JPH0615468B2 - 放出調整複合単位組成物の製法 - Google Patents

放出調整複合単位組成物の製法

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JPH0615468B2
JPH0615468B2 JP58148685A JP14868583A JPH0615468B2 JP H0615468 B2 JPH0615468 B2 JP H0615468B2 JP 58148685 A JP58148685 A JP 58148685A JP 14868583 A JP14868583 A JP 14868583A JP H0615468 B2 JPH0615468 B2 JP H0615468B2
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規で重要な特徴を有する経口医薬用放出
調整複合単位服用剤に関する。
（技術背景） 多くの生理学的要因が、放出調整服用剤からの医薬の胃
腸通過時間と放出に影響し、その結果医薬の全身循環系
への吸収に影響する。それ故に服用剤は、かような種々
の要因で製品の効力と安全性が阻害されないようにデサ
インされなければならない。
人体内では蓄積質（depot）製剤の再現のある胃腸通過
時間は、放出調整複合単位服用剤でのみ達成することが
できる。
“放出調整複合単位製剤”（controlledrelease multi
ple-units formulation）という用語（Bechgaard and
Hegermann Nielsen，1978）は、製剤が含有する多数
（代表的なものは少なくとも１００個）の個々に被覆さ
れた（もしくはマイクロカプセル化された）単位からな
る医薬製剤を示すもので、このような製剤は、製剤を服
用したヒトを含む動物の胃中で製剤が崩壊することによ
って個々の単位が製剤から摂取しうるようにされた形態
を有している。代表的な複合単位製剤にはカプセルと錠
剤があり、前者は胃中で崩壊して中に入っている多数の
個々に被覆された単位を摂取しうるようにしたもので、
後者は胃中で崩壊してその中の最初混合して被覆した薬
剤単位を摂取しうるようにしたものである。
放出調整投与形態の製剤からの医薬の放出は、一般にコ
ーテイングを通しての拡散又は例えば酵素類もしくはＰ
Ｈに左右されるプロセスによるコーテイングの浸食によ
つて調整される。再現性のある有効利用率を得たり、服
用者内や服用者間の変動を最小にするには、ＰＨに依存
しない拡散が重要であることが知られている（英国特許
第１４６８１７２号及びBechgaard and Baggesen，１
９８０）。また生体内での調整された医薬の放出は複合
単位服用剤の腸溶性コーテイングの浸食プロセスでも得
られる（Green，1966；McDonald et al，１９７７；B
ogentoft et al，1978）。
上記二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術は、医薬
の有効性を損うことなしにピークの血漿濃度を減少させ
たりピークに到達する時間を遅延させるために予定した
パターンで活性物質の放出を調整するのを目的とするも
のである。ピークの血漿濃度を低下させることによつて
好ましくない副作用が頻発するのを減らすことができ、
またピークの血漿濃度に到達する時間を遅延させたり治
療に有効な血漿濃度の時間を延長することによつて、患
者の要望に合せて投与回数を１日当り１〜２回に減少さ
せることができる。
放出調整複合単位服用剤のもう一つの利点は、複合単位
が胃が空になつていても胃腸器官を通じて自由に分配さ
れるので活性物質の濃度が胃腸管中で局部的に高くなる
のを避けうることである。活性物質が腸粘膜よりも胃粘
膜により敏感である際は、胃内での活性物質の放出を避
ける放出調整製剤が好ましいものである。この形式の製
剤は、コーテイングが胃の条件に対して実質的に耐性で
ある放出調整複合単位製剤である。
この発明は、拡散コートされた複合単位服用剤に関す
る。
拡散コートされた放出調整複合単位製剤の公知の製造法
において、有機溶剤（例えば、イソプロパノール、エタ
ノール、アセトン又はこれらの混合液）に溶解又は分散
した合成フイルム形成剤を含む拡散膜コート用混合物が
用いられている。しかし、ことに、単位中に易溶解性の
活性物質を含む場合、活性物質の充分な遅延放出を得る
ことがしばしば困難であつた。
（発明の開示） この発明は、個々の単位が、放出調整の対象である活性
物質を実質的に水に不溶性であるが水を拡散可能な放出
調整コーテイングで被覆して得られる被覆単位からなる
医薬用経口放出調整複合単位組成物の製法に関し、その
製法は溶媒、フイルム形成高分子物質、可塑剤、それ自
体で連続層を形成しうる疎水性物質かなるコーテイング
混合物で活性物質の単位を被覆し、かつその被覆を疎水
性物質の融点以上の温度で、流動化ベツト中で該単位に
該コーテイング混合物を塗布することによつて行うこと
を特徴とするものである。
この発明における放出調整コーテイングは、実質的に水
に不溶であるが水を拡散しうるものである。ここで水を
拡散しうるとは、水がコーテイング膜を通じて拡散でき
ることを意味する。より詳しくは、コーテイング膜には
空隙（すなわち細孔と亀裂）が存在し、周囲の媒体に水
が存在すると膜は水に不溶であるため溶解せず、水が前
記の空隙を通つて内部に浸入し、内部に存在する活性物
質を溶解し、空隙を通して周囲の媒体に拡散されること
を意味する。
また、この発明で、疎水性物質がそれ自体で連続相を形
成しうるとは、この疎水性物質はフイルム形成ポリマー
と共に用いられ、ポリマーによつて形成されたコーテイ
ング膜の空隙に沈積されたものが、空隙の数や大きさの
減少に役立つものである。この目的からして、疎水性物
質は、それ自体で空隙を生ずるものであつてはならず、
連続相を形成しうるものであることが必要とされるので
ある。
パラフインワツクスのよう疎水性物質をコーテイング溶
液に加えることにより、拡散コーテイング剤で被覆した
単位が活性物質を長期間放出しうることが報告されてい
る（Brophy＆ Deasy，1981）。しかしその報告では、
長期間医薬を放出する手段として満足し得なかつたと述
べられている。
本明細書の実施例において示した実験データから明らか
なごとく、疎水性物質を、フイルム形成高分子物質含有
コーテイング混合物に添加し、このコーテイング混合物
を前記の条件下で塗布すると、ポリマーフイルムを通し
ての拡散を遅延し、調整するコーテイング与え、かつこ
のコーテイングは被覆単位の所望の放出特性を与えるの
に有用であり再現性があることが意外にも見出された。
この発明は、胃腸管の粘膜に局所刺戟作用を示す物質、
例えば塩化カリウム、又はアセチルサリチル酸、イブプ
ロフエンのようなプロピオン酸誘導体、リチウム塩、鉄
塩などのような非ステロイド系消炎剤、等のコーテイン
グに関連てことに重要なものである。というのは、複合
単位からの放出期間が長くなるいうことは、一方では単
位の分布により活性物質が局所的に高濃度になる危険を
確実に少なくし、他方では一般的に低い濃度とするであ
ろう。例えば、塩化カリウムのマイクロカプセルは、参
照生体外溶解系中で、理想的には少なくとも４時間長期
間に亘って放出されるべきである。ハリス（Harris（19
81））により、結晶に種々の前処理を行なった後拡散膜
（アラビヤゴム及びゼラチン）を塩化カリウムにフイル
ムコートして、マイクロカプセル化工程を通じて存在す
る水性環境からそれらを保護することは知られている。
結晶プレコート用の混合物の一つはヒドロキシプロピル
メチルセルロースとワツクスからなり、他の系はヒドロ
キシプロピルメチルセルロース及びワックスのコーテイ
ングからなる。しかしながらすべての場合、インビトロ
系中における塩化カリウムの放出は２〜３分程度という
非常に速いものである。
この発明によれば、実施例に示すように、塩化カリウム
のような易溶解性の活性物質でさえも遅延放出を得ると
ができる。
フイルム形成混合物は、コーテイング溶液全体に疎水性
物質が効率良く液状に微分散（microdispersed）されて
いると確実に考えられるような条件下で作製され塗布さ
れる。
Brophy＆ Deasy（1981）で公知の方法では、疎水性物
質がフイルム形成ポリマーと共に溶液（トルエン中）と
して用いられパン−コーテイング（pan-coating）法に
よってコーテイングが形成されている。一方この発明の
方法では、フイルム形成混合物が疎水性物質を溶解して
おらず、微分散した状態で用いられており、このような
フイルム形成混合物を流動層（fluid bed）法で塗布し
てコーテイングフイルムとすると遅延した活性物質の放
出調整が得られる。このような効果が得られるのは、疎
水性物質が溶媒に溶解しておらず、他の成分と物性が異
なるためフイルム形成混合物より分離する傾向にある。
溶媒が蒸発されると疎水性物質は追い出され、形成され
るフイルムの実質的に分離した領域特にフイルム形成時
に必須的に生成する空隙に沈積される。一方、疎水性物
質が溶媒に溶解していると、溶媒中に均一に分布してい
るので、フイルム形成溶液から分離する傾向がなくな
り、溶媒が蒸発しても、フイルム中に均一に分布してい
ると考えられ、空隙への沈積がみられないことになる。
この空隙への疎水物質の沈積がみられることが、活性物
質の周囲への媒体への放出時間の調整に作用するものと
考えられる。
この発明の目的に用いられるフイルム形成用高分子物質
は、実質的に水不溶性であるが水を拡散可能な、医薬的
に受容なフイルム形成ポリマーである。かような物質の
具体例としては、例えばエチルセルロース、酢酸セルロ
ース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース、吉草
酸セルロース、酢酸−プロピオン酸セルロース、ポリ酢
酸ビニル、ポリビニルホルマール、ポリビニルブチラー
ル、セスキフエニルシロキサンのラダーポリマー、ポリ
メタクリル酸メチル、ポリカーボネート、ポリスチレ
ン、ポリエステル、クマレン−インデンポリマー、ポリ
ブタジエン、塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマー、エチ
レン−酢酸ビニルコポリマーおよび塩化ビニル−プロピ
レン−酢酸ビニルコポリマー、のようなセルロース誘導
体（例えばエチルセルロース）、アクリル系ポリマー、
ビニル系ポリマーおよび他の合成高分子ポリマーがあ
る。
この発明において導入される疎水性物質としては所望の
拡散遅延を生じさせるどんな医薬的に受容な疎水性物質
であってもよい（ここで疎水性物質という語句は水に対
し９０゜を越える接触角を有する物質を示す）。かよう
な疎水性物質はすべて、それ自身、すなわち他の成分と
の混合の場合を除いて、連続層（すなわち、溶融形態に
ついて又は溶解形態からの溶剤除去のとき）を形成し得
る物質である。導入する疎水性物質の量は疎水性物質の
性質、ことに高分子フイルムの水拡散の遅延に関連して
その疎水性に左右される。
典型的な疎水性物質は、炭化水素及び炭化水素誘導体
類、ワツクス類、油類、脂肪類並びにこれらの混合物か
ら選ばれる物質である。
この発明の目的に対し興味ある一つの疎水性物質の種類
は、ワツクス様物質である。ワックス様物質の具体例に
は牛脂、鯨脂、蜜ロウ、固形パラフイン、ヒマシ油ロウ
やミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン
酸又はそれらのエステルのような高級脂肪酸類がある。
疎水性物質は通常、１００℃未満の融点を有する。
例えばパラフインのようなワツクス状物質の疎水性物質
は通常、被覆懸濁液の乾燥重量に基づいて、約１〜２５
（重量）％の間、ことに約３〜20％の間、とくに約９〜
１７％の間のような約５〜１８％の間の量、コーテイン
グ中に存在する。
この発明の複合単位製剤の個々の単位は、通常、被覆結
晶又は被覆ペレット（被覆されたコア）である。ペレツ
トにおいて、コアは活性物質と賦形剤との混合物で構成
されている。当該技術分野で広く用いられているコアの
形態（例えば欧州特許出願第７９８５０１１０号参照）
は、単数もしくは複数の賦形剤とその表面に付着させた
活性物質からなる約０．５〜１mmの大きさの実質的に球
形の粒子である。この形式の代表的なコアは所謂ノン−
パレイルnon-pareil）コアであり、その賦形剤は球形粒
子の形態の庶糖である。また断面方向に実質的に均質な
コアの製造法は、例えば英国特許第１４６８１７２号明
細書などから公知である。
本明細書で“断面方向に実質的に均質なコア”という用
語は、活性物質がコア体の外層にだけ限定れるものでは
なく、換言すれば通常のコアは、活性物質を表面に付着
させた賦形剤体からなるノン−パレイル型のコアや実質
的にモノリシツクな結晶の被覆された結晶単位とは異な
り、活性物質を含有する微細粒子からなる実質的に同じ
形式の組成物を含有する。この定義から、断面方向に実
質的に均質なコアは通常活性物質と賦形剤との混合物か
らなり（“均質な”という用語を用いているが、この混
合物は粒子の断面方向に定量的又は定性的に必らずしも
均質ではなく、例えばその構成成分の１以上の傾斜濃度
を示すことがある）、又はこのコアは例えば活性物質の
結晶性もしくは無定形の粒子の焼結体（sintered mas
s）のようなモノリシツクでない形態の活性物質のみで
実質的に構成されていてよいことは理解されるであろ
う。この明細書においては、断面方向に実質的に均質な
コアは、簡単にするために単にコアと呼称される。
この発明の一つの特徴的な観点において、ＰＨ−依存の
溶解性を有する医薬物質含有の拡散膜被覆コアは、基本
的に英国特許第１４６８１７２号に開示されているよう
に、胃腸系を通じてペレットが通過する間にペレツトの
内部の制御されたＰＨの間を確実にするよう働く緩衝物
質を含み、それによつて制御されたＰＨ条件下でコア中
の医薬物質が溶解せしめられる。
この発明の医薬用経口放出調整複合単位製剤としては、
１００を越えるような多数の単位を含むカプセル、１０
００を越えるような多数の単位を含むサツシユ、又は１
００を越えるような多数の単位を含む錠剤であり、錠剤
は服用時に胃中ですぐにかつ実質的にそれぞれの多数の
単位に崩壊して胃腸管内全体に自由に分布するようにな
されている。
上述した製剤は医薬工業で公知の通常の方法により作製
することができる。この発明においてことに錠剤にやや
多量の活性物質を含め、かつ飲み易くすべき場合にける
一つの興味ある錠剤形状として、実質的に図面の第１図
及び第２図に示すように、実質的に端の丸い円筒で、こ
の円筒の周囲に扁平ベルトの形態に盛り上がる領域及び
扁平ベルトを分割しない円筒を二つの部分に分割する割
れ目を備えた円筒に該当する形状がある。かような錠剤
の具体例としては、例えば６００〜７５０mgの塩化カリ
ウムをそれぞれ含んだ利尿治療患者用でカリウム欠乏を
防いだ錠剤が挙げられる。
コア この発明のコアは断面方向に実質的に均質なコアであ
る。断面方向に実質的に均質なコアは幾つかの利点を示
す。
第一に、断面方向に実質的に均質なコアは、例えば自動
装置によって再現性のある仕方で大量生産が容易であ
る。それは、成分を所定割合に通常簡単に混合しうるか
らであり、組成物の内部コア変動例えば活性物質濃度を
狭い範囲に保持することを意味する。第二に、コア内の
活性物質の濃度は極めて広範囲に変えることができる
（一般に１〜９０重量％）。このことによって与えられ
た服用力に対するカプセルの大きさを最小にしたり、そ
れによつて患者の要求を最適化するために単一コア中の
活性物質の濃度を最適化することが可能になる。第三
に、このコアの大きさは所望どおりに容易に調節可能で
あって、薬剤単位の胃腸器管を通しての分配パターンを
改善できる。従つて大きさの種類が利用しうる標準の大
きさによつて制限されるノン−パレイル技術とは異なる
ものである。第四に、活性物質の放出を促進するため
に、医薬の有効量に相応してコアの組成を最適化できる
ことである。
この発明のコアの代表的なものとしては、活性物質粒子
を、微細結晶性セルロースを含む澱粉や澱粉誘導体のよ
うな炭水化物とその誘導体のごときバルク用試薬、メチ
ルセルロースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリド
ン、寒天もしくはゼラチンのごとき結合剤を含む賦形剤
類と共に、高速ミキサーで処理し粉砕してコンパクト型
コアを直接に得るか、又はプラネットミキサーで処理し
粉砕して次いでこの混合物を所望のコアの最終断面の寸
法に近い予めきめた直径のひも状物に押出しこのひも状
物をマルメライザー（marumerizer）もしくは類似の装
置で処理してコンパクト型コアが得られる。コアの直径
は、被覆されたが約０．４〜１．２mm、特に約０．５〜
１．０mm、好適には約０．５〜０．８m、さらに好適に
は０．５〜０．７mmになるように作製される。被覆され
たコアの好ましい直径は約０．５〜０．６mmである。
この発明の特定の態様に従つて、活性物質の放出を予め
決めて調整るしかたは、コアの密度を変えることによつ
て変えることができる。従つて腸の予定位置にコアが現
われる時間は随意に変えることができる。コアの密度を
増加させその結果被覆されたコアの通過時間が増大する
ことによつて（Bechgaard and Ladefoged，1978）、
吸収が持続する段階が遅延し長くなる。即ちコーテイン
グの浸食によつて活性物質が放出されて吸収されうるよ
うになつた後吸収が行なわれる期間が長くなる。
コアの密度を増大させるのに用いうる賦形剤の例は米国
特許第４１９３９８５号に開示されており、硫酸バリウ
ム、酸化チタニウム、酸化亜鉛及び鉄の塩のごとき高重
量の微粒子物質が含まれる。
この発明の他の特定の態様によれば、薬剤物質がＰＨ依
存の溶解性を有する場合緩衝物質がコア中に加えられ
る。緩衝剤または緩衝剤混合物はコア中の緩衝系のＰＨ
が１〜７．５、特に約４〜６の範囲となるように選択さ
れるのが好ましい。
緩衝剤の量は活性物質が放出するのに必要な間緩衝効果
が得られるような量で充分であり、当該分野の専門家に
は簡単な試験で容易に決定しうる。医薬的に受容な緩衝
物質の適切な具体例としてはリン酸の第１、第２もしく
は第３の塩、フタル酸、クエン酸もしくは酒石酸の塩、
グリシンのようなアミノ酸の塩、またはこのような緩衝
剤の塩の混合物が挙げられる。コア中の緩衝物質の典型
的な濃度はコア成分から計算して約３〜４０重量％の範
囲、好ましくは約５〜３０重量％範囲である。
結晶 この発明による被覆された単位が結晶形である場合それ
らは一般には０．２〜１．５mmの大きさ、好ましくは
０．２〜０．６mmの大きさである。結晶形態として用い
るのに適した活性物質の重要な具体例としては塩化カリ
ウムが挙げられる。
活性物質 この発明による組み合せ剤中の活性物質は放出調整複合
単位製剤中に投薬するのが好都合ないずれの活性物質で
あってもよい。活性物質の適切な具体例は利尿剤、抗て
んかん剤、鎮静剤、抗不整脈剤、抗リューマチ剤、β−
遮断剤、血管拡張剤、鎮痛剤、気管支拡張剤、ホルモ
ン、経口抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗炎症剤および抗生
物質を含むほとんどの治療剤グループに見い出されてい
る。
放出調整被覆に好都合な活性物質の中にはあるものはＰ
Ｈ依存溶解性を有し、他はＰＨ非依存溶解性を有するこ
とを特徴とするものがある。
ＰＨ依存溶解性を有する（すなわち、生理学的ＰＨ範囲
１〜７．５の間で溶解度が１０〜１０３の範囲に変動す
る）活性物質の具体例として、ピンドロール、キニジン
塩、炭酸リチウム、アセミタシン、ビンカミン、ジピリ
ダモール、デオフイリン、デクストロプロポキシフエ
ン、アミトリブチリンおよびヒドララジンが挙げられ
る。ＰＨ依存溶解性を有する活性物質を、投与単位が通
過する胃腸内ＰＨの変動に実質的に依存しない活性物質
の溶解性を得るために、前に述べたよう緩衝剤と共にコ
ア中に組み入れることが好ましい。
ＰＨに依存しない溶解性を有する活性物質の具体例とし
てはアテノロールが挙げられる。
この発明の特に重要な製剤は、放出調整複合製剤として
有利に投与されることが薬物動力学的及び／又は臨床的
な観点から知られているかもしくは示されている物質と
は異なり、アセチルサリチル酸、塩化カリウムおよびリ
チウム塩のごとき胃粘膜を刺戟する物質を活性物質とし
て含有している製剤である。
この発明の原理を利用することによつて、括約筋が収縮
した場合にでも投与単位が幽門を充分に通過するほど小
さくなるように、空腹時に依らず胃腸管を通って自由に
崩壊される。
コーテイング この発明における単位に適用される拡散コーテイングは
有機溶媒溶液および／もしくは懸濁液または水性コーテ
イング混合液により施される。
有機溶媒溶液および／または懸濁液よる塗布をまず説明
する。
適切な具体的な溶媒にはエタノール、メタノール、イソ
プロパノールおよびプロパノールのようなアルコール
類、アセトンのようなケトン類およびトルエンが挙げら
れる。このコーテイングは流動ベツド（fluidized be
d）中で行われる。
この発明の目的のために使用され得る拡散コーテイング
の例は上記に述べたとおりである。好ましいコーテイン
グ剤はたとえばエチルセルロースのようなセルロース誘
導体およびいわゆるコードラジット（Eudragit、登録商
標）コーテイングのごときポリメチルメタクリレートの
ようなアクリル系重合体である。
これらのコーテイング剤は可塑剤、不活性な充填剤、色
素のような種々の添加剤をそれ自体公知の方法で混合し
てもよい。
可塑剤の具体例にはトリアセチン、ミバセト９−４０Ｔ
（Myvacet、登録商標；アセチル化されたモノグリセリ
ド）、ナタネ油、オリーブ油、ゴマ油、アセチルトリブ
チルシトレート、アセチルトリエチルシトレート、グリ
セリン、ソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエチ
ルマレート、ジエチルフマレート、ジエチルサクシネー
ト、ジエチルマロネート、ジエチルタータレート、トリ
−ｎ−ブチルシトレート、ジブチルフタレート、ジエチ
ルフタレート、ジオクチルフタレート、ジブチルセバケ
ート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレート、
グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、およびこれらの混合物が含
まれる。可塑剤は一般的に被覆する混合物の乾燥物成分
から計算して１重量％以下の量を加える。
適用されるコーテイングの量は被覆単位の所定の溶解特
性を得るように適合される。一般に、コーテイングの量
は、活性物質の予めきめた溶解特性と所望の放出状態に
より、投与単位の総重量に基いた乾燥重量から計算して
約０．５〜２５重量％、典型的には１〜１０重量％であ
る。
この発明の投与単位に適用される拡散コーテイングは水
の溶液および／または懸濁液により施される拡散コーテ
イングであつてもよく、このコーテイングは流動ベッド
中またはバン−コーテイングにより行われる。
この発明の目的のために使用され得る水に基づく拡散コ
ーテイング剤の例は、たとえばユードラジットＥ３０Ｄ
のようなアクリル酸エチルエステルとメタクリル酸メチ
ルエステルの重合体であるアクリル系重合体および共重
合体、またはアクアコート（Aquacoat、登録商標）ＥＣ
Ｄ−３０のようなエチルセルロースからなる群から選択
されるコーテイングである。
このコーテイング剤には、可塑剤、不活性な充填剤、色
素のような種々の添加剤がそれ自体公知の方法で混合さ
れていてもよい。可塑剤としては有機溶剤に基づくコー
テイング混合物に関連して挙げたものと同じである。
水に基づくコーテイング混合物で適用されるコーテイン
グの量は被覆単位の予めきめた溶解特性を得るように適
合される。一般に、コーテイングの量は活性物質の予め
きめた溶解特性と所望の放出状態にもよるが、投与単位
の総重量に基いた乾燥重量から計算して約２〜２５重量
％、典型的には約１５重量％である。
投与形態 この発明によって製造される投与単位は複合単位を含有
するカプセル、複合単位を含む袋状剤（sachet）または
摂取時に胃内で実質的にすぐに崩壊し、個々の単位の複
合物を形成する錠剤のような通常の薬剤投与形態もしく
は製剤にしうる。
崩壊しうる錠剤を製造するのに使用される補助剤および
賦形剤はこの目的のために製薬工程で通常使用されるも
のと同じである。この発明による錠剤を製造するのに有
用な充填剤または希釈剤の例えばラクトース、シューク
ロース、デキストロース、マンニトール、硫酸カルシウ
ム、第二リン酸カルシウム、第三リン酸カルシユウム、
コメデンプンのようなデンプン類および微結晶性セルロ
ースが挙げられる。有用な結合剤はアラビアゴム、トラ
ガント、ゼラチン、シュークロース、予めゼラチン化し
たデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、アルギ
ン酸カルシウムアンモニウム、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよびポ
リアクリルアミドである。崩壊剤の具体例としてはデン
プン、デンプン誘導体、クレイ、微結晶性セルロースを
含むセルロース類、アルギン酸類および寒天、トラガン
トを含むゴム類が挙げられる。潤滑剤、滑沢剤および抗
−粘着剤はステアリン酸金属塩、タルク、高融点ワツク
ス類およびコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。
袋状剤またはカプセルの製造するために充填剤および潤
滑剤のような賦形剤または補助剤を使用することを所望
する場合、それらは上記で述べた同じタイプのものでよ
い。
カプセルおよび袋状剤の充填および打錠はそれ自体公知
の方法で製造される。
実施例 使用材料と方法 実施例では次の材料を使用した。
塩化カリウム：Ph．Eur．fraction．0.2〜0.6mm イソプロパノール：BP ８０ パラフイン：ＮＦＸＶ アセチルトリブチルシトレート：シトロフレツクス（Ci
troflex．登録商標）Ａ４：デンマーク、コペンハーゲ
ン所在のファイザー・エー・エス社から入手エチルセル
ロース：ＮＦＸＶ コロイド状二酸化ケイ素：ＵＳＰＸＸ ステアリン酸マグネシウム：Ｐｈ．Eur． 微結晶性セルロース：ＢＰＣ７９ コメデンプン：Ｐｈ．Eur． タルク：Ｐｈ．Eur． 質量の均一性 ヨーロツパ薬局方（Ｐｐ．Eur）第２版１vol．５．２に
従い質量の均一性を調べた。
錠剤の崩壊時間 デイスクを用いるヨーロツパ薬局方第２版１vol．５．
１．１に従い、錠剤の崩壊時間を測定した。
塩化カリウムのアツセイ 塩化カリウムの含量を、水中で１０錠を加熱沸騰させる
ことにより測定した。
冷却とろ過を行なった後、ろ液を、ジクロロフルオレセ
インを指示薬として、０．１Ｎの硝酸銀で滴定した。
錠剤のインビトロでの溶解速度の測定 インビトロでの溶解速度を、バゲツゼンら（１９８１
年）に従って測定した。回転速度は３０±１ｒ．ｐ．
ｍ．であり溶解媒体は０．１Ｍ（２５ml）の塩酸（ＰＨ
１．２）で温度を３７±０．１℃に保った。溶解媒体中
への塩化カリウムの放出を、イオン選択性電極を用いて
測定した。
尿中のカリウムの測定 尿中のカリウムは、フレーム光度法により測定した。
実施例１ フイルムコートした塩化カリウム結晶の製法 フイルムコーテイング混合物の製法 フイルムコーテイング混合物を、１．６００kgのパラフ
イン、０．５６０kgのアセチルトリブチルシトレート、
１０．５００kgのエチルセルロース、０．１６０kgの二
酸化ケイ素および２１２．１８０kgのイソプロパノール
から製造した。
パラフインを加熱ジヤケツトを備えミキサー中７０℃に
熱して、７０kgのイソプロパノール中に溶融した、アセ
チルトリブチルシトレート、エチルセルロースおよび二
酸化ケイ素を激しい撹拌下で添加した。激しい撹拌を約
１時間続け、そこでイソプロパノールを合計２２５kgに
なるまで加え、撹拌を減速した。その際のフイルム形成
混合物は均質ですぐに使用できるものあった。
フイルムコーテイング混合物は７０℃近辺の温かさで使
用する。
塩化カリウム結晶上へのフイルムコーテイングの塗布 上記のように製造したフイルムコーテイング混合物を、
流動層（fluidized bed）を使って１５０kgの塩化カリ
ウム結晶上へスプレーした。
塩化カリウム結晶を流動化し、フイルムコーテイング混
合物を１分当りフイルムコーテイング混合物約５００ｇ
の速さで、出口空気温度約６０℃として、その結晶へス
プレーした。フイルムコーテイング混合物の塗布後、フ
イルムコートした結晶を流動層中、２０分間乾燥し、そ
こでその結晶を流動層中で放置したまま約２０℃まで冷
却した。
上述に従って製造したフイルムコート結晶は、直ちに錠
剤、カプセルおよびサツシユの製造に用いることができ
るあるいは後日使用に保存することができる。
実施例２ ７５０mgの塩化カリウム（１０ｍ mol）を含む錠剤の
製法 錠剤を、３３．０kgのタルク、８２５．０ｇのフイルム
コート塩化カリウム結晶（実施例１のようにフイルムコ
ートされたもの）、３０．０kgのマイクロクリスタリン
（微結晶状）セルロース、２８２．０kgの米澱粉及び３
０．０kgのステアリン酸マグネシウム／タルク（１／
９）混合物か製造した。
タルクとフイルムコート塩化カリウム結晶を、２０００
リツターのキユーブブレンダー中で１０分間混合した。
微細結晶性セルロース及び米澱粉を添加し、これらを１
０分間混合した。得られた混合物の一部（約３０kg）と
ステアリン酸マグネシウム／タルク（１／９）混合物と
を５分間混合し、次いで残りの主混合物に加えて５分間
混合した。
得られた混合物を圧縮して、重量１２００mgで各々７５
０mgの塩化カリウムを含むタブレツト（錠剤）とした。
タブレツトは卵型パンチと圧力２２００kgで通常の回転
錠剤機を用いて圧縮した。
錠剤の特性 崩解時間（“材料と方法”の項に記載の方法で測定） 約６０秒 この崩解時間は、この方法によるテストの場合、１５分
以内であるという公定要件を充分に満たす時間である。
質量の均一性（“材料と方法”の項に記載の方法で測
定） 平 均 １１９２mg 標 準 偏 差 １３．３mg 変動比率（％） １．１２ 最 大 １１５７mg 最 小 １２１０mg この質量の均一性は、錠剤当り１１３２〜１２５２mgの
許容範囲を有する公定要件を充分に満たしている。
塩化カリウムの純度 平均 ７４５mg／錠 実施例３ 疎水性物質の作用の研究、コーテイング懸濁液の製造 パラフイン量を変えた３種類のコーテイング懸濁液を、
パラフイン、アセチルトリブチルシトレート、エチルセ
ルロース、二酸化ケイ素及びイソプロパノールのそれぞ
れについて以下の量用い、実施例１のようにして作製し
た。
得られたコーテイング懸濁液を、三種の塩化カリウム結
晶５kgの表面に、実施例１に記載と同様な操作条件下の
流動ベツトを用いて、スプレーした。
３種類のフイルムコート塩化カリウム結晶から、７５０
kgの塩化カリウムを含む錠剤を、実施例２のようにして
作製した。
３組の結晶及び錠剤それぞれについて１時間後の塩化カ
リウムのインビトロでの溶解速度を測定し、以下の結果
（ｎ＝６）を得た。
結果を第３図に示した。錠剤の圧縮や補助剤とフイルム
コート結晶との混合に因る多少の溶解速度の増加があ。
しかし何はともあれ、実施例１で用いた推められるパラ
フインの量（０．７％）によりカリウムに対するコーテ
イングの最も効果的な拡散抵抗が得られる事実が示され
ている。さらに、パラフイン量を増加するのは、ノズル
閉塞のような操作上の問題が生じそれゆえ可能ではな
い。
実施例４ ６００kg（８mmol）の塩化カリウムを含む錠剤の製造 実施例２の記載のようにして製造した混合物から、それ
ぞれ６００mgの塩化カリウムを含む、９６０mgの錠剤を
圧縮して得た。錠剤はカプセル型パンチを有する通常の
回転錠剤機を用いて圧縮され、第１図及び第２図に示し
た型状のものであった。
錠剤の性状 崩解時間（“材料と方法”の項に記載の方法で測定） ６５〜８０秒 崩壊時間は、この方法によるテストの場合１５分以内で
あるという公定要件を満たすものである。
質量の均一性（“材料と方法”の項に記載の方法で測
定） 平 均 ９５５mg 標 準 偏 差 ５．６７mg 変動比率（％） ０．５９ 最 小 値 ９４５mg 最大値９６４mg この質量の均一性は、錠剤当り９０７〜１００３mgの許
容範囲を有する公定要件を充分に満たしている。
インビトロでの溶解速度 塩化カリウム： 塩化カリウムの純度 ６０６mg／錠 実施例５ 放出調整複合単位および単一単位錠剤を、水を負荷する
か負荷しないことによるカリウムの生物学的利用能被検
者 １３人の健康なボランテイア〔うち、女性８人男性５
人、年齢２０〜５１才（平均４１才）、体重５５〜８８
kg（平均６６kg）〕承諾をうけて２つの試験に加つた。
薬剤 実施例４の記載に従い作製した塩化カリウムの錠剤（８
ミリモル）の形態で放出調整塩化カリウム製剤を投与
し、対照としてスローＫ（Slow−Ｋ、チバ、８ミリモ
ル）を用いた。それぞれのカリウム成分はインビトロで
は８〜１０時間、２〜４時間で全部放出していることを
示している。
試験方法 錠剤について無作為のトリプルクロスオーバー法（rand
omized triple crossover design）を行う２つの試
験を行った。
被検者はカリウム３０ミリモル以上を加えた約２０００
キロカロリーの食事を毎日摂取した。
試験１：単一投与試験（６人の被検者に水を負荷した） この試験は連続する週間の間に３日間観察を３回行うこ
とからなる。各被験者は個々の食事を摂取し、全体で９
日の観察日も同様である。このようにして異った食事を
被験者は摂取した。
３日間観察の１日目：低カリウム食を摂取 ３日間観察の２日目（ベースラインとなる日）：水負荷
摂取を行う。
被験者は９：００〜２０：００時までの間１時間毎に１
００ml、総量１２００mlを摂取し、９：００〜３日目の
９：００時までの尿を全部集め、９：００〜２１：００
時の尿と２１：００〜３日目の９：００時の尿の２つの
フラクションに分けた。
３日間観察の３日目：排尿後９：００時に３２ミリモル
のカリウム（４錠）を１度に経口投与した。水負荷と採
尿は２日目と同様に行つた。
試験１の結果は表２に示した。
試験２：単一投与試験（７人の被検者に水を負荷しなか
つた） 試験１とは異なり、４日間観察を行つた。被験者は彼ら
の好みに応じて摂取し、従って毎日、被験者毎に食事を
変えうる。
１日目から低カリウム食を摂取させた。３日目に試験１
の２日目のところで記載の方法に従い、尿を全部集めて
フラクシヨンとした。この日水は与えられなかつた。４
日目には３２ミリモルのカリウム（４錠）を一度に経口
投与し、３日目に引き続き尿を集めた。
試験２の結果は表３に示した。
化学分折 尿中カリウムをＩＬ５４３炎光光度メーターにより検出
した。分折の変動係数は４％以下であつた。
２つの生物学的利用能に使用した方法、すなわち水を負
荷するかしないかによる違いにかかわらず、この発明に
よる錠剤とスローＫの利用能の程度は同じであることで
あった（表４参照）。この発明の錠剤の相対的生物学的
利用能の中央値は試験１および２ではそれぞれ１０９％
と１１７％であつた。
薬物投与後２４時間のカリウム排泄の増加は摂取量の約
５０％（１６ミリモル）であつた。この観察は同じ非常
低いカリウム食を摂取（３０ミリモル以下）する他の研
究（Bechgaard et al 1979；Ben-Ishay and Engel
man 1973）に従ったものであり、この方法では細胞内
のカリウム貯蔵分は前処置期間に枯渇されるが処置する
その日に貯蔵されはじめることが示唆されている。しか
し、他の研究では（Tannen and Cordano 1978；Skou
takis et al 1979）、食事によるカリウム取り込み
がわずか６０〜７０ミリモルの場合、投与されたカリウ
ムの高い割合で回収されることを指摘している。
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【図面の簡単な説明】
第１図及び第２図は、この発明により得られるタブレツ
トをそれぞれ例示する斜視図、第３図は、この発明の方
法の一例におけるパラフイン量とカリウム放出（％）と
の関係を示すグラフである。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭52−7422（ＪＰ，Ａ) 特開 昭55−149211（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−120618（ＪＰ，Ａ) 特公 昭44−11916（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】活性物質からなる単位に、溶融されている
    が溶解していない状態で実質的に微分散されている疎水
    性物質、疎水性物質が溶解しないかもしくは混和しない
    溶媒、およびこの溶媒に溶解したフィルム形成物質とか
    らなるフィルム被覆混合物を、疎水性物質の融点より高
    い温度で塗布し、任意に多数の単位を複合製剤にするこ
    とを特徴とする、実質的に水に不溶であるが水を拡散し
    うる放出調整コーティングで活性物質の単位を被覆する
    ことによって放出が調整された被覆活性物の単位からな
    る医薬用経口放出調整複合単位組成物の製法。
  2. 【請求項２】塗布温度が約70℃である特許請求の範囲第
    １項に記載の方法。
  3. 【請求項３】疎水性物質が、塗布組成物の乾燥重量に基
    いて、約１〜２５％、ことに約３〜２０％、特に約９〜
    １７％の間のような約５〜１８％の量存在する特許請求
    の範囲第１項に記載の方法。
  4. 【請求項４】フィルム形成物質が、エチルセルロース、
    セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セ
    ルロースブチレート、セルロースバレレート、セルロー
    スアセテートブロピオネート、ポリビニルアセテート、
    ポリビニルホルマール、ポリビニルブチラール、セスキ
    フェニルシロキサンのラダーポリマー、ポリメチルメタ
    クリレート、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエ
    ステル、クマロン−インデンポリマー、ポリブタジエ
    ン、ビニルクロリド−ビニルアセテートコポリマー、エ
    チレン−ビニルアセテートコポリマー、ビニルクロリド
    −プロピレン−ビニルアセテートコポリマーのようなセ
    ルロース誘導体、アクリル酸系ポリマー類、ビニルポリ
    マー類および他の合成高分子ポリマー類から選択された
    ものである特許請求の範囲第１〜３項の何れかに記載の
    方法。
  5. 【請求項５】疎水性物質が、炭化水素類、炭化水素誘導
    体、ワックス、油脂およびこれらの混合物から選択され
    たものである特許請求の範囲第１〜４項の何れかに記載
    の方法。
  6. 【請求項６】疎水性物質が、牛脂、鯨脂、蜜ろう、パラ
    フィンワックス、ひまし油、およびミリスチン酸、パル
    ミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸およびそれらのエス
    テルのような高級脂肪酸類から選択されたワックス様物
    質である特許請求の範囲第５項の方法。
  7. 【請求項７】フィルム被覆混合物が、さらに可塑剤を含
    有し、可塑薬剤がトリアセチン、アセチル化モノグリセ
    ライド、ラップ油、オリーブ油、綿実油、アセチルトリ
    ブチルシトラート、アセチルトリエチルシトラート、グ
    リセリン、ソルビトール、ジエチルオキサレート、ジエ
    チルマレート、ジエチルフマレート、ジエチルスクシネ
    ート、ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジ
    ブチルセバケート、トリエチルシトレート、トリブチル
    シトレート、グルセロールトリブチレート、ポリエチレ
    ングリコール、プロピレングリコール、およびこれらの
    混合物から選択されたものである特許請求の範囲第１〜
    ６項の何れかに記載の方法。
  8. 【請求項８】単位中の活性物質が塩化カリウムである特
    許請求の範囲第１〜７項の何れかに記載の方法。
  9. 【請求項９】塩化カリウムが、塩化カリウム結晶の形
    で、各単位が実質的に一つの結晶からなる特許請求の範
    囲の第８項記載の方法。
  10. 【請求項１０】被覆単位が約０．５〜１．５mmの間の大
    きさである特許請求の範囲第１〜９項の何れかに記載の
    方法。
  11. 【請求項１１】被覆単位が約０．２〜０．６mmの大きさ
    である特許請求の範囲第１０項記載の方法。
  12. 【請求項１２】多数の単位が、カプセル、胃中に入って
    直ちに実質的に多数の個々の単位に崩壊する錠剤、又は
    サッシュである複合単位製剤にされる特許請求の範囲第
    １〜１１項の何れかに記載の方法。
  13. 【請求項１３】活性物質が結晶の形の塩化カリウムであ
    る特許請求の範囲第１２項記載の方法。
  14. 【請求項１４】多数の単位が一つの錠剤にされており、
    その錠剤はシリンダのごとき形状に実質的に形成されて
    おり、そのシリンダは丸められた端部とそのシリンダの
    周囲を扁平ベルト形状でとりまく盛り上り領域とその周
    囲ベルトを除いてシリンダを２分割する刻み目を有して
    おり、実質的に添付図面に示すごとく形成されている特
    許請求の範囲第１２項又は第１３項の方法。
  15. 【請求項１５】錠剤が、約６００mgの塩化カリウムを含
    有するようなされている特許請求の範囲第１４項記載の
    方法。
  16. 【請求項１６】錠剤が、約７５０mgの塩化カリウムを含
    有するようなされている特許請求の範囲第１４項記載の
    方法。
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