JPH0614986A - エストラジオールの投与システム - Google Patents

エストラジオールの投与システム

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JPH0614986A
JPH0614986A JP5102325A JP10232593A JPH0614986A JP H0614986 A JPH0614986 A JP H0614986A JP 5102325 A JP5102325 A JP 5102325A JP 10232593 A JP10232593 A JP 10232593A JP H0614986 A JPH0614986 A JP H0614986A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】ホルモン置換療法が可能なように、効果的にホ
ルモンを経皮投与すること。 【構成】その粘着性組成物をエストラジオールまたはエ
ストラジオール／プロゲスチンの混合物と、浸透性増強
剤として炭素数６から１８の飽和または不飽和脂肪酸
と、要すれば溶媒としてプロピレングリコールとを含ん
でいる、溶媒ベースのポリアクリレートまたはポリイソ
ブチレン粘着性物質で構成した粘着膏剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、エストラジオールを単
独またはプロゲスチンと組み合わせて経皮的に投与する
システムに関する。
【０００２】
【発明の構成】この投与システムは、活性物質を含有し
さらに不浸透性の担体薄膜に塗布されている粘着性組成
物を含む粘着膏剤である。粘着膏剤を張り付けると少な
くとも３日間にわたり実質的に一定の割合でホルモンが
放出される。そのうえ、このシステムは、浸透性増強剤
を含み活性物質の拡散に対する皮膚の抵抗を緩和する。
【０００３】
【従来の技術】エストラジオールは生殖期に女性の生殖
腺から分泌される主なエストロゲンである。４５才から
５０才で卵巣機能の低下により月経が終わり、女性はい
わゆる更年期に入る。ホルモン分泌の不足は、多くの女
性に睡眠障害や不安状態、乳腺や膣上皮のようなホルモ
ン調整器官の退化と同様に血管運動中枢の徴候や症状
（一過性全身熱感や発汗の発生）を引き起こす。これら
の症状や徴候は更年期症候群と呼ばれる。これに加え
て、低水準のホルモン分泌は、心臓血管の異常や骨粗鬆
症の発生をもまた引き起こす。
【０００４】ホルモン置換療法（ＨＲＴ）は、更年期症
候群だけでなく現存の骨の希薄化を緩和し、心臓血管の
危険を低減する。そのようなステロイド置換療法の一部
として或る量のプロゲスチンの投与もまた有効であるこ
とが分かっている。好ましいとされるプロゲスチンに
は、ノルエチンドロン、α−ケトデソゲステレール、デ
ソゲステレール、デメゲストン、クロルマジノンアセテ
ート、ノメゲストロールなどがある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】エストロゲンの経口投
与はその効果が証明されているが、ＨＲＴの経皮投与
は、肝臓や空腸粘膜で先に代謝される（第一通過効果）
のを避けるため経口経路以上に潜在的な有利さを持って
いる。
【０００６】エストロゲンの経皮投与について様々な発
明が提案されてきた。ＵＳ−Ａ ４３７９ ４５４には
エタノールに溶解させたエストラジオールを含む貯蔵
器、すなわち浸透力調節膜が皮膚と貯蔵器を隔てている
ようなものが開示されている。しかしながら、この種の
装置は様々な不都合がある。皮膚とそのシステムを接着
する粘着性物質はホルモンを含んだ中心部の外側に（輪
のように）存在しなければならず、その結果、粘着性物
質を利用できる範囲が限られてしまい、また、システム
全体が不必要に大きくなってしまう。そのうえ、エタノ
ールは、粘着性物質の強度を減少させ、また、粘着性の
損失を引き起こす傾向がある。さらに、もし、そのシス
テムが皮膚から剥がれ落ち、患者が新しい場所にそれを
張り付けようとしても、ほとんどの担体あるいは収着促
進剤（エタノール）は消費されて終わっているため、ホ
ルモン浸透力は減少している。
【０００７】従来技術で提案された装置は、共通して、
再生のために要求される水準に到達し、浸透性を必要程
度得るために、活性成分に対して浸透性補助剤を加えて
おり、これらの補助剤は浸透性改良剤、増強剤あるいは
代替担体と呼ばれている。アセトン、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、エタノール、プロピレングリコー
ル、不飽和長鎖脂肪酸などは、様々な活性物質やホルモ
ンの浸透性の度合いを増すものとして知られている最も
普通の物質である（R.W.Baker and J.Farrand “経皮的
薬物輸送における特許”薬物輸送系１９８７、コンファ
レンス プロシーディングス）。ＤＭＳＯは人間の医薬
的用途に対してはＦＤＡにより認可されていない。
【０００８】ＵＳ−Ａ ４ ３７９ ４５４は、活性成
分を粘着性物質中に分散または溶解させる経皮的解放シ
ステムの利用を開示している。そこで活性物質は、粘着
性物質から皮膚を通って拡散する。経皮的装置の使用と
関連する問題の一つは、薬剤組成物にとって適性水準の
効果を達成し、かつ、予定時間中に予定量投与する点で
の難しさである。更に、工業的規模で経済的にそのシス
テムを生産することが可能でなければならない。またそ
のシステムは、それについて商業的利用を可能にするた
め、比較的長い期間（１８から２４カ月）、安定でなけ
ればならない。
【０００９】
【発明を解決するための手段】本発明の目的は、更年期
を迎える女性において、ホルモン置換療法に必要とされ
る血漿ホルモン濃度を達成するのに適当なホルモン浸透
性を可能にする一定した経皮的装置を提供することであ
る。他の目的は、高いホルモン流を生ぜしめ、従って、
治療用粘着膏剤を小サイズで製造出来る適切なホルモン
浸透性増強剤を見付けることであった。本発明の主な目
的は、同時にホルモン浸透性を適切に増強し、同時に工
業生産を容易にしうる脂肪酸、またはポリオールと脂肪
酸の混合物を見付けることであった。
【００１０】それゆえに、本発明はエストラジオール
（またはエストラジオール／プロゲスチンとの組合せ）
の経皮的投与のための請求項１で定義された粘着膏剤と
請求項５で定義されたその製造過程に関連するものであ
る。
【００１１】よって、本発明に従って用いられる粘着性
組成物は、ポリイソブチレンやアクリル性粘着物質もし
くはそれらのポリエチレングリコールおよび／またはラ
ウリン酸との組み合わせのような医薬的に許容される粘
着性物質を伴うエストラジオール（またはエストラジオ
ール／プロゲスチンの組合せ）の適当な混合物から成
る。粘着性物質のホルモン含量は、重量で０．５から３
％（重量）の範囲である。ホルモン量は、少なくとも３
日間にわたり擬０オーダーの浸透性を維持するための最
少量に維持されるべきである。もし、この濃度を超えれ
ば、薬剤製品の貯蔵中にホルモンが沈澱し結晶が生成す
る可能性が高まることになる。上記したように、皮膚の
構造における個人差とは無関係に、予定のホルモン血漿
濃度を得るためには、そのシステムに浸透性増強剤を加
えることが必要である。オレイン酸のような１つまたは
それ以上の二重結合をもつ長鎖脂肪酸は、プロピレング
リコールのようなアルキレンジオールと共にしばしばこ
の目的に使われる。このタイプの２成分システムは、Ｅ
Ｐ−Ａ １７１ １７２において非ステロイド系活性物
質ナロキソンの経皮的投与として提案されている。ステ
ロイド特にエストラジオールの治療的有効量を解放す
る、改良経皮的放出システムの製造には、飽和または不
飽和脂肪酸とポリエチレングリコールの組合せが効果的
であると言うことは、この明細書には開示が無い。
【００１２】実際行われた試験では、ラウリン酸はシス
テム中でホルモンの薬剤安定性を損なう事なく高い浸透
性特性を経皮的装置に与え、同様にこの混合物はホルモ
ンの結晶化を引き起こさない事が示された。本発明は、
次の実施例によりそれによって限定を意図する事なく詳
細に説明される。
【００１３】
【実施例】本発明に従って経皮的粘着膏剤を製造するた
めに必要とされる出発原料は、全て周知である。濃度は
全て、特記されぬ限り、重量パーセントで示した。粘着
性ポリマーは医薬的用途について認可されている粘着性
物質である。これらのポリマーの中でも溶媒ベースのも
のが好まれている。このタイプのポリマーは本発明にお
いて２つの意味を持つ。第一に、皮膚へ接着性を与え、
経皮装置を確実に保持し、良好な拡散接触によってエス
トラジオールやラウリン酸の皮膚上および皮膚内への移
行を容易ならしめるものである。第二に、ホルモンとそ
の溶媒としてのプロピレングリコールおよび／または、
ラウリン酸のような炭素数６から１８の脂肪酸を貯蔵す
るためのマトリックスまたは貯蔵層として作用とするも
のである。粘着性ポリマーは、ビニルアセタート／アク
リレート多重合体が好ましい。このタイプの多重合体
は、ゲルバの商品名でミズーリ州、セントルイス、モン
サント・コーポレーションから得ることができる。
【００１４】経皮的投与のための粘着膏剤の製造は、以
下のように行われる。エストラジオール（またはエスト
ラジオール／プロゲスチン混合物）、好ましくは微晶質
の薬剤形のものを浸透性増強剤とともに溶媒に溶かし、
溶液を調整する（溶液Ａ）。同時に、アクリルポリマー
を必要ならばエチルアセタートを加えて実用的なコンシ
ステンシーにする（溶液Ｂ）。その後、２種の溶液を泡
形成を避けるために注意深く、かつ入念に６０分間混合
する。次の段階で、溶液Ｂによりシステム中に導入され
た溶媒を、２５〜３０℃で減圧下蒸発除去して、固体含
有量３０％以内とする。
【００１５】次いで、混合物を担体膜（たとえば３Ｍカ
ンパニーの製品であるポリエチレン薄膜で構成されたも
の）に注ぎ、厚０．２mmとする。注がれた原料を、乾燥
トンネル中適温で乾燥して、残存溶媒を蒸発させる。乾
燥後、薄膜をシリコン被覆ポリエステルなどの保護また
は被覆膜と積層させる。次いで、ここに得られた粘着膏
剤を適当な形に切断する。これらは、湿気や空気から保
護するために密封容器中に保管すべきである。
【００１６】実施例１ 経皮的粘着膏剤は上記したように製造する。含量はエス
トラジオール２％、ラウリン酸１０％、プロピレングリ
コール２０％である。表１は、３２℃で、１区画の拡散
セルを用いてヌードマウスの皮膚に対するインビトロで
の浸透性程度を示す。
【表１】
【００１７】実施例２ 実施例１に類似の投与システムを人間の皮膚の断熱層で
ある角質層上でテストした。
【表２】
【００１８】実施例３ 実施例１および実施例２に類似の投与システムを１５cm
2の大きさにくり抜き、研究にボランティアで参加した
後更年期の女性の前腕に張り付けた。計６人の女性が３
日間その装置を保持した。予定時間後採血を行い、血漿
中のエストラジオール含量を、標準的なラジオイムノア
ッセイにより測定した。表３にその値を示す。粘着膏剤
が、７２時間試された後に取り除かれた。
【表３】
【００１９】実施例４ 経皮的粘着膏剤は上記のように製造される。含量はエス
トラジオール２．４４％、ラウリン酸１２％である。浸
透性の結果は、実施例１で述べた粘着膏剤で得られた結
果に相当する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/57 9360−4Ｃ

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 マトリックスまたは貯蔵層に相当する粘
    着性組成物が浸透性増強剤としての炭素数６から１８の
    飽和または不飽和脂肪酸、活性物質としてのエストラジ
    オールまたはエストラジオール／プロゲスチンの混合物
    および必要に応じて溶媒としてのプロピレングリコール
    を含んでいる、溶媒ベースのポリアクリレートまたはポ
    リイソブチレン粘着剤から成ることを特徴とする、不浸
    透性の担体膜とその上に被覆された粘着性組成物から構
    成される、エストラジオールを単独またはプロゲスチン
    と共に経皮的に投与するための粘着膏剤。
  2. 【請求項２】 活性物質の結晶化と不規則流を避けるた
    めに、粘着性組成物中で、ホルモン濃度をその飽和濃度
    以下とする請求項１の粘着膏剤。
  3. 【請求項３】 マトリックスがエストラジオールまたは
    エストラジオール／プロゲスチンの混合物を０．５から
    ３．０％（重量）、炭素数６から１８の飽和または不飽
    和脂肪酸を１から２５％およびプロピレングリコールを
    ０から３０％含む請求項１または２の粘着膏剤。
  4. 【請求項４】 炭素数６から１８の飽和脂肪酸がラウリ
    ン酸である請求項１から３の粘着膏剤。
  5. 【請求項５】 エストラジオールまたはエストラジオー
    ル／プロゲスチンの混合物、炭素数６から１８の飽和ま
    たは不飽和脂肪酸および要すれば薬剤に適切な溶媒とし
    てプロピレングリコールを含む溶液Ａとポリアクリレー
    トおよび薬剤に適切な溶媒を含む溶液Ｂを調製し、この
    溶液Ａと溶液Ｂを混合し、溶媒の一部を蒸発させ、残留
    混合物を不浸透性担体膜へ塗布することを特徴とする請
    求項１の粘着膏剤の製造法。
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