JPH01157979A - １―アシル―３―［４―（２―ピリミジニル）―１―ピペラジニル］プロパン類 - Google Patents
１―アシル―３―［４―（２―ピリミジニル）―１―ピペラジニル］プロパン類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は抗不安剤として有効な１−アシル−３−（４−
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕プロパン類
に関するものである。より明確には、アシル置換基が複
素環カルボニル基あるいは複素環スルホニル基であるよ
うな化合物に関するものである。
（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕プロパン類
に関するものである。より明確には、アシル置換基が複
素環カルボニル基あるいは複素環スルホニル基であるよ
うな化合物に関するものである。
従来の技術
米国特許第３，７１７，６３４号は式（式中Ａはのアル
キレンであり、Ｂは、なかんずく２−ピリミジニルであ
り、ｎは４あるいは５である）のＮ−（ヘテロアルシフ
リック）ピペラジニルアルキル−アザスピロアルカンジ
オン類（こついて述べている。この化合物は鎮静特性お
よび抗嘔吐特性を持つ。
キレンであり、Ｂは、なかんずく２−ピリミジニルであ
り、ｎは４あるいは５である）のＮ−（ヘテロアルシフ
リック）ピペラジニルアルキル−アザスピロアルカンジ
オン類（こついて述べている。この化合物は鎮静特性お
よび抗嘔吐特性を持つ。
課題を解決するための手段
式Ｉおよび式■の１−アシル−３−（４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル〕フロパン類は有効な抗不
安剤であることが発見された。この発明の化合物におい
て、アシル置換基は複素環カルボニル基（式Ｉ）、また
は複素環スルホニル基（式■）からなる。式（Ｉ）の化
合物の一般式を次に示す。
ジニル）−１−ピペラジニル〕フロパン類は有効な抗不
安剤であることが発見された。この発明の化合物におい
て、アシル置換基は複素環カルボニル基（式Ｉ）、また
は複素環スルホニル基（式■）からなる。式（Ｉ）の化
合物の一般式を次に示す。
式中、Ｒは次の（ａ）から（ｎ）である。
（ａ） （ｂ）
（ｃ） （ｄ）
（ｅ） （ｆ）（ｉ）
（ｊ）（ｋ）
（ｒ）（ｍ） （ｎ） 式（Ｉ［）の化合物の一般弐全次に示す。
（ｊ）（ｋ）
（ｒ）（ｍ） （ｎ） 式（Ｉ［）の化合物の一般弐全次に示す。
式中、Ｒ１は次の（ａ）から（ｇ）である。
（ａ） （ｂ）
（ｅ） （ｆ）
また、この発明には、式（Ｉ）および（Ｉ）の化合物の
薬学上受容しうる酸付加塩、式（Ｉ）あるいは（Ｎ）の
化合物からなる薬学上受容しうる組成物、または前記化
合物塩、および薬学上受容しうる担体、ならびに不安に
苦しむ哺乳類、特に人間の不安治療のための式（Ｉ）お
よび式（Ｉ）の化合物が含まれろ。
薬学上受容しうる酸付加塩、式（Ｉ）あるいは（Ｎ）の
化合物からなる薬学上受容しうる組成物、または前記化
合物塩、および薬学上受容しうる担体、ならびに不安に
苦しむ哺乳類、特に人間の不安治療のための式（Ｉ）お
よび式（Ｉ）の化合物が含まれろ。
式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示されるこの発明の化合物
の薬学上受容しうる酸付加塩とは塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スル７アミノ酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、アスコルビン酸塩、メチルスルホン酸塩、なら
びに当業者に既知のその他の有機酸塩類および薬学上受
容しうる酸付加塩の鯛製に使用する塩類である。前記塩
類は既知の方法、例えば、反応不活性溶媒（エタノール
、水、ハロゲン化炭化水素）中で式（Ｉ）あるいは式（
ｆｉ）の特定の化合′＠金１当量あるいは１当量以上の
望ましい酸と反応させることによって、さらに、溶媒を
ろ過あるいは蒸発させて基音回収することによって製造
される。
の薬学上受容しうる酸付加塩とは塩酸塩、臭化水素酸塩
、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、スル７アミノ酸塩、ｐ−ト
ルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒
石酸塩、アスコルビン酸塩、メチルスルホン酸塩、なら
びに当業者に既知のその他の有機酸塩類および薬学上受
容しうる酸付加塩の鯛製に使用する塩類である。前記塩
類は既知の方法、例えば、反応不活性溶媒（エタノール
、水、ハロゲン化炭化水素）中で式（Ｉ）あるいは式（
ｆｉ）の特定の化合′＠金１当量あるいは１当量以上の
望ましい酸と反応させることによって、さらに、溶媒を
ろ過あるいは蒸発させて基音回収することによって製造
される。
式（Ｉ）をもつこの発明の化合物は、反応不活性溶媒、
すなわち反応原糸とも生成系とも反応しない溶媒中で特
定のアミンＲＨと４−１：４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕酪酸全脱水素結合さ忙ることによっ
て、たやすく製造される。
すなわち反応原糸とも生成系とも反応しない溶媒中で特
定のアミンＲＨと４−１：４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル〕酪酸全脱水素結合さ忙ることによっ
て、たやすく製造される。
適切な脱水素結合剤は、当業者に既知であり、シンクロ
へキシルカルボジイミドおよびジ−パラ−ジメチルアミ
ノフェニルカルポジイミドなどのカルボジイミド、Ｎ、
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ｎ−メチル−５−フ
ェニルインキサプレン−３′−スルホン酸塩、ならびに
ジエチルシアノリン酸塩を含む。１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールは一般に結合反応を促進するため反応混合
物に付加する。代表的な反応不活性溶媒は塩化メチレン
、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよ
びビス（２−メトキシエチル）エステルである０ 結合反応の化学量論は当量の反応物をそれぞれ必要とす
るが、実際問題として、アミン、酸、カツブリング剤、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは一般に１：１：１
．１：１．５のモル比で用いられる。式（Ｉ）の化合物
を得るための調製全最も効果的にするために使用する反
応物の割合は、もちろん当業者間で変化する。反応は約
Ｏ℃がら空温で行なわれる。生成物はよく知られた方法
で回収する。
へキシルカルボジイミドおよびジ−パラ−ジメチルアミ
ノフェニルカルポジイミドなどのカルボジイミド、Ｎ、
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、ｎ−メチル−５−フ
ェニルインキサプレン−３′−スルホン酸塩、ならびに
ジエチルシアノリン酸塩を含む。１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールは一般に結合反応を促進するため反応混合
物に付加する。代表的な反応不活性溶媒は塩化メチレン
、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよ
びビス（２−メトキシエチル）エステルである０ 結合反応の化学量論は当量の反応物をそれぞれ必要とす
るが、実際問題として、アミン、酸、カツブリング剤、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾールは一般に１：１：１
．１：１．５のモル比で用いられる。式（Ｉ）の化合物
を得るための調製全最も効果的にするために使用する反
応物の割合は、もちろん当業者間で変化する。反応は約
Ｏ℃がら空温で行なわれる。生成物はよく知られた方法
で回収する。
酸性成分、４−（：４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル〕酪酸は一般に二塩酸塩として入手でき、カ
ップリング反応に使用される。それゆえ、十分量の塩基
が前記塩中に存在する酸を中和するため、反応に使用さ
れる。いろいろな種類の塩基を使用することができろ０
好適な塩基はトリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホ
リンといったような第三級有機アミンである。
ペラジニル〕酪酸は一般に二塩酸塩として入手でき、カ
ップリング反応に使用される。それゆえ、十分量の塩基
が前記塩中に存在する酸を中和するため、反応に使用さ
れる。いろいろな種類の塩基を使用することができろ０
好適な塩基はトリエチルアミンおよびＮ−メチルモルホ
リンといったような第三級有機アミンである。
４−［：４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
〕酪酸は、反応不活性溶媒、例えばメチルインブチルケ
トン中で４−ブロモ酪酸エチルと１−（２−ピリミジニ
ル）−ピペラジンを反応が十分に完了するまで還流温度
で反応をさせろことによって調製されろ。反応系のモル
比率は他のものと共に酸受容体として１０％過剰の重炭
酸ナトリウム金加えて行なわれる。また４−ブロモ酪酸
エチルの１重量バーセントから１０重量パーセントのヨ
ウ化カリウムを反応促進のために用いる。ここで生成し
たエステルは、固体副生物のろ過および溶媒の除去によ
って単離する。エステルの酸加水分解、例えば還流温度
で塩酸と反応させることによって所望の酸ができろ。
〕酪酸は、反応不活性溶媒、例えばメチルインブチルケ
トン中で４−ブロモ酪酸エチルと１−（２−ピリミジニ
ル）−ピペラジンを反応が十分に完了するまで還流温度
で反応をさせろことによって調製されろ。反応系のモル
比率は他のものと共に酸受容体として１０％過剰の重炭
酸ナトリウム金加えて行なわれる。また４−ブロモ酪酸
エチルの１重量バーセントから１０重量パーセントのヨ
ウ化カリウムを反応促進のために用いる。ここで生成し
たエステルは、固体副生物のろ過および溶媒の除去によ
って単離する。エステルの酸加水分解、例えば還流温度
で塩酸と反応させることによって所望の酸ができろ。
式（ＩＩ）の化合物は、都合のよいことには、式ＣＩ
（ＣＨ２）３−３ｏ２−Ｒ” （式中Ｒ１は前記）の特定３−クロロプロピルスルホン
アミドと１−（２−ピリミジル）ピペラジンの反応によ
って製造される。反応は反応不活性溶媒中で行なわれる
。ここで用いる溶媒は反応系あるいは生成系と反応しな
い溶媒であればどのような溶媒でもよい。好適な溶媒は
メチルイソブチルケトンである。反応は完了あるいは十
分に完了するまで還流温度で行なう。一般に約６０℃か
ら１５０℃の反応温度が反応を促進するのに好適である
。温度範囲の上限が反応によって高い時、ビス（２−メ
トキシメチル）エステルといった溶媒が選ばれろ。
（ＣＨ２）３−３ｏ２−Ｒ” （式中Ｒ１は前記）の特定３−クロロプロピルスルホン
アミドと１−（２−ピリミジル）ピペラジンの反応によ
って製造される。反応は反応不活性溶媒中で行なわれる
。ここで用いる溶媒は反応系あるいは生成系と反応しな
い溶媒であればどのような溶媒でもよい。好適な溶媒は
メチルイソブチルケトンである。反応は完了あるいは十
分に完了するまで還流温度で行なう。一般に約６０℃か
ら１５０℃の反応温度が反応を促進するのに好適である
。温度範囲の上限が反応によって高い時、ビス（２−メ
トキシメチル）エステルといった溶媒が選ばれろ。
アミンとクロロプロピルスルホンアミドは無水炭酸塩ま
たはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンあるいは
ピリジンといった第三級アミンなどの酸受容体存在下、
一般に１＝１のモル比で反応させる。反応を促進するた
めにヨウ化カリウムをクロロ反応物の１重量パーセント
から１０重量パーセント反応に加えろ。生成物は既知の
方法で回収する。
たはトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンあるいは
ピリジンといった第三級アミンなどの酸受容体存在下、
一般に１＝１のモル比で反応させる。反応を促進するた
めにヨウ化カリウムをクロロ反応物の１重量パーセント
から１０重量パーセント反応に加えろ。生成物は既知の
方法で回収する。
所望の３−クロロプロピルスルホンアミドは塩化メチレ
ン中、０℃がら空温で特定のアミンＲ’Ｈ（Ｒ１は前出
の式１−ａからＩｌｂの複素環の一部分であ６）ｔ−３
−クロロプロパンスルホニルクロリドと反応させること
によって容易に製造される。
ン中、０℃がら空温で特定のアミンＲ’Ｈ（Ｒ１は前出
の式１−ａからＩｌｂの複素環の一部分であ６）ｔ−３
−クロロプロパンスルホニルクロリドと反応させること
によって容易に製造される。
実際問題として、１当量の３−クロロプロパンスルホニ
ルクロリドを約Ｏ℃から１０℃でそれぞれ１当量の特定
アミンとトリエチルアミン金倉む溶液に加えろ。付加が
完了すると反応混合物をさらに１０分間攪拌しその後空
温にまで暖める。生成物は以下に示す抽出によって単離
する。
ルクロリドを約Ｏ℃から１０℃でそれぞれ１当量の特定
アミンとトリエチルアミン金倉む溶液に加えろ。付加が
完了すると反応混合物をさらに１０分間攪拌しその後空
温にまで暖める。生成物は以下に示す抽出によって単離
する。
作 用
この発明の化合物の抗不安剤としての活性は、ボーゲル
（Ｖｏｇｅｌ）の抗葛藤試験を修正したものによって決
定する。手順は、飲むことによって衝撃を受けるのどの
渇わいたラットが甘受する衝撃数を増加させる試験化合
物の能力にもとづく。手順は試験を容易にするために、
実験前１週間動物ケージに６匹ずつ雄のＣＤラット（Ｉ
６０−１７０ゾ）を囲う。これらの動物は葛藤試験前４
８時間水を飲むことを許されない。
（Ｖｏｇｅｌ）の抗葛藤試験を修正したものによって決
定する。手順は、飲むことによって衝撃を受けるのどの
渇わいたラットが甘受する衝撃数を増加させる試験化合
物の能力にもとづく。手順は試験を容易にするために、
実験前１週間動物ケージに６匹ずつ雄のＣＤラット（Ｉ
６０−１７０ゾ）を囲う。これらの動物は葛藤試験前４
８時間水を飲むことを許されない。
試験前、動物（Ｉ群につき８匹）は３分間ν１１練期間
として実験用小室に入れられる。飲み口に置かれた後、
それぞれの動物は３分間衝撃を受けることなしに飲むこ
とを許され、その後小室から移動させられる。
として実験用小室に入れられる。飲み口に置かれた後、
それぞれの動物は３分間衝撃を受けることなしに飲むこ
とを許され、その後小室から移動させられる。
動物はその後賦形剤あるいは薬を注入され、種々の前処
置時間を置いた後、葛藤検査のために検査小室に戻され
る。最初２０回なめると、０．５秒の衝撃が飲み管およ
び格子床を通じて与えられる。
置時間を置いた後、葛藤検査のために検査小室に戻され
る。最初２０回なめると、０．５秒の衝撃が飲み管およ
び格子床を通じて与えられる。
口腔衝撃に対して、被験動物は飲み管から撤退すること
によって衝撃を防止することができる。その後、動物は
１５分以上の期間２０回なめるごとに衝撃を受ける。最
初の５分間飲み物の噴出が見られない動物のデータは分
析から除外した。第１回目の衝撃の後の最初１０分間の
データを分析したＯ 標準的な抗不安薬を与え、審査化合物と同時に試験した
。それぞれの群が甘受する衝撃数の平均を、適切な対照
標準群の反応の平均と統計学的に比較する。
によって衝撃を防止することができる。その後、動物は
１５分以上の期間２０回なめるごとに衝撃を受ける。最
初の５分間飲み物の噴出が見られない動物のデータは分
析から除外した。第１回目の衝撃の後の最初１０分間の
データを分析したＯ 標準的な抗不安薬を与え、審査化合物と同時に試験した
。それぞれの群が甘受する衝撃数の平均を、適切な対照
標準群の反応の平均と統計学的に比較する。
この発明の化合物を与えられた処理群では対照標準群、
即ち抗不安剤を注入されていない群に比べて動物が甘受
する衝撃数が少なくとも二倍になる０ 不安の治療に用いる場合、それらの抗不安剤は式（Ｉ）
あるいは（Ｉｆ）の化合物、または薬学上受容しうる酸
付加塩、および薬学上受容しうる賦形剤あるいは希釈剤
からなる製薬組成物の形で使用される。式（Ｉ）あるい
は（Ｉ［）の化合物、または薬学上受容しうる酸付加塩
からなる製薬組成物において、活性成分に対する担体の
重量比率は一般ζこ２０：１から１：１の範囲であり、
好適には１０：１から１：１である。しかしながら、ど
のような場合でも比率の選択は活性成分の溶解性、期待
する投薬量、ンよび正確な投薬範囲といった要素に依存
する。前記化合物を与えるための適切な経路が経口投薬
であるため、好適な製薬担体は不活性希釈剤あるいは増
量剤を含み、そのため錠剤、粉末、カプセル等といった
投薬の形をとる。これらの製薬組成物は要望があれば調
味剤、結合剤、補助剤等の添加要素を含む。例えばクエ
ン酸ナトリウムといったような種々の補助剤を含む錠剤
は澱粉、アルギン酸、およびある釉の複合ケイ酸塩とい
ったよりな禎々の崩壊剤と共に、また、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムとい
ったような結合剤と共に用いられる。さらにステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびメルク
といったような潤滑剤は時として製錠目的に有用である
。類似類型の固体組成物は、また、柔かくまたは堅く調
合されたゼラチンカプセルの中に増量剤として用いられ
る。そのために好適な物質はラクトースあるいは乳糖お
よび高分子量のポリエチレングリコール類である。
即ち抗不安剤を注入されていない群に比べて動物が甘受
する衝撃数が少なくとも二倍になる０ 不安の治療に用いる場合、それらの抗不安剤は式（Ｉ）
あるいは（Ｉｆ）の化合物、または薬学上受容しうる酸
付加塩、および薬学上受容しうる賦形剤あるいは希釈剤
からなる製薬組成物の形で使用される。式（Ｉ）あるい
は（Ｉ［）の化合物、または薬学上受容しうる酸付加塩
からなる製薬組成物において、活性成分に対する担体の
重量比率は一般ζこ２０：１から１：１の範囲であり、
好適には１０：１から１：１である。しかしながら、ど
のような場合でも比率の選択は活性成分の溶解性、期待
する投薬量、ンよび正確な投薬範囲といった要素に依存
する。前記化合物を与えるための適切な経路が経口投薬
であるため、好適な製薬担体は不活性希釈剤あるいは増
量剤を含み、そのため錠剤、粉末、カプセル等といった
投薬の形をとる。これらの製薬組成物は要望があれば調
味剤、結合剤、補助剤等の添加要素を含む。例えばクエ
ン酸ナトリウムといったような種々の補助剤を含む錠剤
は澱粉、アルギン酸、およびある釉の複合ケイ酸塩とい
ったよりな禎々の崩壊剤と共に、また、ポリビニルピロ
リドン、スクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムとい
ったような結合剤と共に用いられる。さらにステアリン
酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびメルク
といったような潤滑剤は時として製錠目的に有用である
。類似類型の固体組成物は、また、柔かくまたは堅く調
合されたゼラチンカプセルの中に増量剤として用いられ
る。そのために好適な物質はラクトースあるいは乳糖お
よび高分子量のポリエチレングリコール類である。
この発明の化合物が患者に用いられる時、毎日の投薬量
は医者の処方によって決定されなければならない。一般
に、投薬量は患者の症状の苦しさと同ａ！−こ個々の患
者の年令、体重および感応性に依存する。しかしながら
、はとんどの例において、式（Ｉ）あるいは（ｆｆ）の
化合物、または薬学上受容しうる酸付加塩の効果的な不
安軽減量は一回あるいは分割した服用量として１日あた
り１から３００９で好適には５から１００ツでおる。当
然、この発明のより活性な化合物はこれより低い服用量
で用いられ、活性の低い化合物は高い服用量で用いられ
る。
は医者の処方によって決定されなければならない。一般
に、投薬量は患者の症状の苦しさと同ａ！−こ個々の患
者の年令、体重および感応性に依存する。しかしながら
、はとんどの例において、式（Ｉ）あるいは（ｆｆ）の
化合物、または薬学上受容しうる酸付加塩の効果的な不
安軽減量は一回あるいは分割した服用量として１日あた
り１から３００９で好適には５から１００ツでおる。当
然、この発明のより活性な化合物はこれより低い服用量
で用いられ、活性の低い化合物は高い服用量で用いられ
る。
実施例
次に示す実施例および調製は単によりわかりやすい実例
を提供するものである。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ
スペクトル）では吸収をテトラメチルシランから下流へ
の１００万分の１（ｐｐｍ）で示す。
を提供するものである。核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ
スペクトル）では吸収をテトラメチルシランから下流へ
の１００万分の１（ｐｐｍ）で示す。
例１−１４（式（Ｉ）の化合物の製造）塩化メチレンに
溶解しな特定アミン、１モル当量の４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕酪酸二塩酸塩、２当
量のトリエチルアミンジよび１．５当量の１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの溶液を、冷却器、窒素気体、磁
気かくはん装置、および温度計を備えた三ツロ丸底フラ
スコに入れ、氷−塩の水浴で０℃に冷却した。その後１
．１モル当量のジシクロへキシルカルボジイミドを加え
た。反応混合物を０℃で３時間攪拌した後空温に暖ため
、空温で一晩攪拌する。
溶解しな特定アミン、１モル当量の４−（４−（２−ピ
リミジニル）−１−ピペラジニル〕酪酸二塩酸塩、２当
量のトリエチルアミンジよび１．５当量の１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾールの溶液を、冷却器、窒素気体、磁
気かくはん装置、および温度計を備えた三ツロ丸底フラ
スコに入れ、氷−塩の水浴で０℃に冷却した。その後１
．１モル当量のジシクロへキシルカルボジイミドを加え
た。反応混合物を０℃で３時間攪拌した後空温に暖ため
、空温で一晩攪拌する。
ジシクロへキシルウレア（ＤｃｃＵ）ｔろ過して除き、
微量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを除くためろ
液を１００艷の水で３回さらに飽和重炭酸ナトリウムで
２回洗う。水層を集め、塩化メチレンで逆抽出する。集
めた有機層を半固体状にするため乾燥し、ろ過し、蒸発
させる。半固体を最少量のアセトンに溶解し１時間攪拌
して微量残量のＤＣＣＵを結晶化させる。不溶性物質全
ろ過して除き、ろ液を茶褐色の油になるまで濃縮する。
微量の１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを除くためろ
液を１００艷の水で３回さらに飽和重炭酸ナトリウムで
２回洗う。水層を集め、塩化メチレンで逆抽出する。集
めた有機層を半固体状にするため乾燥し、ろ過し、蒸発
させる。半固体を最少量のアセトンに溶解し１時間攪拌
して微量残量のＤＣＣＵを結晶化させる。不溶性物質全
ろ過して除き、ろ液を茶褐色の油になるまで濃縮する。
精製物は酢酸エチルによる油の直接結晶化あるいはシリ
カゲルの流出カラムクロマトグラフィーのどちらかから
得られる。最終生成物はその後酢酸エチルで再結晶する
。収率は至適収率ではない。
カゲルの流出カラムクロマトグラフィーのどちらかから
得られる。最終生成物はその後酢酸エチルで再結晶する
。収率は至適収率ではない。
上述の方法により下記化合物を製造した〇シ＾
例１５−２１（式（Ｄ化合物の製造）
１−（２−ピリミジル）ピペラジン塩酸塩を水に溶解し
、その後１０％ＮａＯＨで溶液を強アルカリ性（ｐＨ１
２−１４）にする。２層混合物（生成物は黄色の油であ
る）をメチルインブチルケトン（ＭＩＢＫ）で３回抽出
する。
、その後１０％ＮａＯＨで溶液を強アルカリ性（ｐＨ１
２−１４）にする。２層混合物（生成物は黄色の油であ
る）をメチルインブチルケトン（ＭＩＢＫ）で３回抽出
する。
磁気かくはん棒、ディーン・スターク（Ｄｅａｎ−８ｔ
ａｒｋ）の水捕集剤、冷却器および窒素泡発生器を備え
た一ロ丸底フラスコ中にアルカリ遊離の１−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン金倉むＭＩＢＫ結合層を入れる。
ａｒｋ）の水捕集剤、冷却器および窒素泡発生器を備え
た一ロ丸底フラスコ中にアルカリ遊離の１−（２−ピリ
ミジニル）ピペラジン金倉むＭＩＢＫ結合層を入れる。
これをこ対し１当量の関連する特定３−クロロプロピル
スルホンアミド（Ｃ１（ＣＨ２）３−８ＯｚＮＲ’、
式中Ｒ１は前出〕、１．３当量の無水Ｎａ２ＣＯ３、
および触媒量のＫＩを加える。反応は一晩適当な速度で
還流させる。
スルホンアミド（Ｃ１（ＣＨ２）３−８ＯｚＮＲ’、
式中Ｒ１は前出〕、１．３当量の無水Ｎａ２ＣＯ３、
および触媒量のＫＩを加える。反応は一晩適当な速度で
還流させる。
冷却した反応混合物中の無機物固体全反応液からろ過し
て除き、ろ液を油状になるまで蒸発させる。はとんどの
場合、粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ酢酸
エチルで溶出する。時として酢酸エチルに溶解しない場
合、生成物を粗油から結晶化することもある。すべての
場合において、酢酸エチル、あるいはインプロピルアル
コールによる純生成物の結晶化で純粋な結晶生成物がて
きる０ 製造例１．（エチル−４−Ｃ４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル）酪酸塩） １．２当量の１−（２−ピリミジニル）ピペラジン塩酸
塩を水に溶解し、溶液を１０％ＮａＯＨで強アルカＩＪ
（ｐＨ１２−１４）にする。二層混合物（生成物は黄色
油である）をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で３
回抽出する。得られたＭＩＢＫ溶液を磁気攪拌器、冷却
器および窒素気体、ならびにディーンースタークトラッ
プを備えた一口丸底フラスコに入れる。この溶液に１当
量の４−ブロモ酪酸エチル、１，１当量のＮａ２ｃＯ３
および触媒量のＫＩを加える。得られた混合物全４時間
還流し、その後室温に冷却する。無機物固体をろ過して
除き表題化合物が黄色の油状になるまでろ液を濃縮する
。収率７５％。
て除き、ろ液を油状になるまで蒸発させる。はとんどの
場合、粗油をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ酢酸
エチルで溶出する。時として酢酸エチルに溶解しない場
合、生成物を粗油から結晶化することもある。すべての
場合において、酢酸エチル、あるいはインプロピルアル
コールによる純生成物の結晶化で純粋な結晶生成物がて
きる０ 製造例１．（エチル−４−Ｃ４−（２−ピリミジニル）
−１−ピペラジニル）酪酸塩） １．２当量の１−（２−ピリミジニル）ピペラジン塩酸
塩を水に溶解し、溶液を１０％ＮａＯＨで強アルカＩＪ
（ｐＨ１２−１４）にする。二層混合物（生成物は黄色
油である）をメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）で３
回抽出する。得られたＭＩＢＫ溶液を磁気攪拌器、冷却
器および窒素気体、ならびにディーンースタークトラッ
プを備えた一口丸底フラスコに入れる。この溶液に１当
量の４−ブロモ酪酸エチル、１，１当量のＮａ２ｃＯ３
および触媒量のＫＩを加える。得られた混合物全４時間
還流し、その後室温に冷却する。無機物固体をろ過して
除き表題化合物が黄色の油状になるまでろ液を濃縮する
。収率７５％。
製造例２．（４−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピ
ペラジニル−酪酸塩酸塩） 製造例１のエステルと６ＮＨＣ１を磁気攪拌器、璧素気
体および冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、２時間還
流した。その後混合物音冷却し水を真空内から取り除き
、それ以上精製の必要のない薄黄色の固体状の表題の酸
（収率７０チ）を得た。
ペラジニル−酪酸塩酸塩） 製造例１のエステルと６ＮＨＣ１を磁気攪拌器、璧素気
体および冷却器を備えた丸底フラスコに入れ、２時間還
流した。その後混合物音冷却し水を真空内から取り除き
、それ以上精製の必要のない薄黄色の固体状の表題の酸
（収率７０チ）を得た。
ＭＰ＝２５４−２５５℃
Ｍ／ｅ ： ２５０，１９１，１７７．１６３，１２２
゜１０８（Ｉ００チ）、ＳＯ□ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、ＰＰｍ ： ８．４４（２Ｈ，ｄ
）。
゜１０８（Ｉ００チ）、ＳＯ□ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）、ＰＰｍ ： ８．４４（２Ｈ，ｄ
）。
６．８０（ＬＨ，ｔ）、４．６２（２Ｈ，ｄ）、３．５
２（２Ｈ，ｄ）、３．３８−３．５０（２Ｈ，広幅ｔ）
。
２（２Ｈ，ｄ）、３．３８−３．５０（２Ｈ，広幅ｔ）
。
３．００−３．２０（４Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｔ
）。
）。
１．７０−２．０ （２Ｈ，ｍ）。
製造例３．（３−クロロプロピルスルホンアミド： Ｃ
１（ＣＨ２）３−８０２−Ｒ”の一般方法）塩化メチレ
ン中に１当甘の特定アミンＲＩＨ（前出）と１当量のト
リメチルアミンを含む溶液を、氷−塩浴中で０−５℃に
冷やす。混合物を冷却した後、温度を０℃から１０℃の
間に保ちつ＼ｌ当１ｔ（７）３−クロロプロパンスルホ
ニルクロリドを滴下して加える。反応混合物をその後さ
らに１０分間水浴中で攪拌し、その後室温に暖める。
１（ＣＨ２）３−８０２−Ｒ”の一般方法）塩化メチレ
ン中に１当甘の特定アミンＲＩＨ（前出）と１当量のト
リメチルアミンを含む溶液を、氷−塩浴中で０−５℃に
冷やす。混合物を冷却した後、温度を０℃から１０℃の
間に保ちつ＼ｌ当１ｔ（７）３−クロロプロパンスルホ
ニルクロリドを滴下して加える。反応混合物をその後さ
らに１０分間水浴中で攪拌し、その後室温に暖める。
反応混合物を水中に注ぐ。有機層を３回水で抽出し、そ
の後水層を集め、２回塩化メチレンで抽出した。有機層
を集め、塩水で洗い、乾燥、蒸発して粗製物（３−クロ
ロプロピルスルホンアミド、ＣＩ（ＣＨ２）ａ−８０２
−Ｒ’、式中Ｒ１は前出）を得た０得られた粗製物はそ
れ以上精製することなく例１０−１４に使用することが
できる。
の後水層を集め、２回塩化メチレンで抽出した。有機層
を集め、塩水で洗い、乾燥、蒸発して粗製物（３−クロ
ロプロピルスルホンアミド、ＣＩ（ＣＨ２）ａ−８０２
−Ｒ’、式中Ｒ１は前出）を得た０得られた粗製物はそ
れ以上精製することなく例１０−１４に使用することが
できる。
（外４名）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） の化合物あるいはその薬学上受容しうる酸付加塩（式中
Ｒは ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｆ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｈ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｉ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｊ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｋ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｌ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ）または▲数式
、化学式、表等があります▼（ｎ） である。） ２、Ｒが（ｃ）基である請求項１の化合物。 ３、Ｒが（ｈ）基である請求項１の化合物。 ４、Ｒが（ｋ）基である請求項１の化合物。 ５、Ｒが（ｌ）基である請求項１の化合物。 ６、請求項１の化合物の抗不安治療量および薬学上受容
しうる担体からなる、不安を治療するための組成物。 ７、式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） を持つ化合物あるいは薬学上受容しうる酸付加塩（式中
Ｒ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｃ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｄ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ｅ） ▲数式、化
学式、表等があります▼（ｆ） または▲数式、化学式、表等があります▼（ｇ）である
。） ８、Ｒ＾１が（ａ）基である請求項７の化合物。 ９、Ｒ＾１が（ｅ）基である請求項７の化合物。 １０、Ｒ＾１が（ｆ）基である請求項７の化合物。 １１、請求項７の化合物の抗不安量および薬学上受容し
うる担体からなる、不安を治療するための組成物。
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|---|---|---|---|
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| JPH0643406B2 JPH0643406B2 (ja) | 1994-06-08 |
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Cited By (3)
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| JP2007512385A (ja) * | 2003-12-01 | 2007-05-17 | サノフイ−アベンテイス | （４−フェニルピペラジン−１−イル）アシルピペリジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用 |
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| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5114936A (en) * | 1990-08-23 | 1992-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use |
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- 1990-04-25 RU SU904743942A patent/RU2029768C1/ru active
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