕 の酸塩化物を作用させる事により得ることが出来る。
arm.Bull.,２１号，１０巻，2146-2160頁、１９７３
年）に準じて、一般式 〔式中R3は前記に同じ〕 で示される化合物に塩基の存在下、一般式 (R1CO)2O 〔III〕 〔式中R1は炭素数１〜４の直鎖、分岐鎖アルキル基を表
わす〕 で示される酸無水物を作用させるか、あるいは一般式 R1COCl 〔IV〕 〔式中R1はｐ−フルオルフェニル基を表わす〕 の酸塩化物を作用させる事により得ることが出来る。
あるいは一般式〔II〕の化合物に酢酸ナトリウム及び酢
酸中オルトギ酸エチルを作用させて一般式 〔式中R3は６位エチル基を表わす〕 の化合物（一般式〔Ｉ〕に於いてR1,R2が水素を表わす
化合物）を得ることが出来る。
酸中オルトギ酸エチルを作用させて一般式 〔式中R3は６位エチル基を表わす〕 の化合物（一般式〔Ｉ〕に於いてR1,R2が水素を表わす
化合物）を得ることが出来る。
また、一般式〔Ｉ〕の化合物を加水分解して一般式 〔式中R1はイソプロピル基、イソブチル基、ｐ−フルオ
ルフェニル基を表わし、R3は前記と同じ〕 の化合物（一般式〔Ｉ〕に於いてR2が水素を表わす化合
物）を得ることが出来る。更にまた、一般式〔Ｖ〕及び
〔VI〕の化合物に一般式〔III〕の酸無水物あるいはク
ロルギ酸エチルを作用させて一般式〔Ｉ〕に示される化
合物を得ることが出来る。更に要すれば一般式〔VI〕の
化合物にブロム酢酸エチルを作用させて一般式〔Ｉ〕に
示される化合物を得ることが出来る。
ルフェニル基を表わし、R3は前記と同じ〕 の化合物（一般式〔Ｉ〕に於いてR2が水素を表わす化合
物）を得ることが出来る。更にまた、一般式〔Ｖ〕及び
〔VI〕の化合物に一般式〔III〕の酸無水物あるいはク
ロルギ酸エチルを作用させて一般式〔Ｉ〕に示される化
合物を得ることが出来る。更に要すれば一般式〔VI〕の
化合物にブロム酢酸エチルを作用させて一般式〔Ｉ〕に
示される化合物を得ることが出来る。
次に本発明を実験例及び実施例によって説明するが、こ
れによって本発明が限定されるものではない。
れによって本発明が限定されるものではない。
実験例１． SRS-A放出阻害作用 本発明の化合物のSRS-A放出に対する阻害作用はOrange
およびMoorsの方法〔Ｊ．Immunol.,１１６巻，３９２頁
（１９７６年）〕に従って測定した。すなわち抗原とし
て卵白アルブミンを用いて感作したモルモットから得た
肺切片に化合物を加え、続いて抗原を添加した際に放出
されるSRS-A量をBrocklehurst〔Ｊ．physiol.,１５１
巻，４１６−４３５頁（１９６０年）〕の方法によって
測定した。その結果表Ｉに示すように本発明の化合物は
低濃度においてSRS-Aの放出を阻害し、効力は対照薬phe
nidoneよりも著明に強いことが認められた。
およびMoorsの方法〔Ｊ．Immunol.,１１６巻，３９２頁
（１９７６年）〕に従って測定した。すなわち抗原とし
て卵白アルブミンを用いて感作したモルモットから得た
肺切片に化合物を加え、続いて抗原を添加した際に放出
されるSRS-A量をBrocklehurst〔Ｊ．physiol.,１５１
巻，４１６−４３５頁（１９６０年）〕の方法によって
測定した。その結果表Ｉに示すように本発明の化合物は
低濃度においてSRS-Aの放出を阻害し、効力は対照薬phe
nidoneよりも著明に強いことが認められた。
実験例２ アラキドン酸代謝に対する作用 外因性１−１４Ｃ−アラキドン酸の代謝に対する本発明
化合物の効果は、基本的にHarvey and Osborne［Ｊ．Ph
armacol.Methods,9,147(1983)」の方法に従って、カル
シウムイオノフォアＡ23187で刺激されたモルモット腹
腔内好中球を用いて測定した。この方法によって、５−
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−リポキシナーゼ
代謝物）及び１２−ヒドロキシ−５，８，１０−ヘプタ
デカトリエン酸（シクロオキシゲナーゼ代謝物）が好中
球によって主代謝物として生成され、アラキドン酸代謝
の両経路に対する薬物の効果を同時に評価することが可
能となる。
化合物の効果は、基本的にHarvey and Osborne［Ｊ．Ph
armacol.Methods,9,147(1983)」の方法に従って、カル
シウムイオノフォアＡ23187で刺激されたモルモット腹
腔内好中球を用いて測定した。この方法によって、５−
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（５−リポキシナーゼ
代謝物）及び１２−ヒドロキシ−５，８，１０−ヘプタ
デカトリエン酸（シクロオキシゲナーゼ代謝物）が好中
球によって主代謝物として生成され、アラキドン酸代謝
の両経路に対する薬物の効果を同時に評価することが可
能となる。
表２に示すように、本発明化合物はシクロオキシゲナー
ゼ経路に影響を与えることなく５−リポキシゲナーゼ代
謝物の生成を阻害した。これらの化合物はフェニドンよ
りも数倍強力な５−リポキシゲナーゼの阻害薬であっ
た。
ゼ経路に影響を与えることなく５−リポキシゲナーゼ代
謝物の生成を阻害した。これらの化合物はフェニドンよ
りも数倍強力な５−リポキシゲナーゼの阻害薬であっ
た。
ＳＲＳ−Ａはアラキドン酸から５−リポキシゲナーゼ経
路を通って生成されることはよく知られている。故に、
本発明化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害薬として作用
することによってＳＲＳ−Ａの放出を阻害すると結論さ
れる。
路を通って生成されることはよく知られている。故に、
本発明化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害薬として作用
することによってＳＲＳ−Ａの放出を阻害すると結論さ
れる。
実施例１． １−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシメチルピリジ
ニウムクロライド（一般式〔II〕に於いてR3は５位エチ
ル基）3.8ｇ、酢酸ナトリウム2.5ｇ、酢酸２５ml、オル
トギ酸エチル8.9ｇの混合物を油浴１４０℃にて４時間
還流した。エバポレータで濃縮し、残渣に水、炭酸カリ
ウムを加え塩基性(pH10)とし、酢酸エチル抽出した。酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭脱色
した。これを濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホル
ム）で精製して長波長ＵＶ（3650Å）照射で黄緑色蛍光
を呈する淡茶色粘性液体を得た。クロロホルム−ヘキサ
ンより再結晶して淡黄色針状晶として６−エチル−３−
ヒドロキシピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を1.36ｇ得た。収率：42.0%，融点：７８−７９℃。元
素分析結果は表３に示した（以下同様）。
ニウムクロライド（一般式〔II〕に於いてR3は５位エチ
ル基）3.8ｇ、酢酸ナトリウム2.5ｇ、酢酸２５ml、オル
トギ酸エチル8.9ｇの混合物を油浴１４０℃にて４時間
還流した。エバポレータで濃縮し、残渣に水、炭酸カリ
ウムを加え塩基性(pH10)とし、酢酸エチル抽出した。酢
酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、活性炭脱色
した。これを濃縮し、シリカゲルカラム（クロロホル
ム）で精製して長波長ＵＶ（3650Å）照射で黄緑色蛍光
を呈する淡茶色粘性液体を得た。クロロホルム−ヘキサ
ンより再結晶して淡黄色針状晶として６−エチル−３−
ヒドロキシピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を1.36ｇ得た。収率：42.0%，融点：７８−７９℃。元
素分析結果は表３に示した（以下同様）。
実施例２． １−アミノ−５−エチル−２−ヒドロキシメチルピリジ
ニウムクロライド6.0ｇに無水イソ酪酸25.3ｇ、ピリジ
ン５mlを加え油浴１４０℃にて７時間還流した。メタノ
ールを加え過剰の無水イソ酪酸を分解しエバポレータ
（１００℃）にて濃縮した。残渣に水、炭酸カリウムを
加え塩基性とし酢酸エチル抽出した。酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥、活性炭脱色後、濃縮して褐色
液体を得た。これをシリカゲルカラム（クロロホルム）
で精製して長波長ＵＶ（3650Å）で紫色蛍光を呈する淡
黄色液体として６−エチル−３−イソブチリルオキシ−
２−イソプロピルピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を3.90ｇ得た。収率：44.4% 実施例３． 実施例２で得た 3.90ｇに１０％塩酸４０mlを加え湯浴１００℃にて２時
間加温した。反応液を濃アンモニア水（２８％）で塩基
性（pH１０）とし析出物をろ取した。これを加温した酢
酸エチルに溶かし無水硫酸ナトリウム乾燥、活性炭脱色
後、濃縮し少量の酢酸エチルより再結晶して淡黄色針状
晶として６−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ルピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を2.32ｇ得た。収率:81.1%，融点：１０６−１０７℃。
ニウムクロライド6.0ｇに無水イソ酪酸25.3ｇ、ピリジ
ン５mlを加え油浴１４０℃にて７時間還流した。メタノ
ールを加え過剰の無水イソ酪酸を分解しエバポレータ
（１００℃）にて濃縮した。残渣に水、炭酸カリウムを
加え塩基性とし酢酸エチル抽出した。酢酸エチル層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥、活性炭脱色後、濃縮して褐色
液体を得た。これをシリカゲルカラム（クロロホルム）
で精製して長波長ＵＶ（3650Å）で紫色蛍光を呈する淡
黄色液体として６−エチル−３−イソブチリルオキシ−
２−イソプロピルピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を3.90ｇ得た。収率：44.4% 実施例３． 実施例２で得た 3.90ｇに１０％塩酸４０mlを加え湯浴１００℃にて２時
間加温した。反応液を濃アンモニア水（２８％）で塩基
性（pH１０）とし析出物をろ取した。これを加温した酢
酸エチルに溶かし無水硫酸ナトリウム乾燥、活性炭脱色
後、濃縮し少量の酢酸エチルより再結晶して淡黄色針状
晶として６−エチル−３−ヒドロキシ−２−イソプロピ
ルピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を2.32ｇ得た。収率:81.1%，融点：１０６−１０７℃。
実施例４． 実施例１で得た ６００mgに無水プロピオン酸5.1ｇを加え、湯浴９０℃
にて４時間加温した。反応液をエバポレータで濃縮後、
実施例２と同様に処理、精製し長波長ＵＶ（3650Å）で
青色蛍光を呈する淡黄色液体として６−エチル−３−プ
ロピオニルオキシピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を６０７mg得た。収率75.1%。
にて４時間加温した。反応液をエバポレータで濃縮後、
実施例２と同様に処理、精製し長波長ＵＶ（3650Å）で
青色蛍光を呈する淡黄色液体として６−エチル−３−プ
ロピオニルオキシピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を６０７mg得た。収率75.1%。
実施例５． 実施例３で得た 1.02ｇをジクロメタン５０mlに溶かしクロルギ酸エチル
1.09ｇを加えた。これにトリエチルアミン1.0ｇをゆっ
くり滴下し、湯浴６０℃にて１時間還流した。反応液を
室温に戻し、水５０mlを加えジクロルメタン抽出した。
ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
しシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製した。長波
長ＵＶ（3650Å）で紫色蛍光を呈する淡黄色液体として
３−エトキシカルボニルオキシ−６−エチル−２−イソ
プロピルピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン 1.02ｇを得た。収率：73.9%。
1.09ｇを加えた。これにトリエチルアミン1.0ｇをゆっ
くり滴下し、湯浴６０℃にて１時間還流した。反応液を
室温に戻し、水５０mlを加えジクロルメタン抽出した。
ジクロルメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮
しシリカゲルカラム（クロロホルム）で精製した。長波
長ＵＶ（3650Å）で紫色蛍光を呈する淡黄色液体として
３−エトキシカルボニルオキシ−６−エチル−２−イソ
プロピルピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン 1.02ｇを得た。収率：73.9%。
実施例６． 実施例３で得た 1.25ｇをエタノール２０mlに溶かし、水酸化カリウム４
００mg及びエタノール２０mlの混液を加え、室温にて１
０分間攪拌した。これにブロム酢酸エチル2.0ｇを加え
湯浴９０℃にて１時間還流した。析出した白色沈澱をろ
別し、ろ液をエバポレータで濃縮した。残渣をヘキサン
抽出し、ヘキサン層を活性炭脱色後濃縮した。これをシ
リカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、長波長ＵＶ
で青緑色蛍光を呈する淡黄色液体として３−エトキシカ
ルボニルメチルオキシ−６−エチル−２−イソプロピル
ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を1.13ｇ得た。収率：63.8%。
００mg及びエタノール２０mlの混液を加え、室温にて１
０分間攪拌した。これにブロム酢酸エチル2.0ｇを加え
湯浴９０℃にて１時間還流した。析出した白色沈澱をろ
別し、ろ液をエバポレータで濃縮した。残渣をヘキサン
抽出し、ヘキサン層を活性炭脱色後濃縮した。これをシ
リカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、長波長ＵＶ
で青緑色蛍光を呈する淡黄色液体として３−エトキシカ
ルボニルメチルオキシ−６−エチル−２−イソプロピル
ピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を1.13ｇ得た。収率：63.8%。
実施例７． 実施例６で得た ５００mgに２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０mlを加え湯浴
９０℃にて１時間加温した。反応液を氷冷下２Ｎ塩酸で
中和し酸性(pH3)とした。析出物をろ取し、ベンゼン−
ヘキサンより再結晶して無色粉末として３−カルボキシ
メチルオキシ−６−エチル−２−イソプロピルピラゾロ
〔1,5-a〕ピリジン を３７４mg得た。収率：83.9%，融点：１１８−１１９
℃。
９０℃にて１時間加温した。反応液を氷冷下２Ｎ塩酸で
中和し酸性(pH3)とした。析出物をろ取し、ベンゼン−
ヘキサンより再結晶して無色粉末として３−カルボキシ
メチルオキシ−６−エチル−２−イソプロピルピラゾロ
〔1,5-a〕ピリジン を３７４mg得た。収率：83.9%，融点：１１８−１１９
℃。
実施例８． ｐ−フルオル安息香酸7.0ｇを金属ナトリウムで乾燥し
たベンゼン２０mlに溶かし、塩化チオニル２５ｇを加え
４時間還流した。エバポレータ（６０℃）で濃縮しクロ
ロホルム２０mlに溶かした。これを１−アミノ−２−ヒ
ドロキシメチルピリジニウムクロライド（一般式〔II〕
に於いてR3は水素）2.7ｇ、水３０ml、炭酸カリウム4.6
ｇの混合液に加え、室温にて６時間攪拌した。析出物を
ろ別しクロロホルム層を分離した。クロロホルム層を濃
縮後、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、メ
タノールより再結晶して無色針状晶として３−ｐ−フル
オルベンゾイルオキシ−２−ｐ−フルオルフェニルピラ
ゾロ〔1,5-a〕ピリジン を９９４mg得た。収率：17.0%、融点：２２１℃。
たベンゼン２０mlに溶かし、塩化チオニル２５ｇを加え
４時間還流した。エバポレータ（６０℃）で濃縮しクロ
ロホルム２０mlに溶かした。これを１−アミノ−２−ヒ
ドロキシメチルピリジニウムクロライド（一般式〔II〕
に於いてR3は水素）2.7ｇ、水３０ml、炭酸カリウム4.6
ｇの混合液に加え、室温にて６時間攪拌した。析出物を
ろ別しクロロホルム層を分離した。クロロホルム層を濃
縮後、シリカゲルカラム（クロロホルム）で精製し、メ
タノールより再結晶して無色針状晶として３−ｐ−フル
オルベンゾイルオキシ−２−ｐ−フルオルフェニルピラ
ゾロ〔1,5-a〕ピリジン を９９４mg得た。収率：17.0%、融点：２２１℃。
実施例９． 実施例８で得た ７００mgをエタノール２０mlに溶かし、１Ｎ水酸化ナト
リウム溶液２０mlを加え湯浴９０℃にて３０分間還流し
た。反応液をエバポレータで濃縮後、濃塩酸1.7mlで中
和し、水５０mlを加え析出物をろ取した。これをベンゼ
ンより再結晶して無色針状晶として２−ｐ−フルオルフ
ェニル−３−ヒドロキシピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を２２３mg得た。収率：48.8%，融点：１７８−１７９
℃。
リウム溶液２０mlを加え湯浴９０℃にて３０分間還流し
た。反応液をエバポレータで濃縮後、濃塩酸1.7mlで中
和し、水５０mlを加え析出物をろ取した。これをベンゼ
ンより再結晶して無色針状晶として２−ｐ−フルオルフ
ェニル−３−ヒドロキシピラゾロ〔1,5-a〕ピリジン を２２３mg得た。収率：48.8%，融点：１７８−１７９
℃。
は実施例３に従って、 は実施例４に従って、 は実施例２に従って得た。以上の化合物の収率、融点、
再結晶溶媒、元素分析結果を表IIに示した。
再結晶溶媒、元素分析結果を表IIに示した。
本発明の原料となる一般式〔II〕で示される化合物は公
知の方法(K.T.Potts,Org.Chem.,３３巻，１０号，３７
６６−３７７０頁，１９６８年あるいはＲ．Ｇｓｌ，
Org.Syn.Coll.Vo.V,４３−４５頁，１９７３年等）に準
じて対応する置換ピリジン２−メタノールより得ること
が出来るが、以下参考例として示す。
知の方法(K.T.Potts,Org.Chem.,３３巻，１０号，３７
６６−３７７０頁，１９６８年あるいはＲ．Ｇｓｌ，
Org.Syn.Coll.Vo.V,４３−４５頁，１９７３年等）に準
じて対応する置換ピリジン２−メタノールより得ること
が出来るが、以下参考例として示す。
参考例１． ヒドロキシルアミンＯ−硫酸45.2ｇ、水１５０mlの混液
に０〜５℃（氷＋食塩）に冷却下、水酸化カリウム26.1
ｇ、水３０mlの混液を約１５分間かけてゆっくり滴下し
た。この混合液に５−エチル−２−ピリジンメタノール
33.2ｇを水５０mlに溶かし加えた。７０℃にて２時間加
温攪拌した。反応液を氷で冷却下炭酸カリウム27.6ｇを
加え塩基性(pH10)としクロロホルム抽出した。クロロホ
ルム層を濃縮して５−エチル−２−ピリジンメタノール
を19.5ｇ回収した。一方塩基性の水層に濃塩酸２０mlを
加えpH1としエバポレータ（１００℃）で乾固した。残
渣を加温したエタノールで抽出し、少量のエタノールよ
り再結晶して淡黄色板状晶として１−アミノ−５−エチ
ル−２−ヒドロキシメチルピリジニウムクロライド（一
般式〔ＩＩ〕に於いてR3は５位エチル基を表わす化合
物）を14.0ｇ得た。収率：30.7%，融点：１４０−１４
１℃。
に０〜５℃（氷＋食塩）に冷却下、水酸化カリウム26.1
ｇ、水３０mlの混液を約１５分間かけてゆっくり滴下し
た。この混合液に５−エチル−２−ピリジンメタノール
33.2ｇを水５０mlに溶かし加えた。７０℃にて２時間加
温攪拌した。反応液を氷で冷却下炭酸カリウム27.6ｇを
加え塩基性(pH10)としクロロホルム抽出した。クロロホ
ルム層を濃縮して５−エチル−２−ピリジンメタノール
を19.5ｇ回収した。一方塩基性の水層に濃塩酸２０mlを
加えpH1としエバポレータ（１００℃）で乾固した。残
渣を加温したエタノールで抽出し、少量のエタノールよ
り再結晶して淡黄色板状晶として１−アミノ−５−エチ
ル−２−ヒドロキシメチルピリジニウムクロライド（一
般式〔ＩＩ〕に於いてR3は５位エチル基を表わす化合
物）を14.0ｇ得た。収率：30.7%，融点：１４０−１４
１℃。
元素分析値は C8H13N2OClとして 計算値(%)：Ｃ，50.93 Ｈ，6.95 Ｎ，14.85 実測値(%)：Ｃ，50.81 Ｈ，7.05 Ｎ，14.68 参考例２． 参考例１に準じて６−メチル−２−ピリジンメタノール
20.8ｇより１−アミノ−２−ヒドロキシメチル−６−メ
チルピリジニウムクロライド（一般式〔ＩＩ〕に於いて
R3は６位メチル基を表わす化合物）を3.5ｇ得た。収率1
1.8％，融点１６３−１６４℃。
20.8ｇより１−アミノ−２−ヒドロキシメチル−６−メ
チルピリジニウムクロライド（一般式〔ＩＩ〕に於いて
R3は６位メチル基を表わす化合物）を3.5ｇ得た。収率1
1.8％，融点１６３−１６４℃。
元素分析値はC7H11N2OClとして 計算値(%)：Ｃ，48.15 Ｈ，6.35 Ｎ，16.04 実測値(%)：Ｃ，48.17 Ｈ，6.48 Ｎ，16.09
Claims (1)
- 【請求項１】一般式［Ｉ］ ［式内Ｒ１は水素、炭素数１〜４の直鎖、分岐鎖アルキ
ル基、又はｐ−フルオロフェニル基；Ｒ２は水素、−Ｃ
ＯＲ４（Ｒ４は水素以外のＲ１を表す）、エトキシカル
ボニル基、エトキシカルボニルメチル基、カルボキシメ
チル基；Ｒ３は水素、メチル基、エチル基を表すが、Ｒ
１，Ｒ２，Ｒ３が共に水素の化合物、Ｒ１がメチル基、
Ｒ２が水素又は−ＣＯＲ４（Ｒ４はメチル基）でＲ３が
水素の化合物、Ｒ１がエチル基、Ｒ２が水素又は−ＣＯ
Ｒ４（Ｒ４はエチル基）でＲ３が水素の化合物、Ｒ１が
ｎ−プロピル基、Ｒ２が水素又は−ＣＯＲ４（Ｒ４はｎ
−プロピル基）でＲ３が水素の化合物、Ｒ１とＲ３が水
素で、Ｒ２が−ＣＯＲ４（Ｒ４はメチル基）の化合物を
除く］で示される化合物。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58041957A JPH0613515B2 (ja) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤 |
| HU84778A HU191250B (en) | 1983-03-14 | 1984-02-27 | Process for preparing new pyrazolo /1,5-a/ pyridine derivatives |
| DK136684A DK164787C (da) | 1983-03-14 | 1984-02-29 | 3-substituerede pyrazolooe1,5-aaapyridinderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat |
| US06/586,945 US4654349A (en) | 1983-03-14 | 1984-03-07 | Anti-allergic methods using pyrazolo(1,5-A)pyridines |
| DE8484102686T DE3478437D1 (en) | 1983-03-14 | 1984-03-12 | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them |
| EP84102686A EP0121806B1 (en) | 1983-03-14 | 1984-03-12 | Pyrazolo(1,5-a)pyridine derivatives and compositions containing them |
| CA000449440A CA1244435A (en) | 1983-03-14 | 1984-03-13 | Pyrazolo¬1,5-a|pyridine derivatives and compositions containing them |
| NO840968A NO161563C (no) | 1983-03-14 | 1984-03-13 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive pyrazolo(1,5-a)pyridinderivater. |
| KR1019840001286A KR910001134B1 (ko) | 1983-03-14 | 1984-03-14 | 피라졸로[1,5-a]피리딘 유도체의 제조방법 |
| ES530573A ES8602784A1 (es) | 1983-03-14 | 1984-03-14 | Procedimiento para preparar derivados de pirazol-1,5-a-piridina |
| ES544772A ES8700257A1 (es) | 1983-03-14 | 1985-07-01 | Procedimiento para preparar derivados de pirazol(1,5-a) pi- ridina |
| ES552546A ES8705438A1 (es) | 1983-03-14 | 1986-02-28 | Procedimiento para preparar derivados de pirazol-(1,5-a)piridina |
| ES552545A ES8705437A1 (es) | 1983-03-14 | 1986-02-28 | Procedimiento para preparar derivados de pirazol-(1,5-a)piridina |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58041957A JPH0613515B2 (ja) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59167589A JPS59167589A (ja) | 1984-09-21 |
| JPH0613515B2 true JPH0613515B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=12622665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58041957A Expired - Lifetime JPH0613515B2 (ja) | 1983-03-14 | 1983-03-14 | ピラゾロ〔１，５−ａ〕ピリジン誘導体及びそれを含有する治療剤 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4654349A (ja) |
| EP (1) | EP0121806B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0613515B2 (ja) |
| KR (1) | KR910001134B1 (ja) |
| CA (1) | CA1244435A (ja) |
| DE (1) | DE3478437D1 (ja) |
| DK (1) | DK164787C (ja) |
| ES (4) | ES8602784A1 (ja) |
| HU (1) | HU191250B (ja) |
| NO (1) | NO161563C (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS61186368A (ja) * | 1985-02-14 | 1986-08-20 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 新規な抗アレルギ−薬およびその製造方法 |
| US4761403A (en) * | 1986-04-09 | 1988-08-02 | Abbott Laboratories | Lipoxygenase inhibiting compounds |
| US4871745A (en) * | 1986-09-22 | 1989-10-03 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 2- or 3-aryl substituted imidazo(1,2-A)pyridines and their use as antisecretory agents |
| US4963541A (en) * | 1989-02-22 | 1990-10-16 | Abbott Laboratories | Pyrimido-pyrimidine lipoxygenase inhibiting compounds |
| JPH081997B2 (ja) * | 1993-03-03 | 1996-01-10 | 日本電気株式会社 | 高周波モジュール実装構造 |
| US6011052A (en) * | 1996-04-30 | 2000-01-04 | Warner-Lambert Company | Pyrazolone derivatives as MCP-1 antagonists |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS4821117B1 (ja) * | 1970-09-25 | 1973-06-26 |
-
1983
- 1983-03-14 JP JP58041957A patent/JPH0613515B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1984
- 1984-02-27 HU HU84778A patent/HU191250B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-02-29 DK DK136684A patent/DK164787C/da active
- 1984-03-07 US US06/586,945 patent/US4654349A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-03-12 EP EP84102686A patent/EP0121806B1/en not_active Expired
- 1984-03-12 DE DE8484102686T patent/DE3478437D1/de not_active Expired
- 1984-03-13 NO NO840968A patent/NO161563C/no unknown
- 1984-03-13 CA CA000449440A patent/CA1244435A/en not_active Expired
- 1984-03-14 ES ES530573A patent/ES8602784A1/es not_active Expired
- 1984-03-14 KR KR1019840001286A patent/KR910001134B1/ko not_active Expired
-
1985
- 1985-07-01 ES ES544772A patent/ES8700257A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-02-28 ES ES552545A patent/ES8705437A1/es not_active Expired
- 1986-02-28 ES ES552546A patent/ES8705438A1/es not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２１「１０」（１９７３）ＰＰ．２１４６−２１６０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK164787C (da) | 1992-12-28 |
| ES552545A0 (es) | 1987-05-01 |
| NO161563B (no) | 1989-05-22 |
| ES8705438A1 (es) | 1987-05-01 |
| HU191250B (en) | 1987-01-28 |
| ES8705437A1 (es) | 1987-05-01 |
| NO840968L (no) | 1984-09-17 |
| US4654349A (en) | 1987-03-31 |
| CA1244435A (en) | 1988-11-08 |
| DE3478437D1 (en) | 1989-07-06 |
| DK136684A (da) | 1984-09-15 |
| DK164787B (da) | 1992-08-17 |
| JPS59167589A (ja) | 1984-09-21 |
| ES552546A0 (es) | 1987-05-01 |
| KR910001134B1 (ko) | 1991-02-25 |
| ES530573A0 (es) | 1985-12-01 |
| ES8602784A1 (es) | 1985-12-01 |
| ES8700257A1 (es) | 1986-10-16 |
| ES544772A0 (es) | 1986-10-16 |
| EP0121806A1 (en) | 1984-10-17 |
| EP0121806B1 (en) | 1989-05-31 |
| NO161563C (no) | 1989-08-30 |
| KR840008151A (ko) | 1984-12-13 |
| DK136684D0 (da) | 1984-02-29 |
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