JPH06135948A - スチレン誘導体又はその塩 - Google Patents

スチレン誘導体又はその塩

Info

Publication number
JPH06135948A
JPH06135948A JP4333429A JP33342992A JPH06135948A JP H06135948 A JPH06135948 A JP H06135948A JP 4333429 A JP4333429 A JP 4333429A JP 33342992 A JP33342992 A JP 33342992A JP H06135948 A JPH06135948 A JP H06135948A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
general formula
reaction
acid
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP4333429A
Other languages
English (en)
Inventor
Masahiro Suzuki
雅博 鈴木
Kenji Nozaki
研二 野崎
Toshiyuki Hosoya
俊亨 細矢
Takashi Suzuki
高志 鈴木
Yuuji Umasaki
雄二 馬崎
Michiyo Kojima
道代 小島
Naosuke Matsuura
直資 松浦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taiho Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority to JP4333429A priority Critical patent/JPH06135948A/ja
Priority to PCT/JP1993/001572 priority patent/WO1994010157A1/ja
Priority to AU53450/94A priority patent/AU671170B2/en
Priority to EP93923667A priority patent/EP0623603A4/en
Priority to CA002126972A priority patent/CA2126972C/en
Priority to US08/256,058 priority patent/US5478856A/en
Publication of JPH06135948A publication Critical patent/JPH06135948A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】次式のスチレン誘導体又はその塩。 〔式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、低級アルコキシ基、
ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Ｒ３は水酸基、低
級アルコキシ基、低級アルキル基、低級アシルオキシ
基、保護基を有していてよいアミノ酸残基等を、ｌは０
〜５の整数、ｍは０〜５の整数を示す。Ｘは一般式−Ｎ
（Ｚ）ＣＯ−〔式中、Ｚは一般式（ＣＨ２）ｎＡ（式
中、Ａは水素原子、カルボキシル基、低級アルコキシカ
ルボニル基、シアノ基、低級アルコキシ基、Ｎ−アシル
アミノ基等あるいは置換されていてもよいフェニル基、
ピリジル基またはチエニル基をｎは０〜５の整数を表
す）〕もしくは単結合を、Ｙは−ＣＺ′＝ＣＨ−等の二
価の基（式中Ｚ′はＺと同一）を示す。〕 【効果】優れたリポキシゲナーゼ阻害作用及びシクロオ
キシゲナーゼ阻害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー
剤、消炎鎮痛剤、抗リウマチ剤等の治療剤として有用で
ある。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なスチレン誘導体に
関する。本発明の化合物は、リポキシゲナーゼ阻害作用
及びシクロオキシゲナーゼ阻害作用を有する。
【０００２】
【従来の技術】アレルギー性喘息、アレルギー性鼻炎、
炎症等の発症にはアラキドン酸のリポキシゲナーゼ生成
物であるロイコトリエン類、シクロオキシゲナーゼ生成
物であるプロスタグランジン類が深く関与する物質であ
ると考えられている。従って、種々のアレルギー性疾
患、炎症等をより強力に且つ的確に抑制するには、リポ
キシゲナーゼを阻害すると共にシクロオキシゲナーゼを
阻害することが望ましく、これら両方を強力に阻害する
薬剤の開発が強く望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は優れた
リポキシゲナーゼ阻害作用及びシクロオキシゲナーゼ阻
害作用を有し、抗喘息剤、抗アレルギー剤、脳疾患用
剤、循環器用剤、腎炎治療剤、消炎鎮痛剤、抗リウマチ
剤、乾癬等に代表される皮膚疾患治療剤及び肝疾患用剤
として有用な新規なスチレン誘導体を提供することにあ
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式（１）：
【０００５】
【化２】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なって水素原
子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は低級アルキル
基を、Ｒ３は同一もしくは相異なって水酸基、低級アル
コキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
オキシ基、低級アシルオキシ基、リン酸ジ低級アルキル
残基又は保護基を有していてよいアミノ酸残基を、ｌは
０〜５の整数、ｍは０〜５の整数を示す。Ｘは一般式−
Ｎ（Ｚ）ＣＯ−〔式中、Ｚは一般式（ＣＨ２）ｎＡ（式
中、Ａは水素原子、カルボキシル基、ジ又はモノ低級ア
ルキルカルバモイル基、カルバモイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、シアノ基、低級アルコキシ基、Ｎ−ア
シルアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、ピリ
ジル基またはチエニル基を、ｎは０〜５の整数を表
す）〕もしくは単結合を、Ｙは−ＣＺ′＝ＣＨ−、−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＺ′＝ＣＨ−、−ＣＺ′＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−（式中Ｚ′はＺと同一）但し、Ｚ及びＺ′はｎ＝０
で同時に水素原子である場合を除き、ｌが０のときＸは
単結合を示す。〕で表わされるスチレン誘導体又はその
塩に係る。
【０００６】一般式（１）で表わされる本発明化合物
は、優れたリポキシゲナーゼ阻害活性及びシクロオキシ
ゲナーゼ阻害活性を有しており、抗喘息剤、抗アレルギ
ー剤、脳疾患用剤、循環器用剤、腎炎治療剤、消炎鎮痛
剤、抗リウマチ剤、乾癬等に代表される皮膚疾患治療剤
及び肝疾患用剤として有効である。
【０００７】本発明において、Ｒ１及びＲ２で示される
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、
又はヨウ素原子を、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＡで示される
低級アルコキシ基とはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ等の炭素数１〜４までの直鎖状又は分枝状のアルコキ
シ基を、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３で示される低級アルキル基
とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ
−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１
〜４までの直鎖状または分枝状のアルキル基を、Ａで示
される低級アルコキシカルボニル基とはメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル等の炭素数２〜５までの直鎖状又は分枝状のアル
コキシカルボニル基を、Ｒ３で示される低級アシルオキ
シ基とはアセチルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノ
イルオキシ、２−メチルプロパノイルオキシ、バレリル
オキシ等の炭素数２〜５までの直鎖状または分枝状のア
シルオキシ基を、Ｒ３で示される低級アルコキシカルボ
ニルオキシ基としては、メトキシカルボニルオキシ、エ
トキシカルボニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオ
キシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、ｎ−ブトキシ
カルボニルオキシ、イソブトキシカルボニルオキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ等の炭素数２〜５ま
での直鎖状または分枝状のアルコキシカルボニルオキシ
基を、Ｒ３で示されるリン酸ジ低級アルキル残基として
はジメチルリン酸エステル残基、ジエチルリン酸エステ
ル残基、ジプロピルリン酸エステル残基、ジブチルリン
酸エステル残基等の炭素数１〜４のアルキル基２個で置
換されたリン酸残基、特に、式−Ｏ−Ｐ（Ｏ）（Ｏ
Ｒ０）３で表される基（式中、Ｒ０は炭素数１〜４のア
ルキル基を示す）を、Ｒ３で示される保護基を有してい
てもよいアミノ酸残基とは、アミノ酸のカルボキシル基
から水素原子を除いて形成される基を示し、該アミノ酸
としては、例えば、グリシン、アラニン、メチオニン、
バリン、セリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、
グルタミン、ヒスチジン、フェニルアラニン、フェニル
グリシン等の天然又は合成のアミノ酸が挙げられ、アミ
ノ酸のアミノ基に対する保護基としては、炭素数１〜６
の低級アルキル基、炭素数２〜５の低級アシル基、炭素
数２〜５の低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキ
シカルボニル基等が挙げられ、保護基を有するアミノ酸
としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン、Ｎ−ア
セチルグリシン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルグリシ
ン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルグリシン、Ｎ−アセ
チルバリン、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルバリン等を、
Ａで示されるジ又はモノ低級アルキルカルバモイル基と
してはメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロ
ピルカルバモイル、ブチルカルバモイル等の炭素数２〜
５のモノアルキルカルバモイル基、又はジメチルカルバ
モイル、ジエチルカルバモイル、ジブロピルカルバモイ
ル、ジブチルカルバモイル等の炭素数３〜９のジアルキ
ルカルバモイル基を、Ａで示されるＮ−アシルアミノ基
としてはアセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノ
イルアミノ、２−メチルプロパノイルアミノ、バレリル
アミノ、ベンゾイルアミノ等の炭素数２〜７までの直鎖
状、分枝状の脂肪族又は芳香族のアシルアミノ基を、置
換されていてもよいフェニル基としては置換基として低
級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、塩素、フ
ッ素、臭素等のハロゲン原子の１種又は２種以上が１〜
３個置換していてもよいフェニル基を意味する。具体的
にはトリル、キシリル、４−エチルフェニル、ｐ−クミ
ル、２−メトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４
−クロロフェニル、２−クロロフェニル、２，４−ジク
ロロフェニル、３−ブロモフェニル等が例示できる。ピ
リジル基としては２−ピリジル、３−ビリジル、４−ピ
リジルを、チエニル基としては２−チエニル、３−チエ
ニルを例示できる。
【０００８】一般式（１）の化合物において好ましい化
合物としては、Ｒ１及びＲ２が低級アルコキシ基、Ｒ３
が水酸基、低級アルコキシ基、低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基又は低級アシルオキシ基、
Ｘが一般式−Ｎ（Ｚ）ＣＯ−で表わされる基、この時Ｚ
を示すｎが０〜２、Ａが水素原子、ジ又はモノ低級アル
キルカルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、低
級アルコキシ基又はチエニル基、Ｙが−Ｃ（Ｚ′）＝Ｃ
Ｈ−、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｚ′）＝ＣＨ−、−Ｃ
（Ｚ′）＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−である化合物である。
【０００９】本発明のイソオキサゾール化合物の塩とし
て、例えば塩基性基の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩が挙げられ、
酸性基の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩などが挙げられる。
【００１０】一般式（１）で表わされる本発明の化合物
は、下記の反応工程式（ｉ）〜（ｖ）に示す方法により
製造される。 ＜反応工程式（ｉ）＞
【００１１】
【化３】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｌ、ｍ、Ｙ及びＺは前記に
同じ。〕 一般式（２）で表わされるアミンを、一般式（３）で表
わされるカルボン酸と溶媒中、場合により触媒の存在下
に縮合剤を用いて反応させることにより、目的の一般式
（１ａ）で表わされるスチレン誘導体を得る。この時、
一般式（３）で示される化合物のＲ３が水酸基である場
合には、適当な保護基によって保護した後に縮合させ、
次いで脱保護を行なうこともできる。保護基としては、
後に脱保護反応によってこの基を除去する際に、他に影
響を及ぼすことがない限り特に制限はなく、例えばメト
キシエトキシメチル基、メトキシメチル基、テトラヒド
ロフラニル基、テトラヒドロピラニル基等を使用でき、
これら保護基の導入方法としては、ジャーナル オブ
アメリカン ケミカル ソサエティー（Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃ
ｉｅｔｙ） １００，８０３１（１９７８）に記載の方
法に従って行える。上記溶媒としては、反応に関与しな
いものであれば特に制限はなく、例えばエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル等の非プロ
トン性極性溶媒等が使用できる。縮合剤としては、例え
ばＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、クロル炭
酸エチル、ピバロイルクロライド、クロルスルホニルイ
ソシアネート等を例示できる。触媒としては、例えば４
−ジメチルアミノピリジン、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール、ピリジン、トリエチルアミン等を例示するこ
とができる。反応に際しては、一般式（２）の化合物に
対し、一般式（３）の化合物を１〜２倍当量程度、縮合
剤を１〜３倍当量程度及び触媒を０．１〜２倍当量程度
用いるのが好ましい。また、反応温度は氷冷下から室温
程度であり、反応時間は、１〜４８時間程度で反応は有
利に進行する。 ＜反応工程式（ｉｉ）＞
【００１２】
【化４】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｍは前記と同一。Ｒ４は
低級アルコキシカルボニル基又はシアノ基を、Ｒ５は−
ＣＨ＝ＣＨ−基又は単結合を意味する。〕 一般式（４）で表わされる化合物と、一般式（５）で表
わされるアルデヒドを溶媒中もしくは無溶媒で塩基の存
在下に反応させることにより、目的の一般式（１ｂ）で
表わされるスチレン誘導体を得る。上記溶媒としては、
例えば反応工程式（ｉ）で例示した溶媒を用いることが
できる他、メタノール、エタノール等のアルコール類を
使用しても良い。塩基としては、例えばピペリジン、ピ
リジン等の有機アミンを例示することができる。反応に
際しては、−般式（４）の化合物に対し、一般式（５）
の化合物を１〜１．５倍当量程度，塩基を１〜２倍当量
程度用いるのが好ましい。反応温度は、溶媒が還流する
温度、無溶媒のときは１００〜１５０℃程度であり、反
応時間は２〜５時間程度で反応は有利に進行する。尚、
この反応工程式（ｉｉ）の反応条件は、上記条件に限ら
れることなく、通常行われるＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反
応の条件に従うことで、目的の一般式（１ｂ）で表わさ
れるスチレン誘導体を得ることができる。 ＜反応工程式（ｉｉｉ）＞
【００１３】
【化５】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ｌ及びｍは前記と同一。Ｘ
１は一般式−Ｎ（Ｚ１）ＣＯ−〔式中、Ｚ１は一般式
（ＣＨ２）ｎＡ１（式中、Ａ１は水素原子、ジ又はモノ
低級アルキルカルバモイル基、カルバモイル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、シアノ基、低級アルコキシ基、
Ｎ−アシルアミノ基、置換されていてもよいフェニル
基、ピリジル基、チエニル基を、ｎは前記と同一の意味
を表す）もしくは単結合を、Ｘ２は一般式−Ｎ（Ｚ２）
ＣＯ−〔式中、Ｚ２は、一般式−（ＣＨ２）ｎＡ２（式
中、Ａ２は水素原子、ジ又はモノ低級アルキルカルバモ
イル基、カルバモイル基、カルボキシル基、シアノ基、
低級アルコキシ基、Ｎ−アシルアミノ基、置換されてい
てもよいフェニル基、ピリジル基又はチエニル基を、ｎ
は前記と同一の意味を表す）もしくは単結合を、Ｙ１は
−ＣＺ１′＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＺ１′＝ＣＨ
−、−ＣＺ１′＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−（式中Ｚ１′はＺ
１と同一）を、Ｙ２は−ＣＺ２′＝ＣＨ−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＺ２′＝ＣＨ−、−ＣＺ２′＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ
−（式中Ｚ２′はＺ２と同一）を表す。但し、Ｚ１及び
Ｚ１′はｎ＝０で同時に水素原子である場合を除き、且
つ、Ｘ１およびＹ１の基のうち、少なくとも一方には低
級アルコキシカルボニル基を有するものとする。Ｚ２及
びＺ２′はｎ＝０で同時に水素原子である場合を除き、
且つＸ２及びＹ２の基のうち、少なくとも一方にはカル
ボキシル基を有するものとする〕 本反応工程式（ｉｉｉ）で製造される化合物は、一般式
（１）で表わされる化合物のうちＡで表わされる基がカ
ルボキシル基である化合物の製造方法に係る。
【００１４】一般式（１ｃ）で表わされる化合物を溶媒
中、アルカリ加水分解することにより、目的の一般式
（１ｄ）で表わされる化合物を得る。溶媒としては、メ
タノール、エタノール等のアルコール類と水の混合溶媒
を用い、必要ならばテトラヒドロフランを補助溶媒とし
て用いることができる。アルカリ加水分解に用いるアル
カリとしては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を例
示することができる。
【００１５】反応は、一般式（１ｃ）で表わされる化合
物に対して、アルカリを１〜２当量用い、氷冷から室温
程度で１２時間〜４８時間程度反応させることにより、
目的の一般式（１ｄ）で表わされる化合物を得ることが
できる。 ＜反応工程式（ｉｖ）＞
【００１６】
【化６】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ２、Ｙ２、ｌ及びｍは前
記と同一。Ｘ３は一般式−Ｎ（Ｚ３）ＣＯ−〔式中、Ｚ
３は一般式−（ＣＨ２）ｎＡ３、（式中、Ａ３は水素原
子、ジ又はモノ低級アルキルカルバモイル基、カルバモ
イル基、シアノ基、低級アルコキシ基、Ｎ−アシルアミ
ノ基、置換されていてもよいフェニル基、ピリジル基又
はチエニル基を、ｎは前記と同一の意味を表す）もしく
は単結合を、Ｙ３は−ＣＺ３′＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨ
−ＣＺ３′＝ＣＨ−、−ＣＺ３′＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−
（式中Ｚ３′はＺ３と同一）、但し、Ｚ３及びＺ３′は
ｎ＝０で同時に水素原子である場合を除き、且つ、Ｘ３
及びＹ３の基のうち、少なくとも一方にはジ又はモノ低
級アルキルカルバモイル基又はカルバモイル基を有する
ものとする。〕 本反応工程式で製造される化合物は、一般式（１）で表
わされる化合物のうちＡで表わされる基が、ジ又はモノ
低級アルキルカルバモイル基又はカルバモイル基を有す
る化合物の製造法に係る。より具体的には一般式（１
ｄ）で表わされる化合物のＸ２及びＹ２基のカルボン酸
部分をアミン化合物によりアミド化することにより一般
式（１ｅ）で表わされる化合物を製造する。
【００１７】一般式（１ｄ）で表わされる化合物とアミ
ンとを＜反応工程式（ｉ）＞と同様の方法で反応させる
ことにより目的の一般式（１ｅ）で表わされる化合物を
得る。
【００１８】アミンとしては例えばガス状アンモニア、
ガス状メチルアミン、ガス状ジメチルアミン等を例示で
きる。
【００１９】また、＜反応工程式（ｉ）＞で用いた縮合
剤のほかに、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、メタン
スルホニルクロリドを例示することができる。 ＜反応工程式（ｖ）＞
【００２０】
【化７】 〔Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、ｌは前記と同一。Ｒ６は低級ア
ルコキシ基又は低級アルキル基を、Ｒ７は低級アルコキ
シカルボニルオキシ基、低級アルキルカルボニルオキシ
基、リン酸ジ低級アルキル残基又は保護基を有していて
もよいアミノ酸を、ｍ１は１〜５を、ｍ２は０〜４の整
数を示し、ｍ１＋ｍ２＝ｍ（但し、ｍは１〜５の整数）
である〕 一般式（１ｆ）で表わされる化合物を適当な溶媒中で、
低級アルコキシカルボニルクロリド（クロロ炭酸低級ア
ルキルエステル）、アミノ酸もしくはＮ−保護アミノ
酸、低級脂肪酸もしくはその酸塩化物またはジ低級アル
キルリン酸クロリドと縮合剤を用いて反応させることに
より、目的の一般式（１ｇ）で表されるスチレン誘導体
を得る。
【００２１】低級アルコキシカルボニルクロリドとして
は、例えばメトキシカルボニルクロリド、エトキシカル
ボニルクロリド、ｎ−プロポキシカルボニルクロリド、
イソプロポキシカルボニルクロリド、ｎ−ブトキシカル
ボニルクロリド、イソブトキシカルボニルクロリド、ｓ
ｅｃ−ブトキシカルボニルクロリド、ｔ−ブトキシカル
ボニルクロリド等の炭素数２〜５のアルコキシカルボニ
ルクロリドを例示できる。
【００２２】アミノ酸としてはグリシン、アラニン、メ
チオニン、バリン、セリン、プロリン、ロイシン、イソ
ロイシン、グルタミン、ヒスチジン、フェニルアラニ
ン、フェニルグリシン等の天然又は合成のアミノ酸が例
示できるが、通常アミノ基が保護された前記Ｎ−保護ア
ミノ酸が好ましい。保護基としては、上記のアミノ酸の
保護基をいずれも用いることができ、具体的にはＮ−ジ
メチル、Ｎ−アセチル、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル、
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル基等が例示できる。
【００２３】低級脂肪酸としては、例えば酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ピバリ
ン酸等の直鎖状又は分枝状の炭素数２〜５の脂肪酸が、
その酸塩化物としては、例えば酢酸クロリド、プロピオ
ン酸クロリド、酪酸クロリド、イソ酪酸クロリド、吉草
酸クロリド、イソ吉草酸クロリド、ピバリン酸クロリド
等の直鎖状又は分枝状の炭素数２〜５の脂肪酸の酸塩化
物が例示できる。
【００２４】ジ低級アルキルリン酸クロリドとしては、
ジ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）リン酸クロリド、例えばジメ
チルクロロホスフェート、ジエチルクロロホスフェー
ト、ジプロピルクロロホスフェート、ジブチルクロロホ
スフェート等を例示できる。
【００２５】溶媒としては、反応に関与しないものであ
れば特に制限はなく、例えばエーテル、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、塩化メチレン、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等が使用でき
る。縮合剤としては、Ｎ−保護アミノ酸又は低級脂肪酸
を使用する場合は、通常ペプチド合成に利用されている
縮合剤が使用でき、例えばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシル
カルボジイミド、エトキシカルボニルクロリド等を示す
ことができる。この場合、必要に応じて添加剤を用いて
も良く、添加剤としてはＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の有機アミン
を用いると反応は有利に進行する場合がある。低級アル
コキシカルボニルクロリド、低級脂肪酸の酸塩化物もし
くはジ低級アルキルリン酸クロリドとの反応は、一般に
縮合剤として塩基を用いることができ、該塩基として
は、例えばピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基等を
例示することができる。反応原料の使用割合は、一般式
（１ｆ）の化合物に対し、低級アルコキシカルボニルク
ロリド（クロロ炭酸低級アルキルエステル）、アミノ酸
もしくは保護アミノ酸、低級脂肪酸もしくはその酸塩化
物、又はジ低級アルキルリン酸クロリドを１〜２．５倍
当量程度、縮合剤を１〜２．５倍当量程度用いるのが好
ましい。また、添加剤として前記有機アミンを用いる場
合、該有機アミンの使用量は、一般式（１ｆ）の化合物
に対し、１〜２．５倍当量程度とすれば良い。反応時間
は１〜１５時間程度であり、反応温度は氷冷下から室温
程度で反応は完結する。Ｎ−保護アミノ酸を用いた場
合、必要ならば常法に従い脱保護しても良く、脱保護剤
としては、通常使用されているもの、例えば塩酸、硫酸
等の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢
酸、ギ酸等の有機酸等が使用できる。脱保護の条件は、
通常のペプチド合成に用いられる公知慣用の方法におけ
るのと同様の条件を採用すれば良い。
【００２６】尚、上記反応により得られた塩基性基を有
する本発明の化合物は、これを例えばエーテル類、低級
アルコール、酢酸エチル、ヘキサンなどの溶媒中、室温
程度の温度下に前記無機酸又は有機酸と反応させる等の
公知の方法により塩基性基のの形態とすることができ
る。また、上記反応により得られた酸性基を有する本発
明の化合物は、これを上記のような溶媒中、無機酸又は
有機酸に代えて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金
属水酸化物もしくはナトリウムメトキシド、カリウムメ
トキシド、水素化ナトリウムなどの強塩基と反応させる
などの従来公知の方法により酸性基の塩の形態とするこ
とができる。
【００２７】本発明化合物の製造に使用される原料の合
成法は、後記実施例及び国際特許願ＰＣＴ／ＪＰ９２／
００５７１号に記載されており、該合成法は公知の種々
の文献を参照して行うことができるが、具体的には、以
下の方法により合成できる。 ＜反応工程式（ｖｉ）＞
【００２８】
【化８】 〔式中、Ｒ１およびＲ２は前記に同じ。Ｒ８は低級アル
キル基を、Ｚ３は低級アルコキシカルボニル基またはニ
トリル基を示す〕 （Ａ工程）一般式（６）で表されるデオキシベンゾイン
誘導体と一般式（７）で表されるアルコキシアクリロニ
トリルまたはアルコキシアクリル酸誘導体を適当な溶媒
中で塩基の存在下に反応させることにより、一般式
（８）で表される化合物を得る。
【００２９】Ｒ８で表される低級アルキル基としては、
前述の低級アルキル基が挙げられる。Ｚ３で表される低
級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基を例示できる。
【００３０】上記溶媒としては、例えば、メタノール、
エタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール
類、エーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類、四塩化炭
素、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの
非プロトン性極性溶媒などが使用できる。塩基として
は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素
化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムメトキシ
ド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ブチルリチウム等
のアルカリ塩基、トリエチルアミン、ジエチルアミノピ
リジン、ピリジン等の有機塩基などを例示できる。反応
の割合は、一般式（６）の化合物に対し、一般式（７）
の化合物を１〜３倍量程度、塩基を０．１〜３倍当量程
度用いるのが好ましい。また、反応温度は、氷冷下から
溶媒の沸点程度であり、反応時間は０．５〜２０時間程
度で反応は有利に進行する。 （Ｂ工程）Ａ工程で得られた一般式（８）で表される化
合物を、適当な溶媒中ヒドロキシルアミンもしくはその
塩と反応させることにより、一般式（９）で表される化
合物を得る。反応に使用されるヒドロキシルアミンの塩
としては、特に限定されないが、例えば一般に市販され
ている塩酸塩や硫酸塩などが挙げられる。溶媒としては
反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例えば
Ａ工程で例示した溶媒を使用することができる。反応の
割合は、一般式（８）の化合物に対し、ヒドロキシルア
ミンもしくはその塩を１〜１０倍当量程度用いるのが好
ましい。又、反応温度は室温から溶媒の沸点程度であ
り、反応時間は、１〜３０時間程度で反応は有利に進行
する。又、本反応の際に、必要に応じて酸又は塩基を加
えるか、又は緩衝液等の混合溶媒中で反応を行っても良
い。 （Ｃ工程）一般式（９）で表わされる化合物を適当な溶
媒中、ハロゲン化剤等を用いて環化させるか、もしくは
適当な溶媒中又は無溶媒中で酸化剤と反応させることに
より、一般式（１０）で表わされる化合物を得る。溶媒
としては反応に関与しないものであれば特に制限はな
く、例えばＡ工程で例示した溶媒を使用することができ
る他、酢酸等を用いても良い。環化反応に用いられるハ
ロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−
クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモコハク酸イミド等を
例示できる。反応の割合は、一般式（９）の化合物に対
し、ハロゲン化剤を１〜３倍当量程度用いるのが好まし
い。又、反応温度は−７０〜１５０℃程度であり、反応
時間は、１〜２４時間程度で反応は有利に進行する。
【００３１】酸化剤としては、例えば過マンガン酸カリ
ウム、二酸化マンガン、過ヨウ素酸カリウム等の酸化
物、四酢酸鉛、酢酸水銀等の金属塩、過酸化水素、過酢
酸等の過酸化物等を例示できる。これら酸化試剤を用い
る方法の他、空気や酸素等を用いる酸素酸化及び陽極酸
化を利用する有機電解酸化法等によっても一般式（１
０）の化合物が得られる。
【００３２】酸化試剤を用いる反応においては、一般式
（９）の化合物に対し、酸化試剤を０．２〜１０倍当量
程度用いるのが好ましい。又、反応温度は氷冷下から１
００℃程度であり、反応時間は、５分〜１０時間程度で
反応は有利に進行する。
【００３３】酸素酸化法及び有機電解酸化法において
は、反応温度は−２０℃〜１００℃程度であり、反応時
間は、５分〜１０時間程度で反応は有利に進行する。一
般にこれらの反応は、触媒の存在下に効率良く進行する
ことが知られており、一般式（９）の化合物に対し、触
媒を１×１０−５〜１０倍当量程度用いるのが好まし
い。触媒としては、例えばコバルト、ロジウム、パラジ
ウム、銅、セリウム、ルテニウム等の金属もしくは金属
塩、金属酸化物、金属錯体等の金属化合物等を例示でき
る。 （Ｄ工程）一般式（１０）でＺ３がニトリル基で表わさ
れる化合物の場合、酸または塩基の存在下、加溶媒分解
又は加水分解することによりカルボン酸とした後、エス
テル化し、さらに還元することにより一般式（１１）で
表わされる化合物を得る。加溶媒分解又は加水分解は、
特開昭６０−７５４７１号に記載の加溶媒分解方法、ま
たは当分野で慣用される加水分解方法によりなされる。
加溶媒分解反応又は加水分解反応に使用される酸として
は塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、塩基としては水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩
基を例示できる。エステル化の方法も当分野で通常行わ
れる方法によりなされ、例えばメタノール、エタノール
等のアルコール溶媒中、酸を触媒として用いることによ
り行うことができる。酸としては、例えば塩酸、硫酸等
の無機酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を例示で
きる。
【００３４】還元方法としては、適当な溶媒中で還元剤
を用いることにより行うことができ、溶媒としては、例
えばＡ工程で例示した溶媒を使用することができる。還
元剤としては、例えば水素化リチウムアルミニウム、水
素化ホウ素ナトリウム等を例示できる。反応の割合は、
エステル体に対し、還元剤を１〜１０倍当量程度用いる
のが好ましい。又、反応温度は氷冷から室温程度であ
り、反応時間は、１０分〜２４時間程度で反応は有利に
進行する。
【００３５】一般式（１０）でＺ３が低級アルコキシカ
ルボニル基で表わされる化合物の場合、上記還元方法と
同様にして一般式（１１）で表わされる化合物を得る。
【００３６】この方法において中間体（Ｚ３はカルボン
酸）は、特開昭５６−５９７６４号に記載の方法によっ
ても得られる。 （Ｅ工程）一般式（１１）で表わされるアルコール体、
フタルイミド、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカ
ルボン酸ジエチルを適当な溶媒中で反応させることによ
り一般式（１２）で表わされる化合物を得る。溶媒とし
ては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化
水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等を
例示できる。
【００３７】反応の割合は、一般式（１１）のアルコー
ル体に対し、フタルイミド、トリフェニルホスフィンお
よびアゾジカルボン酸ジエチルを各々１〜２倍当量程度
用いるのが好ましい。又、反応温度は氷冷から室温程度
であり、反応時間は、１〜４８時間程度で反応は有利に
進行する。 （Ｆ工程）一般式（１２）で表わされる化合物を、通常
行われるＧａｂｒｉｅｌ反応の条件に従って反応させる
ことにより、一般式（１３）で表わされる化合物を得
る。反応は、例えばエタノール溶媒中、一般式（１２）
の化合物に対し、ヒドラジン水和物を１〜１．１倍当量
程度用い、室温からエタノールの沸点付近で、１〜２４
時間程度反応させることで反応は有利に進行する。
【００３８】また、通常行われる酸もしくはアルカリの
加水分解により目的とするアミンを得ることもできる。 ＜反応工程式（ｖｉｉ）＞
【００３９】
【化９】 ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＡ２は前記に同じ。ｌ１は３
〜５を示す。］ （Ｇ工程）上記反応工程式（ｖｉ）のＢ工程と同様なオ
キシム化の方法に準じて行うことにより一般式（１４）
で表される化合物を得る。 （Ｈ工程）一般式（１４）で表される化合物を溶媒中、
アルキルリチウム又はフェニルリチウムと反応させた
後、さらに酸無水物と反応させることにより、一般式
（１５）で表されるカルボン酸を得る。上記溶媒として
は、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、例
えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の飽和アルキル類、ク
ロロホルム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類等
が使用できる。アルキルリチウムとしては、例えばメチ
ルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチ
ウム、ｔ−ブチルリチウム等を例示できる。酸無水物と
しては、例えば、無水コハク酸、無水グルタル酸、無水
アジピン酸、ヘプタン二酸無水物等を例示できる。反応
は一般式（１４）の化合物に対し、アルキルリチウム又
はフェニルリチウムを２〜３倍当量程度、酸無水物を１
〜２倍当量程度用い、好ましくは窒素、アルゴン等の不
活性乾燥ガス雰囲気下で行うことで有利に進行する。反
応温度は−２０℃〜室温程度であり、反応時間はアルキ
ルリチウム又はフェニルリチウムとの反応に１〜２時間
程度、酸無水物との反応は０．５〜２時間程度で有利に
進行する。 （Ｉ工程）上記反応工程式（ｖｉ）のＤ工程で用いたエ
ステル化の方法と同様にして一般式（１６）で表される
化合物を得る。 ＜反応工程式（ｖｉｉｉ）＞
【００４０】
【化１０】 ［式中、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。ｍ３は１〜５を表
す。］ 一般式（１４）で表される化合物を溶媒中、アルキルリ
チウム又はフェニルリチウムと反応させた後に、例えば
ビス（クロロ酢酸）無水物、ビス（クロロプロピオン
酸）無水物などのω−クロロ無水低級脂肪酸と反応させ
ることにより、一般式（１７）で表される化合物を得
る。上記溶媒としては、反応に関与しないものであれば
特に制限はなく、例えばエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類、ヘキサン、シクロヘキサン等の
飽和アルキル類が使用できる。アルキルリチウムとして
は、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅ
ｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を例示でき
る。反応は、一般式（１４）の化合物に対し、アルキル
リチウム又はフェニルリチウムを２〜３倍当量程度、ω
−クロロ無水低級脂肪酸を１〜２倍当量程度用い、好ま
しくは窒素、アルゴン等の不活性乾燥ガス雰囲気下で行
うことで有利に進行する。反応温度は−２０℃〜室温程
度であり、反応時間はアルキルリチウム又はフェニルリ
チウムとの反応に１〜２時間程度、ω−クロロ無水低級
脂肪酸との反応に０．５〜２時間程度で有利に進行す
る。
【００４１】次いで、得られた一般式（１７）で表され
る化合物を溶媒中、アンモニアと反応させることによ
り、一般式（１８）で表される化合物を得る。上記溶媒
としては、反応に関与しないものであれば特に制限はな
く、例えばメタノール、エタノール等のアルコール類や
水等が使用できる。アンモニアは上記溶媒にアンモニア
ガスを通じるか若しくはアンモニア水として用いること
ができる。反応の割合は、一般式（１７）の化合物に対
し、アンモニアを過剰量用い、反応温度は室温〜溶媒の
沸点程度であり、反応時間は２〜１２時間程度で反応は
有利に進行する。 ＜反応工程式（ｉｘ）＞
【００４２】
【化１１】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍ３は前記に同じ。〕 一般式（１７）で表される化合物を溶媒中、シアン化ア
ルカリと反応させることにより、目的の一般式（１９）
で表される化合物を得る。溶媒としては、ジメチルスル
ホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などを単
独または混合して用いることができる。反応は、一般式
（１７）で表される化合物に対し、シアン化カリウムま
たはシアン化ナトリウムを１．５〜３倍当量程度用い、
室温程度にて、１２〜２４時間程度で有利に進行する。 ＜反応工程式（ｘ）＞
【００４３】
【化１２】 〔式中、Ｒ３、ｍ及びｎは前記に同じ。Ａ３は低級アル
キル基若しくはβ−メトキシエトキシメチル基又はメト
キシメチル基を示す。Ａ４は、水素原子（但し、ｎは０
でない。）、モノ又はジ低級アルキルカルバモイル基、
カルバモイル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ
基、低級アルコキシ基、置換されていても良いフェニル
基、ピリジル基又はチエニル基を、Ｙ４は単結合又は一
般式−ＣＨ＝Ｃ（Ｚ）−（式中Ｚは前記に同じ）で表さ
れる基を示す。〕 （Ｊ工程）一般式（２０）で表される化合物と一般式
（２１）で表される化合物を溶媒中塩基若しくは酸の存
在下に反応させることにより、目的の一般式（２２）で
表される化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しな
いものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エ
タノール等のアルコール類、エチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳
香族炭化水素類を例示できる。塩基としては、水素化ナ
トリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド、ピペリジン、ピ
リジン等を例示できる。酸としては、ｐ−トルエンスル
ホン酸、塩酸、硫酸等を例示できる。反応は、一般式
（２０）で表される化合物に対し、一般式（２１）で表
される化合物を１〜１．５倍当量程度、塩基若しくは酸
を０．１〜２倍当量程度用いて行う。反応温度は室温か
ら溶媒の沸点程度で、反応時間は１〜４８時間程度で反
応は有利に進行する。 （Ｋ工程）反応工程式（ｉｖ）と同様に、一般式（２
２）で表される化合物をアルカリ加水分解することによ
り、目的の一般式（２３）で表される化合物を得る。ま
た、Ａ３がβ−メトキシエトキシメチル基若しくはメト
キシメチル基で表される化合物については、溶媒中酸触
媒を用いて反応を行い、目的の一般式（２３）で表され
る化合物を得る。上記溶媒としては、エチルエーテル、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、メタノール、エタ
ノール等のアルコール類を例示することができる。酸と
しては、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硫酸等を例示
できる。 ＜反応工程式（ｘｉ）＞
【００４４】
【化１３】 〔式中、Ｒ３及びｍは前記に同じ。Ｒ９は低級アルキル
基若しくはフェニル基を示す。〕 以下のＬ工程及びＭ工程ともに、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，
７９３（１９９２）に記載の方法に従い製造した。 （Ｌ工程）一般式（２４）で表される化合物と一般式
（２５）で表される化合物を無水酢酸中酢酸ナトリウム
の存在下に反応させることにより、目的の一般式（２
６）で表される化合物を得る。反応は、一般式（２４）
で表される化合物に対し、一般式（２５）で表される化
合物を１〜１．５倍当量程度、酢酸ナトリウムを１〜
１．５倍当量程度、無水酢酸を５〜１０倍当量程度用い
るのが好ましい。反応温度は９０〜１２０℃程度で、反
応時間は２〜８時間程度で有利に進行する。 （Ｍ工程）一般式（２６）で表される化合物をアセトン
−水溶媒中酢酸ナトリウムの存在下に反応させるか、ま
たは０．２Ｎ塩酸と反応させることにより、目的の一般
式（２７）で表される化合物を得る。反応は、一般式
（２６）で表される化合物に対し、酢酸ナトリウムの場
合は１〜１．５倍当量程度、０．２Ｎ塩酸の場合は一般
式（２６）で表される化合物１ｍｍｏｌに対し５〜２０
ｍｌ用いるのが好ましい。反応温度は溶媒の沸点付近
で、反応時間は０．５〜１．５時間程度で有利に進行す
る。 ＜反応工程式（ｘｉｉ）＞
【００４５】
【化１４】 〔式中、Ｒ３及びｍは前記に同じ。ｎ３は１〜５を示
す。Ａ５は低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル
基若しくはジまたはモノ低級アルキルカルバモイル基を
示す。〕 （Ｎ工程）一般式（２４）で表される化合物と一般式
（２８）で表されるジエステルを溶媒中塩基の存在下に
反応させることにより、目的の一般式（２９）で表され
る化合物を得る。溶媒としては、反応に関与しないもの
であれば特に制限はなく、例えばエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類を例示できる。塩基とし
ては、水素化ナトリウム、カリウム−ｔ−ブトキシド等
を例示できる。皮応は、一般式（２８）で表される化合
物に対し、塩基を１〜２倍当量程度用いるのが好まし
い。反応温度は室温から溶媒の沸点付近であり、反応時
間は６〜２４時間程度で反応は有利に進行する。
【００４６】上記一般式（２８）で表されるジエステル
としては、例えばコハク酸ジエチル、グルタル酸ジエチ
ル、アジピン酸ジエチル、ピメリン酸ジエチル等を例示
できる。（Ｏ工程）一般式（２９）で表される化合物を
溶媒中縮合剤を用い、塩基およびジメチルアミン若しく
はその塩酸塩の存在下に反応させることにより、目的の
一般式（３０）で表される化合物を得る。上記溶媒、縮
合剤及び塩基としては、例えば反応工程式（ｉ）で例示
したものを挙げることができる。反応の試薬の割合、温
度及び時間も同様に反応工程式（ｉ）に従うことで、有
利に進行する。 （Ｐ工程）一般式（３０）で表される化合物に溶媒中ア
ミン類を反応させるか、若しくは酸の存在下にアルコー
ル類を反応させることにより、目的の一般式（３１）で
表される化合物を得る。上記溶媒としては、反応に関与
しないものであれば特に制限はなく、例えばエチルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、クロロホル
ム、塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類を例示できる。アミ
ン類としては、ガス状アンモニア、ガス状メチルアミ
ン、ガス状ジメチルアミン、ガス状ジエチルアミン等を
例示できる。アルコール類としては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノー
ル、ｓｅｃ−ブタノール、ｔ−ブタノール等を例示でき
る。反応は、一般式（３０）で表される化合物に対し、
アミン類若しくはアルコール類を１倍量〜過剰量用いる
のが好ましい。反応温度は氷冷下から室温付近で、反応
時間は１〜２４時間程度で有利に進行する。 ＜反応工程式（ｘｉｉｉ）＞
【００４７】
【化１５】 〔式中、Ｒ３及びｍは前記に同じ。〕 （Ｑ工程）一般式（３２）で表される化合物を溶媒中塩
基と反応させた後、親電子試剤と反応させることによ
り、目的の一般式（３３）で表される化合物を得る。上
記溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制
限はなく、例えばエチルエーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類を例示できる。塩基としては、ｎ−ブチ
ルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチ
ウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムテトラ
メチルピペリジドを例示できる。親電子試剤としては、
例えばギ酸メチル、ギ酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン等を例示することが
できる。反応は、一般式（３２）で表される化合物に対
し、塩基を１〜２倍当量、親電子試剤を１〜２倍当量用
いるのが好ましい。反応温度は−７８℃〜−５０℃程度
で、反応時間は一般式（３２）の化合物と塩基との反応
に３０〜６０分間程度、親電子試剤との反応に１〜２時
間程度で有利に進行する。 （Ｒ工程）一般式（３３）で表される化合物を、溶媒
中、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン
（３４）と反応させることにより、目的の一般式（３
５）で表される化合物のエチルエステル体を得る。これ
をアルカリ加水分解することにより、目的の一般式（３
５）で表される化合物を得る。上記溶媒としては、反応
に関与しないものであれば特に制限はなく、例えばエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を例示
できる。反応は、一般式（３３）で表される化合物に対
し、化合物（３４）を１〜５倍当量程度用いるのが好ま
しく、反応温度は氷冷〜室温程度で、反応時間は１２〜
４８時間程度で有利に進行する。 ＜反応工程式（ｘｉｖ）＞
【００４８】
【化１６】 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、ｌ、ｎ及びＡは前記に同じ。〕 一般式（３６）で表される化合物を、溶媒中ω−塩化化
合物（３７）と、必要により塩基の存在下に反応させる
ことにより、目的の一般式（３８）で表される化合物の
エチルエステル体を得る。上記溶媒としては、反応に関
与しないものであれば特に制限はなく、例えばエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン等の芳香族炭化水素類を例示できる。塩基
としては、例えばトリエチルアミン、ジメチルアミノピ
リジン等を例示できる。反応は、一般式（３６）で表さ
れる化合物に対し、ω−塩化化合物（３７）を０．５〜
１倍当量程度、塩基は１〜２倍当量程度用いるのが好ま
しく、反応温度は室温〜溶媒の沸点付近で、反応時間は
１〜８時間程度で有利に進行する。
【００４９】上記反応工程式（ｉ）〜（ｘｉｖ）で得ら
れた化合物は、濃縮、濾過、再結晶、各種クロマトグラ
フィー等の通常当分野で用いられる手段により単離精製
される。
【００５０】
【実施例】以下、本発明の実施例を示す。尚、第１表に
は本発明化合物の構造式並びに物性値を示した。表中、
元素分析値の項は上段が実測値、下段が理論値を示す。 実施例１ ａ） ５−（２−アミノエチル）−３，４−ビス（４−
メトキシフェニル）イソオキサゾール１．２ｇ（３．７
０ｍｍｏｌ）、α−エトキシカルボニル−３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸１．０７ｇ（３．６１
ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍ
ｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール６７０
ｍｇ（４．３８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド９００ｍｇ（４．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温下
４２時間撹拌した。酢酸エチル５０ｍｌを加え析出晶を
濾去、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、
化合物１を１．１ｇ（収率５０．６％）得た。 ｂ） ５−（２−アミノエチル）−３，４−ビス（４−
メトキシフェニル）イソオキサゾールの合成 ｔｅｒｔ−ブタノール４３０ｍｌ中に、デオキシアニソ
イン１２８ｇ、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６７．３
ｇ及びメチル３−メトキシアクリレート１１６ｇを加
え、７０℃にて３時間撹拌した。反応終了後、反応混合
物にｎ−ヘキサンを加え、室温下放置した。析出物を濾
取し、酢酸エチル１０００ｍｌと３Ｎ−硫酸３００ｍｌ
を加えて溶解した後、有機層を分取し、有機層を３Ｎ−
硫酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。有機層を減圧下濃縮し、メチル４，５−ビス
（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−３−ペンテノ
エートを油状物として１５３ｇ（収率９０％）得た。
【００５１】メチル４，５−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−５−オキソ−３−ペンテノエート２４．５ｇ及び
塩酸ヒドロキシルアミン５１．５ｇをメタノール６５０
ｍｌ、水７２ｍｌ中、２３時間加熱還流した。この時、
反応液に炭酸水素ナトリウム０．９当量を反応の進行に
合わせて分割して加えた。反応終了後、メタノールを減
圧留去した。残渣に水及び酢酸エチルを加えて溶解し、
有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチ
ル−ｎ：ヘキサン＝１：１）にて分離精製し、メチル５
−ヒドロキシイミノ−４，５−ビス（４−メトキシフェ
ニル）−３−ペンテノエートを油状物として２３ｇ（収
率９０％）得た。
【００５２】メチル５−ヒドロキシイミノ−４，５−ビ
ス（４−メトキシフェニル）−３−ペンテノエート３．
７ｇを酢酸４０ｍｌ中、酢酸コバルト４水和物０．４ｇ
存在下、空気を通気させ６０℃にて２４時間加熱撹拌し
た。反応後、３Ｎ−硫酸を加えて酢酸エチルにて抽出
後、有機層を飽和炭酸カリウム溶液、飽和食塩水にて順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。有機層
を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：
１）にて分離精製し、５−メトキシカルボニルメチル−
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾー
ルを３．３ｇ（収率９０％）得た。
【００５３】５−メトキシカルボニルメチル−３，４−
ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール５ｇを
メタノール２０ｍｌに懸濁し、水素化ホウ素ナトリウム
５．９ｇを加え、氷冷下１時間撹拌した。１Ｎ−塩酸を
少しずつ加え酸性とした後、酢酸エチル８０ｍｌで抽出
し、１Ｎ−塩酸２０ｍｌ、水２０ｍｌで洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、５−（２−
ヒドロキシエチル）−３，４−ビス（４−メトキシフェ
ニル）イソオキサゾールを４．５ｇ（収率９８％）得
た。
【００５４】５−（２−ヒドロキシエチル）−３，４−
ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール１．３
ｇ、トリフェニルホスフィン１．１ｇ、フタルイミド６
００ｍｇの乾燥テトラヒドロフラン溶液１５ｍｌに窒素
雰囲気、氷冷下にアゾジカルボン酸ジエチル０．６２ｍ
ｌを加え、２０．５時間撹拌した。反応液にジエチルエ
ーテル１５０ｍｌを加えて抽出し、水３０ｍｌで洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液を減圧下
濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、フタルイミド体
１．５ｇを得た。これをエタノール１５ｍｌに懸濁し、
ヒドラジン水和物１６５ｍｇを加え、室温下４０．５時
間撹拌した。析出晶を濾去し、エタノール１０ｍｌで洗
浄し、母液と合わせて減圧下濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（２０％メタノール／クロロホル
ム）で精製し、５−（２−アミノエチル）−３，４−ビ
ス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾールを６００
ｍｇ（収率４６％）得た。 ｃ） α−エトキシカルボニル−３，５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシケイヒ酸の合成 ３，５−ジメトキシ−４−βメトキシエトキシメトキシ
ベンズアルデヒド１ｇ（３．７０ｍｍｏｌ）、β−メト
キシエトキシメチル−エチルマロネート８１５ｍｇ
（３．７０ｍｍｏｌ）をベンゼン２０ｍｌに溶解し、ピ
ペリジン０．２ｍｌ（２．０２ｍｍｏｌ）を加え１４０
℃で約５時間撹拌した。
【００５５】減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：
０．５〜１）で精製した。得られたオイル状物質をテト
ラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、濃塩酸５滴を加え、
室温下約４８時間撹拌した。反応液に酢酸エチル３０ｍ
ｌを加え、水洗いし、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
目的とするα−エトキシ−３，５−ジメトキシ−４−ヒ
ドロキシケイヒ酸を８３０ｍｇ（収率７５．７％）得
た。 （実施例２） ａ） 実施例１ａ）で用いたα−エトキシカルボニル−
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸に代えて
α−シアノ−３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイ
ヒ酸を用い、化合物２を得た。 ｂ） α−シアノ−３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキ
シケイヒ酸の合成 シリンガアルデヒド２ｇ（１１．０ｍｍｏｌ）、シアノ
酢酸エチル１．２ｍｌ（１１．３ｍｍｏｌ）のエタノー
ル３０ｍｌ溶液にピペリジン２ｍｌを加え室温下１６時
間撹拌した。減圧下溶液を留去し、１Ｎ塩酸を加え酸性
とした後、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を
水洗後、減圧下濃縮し、析出晶をエタノールで洗浄し
た。これをテトラヒドロフラン、メタノール（３０ｍ
ｌ、２０ｍｌ）混合液に溶解し、水酸化カリウム水溶液
（３．０ｇ／３０ｍｌ）を加え、室温下１．５時間撹拌
した。反応液に水１００ｍｌ及び酢酸エチル５０ｍｌを
加え分層した。水層を濃塩酸で酸性とし、析出晶を濾取
し、目的のα−シアノ−３，５−ジメトキシ−４−ヒド
ロキシケイヒ酸を１．４ｇ（収率５１．１％）得た。 （実施例３） ａ） ５−（２−アミノエチル）−３，４−ビス（４−
メトキシフェニル）イソオキサゾール５００ｍｇ（１．
５４ｍｍｏ１）、α−メトキシメチル−３，５−ジメト
キシ−４−（β−メトキシエトキシ）メトキシケイヒ酸
５５０ｍｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶
液２５ｍｌに、氷冷下４−ジメチルアミノピリジン２２
ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３８０ｍｇ（１．８４ｍｍｏｌ）を加え、室温
に戻して約４０時間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル３０ｍｌを加え、不溶物を濾去、減圧下濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：２）にて精製し、得られたオイル状物質をメタ
ノール２０ｍｌに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸・１
水和物少量を加え、室温下１７時間撹拌した。減圧下溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、化合物３を４
２１ｍｇ（４７．６％）得た。 ｂ） α−メトキシメチル−３，５−ジメトキシ−４−
（β−メトキシエトキシ）メトキシケイヒ酸の合成 氷冷下、水素化ナトリウム（６６６ｍｇ）のテトラヒド
ロフラン（１５ｍｌ）溶液に、３−メトキシプロピオン
酸メチル２．６ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロ
フラン溶液（５ｍｌ）を加え、続いて３，５−ジメトキ
シ−４−（β−メトキシエトキシ）メトキシベンズアル
デヒド３ｇ（１１．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン
溶液１０ｍｌを加え、室温に戻して約１７時間撹拌し
た。氷を加え、酢酸エチル６０ｍｌで抽出し、水洗後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去
し、得られたオイル状物質をテトラヒドロフラン２０ｍ
ｌに溶解し，水酸化カリウム水溶液（７４０ｍｇ／５ｍ
ｌ）を加え、室温下２１時間撹拌した。減圧下溶媒を留
去し、水４０ｍｌを加え酢酸エチル３０ｍｌで洗浄後、
水層を酢酸で中和し、塩化メチレン６０ｍｌで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶
媒を留去し、目的とするα−メトキシメチル３，５−ジ
メトキシ−４−（β−メトキシエトキシ）メトキシケイ
ヒ酸を２．５ｇ（収率６３．２％）得た。 （実施例４）実施例３で用いた３−メトキシプロピオン
酸メチルに代えて吉草酸エチルを用い、同様にして化合
物４を得た。 （実施例５〜１２）実施例２と同様にして、化合物５〜
１２を得た。 （実施例１３） ａ） ５−（３−アミノプロピル）−３，４−ビス−
（４−メトキシフェニル）イソオキサゾールを、α−
Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３，５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシケイヒ酸を用い、実施例１ａ）と同様に
して、化合物１３を得た。 ｂ） ５−（３−アミノプロピル）−３，４−ビス−
（４−メトキシフェニル）イソオキサゾールの合成 デオキシアニソインケトオキシム１８ｇをテトラヒドロ
フラン１８０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下０℃でｎ−ブ
チルリチウム９４ｍｌ（１．６Ｍ）を滴下した。３０分
後、無水コハク酸８．２ｇのテトラヒドロフラン１００
ｍｌ溶液を滴下し、３時間撹拌した。１Ｎ−塩酸で酸性
とした後、酢酸エチル１００ｍｌで抽出した。酢酸エチ
ル層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ｍｌで２回抽
出し、水層を濃塩酸で酸性とした後、酢酸エチル１００
ｍｌで抽出した。残渣をメタノール８０ｍｌに溶解し、
濃硫酸数滴を加え、室温下１２時間撹拌した後、溶媒を
減圧下留去した。残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌ、飽和食塩
水５０ｍｌで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム）で精製した。得られた３，４−
ビス−（４−メトキシフェニル）−イソオキサゾール−
５−プロピオン酸をメタノール１０００ｍｌに懸濁し、
濃硫酸０．５ｍｌを加え室温下２４時間撹拌した。析出
晶を濾取し、３，４−ビス−（４−メトキシフェニル）
イソオキサゾール−５−プロピオン酸メチルを１３．５
ｇ（収率５２．０％）得た。以下、実施例１ｂ）と同様
にして目的とする５−（３−アミノプロピル）３，４−
ビス−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾールを
２．８ｇ（収率２３．４％）得た。 ｃ） α−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル−３，５−ジ
メトキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸の合成 シリンガアルデヒド８．１ｇ（４４．５ｍｍｏｌ）、α
−ジメチルカルバモイル酢酸エチル７．２ｇ（４４．４
ｍｍｏｌ）、ピペリジン６．６ｍｌ（６６．７ｍｍｏ
ｌ）のエタノール１５０ｍｌ溶液を１１０℃で約１２時
間撹拌した。減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（メタノール／クロロホルム＝２〜４％）に
て精製し、得られたオイル状化合物をテトラヒドロフラ
ン５０ｍｌに溶解し、水酸化カリウム水溶液（４．３ｇ
／１０ｍｌ）を加え室温下に約１５時間撹拌した。酢酸
エチル５０ｍｌを加え、水１００ｍｌで抽出し、水層を
濃塩酸で酸性とし、塩化メチレン１２０ｍｌで抽出し
た。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去し、目的のα−ジメチルカルバモイル−３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸を４．６ｇ（収
率３５％）得た。 （実施例１４）２００ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の化合
物１をテトラヒドロフランとメタノールの混液（５ｍ
ｌ、５ｍｌ）に溶解し、水酸化カリウム水溶液（６５ｍ
ｇ／３ｍｌ）を加え、室温下に約６７時間撹拌した。酢
酸エチル５０ｍｌを加え、１Ｎ水酸化ナトリウム３０ｍ
ｌで抽出し、水層を濃塩酸で酸性とし、塩化メチレン６
０ｍｌで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧
下濃縮乾固し、化合物１４を１０６ｍｇ（収率５５．９
％）得た。 （実施例１５）２０５ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の化合
物１４、塩化ｐ−トルエンスルホニル７５ｍｇ（０．３
９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍｌ）
に、氷冷下トリエチルアミン０．０５ｍｌ（０．３６ｍ
ｍｏｌ）を加え撹拌した。２時間後、アンモニアガスを
バブリングし（３０分間）、室温に戻して１２時間撹拌
した。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製
し、ヘキサン−エタノールから再結晶により化合物１５
を２３ｍｇ（収率１１％）得た。 （実施例１６） ａ） α−メトキシカルボニルメチル−３，５−ジメト
キシ−４−ヒドロキシケイヒ酸を用い、実施例１と同様
にして化合物１６を得た。 ｂ） α−メトキシカルボニルメチル−３，５−ジメト
キシ−４−ヒドロキシケイヒ酸の合成 シリンガアルデヒド３．６ｇ、コハク酸ジエチル５ｍｌ
をテトラヒドロフラン６０ｍｌに溶解し、カリウムｔ−
ブトキシド４．９ｇを加え、２４時間加熱還流した。反
応液を氷水中に注ぎ、６Ｎ塩酸を加え酸性とし、酢酸エ
チル１００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢
酸エチル）にて精製し、α−カルボキシメチル−３，５
−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸エチルエステル
を３ｇ（収率４８％）得た。これをＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド２０ｍｌに溶解し、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド２．１ｇを加え、室温下に３０分間撹拌した。
反応液にメタノールを加え、不溶物を濾取し、メタノー
ル洗浄後乾燥し、酸無水物体２ｇ（収率８０％）を得
た。
【００５６】これをメタノール１０ｍｌに懸濁し、濃硫
酸０．２ｍ１を加え室温下に２４時間撹拌した。反応液
を減圧下濃縮し酢酸エチル５０ｍｌで抽出し、飽和食塩
水洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃
縮乾固することにより目的のα−メトキシカルボニルメ
チル−３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸２
ｇ（収率９０％）を得た。 （実施例１７） ａ） α−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸を用い、実施例１ａ）
と同様にして化合物１７を得た。 ｂ） α−ジメチルカルバモイルメチル−３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸の合成 実施例１６ｂ）と同様にして得たα−〔（３，５−ジメ
トキシ−４−ヒドロキシ）ベンジリデン〕無水コハク酸
１ｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、ジメチル
アミンガスを氷冷下にバブリングした。３０分後不溶物
を濾取し、テトラヒドロフラン洗浄し、目的のα−ジメ
チルカルバモイルメチル−３，５−ジメトキシ−４−ヒ
ドロキシケイヒ酸０．９ｇ（収率７０％）を得た。 （実施例１８） ａ） α−Ｎ−アセチルアミノ−３，５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシケイヒ酸を用い、実施例１と同様にして
化合物１８を得た。 ｂ） α−Ｎ−アセチルアミノ−３，５−ジメトキシ−
４−ヒドロキシケイヒ酸の合成 シリンガアルデヒド１．８ｇ（９．８８ｍｍｏｌ）、Ｎ
−アセチルグリシン１．４ｇ（１２．０ｍｍｏｌ）、酢
酸ナトリウム１ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）、無水酢酸５ｍ
ｌを１２０℃、６時間撹拌した。析出物を水洗後エタノ
ールで洗い減圧下乾燥した。これに０．１Ｎ塩酸８０ｍ
ｌを加え、９０℃で１時間撹拌した。析出晶を水洗後ア
セトンで洗い、目的とするα−Ｎ−アセチルアミノ−
３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシケイヒ酸を８８０
ｍｇ（収率３１．７％）得た。 （実施例１９）実施例１８と同様にして化合物１９を得
た。 （実施例２０） ａ） ５−シアノメチル−３，４−ビス−（４−メトキ
シフェニル）イソオキサゾール２００ｍｇ（０．６２ｍ
ｍｏｌ）、３，５−ジメトキシ−４−（β−メトキシエ
トキシ）メトキシベンズアルデヒド１７０ｍｇ（０．６
３ｍｍｏｌ）、ピペリジン２ｍｌ、エタノール１０ｍｌ
を１２０℃で１７時間撹拌した。酢酸エチル８０ｍｌで
抽出し、水洗い後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン：酢酸エチル＝２〜１：１）にて精製し、得られ
たオイル状化合物をメタノール２０ｍｌに溶解し、ｐ−
トルエンスルホン酸１水和物少量を加え、室温下３時間
撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールから
再結晶し、化合物２０を１２４ｍｇ（収率４１．３％）
得た。 ｂ）５−シアノメチル−３，４−ビス−（４−メトキシ
フェニル）イソオキサゾールの合成 デオキシアニソインケトオキシム１０ｇをテトラヒドロ
フラン１００ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、１０℃以下
で１．６モルのｎ−ブチルリチウム４９ｍｌを滴下し
た。１時間後、クロロ無水酢酸７．８ｇのテトラヒドロ
フラン４０ｍｌ溶液を滴下し、１．５時間撹拌した。こ
の溶液に濃硫酸３０ｍｌを加え、室温下１１．５時間撹
拌した。酢酸エチル２００ｍｌを加え、水５０ｍｌで３
回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、５−クロ
ロメチル−３，４−ビス（４−メトキシフェニル）イソ
オキサゾール３．８ｇ（収率３２％）を得た。
【００５７】５−クロロメチル−３，４−ビス（４−メ
トキシフェニル）イソオキサゾール５００ｍｇをジメチ
ルスルホキシド（３ｍｌ）と水（１ｍｌ）の混合溶媒に
溶解し、シアン化カリウム１２２ｍｇを加え室温下１８
時間撹拌した。酢酸エチル８０ｍｌを加え、水洗後無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エ
チル＝４：１）にて精製し、目的の５−シアノメチル−
３，４−ビス（４−メトキシフェニル）イソオキサゾー
ルを２１０ｍｇ（収率４３．１％）得た。 （実施例２１）３，４−ビス（４−メトキシフェニル）
イソオキサゾール−５−酢酸メチルエステル１０ｇ、バ
ニリン４．４ｇ、ピペリジン２５ｍｌ、エタノール４０
ｍｌを１９時間加熱還流し、放冷後、減圧下に濃縮し
た。酢酸エチル２５０ｍ１を加え、水洗し、１Ｎ塩酸洗
浄の後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、得られた物質
をメタノール１０ｍｌに溶解し、水酸化カリウム水溶液
（１．１ｇ、１．０ｍｌ）を加え、室温下に１１時間撹
拌した。減圧下に濃縮し、酢酸エチルを３０ｍｌ、水７
０ｍｌを加え分配した。水層を濃塩酸で酸性とし、塩化
メチレン８０ｍｌで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧下濃縮乾固し、化合物２１を５．３ｇ（収率３
９．６％）得た。 （実施例２２） ａ） ５−〔２−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル）ア
ミノエチル〕−３，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）イソオキサゾールを用い、実施例１ａ）と同様にし
て化合物２２を得た。 ｂ） ５−〔２−（Ｎ−メトキシカルボニルメチル）ア
ミノエチル〕−３，４−ビス−（４−メトキシフェニ
ル）イソオキサゾールの合成 ５−（２−アミノエチル）−３，４−ビス−（４−メト
キシフェニル）イソオキサゾール３．１ｇのベンゼン
（２０ｍｌ）溶液に、ブロモ酢酸メチル０．４４ｍｌを
加え４時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１：１）にて精製し、５−〔２−（Ｎ−メトキシカ
ルボニルメチル）アミノエチル〕−３，４−ビス−（４
−メトキシフェニル）イソオキサゾール２ｇ（収率 ５
２．７％）得た。 （実施例２３）化合物２２を用い、実施例１４と同様に
して化合物２３を得た。 （実施例２４） ａ） γ−シアノ−δ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒ
ドロキシ）フェニル−２，４−ペンタジエン酸を用い、
実施例１ａ）と同様にして化合物２４を得た。 ｂ） γ−シアノ−δ−（３，５−ジメトキシ−４−ヒ
ドロキシ）フェニル−２，４−ペンタジエン酸の合成 窒素雰囲気下−７０℃以下でジイソプロピルアミン０．
９ｍｌのテトラヒドロフラン溶液（２０ｍｌ）に、ｎ−
ブチルリチウム４．０ｍｌ（１．６Ｍ）を加えた。１５
分後３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモニト
リル１．２４ｇのテトラヒドロフラン溶液（８ｍｌ）を
−６０℃以下で加え、１時間撹拌した。ギ酸エチル０．
７ｍｌを加え、更に１時間撹拌した。１Ｎ塩酸を加え室
温に戻し、酢酸エチル２５０ｍｌで抽出し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。析出晶をエタノ
ール洗浄し、α−ホルミル−３，５−ジメトキシ−４−
ヒドロキシ−シンナモニトリル４３０ｍｇ（収率４３．
６％）得た。これをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解
し、カルボエトキシメチレントリフェニルホスホラン
３．２ｇを加え、約３２時間室温にて撹拌した。減圧下
濃縮し、エチルエーテル８０ｍｌを加え水、１Ｎ塩酸の
順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃
縮した。析出晶をエタノールで洗い、γ−シアノ−δ−
（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フェニル−
２，４−ペンタジエン酸エチルエステル３２０ｍｇ（収
率５７．３％）を得た。これをテトラヒドロフラン８ｍ
ｌ及びメタノール１０ｍｌの混合溶媒に溶解し、水酸化
カリウム水溶液（１４０ｍｇ／５ｍｌ）を加え、室温下
に約４８時間撹拌した。減圧下濃縮し、水７０ｍｌを加
え、酢酸エチル洗浄後、濃塩酸で酸性とした。水層を酢
酸エチル２００ｍｌで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧下に濃縮乾固し、目的のγ−シアノ−δ−
（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ）フェニル−
２，４−ペンタジエン酸１９０ｍｇ（収率６５．１％）
を得た。 （実施例２５）１５０ｍｇの化合物２を塩化メチレン１
０ｍｌに溶解し、氷冷下ピリジン０．０３ｍｌ、クロロ
ギ酸エチル０．０３ｍｌを加え５分間撹拌した。反応液
を塩化メチレン３０ｍｌで稀釈し、水洗した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残
渣をトルエンから再結晶し、化合物２５を１１７ｍｇ
（収率６９．０％）得た。 （実施例２６〜２９）実施例２５と同様にして化合物２
６〜２９を得た。 （実施例３０）化合物８（３００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（３ｍｌ）に溶解し、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニルグリシン（９５ｍｇ）、１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール（９０ｍｇ）、ジシクロヘキシルカル
ボジイミド（１２１ｍｇ）を加え、室温下に４８時間撹
拌した。酢酸エチル５０ｍｌを加え析出晶を濾去、有機
層を水洗した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、エタ
ノールから再結晶して、化合物３０を５０ｍｇ（収率１
３％）得た。 （実施例３１）化合物３０（４０ｍｇ）を酢酸エチル５
ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル０．５ｍｌを加
え、室温下に１５時間撹拌した。析出晶を濾取し、化合
物３１を２０ｍｇ（収率５４．６％）得た。
【００５８】結果を第１表に示す。
【００５９】
【表１】
【００６０】
【表２】
【００６１】
【表３】
【００６２】
【表４】
【００６３】
【表５】
【００６４】
【表６】
【００６５】
【表７】
【００６６】
【表８】
【００６７】
【表９】
【００６８】
【表１０】
【００６９】
【表１１】
【００７０】
【表１２】
【００７１】
【表１３】
【００７２】
【表１４】
【００７３】
【表１５】
【００７４】
【表１６】
【００７５】
【表１７】 薬理試験 （１）シクロオキシゲナーゼ阻害作用 ルセル ジェイ．テイラー（Ｒｕｓｓｅｌｌ Ｊ．Ｔａ
ｙｌｏｒ）ら、バイオケミカル ファーマコロジー（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）２５，２４７９
−２４８４（１９７６）に記載の方法に従い試験を行っ
た。すなわち、１４Ｃ−アラキドン酸にヒツジ精のう腺
ミクロゾームおよび各種濃度の被験薬を一定時間反応さ
せ、生成するプロスタグランジンＥ２を薄層クロマトグ
ラフィーにより分離し、その放射活性を液体シンチレー
ションカウンターで測定し、対照群との放射活性の比較
からＩＣ５０を算出した。 （２） ５−リポキシゲナーゼ阻害作用 ケンキチ オチ（Ｋｅｎｋｉｃｈｉ Ｏｃｈｉ）ら、ジ
ャーナル オブ バイオロジカルケミストリー（Ｊ．Ｂ
ｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）２５８，５７５４−５７５８（１
９８３）に記載の方法に従い、試験を行った。すなわ
ち、モルモットの腹腔内にカゼインを注射し、多形核白
血球を採取し、その細胞質画分を酵素標本として得た。
【００７６】１４Ｃ−アラキドン酸に酵素標本及び各種
濃度の被験薬を一定時間反応させ、生成する５−ヒドロ
キシエイコサテトラエン酸を薄層クロマトグラフィーに
より分離し、その放射活性を測定し、対照群との放射活
性の比較からＩＣ５０を算出した。
【００７７】上記（１）及び（２）の試験結果を、以下
の第２表に示す。
【００７８】
【表１８】 第２表の結果から、本発明の化合物はシクロオキシゲナ
ーゼ及びリポキシゲナーゼをいずれも強力に阻害するこ
とが確認された。 （参考例１） ５−（２−アミノエチル）−３，４−ジフェニルイソオ
キサゾールの合成 デオキシアニソインに代えてデオキシベンゾインを用い
たほかは実施例１ｂ）と同様にして、標記化合物を得
た。得られた化合物の物性値を以下に示す。
【００７９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ
ｐｐｍ：２．８５（ｍ，４Ｈ），７．１７−７．８３
（ｍ，１０Ｈ） （参考例２） ５−（２−アミノエチル）−３，４−ビス（４−クロル
フェニル）イソオキサゾールの合成 デオキシアニソインに代えて１，２−ビス（４−クロル
フェニル）エタノンを用いた他は実施例１ｂ）と同様に
して、標記化合物を得た。得られた化合物の物性値を以
下に示す。
【００８０】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ
ｐｐｍ：２．８７（ｍ，４Ｈ），７．２３−７．５４
（ｍ，８Ｈ） （参考例３） ５−（２−アミノエチル）−３−（４−クロルフェニ
ル）−４−（４−メトキシフェニル）イソオキサゾール
の合成 デオキシアニソインに代えて１−（４−クロルフェニ
ル）−２−（４−メトキシフェニル）エタノンを用いた
他は実施例１ｂ）と同様にして、標記化合物を得た。得
られた化合物の物性値を以下に示す。
【００８１】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ
ｐｐｍ：２．８５（ｍ，４Ｈ），３．７９（ｓ，３
Ｈ），７．０２−７．５３（ｍ，８Ｈ） （参考例４） ５−（２−アミノエチル）−３，４−ビス（４−メチル
フェニル）イソオキサゾールの合成 デオキシアニソインに代えて１，２−（４−メチルフェ
ニル）エタノンを用いた他は実施例１ｂ）と同様にし
て、標記化合物を得た。得られた化合物の物性値を以下
に示す。
【００８２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６＋Ｄ２Ｏ）δ
ｐｐｍ：２．３０（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３
Ｈ），２．８２（ｍ，４Ｈ），７．０５−７．２８
（ｍ，８Ｈ） 上記参考例１〜４で得たイソオキサゾール誘導体は、例
えばα−エトキシカルボニル−３，５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシケイヒ酸と実施例１ａ）の方法に従い反応
させることにより、本発明のスチレン誘導体に導くこと
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＢＮ 9360−4Ｃ ＡＣＦ 9360−4Ｃ ＡＣＶ 9360−4Ｃ ＡＥＤ 9360−4Ｃ (72)発明者 馬崎 雄二 埼玉県飯能市入間市仏子769−２ (72)発明者 小島 道代 埼玉県川越市脇田新町６−13 (72)発明者 松浦 直資 徳島県鳴門市大麻町大谷字道ノ上52−24

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（１）： 【化１】 〔式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なって水素原
    子、低級アルコキシ基、ハロゲン原子又は低級アルキル
    基を、Ｒ３は同一もしくは相異なって水酸基、低級アル
    コキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル
    オキシ基、低級アシルオキシ基、リン酸ジ低級アルキル
    残基又は保護基を有していてよいアミノ酸残基を、ｌは
    ０〜５の整数、ｍは０〜５の整数を示す。Ｘは一般式−
    Ｎ（Ｚ）ＣＯ−〔式中、Ｚは一般式（ＣＨ２）ｎＡ（式
    中、Ａは水素原子、カルボキシル基、ジ又はモノ低級ア
    ルキルカルバモイル基、カルバモイル基、低級アルコキ
    シカルボニル基、シアノ基、低級アルコキシ基、Ｎ−ア
    シルアミノ基、置換されていてもよいフェニル基、ピリ
    ジル基またはチエニル基を、ｎは０〜５の整数を表
    す）〕もしくは単結合を、Ｙは−ＣＺ′＝ＣＨ−、−Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ−ＣＺ′＝ＣＨ−、−ＣＺ′＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−（式中Ｚ′はＺと同一）但し、Ｚ及びＺ′はｎ＝０
    で同時に水素原子である場合を除き、ｌが０のときＸは
    単結合を示す。〕で表わされるスチレン誘導体又はその
    塩。
JP4333429A 1992-10-30 1992-10-30 スチレン誘導体又はその塩 Pending JPH06135948A (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4333429A JPH06135948A (ja) 1992-10-30 1992-10-30 スチレン誘導体又はその塩
PCT/JP1993/001572 WO1994010157A1 (fr) 1992-10-30 1993-10-29 Derive du styrene et sels de ce derive
AU53450/94A AU671170B2 (en) 1992-10-30 1993-10-29 Styrene derivative and salts thereof
EP93923667A EP0623603A4 (en) 1992-10-30 1993-10-29 STYRENE DERIVATIVES AND SALTS THEREOF.
CA002126972A CA2126972C (en) 1992-10-30 1993-10-29 Styrene derivative and salts thereof
US08/256,058 US5478856A (en) 1992-10-30 1993-10-29 Styrene derivatives and salts thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4333429A JPH06135948A (ja) 1992-10-30 1992-10-30 スチレン誘導体又はその塩

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH06135948A true JPH06135948A (ja) 1994-05-17

Family

ID=18266013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP4333429A Pending JPH06135948A (ja) 1992-10-30 1992-10-30 スチレン誘導体又はその塩

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5478856A (ja)
EP (1) EP0623603A4 (ja)
JP (1) JPH06135948A (ja)
AU (1) AU671170B2 (ja)
CA (1) CA2126972C (ja)
WO (1) WO1994010157A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005503365A (ja) * 2001-07-16 2005-02-03 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 酸化防止特性を有する光安定性の有機日焼け止め化合物およびそれから得られる組成物

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2183935T3 (es) * 1995-02-13 2003-04-01 Searle & Co Isoxazoles sustituidos para el tratamiento de la inflamacion.
US5633272A (en) * 1995-02-13 1997-05-27 Talley; John J. Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation
US6272616B1 (en) 1998-06-17 2001-08-07 Agere Systems Guardian Corp. Method and apparatus for executing multiple instruction streams in a digital processor with multiple data paths
USRE39708E1 (en) 1998-08-07 2007-06-26 Chiron Corporation Estrogen receptor modulators
WO2000007996A2 (en) 1998-08-07 2000-02-17 Chiron Corporation Pyrazoles as estrogen receptor modulators
EP1102755B1 (en) * 1998-08-07 2006-01-04 Chiron Corporation Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators
WO2001079158A2 (en) 2000-04-13 2001-10-25 Hsc Research And Development Limited Partnership Compounds for modulating cell proliferation
EP1368306B1 (en) * 2001-01-18 2013-01-16 Welichem Biotech Inc. Novel 1,2-diphenylethene derivatives for treatment of immune diseases
US6602515B2 (en) * 2001-07-16 2003-08-05 Em Industries Photo stable organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom
US6831191B2 (en) 2001-12-20 2004-12-14 Em Industries Photo stable organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom
US6699463B2 (en) 2002-04-10 2004-03-02 Em Industries Photostable cationic organic sunscreen compounds with antioxidant properties and compositions obtained therefrom
US6936735B2 (en) * 2002-08-27 2005-08-30 Emd Chemicals, Inc. Photostable cationic organic sunscreen compounds and compositions obtained therefrom
EP1735284A1 (en) * 2004-03-18 2006-12-27 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
WO2005092904A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Hsc Research And Development Limited Partnership Novel compounds for modulating cell proliferation
WO2014115020A1 (en) * 2013-01-24 2014-07-31 Universita' Degli Studi Di Bari Heterocycles and their radiolabeled analogs useful as cox-1 selective inhibitors
BR112020009158A2 (pt) 2017-11-10 2020-10-27 Dermavant Sciences GmbH processo para o preparo de um composto, composto e composição farmacêutica
US11497718B2 (en) 2018-11-13 2022-11-15 Dermavant Sciences GmbH Use of tapinarof for the treatment of atopic dermatitis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1128526A (en) * 1979-10-05 1982-07-27 Cdc Life Sciences Inc. 3,4-diarylisoxazol-5-acetic acids
ZA872997B (en) * 1986-05-09 1988-12-28 Warner Lambert Co Novel styryl pyrazoles,isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxygenase inhibitors,pharmaceutical compositions and methods of use therefor
IE59813B1 (en) * 1986-05-09 1994-04-06 Warner Lambert Co Styryl pyrazoles, isoxazoles and analogs thereof having activity as 5-lipoxy-genase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
GB8619433D0 (en) * 1986-08-08 1986-09-17 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
WO1992019604A1 (en) * 1991-05-01 1992-11-12 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazole derivative and salt thereof

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005503365A (ja) * 2001-07-16 2005-02-03 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 酸化防止特性を有する光安定性の有機日焼け止め化合物およびそれから得られる組成物

Also Published As

Publication number Publication date
AU671170B2 (en) 1996-08-15
CA2126972C (en) 1997-12-23
CA2126972A1 (en) 1994-05-11
EP0623603A1 (en) 1994-11-09
EP0623603A4 (en) 1995-03-08
US5478856A (en) 1995-12-26
WO1994010157A1 (fr) 1994-05-11
AU5345094A (en) 1994-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH06135948A (ja) スチレン誘導体又はその塩
JPH05239021A (ja) 新規なアクチノニン誘導体
KR0138498B1 (ko) 신규 이속사졸 유도체 및 그의 염
CA2481742C (fr) Procedes de preparation de combretastatines
JPWO1992019604A1 (ja) 新規イソオキサゾール誘導体及びその塩
JP2000507220A (ja) アミド結合を含有する新規の硫黄誘導体、それらの製造方法、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
JPS6151578B2 (ja)
JP3701984B2 (ja) ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
JPH0534348B2 (ja)
JPH0629229B2 (ja) システインプロティナーゼ阻害剤
JPH0228144A (ja) ペプチド誘導体合成に有用な立体特異性中間体の製法
JP2769058B2 (ja) シクロプロパン誘導体の製法
JP2523026B2 (ja) α，β―不飽和ケトン及びケトオキシム誘導体
JPH069553A (ja) １−［｜２ｓ｜−メチル−３−メルカプトプロピオニル−ピロリジン−｜２ｓ｜−カルボン酸の製法
JP2010529181A (ja) フラノース誘導体
JP3013022B2 (ja) ３−フタリジリデン酢酸アルキルエステルの製造方法
JP3263377B2 (ja) ３，５−ジヒドロキシ−６−オキソヘキサン酸エステル誘導体の製造法
JPH0577670B2 (ja)
KR100468314B1 (ko) 레보설피리드 제조용 중간체 및 그 제조방법
JPH0259545A (ja) α―ヒドロキシ―β―アミノ酸の製造方法
JPH0625208A (ja) ラセミ体分割の為の試薬、その製造方法およびその用途
JPH08319280A (ja) チアゾリジン誘導体の製造法
JPH0575738B2 (ja)
JPS58110559A (ja) １−（置換ナフチル）−２−スルホニルオキシ−１−アルカノン
JPS6365671B2 (ja)