JPH0613555B2 - 抗生物質ｌ１７３９２（デグルコテイコプラニン）の製造方法 - Google Patents
抗生物質ｌ１７３９２（デグルコテイコプラニン）の製造方法Info
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- JPH0613555B2 JPH0613555B2 JP60502671A JP50267185A JPH0613555B2 JP H0613555 B2 JPH0613555 B2 JP H0613555B2 JP 60502671 A JP60502671 A JP 60502671A JP 50267185 A JP50267185 A JP 50267185A JP H0613555 B2 JPH0613555 B2 JP H0613555B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K9/00—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K9/006—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure
- C07K9/008—Peptides having up to 20 amino acids, containing saccharide radicals and having a fully defined sequence; Derivatives thereof the peptide sequence being part of a ring structure directly attached to a hetero atom of the saccharide radical, e.g. actaplanin, avoparcin, ristomycin, vancomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Description
【発明の詳細な説明】 抗生物質Ｌ１７３９２は、グリコペプチドの抗生物質テ
イコプラニンからすべての糖部分を除去することにより
得られる抗生物質である。
イコプラニンからすべての糖部分を除去することにより
得られる抗生物質である。
テイコプラニンは以前テイコマシンと命名された抗生物
質の国際非所有名称（ＩＮＮ）であり、この抗生物質は
炭素、窒素および無機塩類の同化可能な源を含有する培
養基中で株アクチノプラネス・テイコミセチクス（Ａｃ
ｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕ
ｓ）ｎｏｖ．ｓｐ．ＡＴｃｃ ３１１２１を培養するこ
とによって得られる（米国特許第４，２３９，７５１号
参照）。上に引用した特許に記載される手順に従い、分
離された発酵流体培養基からテイコプラニンＡ１、Ａ２
およびＡ３を含有する抗生物質複合体を適当な水不溶性
有機溶媒で抽出し、そして普通の手順に従い抽出溶媒か
ら沈殿させることによって回収される。テイコプラニン
Ａ２は、単離される抗生物質の複合体の主要成分であ
り、次いで得られた混合物からセファデックス（Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ）のカラムクロマトグラフィーにより分離
される。
質の国際非所有名称（ＩＮＮ）であり、この抗生物質は
炭素、窒素および無機塩類の同化可能な源を含有する培
養基中で株アクチノプラネス・テイコミセチクス（Ａｃ
ｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕ
ｓ）ｎｏｖ．ｓｐ．ＡＴｃｃ ３１１２１を培養するこ
とによって得られる（米国特許第４，２３９，７５１号
参照）。上に引用した特許に記載される手順に従い、分
離された発酵流体培養基からテイコプラニンＡ１、Ａ２
およびＡ３を含有する抗生物質複合体を適当な水不溶性
有機溶媒で抽出し、そして普通の手順に従い抽出溶媒か
ら沈殿させることによって回収される。テイコプラニン
Ａ２は、単離される抗生物質の複合体の主要成分であ
り、次いで得られた混合物からセファデックス（Ｓｅｐ
ｈａｄｅｘ）のカラムクロマトグラフィーにより分離
される。
結晶質の純粋な抗生物質Ｌ１７３９２の物理化学的特性 a)９より大きいpH値の水および水性メタノール、エタノ
ールおよびアセトン中に可溶性であり；エチルアルコー
ルおよびジメチルホルムアミド中にわずかに可溶性であ
る、 b)次の吸収極大を示す紫外吸収極大： −０．１Ｎの塩酸中： −０．１Ｎの水酸化ナトリウム中： c)次の主として有意な吸収極大（cm-1）をもつ赤外吸収
スペクトル（ｎｕｊｏｌ）： ３２５０（νＮＨ；およびフェノールのνＯＨ） １６４５（アミド Ｉ） １６１０（νＣＯＯ−） １５９５（δＮＨ３ ＋） １５２０（アミド II） d)ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＷＨ−２７０スペクトロ
メーターを使用し、ＤＭＳＯ−ｄ６中で５０℃および２
７０MHzにおいて記録した１Ｈ ＮＭＲスペクトル（内
部標準ＴＭＳ、δ＝０．００ppm）のＤ２Ｏ交換および
選択的デカップリング（ｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）実験の
後に得られる１Ｈ ＮＭＲデータのあるものは、次の通
りである（δ、多重度）： ２．８５−３．３０、２ｄｄ；４．１２、ｄｄ；４．３
７、ｄ；４．４５、ｄ；４、５０、ｓ；５．００、ｄｄ
ｄ；５．１１、ｄ；５．１４、ｄ；５．３５、ｄ；５．
５６、ｄ；５．６０、ｄ；６．３−７．９、ｍ；６．５
５、ｄ；７．３７、ｄ；７．５０、ｄ；７．６１、ｄ；
８．２６、ｄ；８．２８、ｄ；８．５−１０．２、ｂ
ｒ； ｄ ＝二重線 ｄｄ ＝二重線の二重線 ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線 ｓ ＝一重線 ｍ ＝多重線 ｂｒ ＝幅広い e)次の概算百分率組成（平均）を示す元素分析：炭素５
８．０５％；水素３．５８％；窒素８．２３％；塩素
５．８５％；（１１％の重量損失について補正後、熱重
量分析により測定）、 f)ＦＡＢ−ＭＳ分析によっても確認された１１９９の分
子量、 g)次の式［入手可能なデータに基づいて計算］ Ｃ58Ｈ45Ｃｌ２Ｎ７Ｏ18 h)ペリソーブ（Ｐｅｒｉｓｏｒｂ）ＲＰ−８［３０μ
ｍ；メルク（Ｍｅｒｃｋ）］を充填した予備カラム（ｐ
ｒａ−ｃｏｌｕｍｎ）（５cm）、次いでリチロソーブ
（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ−８（１０μｍ）を予備
充填したハイバー（Ｈｉｂａｒ）ＲＴ−２５０−４カラ
ム［メルク（Ｍｅｒｃｋ）］を使用し、そして０．２％
の水性ギ酸アンモニウム中の１０％〜３０％のアセトニ
トリルの直線的段階−勾配を用いて溶離するＨＰＬＣに
よって分析したとき、１２．２分の保持時間（ｔＲ）；
流速：２ml／分（内部標準：英国特許出願公開第２１２
１４０１号のテイコプラニンＡ２成分２、ｔＲ＝２２．
４分）、 i)塩を形成できる酸性官能基（ａｃｉｄｉｃ ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ）、 l)塩を形成できる塩基性官能基（ｂａｓｉｃ ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ）、 m)糖残基をもたない。
ールおよびアセトン中に可溶性であり；エチルアルコー
ルおよびジメチルホルムアミド中にわずかに可溶性であ
る、 b)次の吸収極大を示す紫外吸収極大： −０．１Ｎの塩酸中： −０．１Ｎの水酸化ナトリウム中： c)次の主として有意な吸収極大（cm-1）をもつ赤外吸収
スペクトル（ｎｕｊｏｌ）： ３２５０（νＮＨ；およびフェノールのνＯＨ） １６４５（アミド Ｉ） １６１０（νＣＯＯ−） １５９５（δＮＨ３ ＋） １５２０（アミド II） d)ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＷＨ−２７０スペクトロ
メーターを使用し、ＤＭＳＯ−ｄ６中で５０℃および２
７０MHzにおいて記録した１Ｈ ＮＭＲスペクトル（内
部標準ＴＭＳ、δ＝０．００ppm）のＤ２Ｏ交換および
選択的デカップリング（ｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）実験の
後に得られる１Ｈ ＮＭＲデータのあるものは、次の通
りである（δ、多重度）： ２．８５−３．３０、２ｄｄ；４．１２、ｄｄ；４．３
７、ｄ；４．４５、ｄ；４、５０、ｓ；５．００、ｄｄ
ｄ；５．１１、ｄ；５．１４、ｄ；５．３５、ｄ；５．
５６、ｄ；５．６０、ｄ；６．３−７．９、ｍ；６．５
５、ｄ；７．３７、ｄ；７．５０、ｄ；７．６１、ｄ；
８．２６、ｄ；８．２８、ｄ；８．５−１０．２、ｂ
ｒ； ｄ ＝二重線 ｄｄ ＝二重線の二重線 ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線 ｓ ＝一重線 ｍ ＝多重線 ｂｒ ＝幅広い e)次の概算百分率組成（平均）を示す元素分析：炭素５
８．０５％；水素３．５８％；窒素８．２３％；塩素
５．８５％；（１１％の重量損失について補正後、熱重
量分析により測定）、 f)ＦＡＢ−ＭＳ分析によっても確認された１１９９の分
子量、 g)次の式［入手可能なデータに基づいて計算］ Ｃ58Ｈ45Ｃｌ２Ｎ７Ｏ18 h)ペリソーブ（Ｐｅｒｉｓｏｒｂ）ＲＰ−８［３０μ
ｍ；メルク（Ｍｅｒｃｋ）］を充填した予備カラム（ｐ
ｒａ−ｃｏｌｕｍｎ）（５cm）、次いでリチロソーブ
（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ−８（１０μｍ）を予備
充填したハイバー（Ｈｉｂａｒ）ＲＴ−２５０−４カラ
ム［メルク（Ｍｅｒｃｋ）］を使用し、そして０．２％
の水性ギ酸アンモニウム中の１０％〜３０％のアセトニ
トリルの直線的段階−勾配を用いて溶離するＨＰＬＣに
よって分析したとき、１２．２分の保持時間（ｔＲ）；
流速：２ml／分（内部標準：英国特許出願公開第２１２
１４０１号のテイコプラニンＡ２成分２、ｔＲ＝２２．
４分）、 i)塩を形成できる酸性官能基（ａｃｉｄｉｃ ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ）、 l)塩を形成できる塩基性官能基（ｂａｓｉｃ ｆｕｎｃ
ｔｉｏｎ）、 m)糖残基をもたない。
物理化学的データに基づいて、次の式を抗生物質Ｌ１７
３９２に帰属させることができる： 同一の構造式を有する物質は、欧州特許出願第０，００
９，８５７号に開示されており、そして抗生物質Ａ４１
０３０因子Ｂと名付けられている。
３９２に帰属させることができる： 同一の構造式を有する物質は、欧州特許出願第０，００
９，８５７号に開示されており、そして抗生物質Ａ４１
０３０因子Ｂと名付けられている。
この物質は微生物学的法により得られ、この方法は株ス
トレプトマイセス・ビルギニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）Ｎ１２５２５またはスト
レプトマイセス・ビルギニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ ｖｉｅｇｉｎｉａｅ）Ｎ１５１５６を抵当な培養
基中で発酵させ、含まれる抗生物質Ａ４１０３０因子Ｂ
を単離し、精製し、そしてその成分に分割することを包
含する。
トレプトマイセス・ビルギニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙ
ｃｅｓ ｖｉｒｇｉｎｉａｅ）Ｎ１２５２５またはスト
レプトマイセス・ビルギニアエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃ
ｅｓ ｖｉｅｇｉｎｉａｅ）Ｎ１５１５６を抵当な培養
基中で発酵させ、含まれる抗生物質Ａ４１０３０因子Ｂ
を単離し、精製し、そしてその成分に分割することを包
含する。
抗生物質Ｌ１７３９２は、それぞえ塩基および酸と塩を
形成できる酸官能性および塩基官能性を有する。抗生物
質Ｌ１７３９２の酸および／または塩基の塩は、一般
に、それ自体既知の手順により調製することができる。
形成できる酸官能性および塩基官能性を有する。抗生物
質Ｌ１７３９２の酸および／または塩基の塩は、一般
に、それ自体既知の手順により調製することができる。
これらの手順は、抗生物質Ｌ１７３９２を少なくとも１
モル当量の選択した酸または塩基と反応させることから
なる。
モル当量の選択した酸または塩基と反応させることから
なる。
抗生物質Ｌ１７３９２と塩基との塩を調製する好ましい
手順は、抗生物質Ｌ１７３９２および塩基を約等モル量
で水中で便利には室温において反応させ、そして得られ
た溶液を塩化反応の終りに凍結乾燥することからなる。
手順は、抗生物質Ｌ１７３９２および塩基を約等モル量
で水中で便利には室温において反応させ、そして得られ
た溶液を塩化反応の終りに凍結乾燥することからなる。
抗生物質Ｌ１７３９２と酸との塩を調製する好ましい手
順は、抗生物質Ｌ１７３９２および選択した水性低級ア
ルコール中で、便利には室温において反応させることか
らなる。次いで、水を排除し、そして抗生物質Ｌ１７３
９２の所望の塩を非溶媒、例えば、エチルエーテルの有
機相への添加により沈殿させる。低級アルコールの好ま
しい例は、水とブタノールとの混合物である。好ましい
水／ブタノールの比は約３０：７０である。
順は、抗生物質Ｌ１７３９２および選択した水性低級ア
ルコール中で、便利には室温において反応させることか
らなる。次いで、水を排除し、そして抗生物質Ｌ１７３
９２の所望の塩を非溶媒、例えば、エチルエーテルの有
機相への添加により沈殿させる。低級アルコールの好ま
しい例は、水とブタノールとの混合物である。好ましい
水／ブタノールの比は約３０：７０である。
抗生物質Ｌ１７３９２と塩基との塩の代表例は、アルカ
リ金属、例えば、ナトリムまたはカリウム、アンモニウ
ムおよびアルキルアンモニウムの塩である。これらの塩
基との塩は、また、アミノ酸、例えば、リジンおよびア
ルギニンとの塩を包含する。
リ金属、例えば、ナトリムまたはカリウム、アンモニウ
ムおよびアルキルアンモニウムの塩である。これらの塩
基との塩は、また、アミノ酸、例えば、リジンおよびア
ルギニンとの塩を包含する。
抗生物質Ｌ１７３９２と酸との塩の代表例は、次の酸と
の付加塩である：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、安息香酸、ヒドロキシ音息香酸、フェニル酢酸、桂
皮酸、２−フェノキシ安息香酸、メタンスルホン酸およ
び２−ヒドロキシエタンスルホン酸。
の付加塩である：塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、プ
ロピオン酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン
酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン
酸、安息香酸、ヒドロキシ音息香酸、フェニル酢酸、桂
皮酸、２−フェノキシ安息香酸、メタンスルホン酸およ
び２−ヒドロキシエタンスルホン酸。
抗生物質Ｌ１７３９２の生体外抗バクテリア活性を、マ
イクロタイター（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）系における２
倍希釈を使用して決定した。トッド・ヘウィット（Ｔｏ
ｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ）の流体培養基［ディフコ（Ｄｉｆ
ｃｏ）］をストレプトコッキ（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｉ）バクテリアについて使用し、そしてアイソセンシテ
スト（Ｉｓｏｅｎｓｉｔｅｓｔ）流体培養基［オキソイ
ド（Ｏｘｏｉｄ）］をスタフィロコッキ（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｉ）およびグラム陽性バクテリアについて
使用した。一夜の流体培養基の培養物を希釈して、最終
の接種物が約１０４コロニー形成単位／ml（cfu／ml）
になるようにした。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、３７℃
において１８〜２４時間のインキュベーション後に可視
生長を示さない最小濃度として読んだ。得られる結果を
下表Ｉに報告する： 抗生物質Ｌ１７３９２は、スタフィロコッキ（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ｅｐ
ｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対して非常に活性であることが
わかった。とくに、それは種々の臨床的分離物メチシリ
ン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ）抵抗性スタフィロコッキ
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に非常に有効であっ
た。いくつかの実験の結果を表IIに報告する： 複雑な分子、例えば、グリコペプチドの抗生物質からの
すべての糖部分の除去は、常に多くの困難を有すること
が知られている。事実、適度の酸条件は通常糖部分を部
分的にのみ除去し、より強い酸加水分解条件は基質の部
分的分解および／またはキラル中心の立体化学的立体配
置の変化を促進する。例えば、アボパルシンという名称
のグリコペプチドの抗生物質の真のアグリコンは決して
分離されない。なぜなら、この物質について、同様な物
質を使用して、「コア・ペプチド」構造を変更しないで
すべての糖部分を除去することができる選択的加水分解
条件を案出することがまだ可能でなはいからである。上
の考察は、次の科学文献により支持される：Ｇ．Ａ．エ
レスタッド（Ｅｌｌｅｓｔａｄ）ら，ジャーナル・オブ
・アンチビオチックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ），３６，１６８３（１９８３）；Ｃ．Ｍ．ハリス
（Ｈａｒｒｉｓ）ら，ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．），１０５，６９１５（１９８３）；Ｗ．Ｊ．マク
ガーレン（ＭｃＧａｈｒｅｎ）ら，ジャーナル・オブ・
アンチビオチックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），
３６，１６７１（１９８３）。
イクロタイター（ｍｉｃｒｏｔｉｔｅｒ）系における２
倍希釈を使用して決定した。トッド・ヘウィット（Ｔｏ
ｄｄ−Ｈｅｗｉｔｔ）の流体培養基［ディフコ（Ｄｉｆ
ｃｏ）］をストレプトコッキ（ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｉ）バクテリアについて使用し、そしてアイソセンシテ
スト（Ｉｓｏｅｎｓｉｔｅｓｔ）流体培養基［オキソイ
ド（Ｏｘｏｉｄ）］をスタフィロコッキ（Ｓｔａｐｈｙ
ｌｏｃｏｃｃｉ）およびグラム陽性バクテリアについて
使用した。一夜の流体培養基の培養物を希釈して、最終
の接種物が約１０４コロニー形成単位／ml（cfu／ml）
になるようにした。最小阻止濃度（ＭＩＣ）を、３７℃
において１８〜２４時間のインキュベーション後に可視
生長を示さない最小濃度として読んだ。得られる結果を
下表Ｉに報告する： 抗生物質Ｌ１７３９２は、スタフィロコッキ（Ｓｔａｐ
ｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）（Ｓ．ｅｐ
ｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）に対して非常に活性であることが
わかった。とくに、それは種々の臨床的分離物メチシリ
ン（ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ）抵抗性スタフィロコッキ
（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ）に非常に有効であっ
た。いくつかの実験の結果を表IIに報告する： 複雑な分子、例えば、グリコペプチドの抗生物質からの
すべての糖部分の除去は、常に多くの困難を有すること
が知られている。事実、適度の酸条件は通常糖部分を部
分的にのみ除去し、より強い酸加水分解条件は基質の部
分的分解および／またはキラル中心の立体化学的立体配
置の変化を促進する。例えば、アボパルシンという名称
のグリコペプチドの抗生物質の真のアグリコンは決して
分離されない。なぜなら、この物質について、同様な物
質を使用して、「コア・ペプチド」構造を変更しないで
すべての糖部分を除去することができる選択的加水分解
条件を案出することがまだ可能でなはいからである。上
の考察は、次の科学文献により支持される：Ｇ．Ａ．エ
レスタッド（Ｅｌｌｅｓｔａｄ）ら，ジャーナル・オブ
・アンチビオチックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ），３６，１６８３（１９８３）；Ｃ．Ｍ．ハリス
（Ｈａｒｒｉｓ）ら，ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイアティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．），１０５，６９１５（１９８３）；Ｗ．Ｊ．マク
ガーレン（ＭｃＧａｈｒｅｎ）ら，ジャーナル・オブ・
アンチビオチックス（Ｊ．Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ），
３６，１６７１（１９８３）。
上に引用した文献においてテイコプラニン化合物または
テイコプラニン様化合物を対応するテイコプラニンアグ
リコン（抗生物質Ｌ１７３９２またはデグルコテイコプ
ラニン）の共有する特別の加水分解条件を使用すること
を誰が示唆しているかの支持は存在しない。その上、テ
イコプラニン様化合物（下の定義した）から糖部分のす
べてを除去して抗生物質Ｌ１７３９２を生成ることは、
基質の化学構造またはキラル中心の修飾または変更を同
時に引き起こさないで実施しなくてはならない。なぜな
ら、これらの修飾は生ずる物質の生物学的活性を不都合
に影響を及ぼすからである。
テイコプラニン様化合物を対応するテイコプラニンアグ
リコン（抗生物質Ｌ１７３９２またはデグルコテイコプ
ラニン）の共有する特別の加水分解条件を使用すること
を誰が示唆しているかの支持は存在しない。その上、テ
イコプラニン様化合物（下の定義した）から糖部分のす
べてを除去して抗生物質Ｌ１７３９２を生成ることは、
基質の化学構造またはキラル中心の修飾または変更を同
時に引き起こさないで実施しなくてはならない。なぜな
ら、これらの修飾は生ずる物質の生物学的活性を不都合
に影響を及ぼすからである。
本発明の方法は、適当なデグルコテイコプラニンエステ
ルを接触水素化分解して抗生物質Ｌ１７３９２を生成す
ることに関する。
ルを接触水素化分解して抗生物質Ｌ１７３９２を生成す
ることに関する。
デグルコテイコプラニンエステルは、接触水素化分解の
より切離し可能であるエステル結合を有することを特徴
とする、テイコプラニンのアグリコン部分のカルボキシ
官能におけるエステル誘導体の１種であることができ
る。
より切離し可能であるエステル結合を有することを特徴
とする、テイコプラニンのアグリコン部分のカルボキシ
官能におけるエステル誘導体の１種であることができ
る。
本発明の方法において適当は材料であるデグルコテイコ
プラニンエステルの代表例は、ベンジル、置換ベンジ
ル、ベンズヒドリル、４−ピコリルエステルなどであ
る。「置換ベンジル」という語は、フェニル環におい
て、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、（Ｃ１−
Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシなどから成
る群より選択される少なくとも１つの置換基、好ましく
は１〜３つの置換基にで置換されたフェニルメチル基を
示し、ただしトリ−ニトロフェニル基を除外する。前記
置換されたフェニル基の例は次の通りである：３−クロ
ロベンジル、４−クロロベンジル、２，３−ジクロロベ
ンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，４，６−トリ
クロロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロ
ベンジル、３−メチルベンジル、３−メトキシベンジ
ル、２−エトキシベンジルなどである。
プラニンエステルの代表例は、ベンジル、置換ベンジ
ル、ベンズヒドリル、４−ピコリルエステルなどであ
る。「置換ベンジル」という語は、フェニル環におい
て、クロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、（Ｃ１−
Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシなどから成
る群より選択される少なくとも１つの置換基、好ましく
は１〜３つの置換基にで置換されたフェニルメチル基を
示し、ただしトリ−ニトロフェニル基を除外する。前記
置換されたフェニル基の例は次の通りである：３−クロ
ロベンジル、４−クロロベンジル、２，３−ジクロロベ
ンジル、２，４−ジクロロベンジル、２，４，６−トリ
クロロベンジル、３−フルオロベンジル、４−フルオロ
ベンジル、３−メチルベンジル、３−メトキシベンジ
ル、２−エトキシベンジルなどである。
本発明の水素化分解に用いる触媒は、ある数の既知の触
媒、例えば、この分野において知られているゼロ価の状
態のおよび／または適当な担体上のパラジウム、ニッケ
ル、銅、コバルトの１種であることができ、ただしそれ
らは「阻害された（ｐｏｉｓｏｎｅｄ）」触媒として使
用される。
媒、例えば、この分野において知られているゼロ価の状
態のおよび／または適当な担体上のパラジウム、ニッケ
ル、銅、コバルトの１種であることができ、ただしそれ
らは「阻害された（ｐｏｉｓｏｎｅｄ）」触媒として使
用される。
好ましい金属触媒は、炭素、炭酸バリウム、硫酸バリウ
ムおよび硫酸カルシウムから選択される担体上のパラジ
ウムである。本発明の方法における優れた結果は、硫酸
バリウム上に担持された５〜１０％のパラジウムを使用
することにより得られる。
ムおよび硫酸カルシウムから選択される担体上のパラジ
ウムである。本発明の方法における優れた結果は、硫酸
バリウム上に担持された５〜１０％のパラジウムを使用
することにより得られる。
この反応は、一般に、不活性溶媒、すなわち、反応過程
を不都合に妨害しない有機溶媒中で実施する。適当な溶
媒の代表例は、反応温度において液体である低級アルコ
ールおよび好ましくは室温において液体であるもの、例
えば、メタノールおよびエタノール、ジオキサン、グリ
コール類およびグリコールモノアルキルエーテル類、例
えば、エチレングリコールおよびエチレングリコールモ
ノメチルエーテルである。一般に、この反応は酸性媒質
中で実施される。
を不都合に妨害しない有機溶媒中で実施する。適当な溶
媒の代表例は、反応温度において液体である低級アルコ
ールおよび好ましくは室温において液体であるもの、例
えば、メタノールおよびエタノール、ジオキサン、グリ
コール類およびグリコールモノアルキルエーテル類、例
えば、エチレングリコールおよびエチレングリコールモ
ノメチルエーテルである。一般に、この反応は酸性媒質
中で実施される。
反応混合物中に添加すべき好ましい酸は、むしろ強い鉱
酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸である。
酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩酸である。
反応媒質の圧力は、一般に、臨界的パラメーターであ
り、そして主として使用する触媒の型に依存する。一般
に、それは周囲圧力および約５気圧である。
り、そして主として使用する触媒の型に依存する。一般
に、それは周囲圧力および約５気圧である。
反応温度は選択した触媒および圧力に依存する。好まし
い温度は室温であるが、必要に応じて、３０〜４０℃ま
での温度を用いることができる。
い温度は室温であるが、必要に応じて、３０〜４０℃ま
での温度を用いることができる。
触媒が鉱酸の存在下の硫酸バリウム上の５−１０％のパ
ラジウムであるとき、本発明の方法は有利には室温およ
び常圧において実施される。この場合において、事実、
反応は合理的期間（０．５〜５時間）以内に非常に高い
収率（８０〜９０％）で完結されるので、温度または圧
力を増加することは必要ではない。
ラジウムであるとき、本発明の方法は有利には室温およ
び常圧において実施される。この場合において、事実、
反応は合理的期間（０．５〜５時間）以内に非常に高い
収率（８０〜９０％）で完結されるので、温度または圧
力を増加することは必要ではない。
本発明の方法は本質的に純粋なデグルコテイコプラニン
エステルまたはその酸付加塩について実施するとき、本
質的に純粋な抗生物質Ｌ１７３９２が得られる。
エステルまたはその酸付加塩について実施するとき、本
質的に純粋な抗生物質Ｌ１７３９２が得られる。
反応過程はこの分野において知られているようにＴＬＣ
またはＨＰＬＣ手順により、例えば、ＵＶまたはオート
バイオグラフィーの検出を使用して容易に監視すること
ができる。ＵＶ検出は約２５４nmにおいて実施するが、
オートバイオグラフィーの検出はテイコプラニン抗生物
質に感受性の微生物を使用して実施する。
またはＨＰＬＣ手順により、例えば、ＵＶまたはオート
バイオグラフィーの検出を使用して容易に監視すること
ができる。ＵＶ検出は約２５４nmにおいて実施するが、
オートバイオグラフィーの検出はテイコプラニン抗生物
質に感受性の微生物を使用して実施する。
本発明の方法において使用する水素の理論的量はエステ
ル基質の１モルにつき約１モルである。一般に、この分
野において知られているように、過剰量の水素は反応の
完結に必要である。
ル基質の１モルにつき約１モルである。一般に、この分
野において知られているように、過剰量の水素は反応の
完結に必要である。
次いで、反応生成物を、それ自体既知の手段により、例
えば、非溶媒による沈殿、溶媒抽出、溶媒からの結晶化
およびクロマトグラフィーおよび逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより回収しかつ精製する。
えば、非溶媒による沈殿、溶媒抽出、溶媒からの結晶化
およびクロマトグラフィーおよび逆相カラムクロマトグ
ラフィーにより回収しかつ精製する。
すでに述べたように、むしろ精製された出発物質を使用
するとき、得られる抗生物質Ｌ１７３９２は許容されう
る純度を有する。抗生物質Ｌ１７３９２のそれ以上の精
製を必要とするかあるいは望む場合、それは通常の精製
技術により、とくに、クロマトグラフィー、例えば、
「逆相」高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）お
よびカラムクロマトグラフィーにより得ることができ
る。
するとき、得られる抗生物質Ｌ１７３９２は許容されう
る純度を有する。抗生物質Ｌ１７３９２のそれ以上の精
製を必要とするかあるいは望む場合、それは通常の精製
技術により、とくに、クロマトグラフィー、例えば、
「逆相」高性能液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）お
よびカラムクロマトグラフィーにより得ることができ
る。
好ましい精製手順は、逆相カラムクロマトグラフィーの
使用を包含する。この場合における好ましい吸着剤は、
０．０６〜０．２mmの粒度分布範囲を有するシラン化シ
リカゲルである。
使用を包含する。この場合における好ましい吸着剤は、
０．０６〜０．２mmの粒度分布範囲を有するシラン化シ
リカゲルである。
溶離剤はこの精製技術において使用される親水性混合物
の１つであることができる。これらの親水性溶離剤の代
表例は有機酸のアンモニウム塩の希釈水溶液、アセトニ
トリルまたは水溶性低級アルカノールの混合物である。
有機酸のアンモニウム塩の希釈水溶液の代表例は０．１
〜６％のギ酸アンモニウム水溶液であり、一方適当なア
ルカノールの例はメタノール、エタノール、プロパノー
ルなどである。好ましい溶離剤はpH６〜８の水性ギ酸ア
ンモニウムとアセトニトリルとの混合物または水性ギ酸
アンモニウムとメタノールとの混合物である。好ましい
手順は、シラン化シリカゲル（０．０６〜０．２mm）を
使用しかつ０．２％の水性ギ酸アンモニウム中の５〜２
１％のアセトニトリルの直線の段階的勾配で展開する第
１逆相クロマトグラフィーおよび、溶離剤としてアセト
ニトリル／水の１：１混合物を使用する第２カラムクロ
マトグラフィーを包含する。
の１つであることができる。これらの親水性溶離剤の代
表例は有機酸のアンモニウム塩の希釈水溶液、アセトニ
トリルまたは水溶性低級アルカノールの混合物である。
有機酸のアンモニウム塩の希釈水溶液の代表例は０．１
〜６％のギ酸アンモニウム水溶液であり、一方適当なア
ルカノールの例はメタノール、エタノール、プロパノー
ルなどである。好ましい溶離剤はpH６〜８の水性ギ酸ア
ンモニウムとアセトニトリルとの混合物または水性ギ酸
アンモニウムとメタノールとの混合物である。好ましい
手順は、シラン化シリカゲル（０．０６〜０．２mm）を
使用しかつ０．２％の水性ギ酸アンモニウム中の５〜２
１％のアセトニトリルの直線の段階的勾配で展開する第
１逆相クロマトグラフィーおよび、溶離剤としてアセト
ニトリル／水の１：１混合物を使用する第２カラムクロ
マトグラフィーを包含する。
他の好ましい手順は、次のものを包含する： a)粗製の抗生物質の溶液を０．２％の水性ギ酸アンモニ
ウム／メタノール／ｎ−ブタノール、１：２：３中でシ
ラン化シリカゲルと混合し、そして溶媒をストリッピン
グする、 b)残留物をシラン化シリカゲル（０．０６〜０．２mm）
のカラムの上部へ適用し、０．６％のギ酸アンモニウム
およびアセトニトリル、９：１、で展開し、溶離液を排
出し、そして水中のアセトニトリルの１：９〜１：４の
直線の勾配で溶離を続ける。
ウム／メタノール／ｎ−ブタノール、１：２：３中でシ
ラン化シリカゲルと混合し、そして溶媒をストリッピン
グする、 b)残留物をシラン化シリカゲル（０．０６〜０．２mm）
のカラムの上部へ適用し、０．６％のギ酸アンモニウム
およびアセトニトリル、９：１、で展開し、溶離液を排
出し、そして水中のアセトニトリルの１：９〜１：４の
直線の勾配で溶離を続ける。
本発明の反応プロセスの過程を監視することができ、あ
るいはＨＰＬＣにより反応生成物を滴定することのでき
る方法の例は、次の通りである：試料を反応混合物から
前もって決定した時間に抜出し、０．２％ギ酸アンモニ
ウム／アセトニトリル、５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物
中で約２mg／mlの最終濃度に希釈し、そしてＨＰＬＣ系
中に注入（２０μｌ）する。ＨＰＬＣ系は２０μｌのル
ープ・インゼクター・レオダイン（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ）
７１２５；２５４nmのＵＶ検出器およびペリソープ（Ｐ
ｅｒｉｓｏｒｂ）ＲＰ−８マーク（Ｍｅｒｋ）（３０〜
４０μｍ）を充填した予備カラムおよび引続くリクロソ
ーブ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ−８（１０μｍ）を
予備充填したハイバー・マーク（Ｈｉｂａｒ Ｍｅｒ
ｋ）カラム（２５cm）を備えるクロマトグラフ・バリア
ン（Ｖａｒｉａｎ）５０００である。
るいはＨＰＬＣにより反応生成物を滴定することのでき
る方法の例は、次の通りである：試料を反応混合物から
前もって決定した時間に抜出し、０．２％ギ酸アンモニ
ウム／アセトニトリル、５０：５０（ｖ／ｖ）の混合物
中で約２mg／mlの最終濃度に希釈し、そしてＨＰＬＣ系
中に注入（２０μｌ）する。ＨＰＬＣ系は２０μｌのル
ープ・インゼクター・レオダイン（Ｒｈｅｏｄｙｎｅ）
７１２５；２５４nmのＵＶ検出器およびペリソープ（Ｐ
ｅｒｉｓｏｒｂ）ＲＰ−８マーク（Ｍｅｒｋ）（３０〜
４０μｍ）を充填した予備カラムおよび引続くリクロソ
ーブ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）ＲＰ−８（１０μｍ）を
予備充填したハイバー・マーク（Ｈｉｂａｒ Ｍｅｒ
ｋ）カラム（２５cm）を備えるクロマトグラフ・バリア
ン（Ｖａｒｉａｎ）５０００である。
溶離剤：Ａ中の５％のＢからＡ中の６０％のＢの勾配、
３０分以内、中速３ml／分； 溶液Ａ：０．２％の水性ギ酸アンモニウム； 溶液Ｂ：アセトニトリル。
３０分以内、中速３ml／分； 溶液Ａ：０．２％の水性ギ酸アンモニウム； 溶液Ｂ：アセトニトリル。
上の手順に従い得られる生成物は、本質的に純粋な抗生
物質Ｌ１７３９２であり、この説明に従う使用のために
満足すべき物理化学的および生物学的特性を有する。
物質Ｌ１７３９２であり、この説明に従う使用のために
満足すべき物理化学的および生物学的特性を有する。
抗生物質Ｌ１７３９２は、また、粗製反応生成物から直
接に、あるいは実質的に純粋な抗生物質Ｌ１７３９２の
処理により、結晶質の純粋な物質として得ることができ
る。
接に、あるいは実質的に純粋な抗生物質Ｌ１７３９２の
処理により、結晶質の純粋な物質として得ることができ
る。
結晶質の純粋な抗生物質Ｌ１７３９２は、事実、実質的
に純粋な非晶質抗生物質を水とアセトニトリルとの混合
物、９：１、pH約１．７、中に懸濁することによって得
ることができる。pHは便利には１Ｎ塩酸の添加により調
節される。生ずる溶液をカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、次いでプールした抗生物質Ｌ１７３９２含有
分画を約２４時間放置して結晶質抗生物質Ｌ１７３９２
を沈殿させる。
に純粋な非晶質抗生物質を水とアセトニトリルとの混合
物、９：１、pH約１．７、中に懸濁することによって得
ることができる。pHは便利には１Ｎ塩酸の添加により調
節される。生ずる溶液をカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、次いでプールした抗生物質Ｌ１７３９２含有
分画を約２４時間放置して結晶質抗生物質Ｌ１７３９２
を沈殿させる。
この場合において、好ましいカラムクロマトグラフィー
手順は、希釈水性ギ酸アンモニウムで平衡化したシラン
化シリカゲルのカラムに酸性溶液を適用し、水で洗浄
し、そして１０％から４０％の水中のアセトニトリルの
直線の勾配；流速７０ml／時間、３０時間、で展開する
ことからなる。
手順は、希釈水性ギ酸アンモニウムで平衡化したシラン
化シリカゲルのカラムに酸性溶液を適用し、水で洗浄
し、そして１０％から４０％の水中のアセトニトリルの
直線の勾配；流速７０ml／時間、３０時間、で展開する
ことからなる。
この手順は、また、粗製抗生物質Ｌ１７３９２に直接適
用することができ、あるいはここに開示する水素化分解
プロセスの終に触媒の除去後に得られる粗製抗生物質Ｌ
１７３９２の溶液に適用することができる。抗生物質Ｌ
１７３９２結晶は無色の針状結晶である。
用することができ、あるいはここに開示する水素化分解
プロセスの終に触媒の除去後に得られる粗製抗生物質Ｌ
１７３９２の溶液に適用することができる。抗生物質Ｌ
１７３９２結晶は無色の針状結晶である。
「本質的に純粋な」という用語は、この開示の抗生物質
について用いるとき、９５％（前もって決定したＵＶ波
長、一般に２５４nmにおけるピークの面積の％）より大
きいＨＰＬＣのタイター、１０〜１重量％の水および溶
媒の含量および０．５重量％より低い無機残留物を有す
る物質を意味する。
について用いるとき、９５％（前もって決定したＵＶ波
長、一般に２５４nmにおけるピークの面積の％）より大
きいＨＰＬＣのタイター、１０〜１重量％の水および溶
媒の含量および０．５重量％より低い無機残留物を有す
る物質を意味する。
本発明の方法の出発物質であるデグルコテイコプラニン
エステル誘導体は、次式IIにより表わされる： 式中、Ｒは、上に定義したように、接触水素化分解によ
り切離し可能であるエステル結合を隣接カルボキシ基と
形成するアルコールのアルキル残基であり、そしてＡ、
ＢおよびＺは水素原子を表わす。これらのデグルコテイ
コプラニンエステルは、適当なテイコプラニン様物質を
制御された条件下にエステル化することによって調製さ
れる。ここで便宜上、「テイコプラニン様」物質または
基質は、テイコプラニン、テイコプラニン因子、抗生物
質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌ１７０４６、およびそれら
の任意の非率の混合物を表わす。
エステル誘導体は、次式IIにより表わされる： 式中、Ｒは、上に定義したように、接触水素化分解によ
り切離し可能であるエステル結合を隣接カルボキシ基と
形成するアルコールのアルキル残基であり、そしてＡ、
ＢおよびＺは水素原子を表わす。これらのデグルコテイ
コプラニンエステルは、適当なテイコプラニン様物質を
制御された条件下にエステル化することによって調製さ
れる。ここで便宜上、「テイコプラニン様」物質または
基質は、テイコプラニン、テイコプラニン因子、抗生物
質Ｌ１７０５４、抗生物質Ｌ１７０４６、およびそれら
の任意の非率の混合物を表わす。
これらのテイコプラニン様物質のあるものは、Ｒおよび
Ｒ１が水素を表わし、Ａが水素またはＮ−［（Ｃ10−Ｃ
11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−グルコサミンであり、Ｂ
が水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミンであ
り、そしてＺが水素またはα−Ｄ−マンノースである上
の式IIにより表わされる。すでに述べたように、テイコ
プラニンはアクチノプラネス・テイコミセチクス（Ａｃ
ｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕ
ｓ）ＡＴＣＣ ３１１２１により得られる抗生物質であ
り、そして米国特許第４，２３９，７５１号に開示され
ている。
Ｒ１が水素を表わし、Ａが水素またはＮ−［（Ｃ10−Ｃ
11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−グルコサミンであり、Ｂ
が水素またはＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミンであ
り、そしてＺが水素またはα−Ｄ−マンノースである上
の式IIにより表わされる。すでに述べたように、テイコ
プラニンはアクチノプラネス・テイコミセチクス（Ａｃ
ｔｉｎｏｐｌａｎｅｓ ｔｅｉｃｈｏｍｙｃｅｔｉｃｕ
ｓ）ＡＴＣＣ ３１１２１により得られる抗生物質であ
り、そして米国特許第４，２３９，７５１号に開示され
ている。
英国特許出願公開第２，１２１，４０１号は、抗生テイ
コプラニン（以前にはテイコマイシンと呼ばれた）因子
Ａ２が５種類の密接に関連する同時に生成される成分の
混合物であることを開示している。最近の構造の研究に
従うと、テイコプラニンＡ２の成分１、２、３、４およ
び５を、ＲおよびＲ２の両者が水素であり、ＡがＮ−
［（Ｃ10−Ｃ11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−グルコサミ
ン基であり、ＢがＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン
基であり、そしてＺが水素またはα−Ｄ−マンノースで
ある上の式Ｉにより表わすことが可能である。
コプラニン（以前にはテイコマイシンと呼ばれた）因子
Ａ２が５種類の密接に関連する同時に生成される成分の
混合物であることを開示している。最近の構造の研究に
従うと、テイコプラニンＡ２の成分１、２、３、４およ
び５を、ＲおよびＲ２の両者が水素であり、ＡがＮ−
［（Ｃ10−Ｃ11）脂肪族アシル］−β−Ｄ−グルコサミ
ン基であり、ＢがＮ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミン
基であり、そしてＺが水素またはα−Ｄ−マンノースで
ある上の式Ｉにより表わすことが可能である。
これらの糖部分のすべては、存在するとき、テイコプラ
ニン核へＯ−グリコシド結合を介して結合している。
（Ｃ10−Ｃ11）脂肪族アシル基の代表的かつ好ましい例
は、ｎ−デカノイル、８−メチルノナノイル、Ｚ−４−
デセノイル、８−メチルデカノイルおよび９−メチルデ
カノイルである。
ニン核へＯ−グリコシド結合を介して結合している。
（Ｃ10−Ｃ11）脂肪族アシル基の代表的かつ好ましい例
は、ｎ−デカノイル、８−メチルノナノイル、Ｚ−４−
デセノイル、８−メチルデカノイルおよび９−メチルデ
カノイルである。
抗生物質Ｌ１７０５４および抗生物質Ｌ１７０４６はテ
イコプラニンの加水分解生成物である。それらは、それ
ぞれ、欧州特許出願第８４，１０２，６６６．９号およ
び欧州特許出願第８４，１０２，６６５．１号に記載さ
れている。それらはテイコプラニン、その純粋な因子ま
たは前記因子のいずれかの任意の比率の混合物を選択的
に加水分解し、これにより出発物質の１つまたは２つの
糖部分を除去することにより得られる。
イコプラニンの加水分解生成物である。それらは、それ
ぞれ、欧州特許出願第８４，１０２，６６６．９号およ
び欧州特許出願第８４，１０２，６６５．１号に記載さ
れている。それらはテイコプラニン、その純粋な因子ま
たは前記因子のいずれかの任意の比率の混合物を選択的
に加水分解し、これにより出発物質の１つまたは２つの
糖部分を除去することにより得られる。
さらに詳しくは、Ｎ−［（Ｃ10−Ｃ11）脂肪族アシル］
−β−Ｄ−グルコサミン基を選択的に除去すると抗生物
質Ｌ１７０５４が得られ、一方Ｎ−［（Ｃ10−Ｃ11）脂
肪族アシル］−β−Ｄ−グルコサミン基およびα−Ｄ−
マンノース基を選択的に除去すると抗生物質Ｌ１７０４
６が得られる。
−β−Ｄ−グルコサミン基を選択的に除去すると抗生物
質Ｌ１７０５４が得られ、一方Ｎ−［（Ｃ10−Ｃ11）脂
肪族アシル］−β−Ｄ−グルコサミン基およびα−Ｄ−
マンノース基を選択的に除去すると抗生物質Ｌ１７０４
６が得られる。
抗生物質Ｌ１７０５４を生成するための好ましい加水分
解条件は、次の通りである：７０〜９０℃の温度におい
て一般に１５〜９０分の時間の間の約０．５Ｎ塩酸。
解条件は、次の通りである：７０〜９０℃の温度におい
て一般に１５〜９０分の時間の間の約０．５Ｎ塩酸。
抗生物質Ｌ１７０５４は、ＲおよびＲ１が水素原子であ
り、Ａがヒドロキシであり、ＢがＮ−アセチル−β−Ｄ
−グルコサミンであり、そしてＺがα−Ｄ−マンノース
である上の式IIにより表わされる。
り、Ａがヒドロキシであり、ＢがＮ−アセチル−β−Ｄ
−グルコサミンであり、そしてＺがα−Ｄ−マンノース
である上の式IIにより表わされる。
抗生物質Ｌ１７０４６を調製するための好ましい加水分
解条件は、次の通りである：５０〜９０℃の温度におい
て一般に３０〜９０分の時間の間の約１〜３Ｎ塩酸。
解条件は、次の通りである：５０〜９０℃の温度におい
て一般に３０〜９０分の時間の間の約１〜３Ｎ塩酸。
抗生物質Ｌ１７０４６は、ＲおよびＲ１が水素原子であ
り、ＡおよびＺがヒドロキシであり、ＢがＮ−アセチル
−β−Ｄ−グルコサミンである上の式IIにより表わされ
る。
り、ＡおよびＺがヒドロキシであり、ＢがＮ−アセチル
−β−Ｄ−グルコサミンである上の式IIにより表わされ
る。
すでに述べたように、式IIのデグルコテイコプラニンエ
ステルは適当なテイコプラニン様物質を制御された条件
下でエステル化することによって調製される。
ステルは適当なテイコプラニン様物質を制御された条件
下でエステル化することによって調製される。
エステル化手順の反応条件は、「テイコプラニン核」が
修飾されずかつ出発物質の糖部分がエステル化の完結前
に加水分解されるような条件である。本発明のデグルコ
テイコプラニンエステル中間体を調製する便利な手順
は、テイコプラニン様化合物を過剰量の式ＲＯＨ（式
中、Ｒは上に定義した通りである）のアルコールと、酸
触媒、例えば、３７％の塩酸の存在下に反応させること
を含む。好ましくは、式ＲＯＨのアルコールは反応温度
において液体であり、こうしてそれがまた反応媒質とし
て作用することができ、こうして他の適当な溶媒の添加
を不必要とする。この反応は好ましくは減圧下に実施す
る。反応温度は、反応圧力が約２０mmHgであるとき、一
般に５０〜８０℃である。必要に応じて、３７％の塩酸
と適当なアルコールとの混合物を少しずつ時々添加し
て、蒸発する反応媒質を補充する。
修飾されずかつ出発物質の糖部分がエステル化の完結前
に加水分解されるような条件である。本発明のデグルコ
テイコプラニンエステル中間体を調製する便利な手順
は、テイコプラニン様化合物を過剰量の式ＲＯＨ（式
中、Ｒは上に定義した通りである）のアルコールと、酸
触媒、例えば、３７％の塩酸の存在下に反応させること
を含む。好ましくは、式ＲＯＨのアルコールは反応温度
において液体であり、こうしてそれがまた反応媒質とし
て作用することができ、こうして他の適当な溶媒の添加
を不必要とする。この反応は好ましくは減圧下に実施す
る。反応温度は、反応圧力が約２０mmHgであるとき、一
般に５０〜８０℃である。必要に応じて、３７％の塩酸
と適当なアルコールとの混合物を少しずつ時々添加し
て、蒸発する反応媒質を補充する。
水と最小共沸混合物を形成できる適当な不活性溶媒をま
た少しずつ添加し、次いで形成する共沸物を減圧蒸留す
る。水と最小共沸混合物を形成できる溶媒の例は、次の
通りである：ベンゼン、トルエン、ブチルエーテル、四
塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、２，５−ジ
メチルフラン、ヘキサン、ノナン、ｍ−キレシンなど。
た少しずつ添加し、次いで形成する共沸物を減圧蒸留す
る。水と最小共沸混合物を形成できる溶媒の例は、次の
通りである：ベンゼン、トルエン、ブチルエーテル、四
塩化炭素、クロロホルム、シクロヘキサン、２，５−ジ
メチルフラン、ヘキサン、ノナン、ｍ−キレシンなど。
アルコール性塩酸を添加し、次いで最小共沸混合物形成
溶媒を添加し、そして形成する水性共沸物を蒸留して、
反応を完結することによって、これらの操作を変更した
（すなわち、所望のエステル誘導体を許容しうる収率ま
たは最適収率で生成する）。
溶媒を添加し、そして形成する水性共沸物を蒸留して、
反応を完結することによって、これらの操作を変更した
（すなわち、所望のエステル誘導体を許容しうる収率ま
たは最適収率で生成する）。
デグルコテイコプラニンエステル塩酸塩の物理化学的特
性 a)パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｉｍｅｒ）８
５０計器を用いるＩＲ（ｎｕｊｏｌ）の記録：νＣＯエ
ステル＝１７３０cm-1； b) 上に報告したＨＰＬＣ系（ｔＲデグルコテイコプラニン
１１．４分） c)メチルセロソルブ／水４：１中に溶解した試料のpK
a値、６．６７ d)ＵＶ吸収極大（nm）：２８０（メタノール中）；２７
９（０．１Ｎ塩酸中）；２７９（リン酸塩緩衝液pH７．
４中）；２９８（０．１Ｎ水酸化ナトリウム中）； e)元素分析（１４０℃で窒素雰囲気中で前もって乾燥し
た試料について決定）： 実測値： Ｃ％５８．５７；Ｈ％４．１４；Ｎ％７．２８；Ｃｌ％
（合計）ｂ） ７．９０；Ｃｌ％（イオン性）ｂ）２．６６；無機残留
物％ｃ） ０．２；重量損失％ｄ）１０．１ Ｃ65Ｈ51Ｃｌ２Ｎ７Ｏ18についての計算値： Ｃ％５８．９０；Ｈ％３．９５；Ｎ％７．４０；Ｃｌ％
（合計）ｂ） ８．０２；Ｃｌ％（イオン性）ｂ）２．６７。
性 a)パーキン−エルマー（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｉｍｅｒ）８
５０計器を用いるＩＲ（ｎｕｊｏｌ）の記録：νＣＯエ
ステル＝１７３０cm-1； b) 上に報告したＨＰＬＣ系（ｔＲデグルコテイコプラニン
１１．４分） c)メチルセロソルブ／水４：１中に溶解した試料のpK
a値、６．６７ d)ＵＶ吸収極大（nm）：２８０（メタノール中）；２７
９（０．１Ｎ塩酸中）；２７９（リン酸塩緩衝液pH７．
４中）；２９８（０．１Ｎ水酸化ナトリウム中）； e)元素分析（１４０℃で窒素雰囲気中で前もって乾燥し
た試料について決定）： 実測値： Ｃ％５８．５７；Ｈ％４．１４；Ｎ％７．２８；Ｃｌ％
（合計）ｂ） ７．９０；Ｃｌ％（イオン性）ｂ）２．６６；無機残留
物％ｃ） ０．２；重量損失％ｄ）１０．１ Ｃ65Ｈ51Ｃｌ２Ｎ７Ｏ18についての計算値： Ｃ％５８．９０；Ｈ％３．９５；Ｎ％７．４０；Ｃｌ％
（合計）ｂ） ８．０２；Ｃｌ％（イオン性）ｂ）２．６７。
b)収量損失および無機残留物について補正した。
c)酸素雰囲気中で９００℃で試料を加熱後に決定した。
d)１４０℃で熱重量分析により決定した。
抗生物質Ｌ１７０４６の物理化学的特性 抗生物質Ｌ１７０４６は、次の特性を有する： a)比施光度▲［α］20 D▼＝−４４°（ｃ＝１％、ＤＭ
Ｆ中） b) pH＞８．０の水、ジメチルホルアミド、ジメチルス
ルホキシド、プロピレングリコールおよびメチルセロソ
ルブ中に自由に溶解し；メタノール中にわずかに溶解
し；ｎ−ヘキサン、エチルエーテルおよびアセトン中に
ほとんど不溶性である； c)次の吸収最大を示す紫外吸収極大： −０．１Ｎの塩酸中： −０．１Ｎの水酸化ナトリウム中： −リン酸塩緩衝液、pH７．４中： d)次の観測可能な吸収極大（cm-1）をもつ赤外吸収スペ
クトル（ｎｕｊｏｌ）： ３７００−２０００、２９７０−２８５０（ｎｕｊｏ
ｌ）、１６５５、１６１０、１５９５、１５１５、１４
９０、１４６０（ｎｕｊｏｌ）、１３７５（ｎｕｊｏ
ｌ）、１３００、１２３０、１１４５、１０６０、１０
１０、８９０、８５０、８２０、７２０（ｎｕｊｏｌ） e)試料を約１４０℃で不活性雰囲気中で前もって乾燥し
た後（重量損失＝８．４％）の元素分析、これは次の概
算百分率組成（平均）：炭素、５６．７４％；４．２７
％；窒素、７．９９％；塩素、５．１１％；灰分、０．
６％ f)下に示すＴＬＣ系における次のＲｆ値： 溶離系（ｖ／ｖ） Ｒｆ値 Ｉ）アセトニトリル／５％の水７５：２５ ０．５３ ［シリカゲル メルク（Ｍｅｒｃｋ）６０ Ｆ254］ II)アセトニトリル／５％の水性硫酸ナトリウム ３０：７０ ０．５４ ［シリカゲル メルク（Ｍｅｒｃｋ） シラン化６０ Ｆ254］ 可視化：ＵＶ光、２５４nm；３％のエタノール性ニンヒ
ドリン； １％のメタノール性フルオレスカミン； g)１５０×４．０mmのゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）
ＯＤＳ（５〜６μｍ）カラム（Ｚｏｒｂａｘはデュポン
社のオクタデシルシランシリカマトリックスについての
商標である）を使用し、そして溶液Ａ中の０％〜５０％
の溶液Ｂの直線勾配で４０分間溶離する逆相ＨＰＬＣに
より分析した時、１０．８分の保持時間（ｔＲ） 溶液Ａ：２５mMのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル
（９：１）、０．１ＮのＮａＯＨでpH６．０に緩衝化； 溶液Ｂ：２５mMのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル
（３：７）、０．１ＮのＮａＯＨでpH６．０に緩衝化、
流速２ml／分； （内部標準：３，５−ジヒドロキシトルエン ｔＲ５．
６０分） h)Ｄ２Ｏ交換および選択的デカップリング（ｄｅｃｏｕ
ｐｌｉｎｇ）実験の後に得られる１Ｈ ＮＭＲデータの
あるものは、次の通りである（１Ｈ ＮＭＲスペクトル
はＤＭＳＯ−ｄ６中で５０℃および２７０MHzにおいて
２０mg／mlの試料濃度で記録する；内部標準、ＴＭＳ
δ＝０．００ppm）（δppm、多重度）：１．８６、ａ；
２．８１、ｄ；３．５、ｄｄ；約３−４；４．２１、
ｄ；４．３２、ｄ；４．３７、ｄ；４．５６、ａ；４．
９５、ｄｄｄ；５．０７、ｓ；５．３１、ｄ；５．３
９、ｓ；５．５１、ｓ；５．６６、ｄ；６．１２、ｄ；
６．２９、ｓ；６．３２、ｓ；６．３７、ｓ；６．４
２、ｓ；６．６０、ｄ；６．６２、ｄ；６．６４、ｄ；
６．９２、ｄ；７．０９、ｓ；７．１２、ｄ；７．２
１、ｄ；７．２５、ｄ；７．４３、ｄ；７．６４、ｄ；
７．６６、ｄ；７．７０、ｄ；７．８５、ｓ；８．１
２、ｄ；８．４６、ｄ；約９．５、ｓ i)メチルセロソルブ：水４：１中で、同一溶媒混合物中
の０．０１Ｎより多くを含有する試験化合物の溶液を
０．０１ＮのＮａＯＨで滴定したとき、次のpH１／２値
をもつ３つの滴定勾配を有する電位差滴定のプロフィ
ル：pH１／２＝５．０（１当量）、７．０（１当量）お
よび１１（５当量） l)塩を形成できる酸性官能基 m)塩を形成できる塩基性官能基 n)Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミンである糖残基。
Ｆ中） b) pH＞８．０の水、ジメチルホルアミド、ジメチルス
ルホキシド、プロピレングリコールおよびメチルセロソ
ルブ中に自由に溶解し；メタノール中にわずかに溶解
し；ｎ−ヘキサン、エチルエーテルおよびアセトン中に
ほとんど不溶性である； c)次の吸収最大を示す紫外吸収極大： −０．１Ｎの塩酸中： −０．１Ｎの水酸化ナトリウム中： −リン酸塩緩衝液、pH７．４中： d)次の観測可能な吸収極大（cm-1）をもつ赤外吸収スペ
クトル（ｎｕｊｏｌ）： ３７００−２０００、２９７０−２８５０（ｎｕｊｏ
ｌ）、１６５５、１６１０、１５９５、１５１５、１４
９０、１４６０（ｎｕｊｏｌ）、１３７５（ｎｕｊｏ
ｌ）、１３００、１２３０、１１４５、１０６０、１０
１０、８９０、８５０、８２０、７２０（ｎｕｊｏｌ） e)試料を約１４０℃で不活性雰囲気中で前もって乾燥し
た後（重量損失＝８．４％）の元素分析、これは次の概
算百分率組成（平均）：炭素、５６．７４％；４．２７
％；窒素、７．９９％；塩素、５．１１％；灰分、０．
６％ f)下に示すＴＬＣ系における次のＲｆ値： 溶離系（ｖ／ｖ） Ｒｆ値 Ｉ）アセトニトリル／５％の水７５：２５ ０．５３ ［シリカゲル メルク（Ｍｅｒｃｋ）６０ Ｆ254］ II)アセトニトリル／５％の水性硫酸ナトリウム ３０：７０ ０．５４ ［シリカゲル メルク（Ｍｅｒｃｋ） シラン化６０ Ｆ254］ 可視化：ＵＶ光、２５４nm；３％のエタノール性ニンヒ
ドリン； １％のメタノール性フルオレスカミン； g)１５０×４．０mmのゾルバックス（Ｚｏｒｂａｘ）
ＯＤＳ（５〜６μｍ）カラム（Ｚｏｒｂａｘはデュポン
社のオクタデシルシランシリカマトリックスについての
商標である）を使用し、そして溶液Ａ中の０％〜５０％
の溶液Ｂの直線勾配で４０分間溶離する逆相ＨＰＬＣに
より分析した時、１０．８分の保持時間（ｔＲ） 溶液Ａ：２５mMのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル
（９：１）、０．１ＮのＮａＯＨでpH６．０に緩衝化； 溶液Ｂ：２５mMのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル
（３：７）、０．１ＮのＮａＯＨでpH６．０に緩衝化、
流速２ml／分； （内部標準：３，５−ジヒドロキシトルエン ｔＲ５．
６０分） h)Ｄ２Ｏ交換および選択的デカップリング（ｄｅｃｏｕ
ｐｌｉｎｇ）実験の後に得られる１Ｈ ＮＭＲデータの
あるものは、次の通りである（１Ｈ ＮＭＲスペクトル
はＤＭＳＯ−ｄ６中で５０℃および２７０MHzにおいて
２０mg／mlの試料濃度で記録する；内部標準、ＴＭＳ
δ＝０．００ppm）（δppm、多重度）：１．８６、ａ；
２．８１、ｄ；３．５、ｄｄ；約３−４；４．２１、
ｄ；４．３２、ｄ；４．３７、ｄ；４．５６、ａ；４．
９５、ｄｄｄ；５．０７、ｓ；５．３１、ｄ；５．３
９、ｓ；５．５１、ｓ；５．６６、ｄ；６．１２、ｄ；
６．２９、ｓ；６．３２、ｓ；６．３７、ｓ；６．４
２、ｓ；６．６０、ｄ；６．６２、ｄ；６．６４、ｄ；
６．９２、ｄ；７．０９、ｓ；７．１２、ｄ；７．２
１、ｄ；７．２５、ｄ；７．４３、ｄ；７．６４、ｄ；
７．６６、ｄ；７．７０、ｄ；７．８５、ｓ；８．１
２、ｄ；８．４６、ｄ；約９．５、ｓ i)メチルセロソルブ：水４：１中で、同一溶媒混合物中
の０．０１Ｎより多くを含有する試験化合物の溶液を
０．０１ＮのＮａＯＨで滴定したとき、次のpH１／２値
をもつ３つの滴定勾配を有する電位差滴定のプロフィ
ル：pH１／２＝５．０（１当量）、７．０（１当量）お
よび１１（５当量） l)塩を形成できる酸性官能基 m)塩を形成できる塩基性官能基 n)Ｎ−アセチル−β−Ｄ−グルコサミンである糖残基。
抗生物質Ｌ１７０５４の物理化学的特性 抗生物質Ｌ１７０５４は、次の特性を有する： a)比施光度▲［α］20 D▼＝−３４°（ｃ＝１％、ＤＭ
Ｆ中） b) pH＞８．０の水、ジメチルホルアミド、ジメチルス
ルホキシド、プロピレングリコールおよびメチルセロソ
ルブ中に自由に溶解し；メチノール中にわずかに溶解
し；エチルエーテルおよびアセトン中にほとんど不溶性
である； c)次の吸収極大を示す紫外吸収極大： −０．１Ｎの塩酸中： −０．１Ｎの水酸化ナトリウム中： −リン酸塩緩衝液、pH７．４中： e)次の観測可能な吸収極大（cm-1）をもつ赤外吸収スペ
クトル（ｎｕｊｏｌ）： ３７００−２０００、２９７０−２８５０（ｎｕｊｏ
ｌ）、１６５５、１６１０、１５９５、１５１５、１４
９０、１４６０（ｎｕｊｏｌ）、１３７５（ｎｕｊｏ
ｌ）、１３００、１２３０、１１４５、１０６０、１０
２０、９７０、８９０、８５０、８２０、７２０、（ｎ
ｕｊｏｌ） e)試料を約１４０℃で不活性雰囲気中で前もつて乾燥し
た後（重量損失＝７．８％）の元素分析、これは次の概
算百分率組成（平均）：炭素、５５．４６％；水素、
４．５０％；窒素、７．２０％；塩素、４．６７％；灰
分、０．２％ f)下に示すＴＬＣ系における次のＲｆ値： 溶離系（ｖ／ｖ） Ｒｆ値 I)アセトニトリル／５％の水７５：２５ ０．３２ ［シリカゲル メルク（Ｍｅｒｃｋ）６０ Ｆ254］ II)アセトニトリル／５％の水性硫酸ナトリウム ３０：７０ ０．６
１ ［シリカゲル メルク（Ｍｅｒｃｋ） シラン化６０ Ｆ254］ 可視化：ＵＶ光、２５４nm；３％のエタノール性ニンヒ
ドリン； １％のメタノール性フルオレスカミン； g)１５０×４．０mmのゾルバックス（ｚｏｒｂａｘ）
ＯＤＳ（５〜６μｍ）カラム（Ｚｏｒｂａｘはデュポン
社のオクタデシルシランシリカマトリックスについての
商標である）を使用し、そして溶液Ａ中の０％〜５０％
の溶液Ｂの直線勾配で４０分間溶離する逆相ＨＰＬＣに
より分析した時、８．３分の保持時間（ｔＲ） 溶液Ａ：２５mMのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル
（９：１）、０．１ＮのＮａＯＨでpH６．０に緩衝化； 溶液Ｂ：２５mMのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル
（３：７）、０．１ＮのＮａＯＨでpH６．０に緩衝化、
流速２ml／分； （内部標準：３，５−ジヒドロキシトルエン ｔＲ５．
６０分） h)Ｄ２Ｏ交換および選択的デカップリング（ｄｅｃｏｕ
ｐｌｉｎｇ）実験の後に得られる１Ｈ ＮＭＲデータの
あるものは、次の通りである（１Ｈ ＮＭＲスペクトル
はＤＭＳＯ−ｄ６中で５０℃および２７０MHzにおいて
２０mg／mlの試料濃度で記録する；内部標準、ＴＭＳ
δ＝０．００ppm）（δppm、多重度）：１，８８、ｓ；
２．８５、ｄ；約３．５、ｄｄ；３−４；４．２０、
ｄ；４．４８、ｄ；４．５０、ｄ；４．６２、ｓ；４．
９６、ｄｄｄ；５．１８、ｄ；５．３１、ｓ；５．３
５、ｄ；５．３９、ｓ；５．６８、ｄ；５．７１、ｓ；
６．２０、ｄ；６．４１、ｓ；６．５１、ｓ；６．５
６、ｓ；６．７４、ｄ；６．７７、ｓ；６．８０、ｓ；
６．８０、ｄ；６．９８、ｄ；７．０８、ｓ；７．１
５、ｄ；７．２１、ｄ；７．２８、ｄ；７．３５、ｄ；
７．５０、ｄ；７．５６、ｄ；７．６４、ｄ；７．７
３、ｄ；７．８６、Ｓ；８．４２、ｄ i)メチルセロソルブ：水４：１中で、同一溶媒混合物中
の０．０１Ｎより多くのＨＣｌを含有する試験化合物の
溶液を０．０１ＮのＮａＯＨで滴定したとき、次のpH１
／２値をもつ３つの滴定勾配を有する電位差滴定のプロ
フィル：pH１／２＝５．０（１当量）、７．０（１当
量）および１１（５当量） l)塩を形成できる酸性官能基 m)塩を形成できる塩基性官能基 n)α−Ｄ−マンノースおよびＮ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコサミンである２つの糖残基。
Ｆ中） b) pH＞８．０の水、ジメチルホルアミド、ジメチルス
ルホキシド、プロピレングリコールおよびメチルセロソ
ルブ中に自由に溶解し；メチノール中にわずかに溶解
し；エチルエーテルおよびアセトン中にほとんど不溶性
である； c)次の吸収極大を示す紫外吸収極大： −０．１Ｎの塩酸中： −０．１Ｎの水酸化ナトリウム中： −リン酸塩緩衝液、pH７．４中： e)次の観測可能な吸収極大（cm-1）をもつ赤外吸収スペ
クトル（ｎｕｊｏｌ）： ３７００−２０００、２９７０−２８５０（ｎｕｊｏ
ｌ）、１６５５、１６１０、１５９５、１５１５、１４
９０、１４６０（ｎｕｊｏｌ）、１３７５（ｎｕｊｏ
ｌ）、１３００、１２３０、１１４５、１０６０、１０
２０、９７０、８９０、８５０、８２０、７２０、（ｎ
ｕｊｏｌ） e)試料を約１４０℃で不活性雰囲気中で前もつて乾燥し
た後（重量損失＝７．８％）の元素分析、これは次の概
算百分率組成（平均）：炭素、５５．４６％；水素、
４．５０％；窒素、７．２０％；塩素、４．６７％；灰
分、０．２％ f)下に示すＴＬＣ系における次のＲｆ値： 溶離系（ｖ／ｖ） Ｒｆ値 I)アセトニトリル／５％の水７５：２５ ０．３２ ［シリカゲル メルク（Ｍｅｒｃｋ）６０ Ｆ254］ II)アセトニトリル／５％の水性硫酸ナトリウム ３０：７０ ０．６
１ ［シリカゲル メルク（Ｍｅｒｃｋ） シラン化６０ Ｆ254］ 可視化：ＵＶ光、２５４nm；３％のエタノール性ニンヒ
ドリン； １％のメタノール性フルオレスカミン； g)１５０×４．０mmのゾルバックス（ｚｏｒｂａｘ）
ＯＤＳ（５〜６μｍ）カラム（Ｚｏｒｂａｘはデュポン
社のオクタデシルシランシリカマトリックスについての
商標である）を使用し、そして溶液Ａ中の０％〜５０％
の溶液Ｂの直線勾配で４０分間溶離する逆相ＨＰＬＣに
より分析した時、８．３分の保持時間（ｔＲ） 溶液Ａ：２５mMのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル
（９：１）、０．１ＮのＮａＯＨでpH６．０に緩衝化； 溶液Ｂ：２５mMのＮａＨ２ＰＯ４／アセトニトリル
（３：７）、０．１ＮのＮａＯＨでpH６．０に緩衝化、
流速２ml／分； （内部標準：３，５−ジヒドロキシトルエン ｔＲ５．
６０分） h)Ｄ２Ｏ交換および選択的デカップリング（ｄｅｃｏｕ
ｐｌｉｎｇ）実験の後に得られる１Ｈ ＮＭＲデータの
あるものは、次の通りである（１Ｈ ＮＭＲスペクトル
はＤＭＳＯ−ｄ６中で５０℃および２７０MHzにおいて
２０mg／mlの試料濃度で記録する；内部標準、ＴＭＳ
δ＝０．００ppm）（δppm、多重度）：１，８８、ｓ；
２．８５、ｄ；約３．５、ｄｄ；３−４；４．２０、
ｄ；４．４８、ｄ；４．５０、ｄ；４．６２、ｓ；４．
９６、ｄｄｄ；５．１８、ｄ；５．３１、ｓ；５．３
５、ｄ；５．３９、ｓ；５．６８、ｄ；５．７１、ｓ；
６．２０、ｄ；６．４１、ｓ；６．５１、ｓ；６．５
６、ｓ；６．７４、ｄ；６．７７、ｓ；６．８０、ｓ；
６．８０、ｄ；６．９８、ｄ；７．０８、ｓ；７．１
５、ｄ；７．２１、ｄ；７．２８、ｄ；７．３５、ｄ；
７．５０、ｄ；７．５６、ｄ；７．６４、ｄ；７．７
３、ｄ；７．８６、Ｓ；８．４２、ｄ i)メチルセロソルブ：水４：１中で、同一溶媒混合物中
の０．０１Ｎより多くのＨＣｌを含有する試験化合物の
溶液を０．０１ＮのＮａＯＨで滴定したとき、次のpH１
／２値をもつ３つの滴定勾配を有する電位差滴定のプロ
フィル：pH１／２＝５．０（１当量）、７．０（１当
量）および１１（５当量） l)塩を形成できる酸性官能基 m)塩を形成できる塩基性官能基 n)α−Ｄ−マンノースおよびＮ−アセチル−β−Ｄ−グ
ルコサミンである２つの糖残基。
次の実施例は本発明を実施できる方法を例示するが、そ
れら自体、本発明の全体の範囲を限定するように解釈さ
れるべきではない。
れら自体、本発明の全体の範囲を限定するように解釈さ
れるべきではない。
実施例１：デグルコテイコプラニンベンジルエステル、
塩酸塩の水素化分解による抗生物質Ｌ１７３９２（デグ
ルコテイコプラニン）の調製 ５００mlのＣＨ３ＯＨ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｖ／ｖ）中
の４．９ｇの本質的に純粋なデグルコテイコプラニンベ
ンジルエステル塩酸塩の溶液を、室温および大気圧にお
いて３．５ｇの５％のＰｄ／ＢａＳＯ４の存在下に水素
化する。３０分以内に、約１４５mlのＨ２が吸収され
る。この懸濁液を過し、触媒を２００mlのＣＨ３ＯＨ
／H2O、１：１（ｖ／ｖ）溶液でよく洗浄し、次いでそ
れを廃棄する。液を合わせ、６００mlのｎ−ブタノー
ルを添加し、そして得られる溶液を小さい体積に濃縮す
る。アセトンを添加することにより、固体を分離させ、
これを集め、アセトンで洗浄し、次いでエーテルで洗浄
し、そして室温において一夜真空乾燥すると、４．０ｇ
の本質的に純粋な抗生物質Ｌ１７３９２、塩酸塩が得ら
れる。
塩酸塩の水素化分解による抗生物質Ｌ１７３９２（デグ
ルコテイコプラニン）の調製 ５００mlのＣＨ３ＯＨ／０．１Ｎ ＨＣｌ（ｖ／ｖ）中
の４．９ｇの本質的に純粋なデグルコテイコプラニンベ
ンジルエステル塩酸塩の溶液を、室温および大気圧にお
いて３．５ｇの５％のＰｄ／ＢａＳＯ４の存在下に水素
化する。３０分以内に、約１４５mlのＨ２が吸収され
る。この懸濁液を過し、触媒を２００mlのＣＨ３ＯＨ
／H2O、１：１（ｖ／ｖ）溶液でよく洗浄し、次いでそ
れを廃棄する。液を合わせ、６００mlのｎ−ブタノー
ルを添加し、そして得られる溶液を小さい体積に濃縮す
る。アセトンを添加することにより、固体を分離させ、
これを集め、アセトンで洗浄し、次いでエーテルで洗浄
し、そして室温において一夜真空乾燥すると、４．０ｇ
の本質的に純粋な抗生物質Ｌ１７３９２、塩酸塩が得ら
れる。
実施例２：粗製抗生物質Ｌ１７３９２の精製 上の実施例に従うが、粗製デグルコテイコプラニンベン
ジルエステルを使用することにより、粗製抗生物質Ｌ１
７３９２が出発物質と実質的に同一の純度で得られる。
ジルエステルを使用することにより、粗製抗生物質Ｌ１
７３９２が出発物質と実質的に同一の純度で得られる。
粗製抗生物質Ｌ１７３９２が得られるとき、それは次の
手順に従って精製することができる： ５．３ｇの粗製抗生物質Ｌ１７３９２（タイター６０
％）を１１の０．２％の水性ギ酸アンモニウム／メタノ
ール／ｎ−ブタノール、１：２：３（ｖ／ｖ／ｖ）、の
混合物中に溶解し、そしてシラン化シリカゲル［０．０
６〜０．２mm；マーク（Ｍｅｒｋ）６０］（２０ｇ）を
それに添加する。適当の攪拌した後、溶媒を減圧下にス
トリッピングし、そして残留物を水中の７５０ｇのシラ
ン化シリカゲル［０．０６〜０．２mm；（Ｍｅｒｋ）］
で調製したクロマトグラフィーのカラムの上部へ適用す
る。このカラムを１ｌの０．６％の水性ギ酸アンモニウ
ムおよびＣＨ３ＣＨ、９：１（ｖ／ｖ）、の混合物で展
開する。この溶離を廃棄し、次いで溶離を９：１から
６：４の水中のアセトニトリルの直線の勾配で２００ml
／時間の速度で約３０時間続ける。
手順に従って精製することができる： ５．３ｇの粗製抗生物質Ｌ１７３９２（タイター６０
％）を１１の０．２％の水性ギ酸アンモニウム／メタノ
ール／ｎ−ブタノール、１：２：３（ｖ／ｖ／ｖ）、の
混合物中に溶解し、そしてシラン化シリカゲル［０．０
６〜０．２mm；マーク（Ｍｅｒｋ）６０］（２０ｇ）を
それに添加する。適当の攪拌した後、溶媒を減圧下にス
トリッピングし、そして残留物を水中の７５０ｇのシラ
ン化シリカゲル［０．０６〜０．２mm；（Ｍｅｒｋ）］
で調製したクロマトグラフィーのカラムの上部へ適用す
る。このカラムを１ｌの０．６％の水性ギ酸アンモニウ
ムおよびＣＨ３ＣＨ、９：１（ｖ／ｖ）、の混合物で展
開する。この溶離を廃棄し、次いで溶離を９：１から
６：４の水中のアセトニトリルの直線の勾配で２００ml
／時間の速度で約３０時間続ける。
２５mlの分画を集め、そしてＨＰＬＣにより監視する。
デグルコテイコプラニン含有分画（２００〜２５０）を
プールし、そしてｎ−ブタノールを添加する。攪拌後、
この混合物を小さい体積に減圧下に濃縮し、エチルエー
テルを添加し、分離する固体を過により集め、エチル
エーテルで洗浄し、そして４０℃で減圧乾燥すると、
０．９ｇの本質的に純粋な抗生物質Ｌ１７３９２が得ら
れる。
デグルコテイコプラニン含有分画（２００〜２５０）を
プールし、そしてｎ−ブタノールを添加する。攪拌後、
この混合物を小さい体積に減圧下に濃縮し、エチルエー
テルを添加し、分離する固体を過により集め、エチル
エーテルで洗浄し、そして４０℃で減圧乾燥すると、
０．９ｇの本質的に純粋な抗生物質Ｌ１７３９２が得ら
れる。
実施例３：結晶質の純粋な抗生物質Ｌ１７３９２の調製 １００mlの水／アセトニトリル、９０：１０（ｖ／ｖ）
中の本質的純粋な抗生物質Ｌ１７３９２（０．９ｇ）の
懸濁液のpHを、室温において１Ｎ塩酸で１．７にする。
得られる溶液をシラン化シリカゲルのカラム［２００
ｇ、０．０６〜０．２mm、マーク（Ｍｅｒｋ）６０］
（１％の水性ギ酸アンモニウムと平衡化した）に流速２
０ml／時間で適用する。
中の本質的純粋な抗生物質Ｌ１７３９２（０．９ｇ）の
懸濁液のpHを、室温において１Ｎ塩酸で１．７にする。
得られる溶液をシラン化シリカゲルのカラム［２００
ｇ、０．０６〜０．２mm、マーク（Ｍｅｒｋ）６０］
（１％の水性ギ酸アンモニウムと平衡化した）に流速２
０ml／時間で適用する。
水（３００ml）をこのカラムに通過させ、そして溶離液
を廃棄する。次いで、このカラムを水中のアセトニトリ
ルの１０％〜４０％の直線の勾配で７０ml／時間の速度
で３０時間展開する。各７mlの分画を集め、そしてＨＰ
ＬＣで監視する。
を廃棄する。次いで、このカラムを水中のアセトニトリ
ルの１０％〜４０％の直線の勾配で７０ml／時間の速度
で３０時間展開する。各７mlの分画を集め、そしてＨＰ
ＬＣで監視する。
抗生物質Ｌ１７３９２に富んだ分画（２２１〜２３９）
をプールし、そして室温において２４時間静置する。固
体の沈殿を過により集め、少量（１０ml）のアセトニ
トリルで洗浄し、次いでエチルエーテ（１００ml）で洗
浄し、そして混合物水／アセトニトリル８０：２０（ｖ
／ｖ）から再結晶化する。こうして得られる結晶質固体
を過により集め、エチルエーテルで洗浄し、そして最
後に３日間真空（２mmHg）乾燥すると、０．５５ｇの結
晶質の純粋な抗生物質Ｌ１７３９２（無色の針状結晶）
が得られる。
をプールし、そして室温において２４時間静置する。固
体の沈殿を過により集め、少量（１０ml）のアセトニ
トリルで洗浄し、次いでエチルエーテ（１００ml）で洗
浄し、そして混合物水／アセトニトリル８０：２０（ｖ
／ｖ）から再結晶化する。こうして得られる結晶質固体
を過により集め、エチルエーテルで洗浄し、そして最
後に３日間真空（２mmHg）乾燥すると、０．５５ｇの結
晶質の純粋な抗生物質Ｌ１７３９２（無色の針状結晶）
が得られる。
実施例４：抗生物質Ｌ１７３９２塩酸塩の調製 前の実施例において得られた結晶質の純粋な抗生物質Ｌ
１７３９２（１３０mmg）を混合物（１２ml）アセトニ
トリル／水、２：３（ｖ／ｖ）中に懸濁させ、それに１
Ｎ塩酸（０．２ml）を添加する。ｎ−メタノール（１５
ml）を添加した後、得られる溶液を小さい体積（約２m
l）に４０℃で減圧（２０mmHg）濃縮する。エチルエー
テル（１０ml）をそれに添加し、そして形成る沈殿を
過により集め、エチルエーテルで洗浄し、そして約５０
℃で一夜減圧乾燥すると、１０７mgの抗生物質Ｌ１７３
９２塩酸塩が得られる。
１７３９２（１３０mmg）を混合物（１２ml）アセトニ
トリル／水、２：３（ｖ／ｖ）中に懸濁させ、それに１
Ｎ塩酸（０．２ml）を添加する。ｎ−メタノール（１５
ml）を添加した後、得られる溶液を小さい体積（約２m
l）に４０℃で減圧（２０mmHg）濃縮する。エチルエー
テル（１０ml）をそれに添加し、そして形成る沈殿を
過により集め、エチルエーテルで洗浄し、そして約５０
℃で一夜減圧乾燥すると、１０７mgの抗生物質Ｌ１７３
９２塩酸塩が得られる。
出発物質の調製： 抗生物質デグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩
酸塩の調製 a)抗生物質Ｌ１７０４６のベンジルアルコールの１モル
の塩酸塩による処理 ６００mlのベンジルアルコール中の１モルの塩化水素中
の１８ｇ（１０ミリモル）の本質的純粋な抗生物質Ｌ１
７０４６の懸濁液を６０℃で攪拌する。１５分後、透明
な溶液が形成し、これをさらに同一温度で３時間攪拌
し、次いでこの溶液を１５℃に冷却し、そして攪拌を室
温でさらに１２時間続ける。４１のｎ−ヘキサン／エー
テル、４：４（ｖ／ｖ）を添加することにより、固体を
分離させ、これを集め、１ｌのエーテルで洗浄し、そし
て１５０mlのメタノール中に再溶解させる。この溶液を
１ｌのH2Oで希釈し、そして２１の酢酸エチルで抽出（p
H２．５）する。有機層を合わせ、２００mlのｎ−ブタ
ノール中の１０mlの１Ｎ ＨＣｌの混合物を添加し、次
いでこの溶液を小さい体積に濃縮する。１ｌの混合物ｎ
−ヘキサン／エーテル、３：２（ｖ／ｖ）を添加するこ
とにより、固体を分離させ、これを集め、エーテルで洗
浄し、そして４０℃で８時間減圧乾燥すると、８．５ｇ
のデグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩酸塩
（分析：デグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩
酸塩７０％、および溶媒１５％、明確にされない不純物
１５％）が得られる。
酸塩の調製 a)抗生物質Ｌ１７０４６のベンジルアルコールの１モル
の塩酸塩による処理 ６００mlのベンジルアルコール中の１モルの塩化水素中
の１８ｇ（１０ミリモル）の本質的純粋な抗生物質Ｌ１
７０４６の懸濁液を６０℃で攪拌する。１５分後、透明
な溶液が形成し、これをさらに同一温度で３時間攪拌
し、次いでこの溶液を１５℃に冷却し、そして攪拌を室
温でさらに１２時間続ける。４１のｎ−ヘキサン／エー
テル、４：４（ｖ／ｖ）を添加することにより、固体を
分離させ、これを集め、１ｌのエーテルで洗浄し、そし
て１５０mlのメタノール中に再溶解させる。この溶液を
１ｌのH2Oで希釈し、そして２１の酢酸エチルで抽出（p
H２．５）する。有機層を合わせ、２００mlのｎ−ブタ
ノール中の１０mlの１Ｎ ＨＣｌの混合物を添加し、次
いでこの溶液を小さい体積に濃縮する。１ｌの混合物ｎ
−ヘキサン／エーテル、３：２（ｖ／ｖ）を添加するこ
とにより、固体を分離させ、これを集め、エーテルで洗
浄し、そして４０℃で８時間減圧乾燥すると、８．５ｇ
のデグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩酸塩
（分析：デグルコテイコプラニンベンジルエステル、塩
酸塩７０％、および溶媒１５％、明確にされない不純物
１５％）が得られる。
b)９０％の水性ベンジルアルコール中の１モルの塩酸塩
による抗生物質Ｌ１７０５４の処理 ９０mlのベンジルアルコール中の１０ｇの体質的に純粋
な抗生物質Ｌ１７０５４の攪拌した懸濁液に、１０mlの
３７％の塩酸を４０℃で添加する。この反応混合物を７
０℃に加熱し、攪拌を３０分間続け、次いで水を７０℃
で減圧（約２０mmHg）下に完全に除去する。ベンゼンを
添加し、次いでこの混合物を減圧蒸発させて、共沸蒸留
により存在するかもしれない水性残留物を除去する。次
いで、この混合物を１００mlの水性ベンジルアルコール
中の１モルの塩化水素（上のようにして調製）で希釈す
る。このようにして得られる透明溶液を６５℃で６時間
攪拌し、次いで１５℃に冷却し、そして上のa)に記載し
たようにして仕上げると、４．８５ｇのデグルコテイコ
プラニンベンジルエステル、塩酸塩（デグルコテイコプ
ラニンベンジルエステル、塩酸塩７５％、水および溶媒
１５％、明確にされない不純物１０％）が得られる。
による抗生物質Ｌ１７０５４の処理 ９０mlのベンジルアルコール中の１０ｇの体質的に純粋
な抗生物質Ｌ１７０５４の攪拌した懸濁液に、１０mlの
３７％の塩酸を４０℃で添加する。この反応混合物を７
０℃に加熱し、攪拌を３０分間続け、次いで水を７０℃
で減圧（約２０mmHg）下に完全に除去する。ベンゼンを
添加し、次いでこの混合物を減圧蒸発させて、共沸蒸留
により存在するかもしれない水性残留物を除去する。次
いで、この混合物を１００mlの水性ベンジルアルコール
中の１モルの塩化水素（上のようにして調製）で希釈す
る。このようにして得られる透明溶液を６５℃で６時間
攪拌し、次いで１５℃に冷却し、そして上のa)に記載し
たようにして仕上げると、４．８５ｇのデグルコテイコ
プラニンベンジルエステル、塩酸塩（デグルコテイコプ
ラニンベンジルエステル、塩酸塩７５％、水および溶媒
１５％、明確にされない不純物１０％）が得られる。
c)テイコプラニンの８０％の水性ベンジルアルコール中
の２モルの塩酸を使用する真空下の処理、およびベンゼ
ンおよび３７％の塩酸の反復添加 ８０mlのベンジルアルコール中の１０ｇのテイコプラニ
ン（テイコプラニン成分中のテイコプラニン：８５％）
の攪拌した懸濁液に、２０mlの３７％の塩酸を４０℃で
添加する。この混合物を減圧（約２０mmHg）下に約６０
分間保持し、その間約６５℃（浴温度）に加熱し、次い
で５０mlのベンゼンを添加し、そしてこの混合物を約６
５℃で真空蒸発させる。３０分後、２５mlのベンジルア
ルコール中の５mlの３７％の塩酸の混合物を反応混合物
に添加し、次いでこれを再び「減圧下」の手順（約２０
mmHg；約６５℃）に３０分間かける。次いで、５０mlの
ベンゼンを添加し、そして前述のように蒸発させる。１
５mlのベンジルアルコール中の５mlの３７％の塩酸の混
合物および「減圧下」の手順により分離される５０mlの
ベンゼンを交互の添加を、３０分毎に８時間反復する。
次いで、２０mlの３７％の塩酸および１００mlのベンゼ
ンを添加し、その間水およびベンゼンを減圧蒸発させ、
そして生ずる透明溶液を室温および大気圧においてアル
ゴン雰囲気の下で１２時間攪拌し、次いでこの反応混合
物を１．５１のエーテル中に注ぐ。固体が分離し、これ
を集め、エーテルで洗浄し、室温で一夜減圧乾燥する
と、１０ｇの粗製の表題エステルが得られる。この生成
物を１５０mlのメタノール中に溶解し、そして３００ml
の水および３００mlの酢酸エチルをそれに激しく攪拌し
ながら添加する。数分後、追加の３００mlの水、３００
mlの酢酸エチルおよび３００mlのｎ−ブタノール／水
１：２（ｖ／ｖ）を添加した。水性層のpHを３．５に調
節し、そして有機相を分離する。水層を酢酸エチル（各
回６００ml）で２回抽出する。有機層を合わせ、４００
mlの水で洗浄し、そして小さい体積に真空濃縮する。エ
ーテルの添加により、固体を分離させ、これを集め、エ
ーテルで洗浄し、そして室温で一夜真空乾燥すると、
６．１ｇの粗製デグルコテイコプラニンベンジルエステ
ル、塩酸塩（デグルコテイコプラニンベンジルエステ
ル、塩酸塩６５％、水および溶媒１５％、明確にされな
い不純物２０％）が得られる。
の２モルの塩酸を使用する真空下の処理、およびベンゼ
ンおよび３７％の塩酸の反復添加 ８０mlのベンジルアルコール中の１０ｇのテイコプラニ
ン（テイコプラニン成分中のテイコプラニン：８５％）
の攪拌した懸濁液に、２０mlの３７％の塩酸を４０℃で
添加する。この混合物を減圧（約２０mmHg）下に約６０
分間保持し、その間約６５℃（浴温度）に加熱し、次い
で５０mlのベンゼンを添加し、そしてこの混合物を約６
５℃で真空蒸発させる。３０分後、２５mlのベンジルア
ルコール中の５mlの３７％の塩酸の混合物を反応混合物
に添加し、次いでこれを再び「減圧下」の手順（約２０
mmHg；約６５℃）に３０分間かける。次いで、５０mlの
ベンゼンを添加し、そして前述のように蒸発させる。１
５mlのベンジルアルコール中の５mlの３７％の塩酸の混
合物および「減圧下」の手順により分離される５０mlの
ベンゼンを交互の添加を、３０分毎に８時間反復する。
次いで、２０mlの３７％の塩酸および１００mlのベンゼ
ンを添加し、その間水およびベンゼンを減圧蒸発させ、
そして生ずる透明溶液を室温および大気圧においてアル
ゴン雰囲気の下で１２時間攪拌し、次いでこの反応混合
物を１．５１のエーテル中に注ぐ。固体が分離し、これ
を集め、エーテルで洗浄し、室温で一夜減圧乾燥する
と、１０ｇの粗製の表題エステルが得られる。この生成
物を１５０mlのメタノール中に溶解し、そして３００ml
の水および３００mlの酢酸エチルをそれに激しく攪拌し
ながら添加する。数分後、追加の３００mlの水、３００
mlの酢酸エチルおよび３００mlのｎ−ブタノール／水
１：２（ｖ／ｖ）を添加した。水性層のpHを３．５に調
節し、そして有機相を分離する。水層を酢酸エチル（各
回６００ml）で２回抽出する。有機層を合わせ、４００
mlの水で洗浄し、そして小さい体積に真空濃縮する。エ
ーテルの添加により、固体を分離させ、これを集め、エ
ーテルで洗浄し、そして室温で一夜真空乾燥すると、
６．１ｇの粗製デグルコテイコプラニンベンジルエステ
ル、塩酸塩（デグルコテイコプラニンベンジルエステ
ル、塩酸塩６５％、水および溶媒１５％、明確にされな
い不純物２０％）が得られる。
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによるデグルコ
テイコプラニンベンジルエステルの精製 シリカゲル［０．０６〜０．２mm、マーク（Ｍｅｒｋ）
６０］（１０ｇ）を、１００mlの９０％の水性メタノー
ル中の２．５ｇの粗製デグルコテイコプラニンベンジル
エステル（タイター６５％）の溶液に添加する。この溶
媒を完全に真空蒸発させ、そして残留物をアセトニトリ
ル中で攪拌した２５０ｇのシリカゲルを含有するクロマ
トグラフのカラムに適用する。このカラムを順次に次の
溶媒混合物を使用して展開する： ＣＨ３ ＣＮ
２５０ml ＣＨ３ ＣＮ／H2O ９７：３（ｖ／ｖ） ５００ml ＣＨ３ ＣＮ／H2O ９４：６（ｖ／ｖ） ５００ml 溶離剤を廃棄し、次いでこのカラムを１．５１の各々の
溶媒混合物ＣＨ３ ＣＮ／H2O ９４：６（ｖ／ｖ）お
よびＣＨ３ ＣＮ／H2O ７０：３０（ｖ／ｖ）を混合
することにより得られる水中のアセトニトリルの直線の
勾配で２００ml／時間の流速で溶離する。２５mlの分画
を集め、そしてＨＰＬＣによりアッセイする。デグルコ
テイコプラニンベンジルエステル含有分画を合わせ（７
００ml）、ｎ−ブタノール性０．０５モルの塩化水素
（２５０ml）をそれに添加し、そして溶媒を約３０mlの
最終体積まで蒸発させる。エーテル（３００ml）の添加
により、固体を分離させ、これを集め、エーテルで洗浄
し、そして４０℃で４８時間減圧乾燥すると、１．６ｇ
の本質的に純粋なデグルコテイコプラニンベンジルエス
テル、塩酸塩が得られる。
テイコプラニンベンジルエステルの精製 シリカゲル［０．０６〜０．２mm、マーク（Ｍｅｒｋ）
６０］（１０ｇ）を、１００mlの９０％の水性メタノー
ル中の２．５ｇの粗製デグルコテイコプラニンベンジル
エステル（タイター６５％）の溶液に添加する。この溶
媒を完全に真空蒸発させ、そして残留物をアセトニトリ
ル中で攪拌した２５０ｇのシリカゲルを含有するクロマ
トグラフのカラムに適用する。このカラムを順次に次の
溶媒混合物を使用して展開する： ＣＨ３ ＣＮ
２５０ml ＣＨ３ ＣＮ／H2O ９７：３（ｖ／ｖ） ５００ml ＣＨ３ ＣＮ／H2O ９４：６（ｖ／ｖ） ５００ml 溶離剤を廃棄し、次いでこのカラムを１．５１の各々の
溶媒混合物ＣＨ３ ＣＮ／H2O ９４：６（ｖ／ｖ）お
よびＣＨ３ ＣＮ／H2O ７０：３０（ｖ／ｖ）を混合
することにより得られる水中のアセトニトリルの直線の
勾配で２００ml／時間の流速で溶離する。２５mlの分画
を集め、そしてＨＰＬＣによりアッセイする。デグルコ
テイコプラニンベンジルエステル含有分画を合わせ（７
００ml）、ｎ−ブタノール性０．０５モルの塩化水素
（２５０ml）をそれに添加し、そして溶媒を約３０mlの
最終体積まで蒸発させる。エーテル（３００ml）の添加
により、固体を分離させ、これを集め、エーテルで洗浄
し、そして４０℃で４８時間減圧乾燥すると、１．６ｇ
の本質的に純粋なデグルコテイコプラニンベンジルエス
テル、塩酸塩が得られる。
上の実施例の手順に本質的に従って操作し、そして適当
な試薬を使用することにより、次の出発物質を得ること
ができる： デグルコテイコプラニン４−クロロベンジルエステル デグルコテイコプラニン２，４−クロロベンジルエステ
ル デグルコテイコプラニン４−ニトロベンジルエステル デグルコテイコプラニン３，４−ニトロベンジルエステ
ル およびそれらの酸付加塩。
な試薬を使用することにより、次の出発物質を得ること
ができる： デグルコテイコプラニン４−クロロベンジルエステル デグルコテイコプラニン２，４−クロロベンジルエステ
ル デグルコテイコプラニン４−ニトロベンジルエステル デグルコテイコプラニン３，４−ニトロベンジルエステ
ル およびそれらの酸付加塩。
Claims (12)
- 【請求項１】１．次の特性 a)９より大きいpH値の水および水性メタノール、エタノ
ールおよびアセトン中に可溶性であり；エチルアルコー
ルおよびジメチルホルムアミド中にわずかに可溶性であ
る、 b)次の吸収極大を示す紫外吸収極大： −０．１Ｎの塩酸中： −０．１Ｎの水酸化ナトリウム中： c)次の主として有意な吸収極大（cm-1）をもつ赤外吸収
スペクトル（ｎｕｊｏｌ）： ３２５０（νＮＨ；およびフェノールのνＯＨ） １６４５（アミド Ｉ） １６１０（νＣＯＯ−） １５９５（δＮＨ３ ＋） １５２０（アミド II） d)ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＷＨ−２７０スペクトロ
メーターを使用し、ＤＭＳＯ−ｄ６中で５０℃および２
７０MHzにおいて記録した１Ｈ ＮＭＲスペクトル（内
部標準ＴＭＳ、δ＝０．００ppm）のＤ２Ｏ変換および
選択的デカップリング（ｄｅｃｏｕｐｌｉｎｇ）実験の
後に得られる１Ｈ ＮＭＲデータのあるものは、次の通
りである（δ、多重度）： ２．８５−３．３０、２ｄｄ；４．１２、ｄｄ；４．３
７、ｄ；４．４５、ｄ；４、５０、ｓ；５．００、ｄｄ
ｄ；５．１１、ｄ；５．１４、ｄ；５．３５、ｄ；５．
５６、ｄ；５．６０、ｄ；６．３−７．９、ｍ；６．５
５、ｄ；７．３７、ｄ；７．５０、ｄ；７．６１、ｄ；
８．２６、ｄ；８．２８、ｄ；８．５−１０．２、ｂ
ｒ； ｄ ＝二重線 ｄｄ ＝二重線の二重線 ｄｄｄ＝二重線の二重線の二重線 ｓ ＝一重線 ｍ ＝多重線 ｂｒ ＝幅広い e)次の概算百分率組成（平均）を示す元素分析：炭素５
８．０５％；水素３．５８％；窒素８．２３％；塩素
５．８５％；（１１％の重量損失について補正後、熱重
量分析により測定）、 f)ＦＡＢ−ＭＳ分析によっても確認された１１９９の分
子量、 g)次の式［入手可能なデータに基づいて計算］ Ｃ58Ｈ45Ｃｌ２Ｎ７Ｏ18 h)ペリソーブ（Ｐｅｒｉｓｏｒｂ）ＲＰ−８［３０μ
ｍ；メルク（Ｍｅｒｃｋ）］を充填した予備カラム（５
cm）、次いでリチロソーブ（ＬｉＣｈｒｏｓｏｒｂ）Ｒ
Ｐ−８（１０μｍ）を予備充填したハイバー（Ｈｉｂａ
ｒ）ＲＴ−２５０−４カラム［メルク（Ｍｅｒｃｋ）］
を使用し、そして０．２％の水性ギ酸アンモニウム中の
１０％〜３０％の範囲のアセトニトリルの直線的段階−
勾配を用いて溶離するＨＰＬＣによって分析したとき、
１２．２分の保持時間（ｔＲ）；流速：２ml／分（内部
標準：英国特許出願公開第２，１２１，４０１号のテイ
コプラニンＡ２成分２、ｔＲ＝２２．４分）、 i)塩を形成できる酸性官能基、 l)塩を形成できる塩基性官能基、 m)糖残基をもたない、 n)次の推定上の化学式： を有する抗生物質Ｌ１７３９２を調製するにあたり、式
II 式中、Ａ、ＢおよびＺは水素原子を表わし、 Ｒはベンジルまたは置換ベンジルを表わし、ここでフェ
ニル基はクロロ、ブロモ、フルオロ、ニトロ、（Ｃ１−
Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシなどから選
択される少なくとも１つの置換基で置換されいるが、た
だしトリ−ニトロフェニル基は除く、 のデグルコテイコプラニンエステルまたはその酸付加塩
を、被毒した水素化触媒の存在下に１０℃〜４０℃の温
度および周囲圧力〜５気圧の圧力において、不活性有機
溶媒中で、好ましくは鉱酸の存在下に接触水素化分解す
ることを特徴とする抗生物質Ｌ１７３９２の製造方法。 - 【請求項２】触媒が適当な担体上のゼロ価の状態または
正の酸化数をもつパラジウム、ニッケル、銅およびコバ
ルトから選択される被毒した触媒である特許請求の範囲
第１項記載の方法。 - 【請求項３】被毒した触媒が炭素、炭酸バリウムまたは
硫酸カルシウム上に担持されたパラジウムである特許請
求の範囲第１項に記載の方法。 - 【請求項４】被毒した触媒が硫酸バリウム上に担持され
た５〜１０％のパラジウムである特許請求の範囲第１項
記載の方法。 - 【請求項５】被毒した触媒が硫酸バリウム上に担持され
た５％のパラジウムである特許請求の範囲第１項記載の
方法。 - 【請求項６】不活性有機溶媒がメタノール、エタノー
ル、ジオキサン、エチレングリコールおよびエチレング
リコールモノメチルエーテルから選択される特許請求の
範囲第１項記載の方法。 - 【請求項７】鉱酸が塩酸である特許請求の範囲第１項記
載の方法。 - 【請求項８】温度が室温である特許請求の範囲第１項記
載の方法。 - 【請求項９】圧力が周囲圧力である特許請求の範囲第１
項記載の方法。 - 【請求項１０】式IIの出発物質がデグルコテイコプラニ
ンベンジルエステルまたはその酸付加塩である特許請求
の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１１】結晶質抗生物質Ｌ１７３９２を調製する
ための特許請求の範囲第１項記載の方法。 - 【請求項１２】式II
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB848415093A GB8415093D0 (en) | 1984-06-13 | 1984-06-13 | Antibiotic l 17392 |
| GB8415093 | 1984-06-13 | ||
| PCT/EP1985/000267 WO1986000076A1 (en) | 1984-06-13 | 1985-06-04 | Process for preparing antibiotic l 17392 (deglucoteicoplanin) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61502400A JPS61502400A (ja) | 1986-10-23 |
| JPH0613555B2 true JPH0613555B2 (ja) | 1994-02-23 |
Family
ID=10562382
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60502671A Expired - Lifetime JPH0613555B2 (ja) | 1984-06-13 | 1985-06-04 | 抗生物質ｌ１７３９２（デグルコテイコプラニン）の製造方法 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4882419A (ja) |
| EP (1) | EP0185715B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0613555B2 (ja) |
| KR (1) | KR930000053B1 (ja) |
| CA (1) | CA1250096A (ja) |
| DE (1) | DE3571991D1 (ja) |
| DK (1) | DK52986A (ja) |
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| GB (1) | GB8415093D0 (ja) |
| HU (1) | HU197758B (ja) |
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| WO (1) | WO1986000076A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA854246B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| AU579120B2 (en) * | 1983-12-16 | 1988-11-17 | Gruppo Lepetit S.P.A. | Chemical process for preparing antibiotic L 17392 (deglucoteicoplanin) and its salts |
| GB8711066D0 (en) * | 1987-05-11 | 1987-06-17 | Lepetit Spa | Teicoplanin derivatives |
| ES2084595T3 (es) * | 1988-12-27 | 1996-05-16 | Lepetit Spa | Procedimiento quimico mejorado para preparar el antibiotico l/17392 (desglucoteicoplanina) y sus sales. |
| US5256548A (en) * | 1990-11-21 | 1993-10-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral antibiotic BU-4344V |
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