JPS5959633A - 放出調整複合単位組成物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、新規で重要な特徴を有する経１」医薬用放
出訓整枦合単位服用剤に門ずる。

（技術背景） 多くの生理学的映因が、放出訓整服用剤からの医薬の胃
腸通過時間と放出に影響し、その結果医薬の全身循環系
への吸収に影解する。　それ故に服用剤は、かような種
々の要因で製品の効力上安全性が＋！［ｌ害されないよ
うにデザインさｈ．　′ｆｘ＆−ｊれにならない。

人体内では蓄積質（　ｄｅｐｏｔ　）穿す剤σ月す現の
ある胃腸通過時間Ｈ：、放出訓整初合単ｆ月１１ｊ川ハ
１１でのみ達成することができる。

＋＋放出ａｊ■整複合単位製剤”　（　ｃｏｎｔｒｏｌ
ｌｅａ　ｒｅｌｏａＦＪｅｍｕｌｔｉｐｌｅ−ｕｎｉｔ
ｓ　ｆｏｒｍｕｌａｔｉ，ｏｎ　）という用語（Ｄｅｃ
ｈｇａａｒｄ　ａｎｄ．　Ｈｅｇｅｒｍａｎｎ　Ｎｉｅ
ｌｏｅｎ　、　］　９　７８　）は、製剤が含有する多
数（代表的なものは少なくとも１００個）の個々に被覆
さｉｌた（もｌ，　＜　ｔ；Ｉマイクロカプセル化され
た）単位からなる医薬？Ｓ剤を示すもので、このような
製剤は、製剤をハ１遠用したヒトを含む１１７＋１物の
胃中でｆｊｒ＋Ｊ剤が崩壊するこどによって個々の単位
が製剤から摂取しつるようにされた形ルｕを有（７てい
る。　代表的ｉ律合単位肥剤に仁ｔカプセルと錠剤があ
り、６Ｈ＋者１．を胃中で崩壊して中に入っている多数
の個々に神値された単位を摂取しうるようにしたもので
、佳肴は胃中で崩壊してその中のπ初混合して神豹しｆ
（薬剤Ｊ）′１位を摂取しうるようにしたものである。

放出調整投与形態の？′Ｊ削からの医薬の放出は、一般
にコーティングを通しての拡散膜ｔま例えば酵素類もし
くけｐＨＫＩＦ右されるプロセスによるコーティングの
浸食によって然１整される。　再現性のある有効利用率
を得たシ、服１｛１者内や７１＋を用者間のタ゜動を最
小にするに６′．ｌ．ｐＨｉｃ依存１．７ない拡？が戸
いであることが知らねている（英国特許第１、４　６　
８，１　７　２号及びＢｅｃｈｇａａｒｄ−　Ｆｌｎｄ
　Ｂａｇｇｅｓｅｎ。

１９８０　＞。　また牛体内でのｌ）４整された医薬の
放出は徘合単ｆ）γ服用剤の腸溶性コーティングの浸食
プロセスでも得られる（　Ｇｒｅｅｎ，　１９６６　；
ＭｃＤｏｎａｌｄｅｔ　ａｌ，　１　９　７　７　；　
Ｂｏｇｅｎｔｏｆｔ　ｅｔ　ａｌ，　］’９７８　）。

上ＲＩ：二つの形式の放出調整複合単位製剤の技術は、
医薬の有効性を損うことなしにピークの面桑ｒ％度を減
少させたりビー〃に到達ずる時間を遅延させるために予
定したパターンで活性物ａの放出をκ１、＠整するのを
目的とするものである。　ピークの血漿濃凹を低下させ
ることによって好ましくない副作用が頻発するのを減ら
すことができ、寸だピークの血檗瀞朋に到達する時間を
遅延式ぜたり治療に有効な血壊ｐ度の時間を延長するこ
とによって、慰者の費望に合せて投与回数全１日肖り１
〜２回にｉＮ少させることかできる。

放出調整複合単位製剤のもう一つの利点（・よ、複合単
位が胃が空になっていても胃腸６官をｉｉｒ＋　Ｕ。

て自由に分配されるので活性９υ１質のｔｊｉ度が円胴
管中で局部的に高くｉるのを避けうろことである。

活性物質が腸粘膜よりも胃粘膜により敏感である際は、
円内での活性物質の放出を避けるｊｔ７出ｎＬ＋４整製
剤が好ましいものである。　この形式の製剤は、コーテ
ィングが胃の灸件に対して実質的に耐性である放出ｈ』
Ｍ整枚合即位製剤である。

この発明は、拡散コートさｉｌた袂合単位服月１剤に関
する。

拡散コートされた放出ｆｉｌ，９　Ｆ複合単位製剤の公
知のシリ造法において、４１機溶剤（例えば、イソプロ
む拡散膜コート用混合物が用いられている。　しかし、
ことに、単位中に易溶解性の活性物質を含む場合、活性
物質の充分な遅延放出を１４Ｉることがしはしは困Ｍｉ
ｌｌｉであった。

（発明の開示） この発明は、個々の単位が、放出Ｒ！ｍ整の対象である
活性物質を実質的に水に不溶性であるが水に拡散性の放
出調整コーティングで被覆して得られる被覆単位からな
る医薬用経口放出調整複合単位組成物の製法に関し、そ
の製法は溶婬、フィルム形成高分子物質、可塑剤、それ
自体で連続層を形成しうる疎水性物質からなるコーティ
ング漏合物で活性物質の単位を被徨し、かつその被値を
疎水性物質の融点以上の温度で、流動化ベット中で該単
位に該コーティング混合物を塗布することによって行う
ことを特徴とするものである。

パラフィンワックスのよう疎水性物質をコーテイング液
に加えることにより、拡散コーティング剤で被覆した単
位が活性物質を長期間放出しつることが報告されている
（　Ｂｒ０ｐｈ７　＆　Ｄｅａｓ７．１９８１）。　し
かしその報告では、長期間医薬を放出する手段として満
足し得なかったと述べられている。

本明細書の実施例にかいて示した実験データから明らか
なごとく、疎水性物質を、フィルム形成高分子物質含有
コーティング混合物に添加し、このコーティング混合物
を前記の条件下で塗布すると、ポリマーフィルムを通し
ての拡散を遅延し、調整するコーティング与え、かつこ
のコーディングは被覆、中位の所望の放出特性を与える
のに有用であり再現性があることが意外にも見出された
。

この発明は、胃腸管の粘膜に局所刺戟作用を示す物質、
例えば塩化カリウム、又はアセチルサリチル酸、イブプ
ロフェンのようなプロピオン酸誘導体、リチウム塩、鉄
塩などのような非ステロイド系消炎剤、笠のコーティン
グに関連してことに重要なものである。　というのは、
律合Ｊ４４位からの放出期間が長くなるということは、
一方では単位の分布により活性物質が局所的に高濃度に
なる危険を確実に少なくし、他方では一般的に低い濃度
とするであろう。　例えば、塩化カリウムのマイクロカ
プセルは、・参照生体外溶解系中で、理想的には少なく
とも４時間長期間に亘って放出されるべきである。　ハ
リス（Ｈａｒｒｉｓ　（１９８１）　）により、結晶に
ｆΦ々の前処理を行なった後拡散膜（アラビヤゴム及び
ゼラチン）を塩化カリウムにフィルムコートして、マイ
クロカプセル化工程ヲ通じて存在する水性環境からそれ
らを保Ｈ１ｔするとどけ知られている。　結晶プレコー
ト用の混合物の一つはヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースとワックスからなり、伸、の系はヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース及びワックスのコーティングカラな
る。　しかしながらすべての場合、インビトロ系中にお
ける塩化カリウムの放出は２〜８分秤度という非常に速
いものである。

この発明によれば、実施例に示すように、塩化カリウム
のような易溶解性の活性物質でさえも遅延放出を得るこ
とができる。

フィルム形成混合物は、コーティング溶液全体に疎水性
物質が効率良く液状に微分散（ｍ１ｃｒ。

ｄｉｓｐθｒｓｅｄ）されていると確実に考えられるよ
うな条件下で作製され塗布される。

Ｂｒ０ｐｈ７　＆　Ｄｅａｓｙ　（１９８１）で公知の
溶液（トルエン）カラのパン−コーティング（、ｐａｎ
　−ｃｏａｔｉｎｇ　）と、フィルム形成混合物が純水
性成分を溶解してないが微分散している状態で塗布され
るこの発明の方法とを比較すれば、この発明で砥長され
た放出調整が得られるのは、疎水性剤がそれ自身優勢の
蒸発条件下で分散していることに因るものと考えられる
。　疎水性物質が融解しているが溶解しておらず微分散
されている事実を考え合わせると、流動ベッド（ｆｌｕ
ｌ　ｂｅｄ）塗布を通じての蒸発制御条件によって、最
終乾燥フィルムコーティング中の疎水性物質が、溶解又
は溶解からの沈澱の形態の時に比してより均一に分布さ
れるものと考えられ、さらにこのことはＢｒ０ｐｈ７　
＆Ｄｅａｓ７　（１９８１）に記載されたパン−コーテ
ィングにおいては、よりコントロールし難い蒸発条件が
支配することによるものと考えられる。

この発明の目的に用いられるフィルム形成用高分子物質
は、実質的に水不溶性であるが水への拡散可ａ［な、医
薬的に受容なフィルム形成ポリマーである。　かような
物質の具体例としては、例えばエチルセルロース、酢酸
セルロース、プロピオン酸セルロース、酪酸セルロース
、吉草酸セルロース、酢酸−プロピオン酸セルロース、
ポリ酢酸ビニル、ポリビニルホルマール、ポリビニルブ
チラール、セスキフェニルシロキサンのラダーポリマー
、ポリメタクリル酸メチル、ポリカーボネート、ポリス
チレン、ポリエステル、クマロン−インデンポリマー、
ポリブタジェン、塩化ビニル−酢酸ヒ＝　／ｌ／　：Ｉ
　ホ！Ｊマー、エチレン−・酢酸ビニルコポリマーおよ
び塩化ビニル−プロピレン−酢酸ビニルコポリマー、の
ようなセルロースＨ〜導体（ρ１工にエチルセルロース
）、アクリル系ポリマー、ビニル系ポリマーおよび他の
合成高分子ポリマーがある。

この発明において導入される疎水性物質としては１ツｒ
望の拡散遅延を生じさせるどん斤医薬的に受容な疎水性
物質であってもよい（ここで疎水性物質という語句は水
に対し９０°を越える接触角を有する物質を示す）。　
かような疎水性物質はすべて、それ自身、すなわち他の
成分との混合の場合を除いて、連Ｍ層（すなわち、溶融
形態について又は溶解形態からの溶剤除去のとき）を形
成し得る物質である。　導入する疎水性物質の１１）は
疎水性物質の性質、ことに高分子フィルムの水拡散の遅
延に関連してその疎水性に左右さｉする。

典型的な疎水性物質は、炭化水先及び炭化水素Ｌ４導体
類、ワックス類、油類、脂肪類並びにこれらの混合物か
ら選ばれる物質である。

この発明の目的に対し興味ある一つの疎水＋′１．物質
の種類は、ワックス様物質である。　ワックス様物質の
県４体例には牛脂、鯨脂、密ロウ、固形パラフィン、ヒ
マシ油ロウやミリスチン酸、バルミチン酸、ステアリン
酸、ベヘン酸又はそれらのエステルのような高級脂肪酸
類がある。

疎水性物質は通常、１００℃未満の融点を有する。

例えばパラフィンのようなワックス状物質の疎水性物質
は通常、′：＄覆懸濁液の乾燥型骨に基づいて、約１〜
２１７１ｔｊＦｔ１％の間、ことに約３〜２０チの間、
とくに約９〜１７％の間のような約５〜１８％の間の量
、コーティング中に存在する。

この発明の接合単位製剤の個々の単位は、通常、被覆結
晶又は被覆ベレット（被覆さｉｌだコア）である。　ペ
レットにおいて、コアは活性物質と賦形剤との混合物で
１１４成されている。　当該技術分野で広く用いられて
いるコアの形態（例えば欧州特許出願第７９８ｆｉ０１
１０−号盈照）は、多数もしくけ複数の賦形剤とその表
面に何着させた活性物質からなる約０．５〜１１ｎの大
きさの実デＩ的に球形の粒子でφる。　この形式の代表
的なコアは所謂ノンーバレイル（ｎｏｎ−ｐａｒθ１１
）コアであり、その賦形剤は球形粒子の形態の蔗糖であ
る。　”また断面方向に実質的に均Ｐｔなコアの製造法
は、例えば英国特２［１１４６８１７２号明細書ｉとか
ら公知である。

本明訃１書で°°断面方向に実包的に均ｌｑｉコア°″
という用語は、活性物質がコア体の外層にだけ限定され
るものではなく、換言すれば通常のコアは、活性物質を
表面に付着させた賦形剤体からなるノンーパレイル型の
コアや実質的にモノリシックな結晶の被覆された結晶単
位とは異なシ、活性物質を含有する微細粒子からなる実
質的に同じ形式の組成物を含有する。　この定義から、
断面方向に実質的に均質なコアは通常活性物質と賦形剤
との混合物からな＃）（”均質な１！という用語を用い
ているが、この混合物は粒子の断面方向に定量的又は定
性的に必らずしも均質ではなく、例えｄ′その構成成分
の１以上の傾斜濃度を示すことがある）、又はこのコア
は例えば活性物質の結晶性もしくは無定形の粒子の焼結
体（Ｆ３１ｎｔｅｒｅｄ　ｍａｅｅ　）のようなモノリ
シックでない形態の活性物質のみで実質的に構成されて
いてもよいことは理解されるであろう。　この明細書に
卦いては、断面方向に実質的に均質なコアは、ｌＴｉ　
ＪＩＭにするために単にコアと呼称される。

この発明の一つの特徴的な観点において、ｐＨ−依存の
溶解性を有する医薬物質含有の拡散膜被覆コアは、基本
的に英国特許第１４６８１７２号Ｖｃｒ１１１示されて
いるように、円胴系を通じてペレットが通過する間にベ
レットの内部の制御されたｐＨの間を確実にするよう働
くｐ両物質を含み、それによって制御されたｐＨ４件Ｆ
でコア中の医薬物質が溶解せしめられる。

この発明の医薬用経口放出調整複合単位」ｙ剤としては
、１００を越えるような多数の！い位を含むカプセル、
１０００を越えるような多数の単位を含むザラシュ、又
は１００を越えるような多数の単位を含む錠剤であり、
錠剤はＪＪｌｄ用時に冑中ですぐにかつ実質的にそれぞ
れの多数の単位に崩壊して胃腸管内全体に自由に分布す
るようになされている。

上述した製剤は医薬工業で公知の通常の方法により作製
することができる。　　この発明に卦いてことに錠剤に
やや多量の活性物質を含め、かつ飲み易くすべき場合に
おける一つの興味ある錠剤形状として、実質的に図面の
第１図及び第２図に示すように、実質的に端の丸い円筒
で、この円筒の周囲に扁平ベルトの形態に盛り上がる領
域及び扁平ベルトを分割しないが円筒を二つの部分に分
割する割れ目を備えた円筒に該当する形状がある。

かような錠剤の具体例としては、放１汁調−１Ｐ被粕・
ンルム欠乏を防いだ錠剤が挙げられる。

〜己ｌ− この発明のコアは断面方向に実質的に均夕８１なコアで
ある。　断面方向に実質的に均鋼なコアｒ；ｊ：幾つか
の利点を示す。

第一に、断面方向に実質的に均質なコアは、例えは′自
動装置によって再現性のある仕方で犬惜４］ミ産が容易
である。　それは、成分を７９［定割合に通常簡単に混
合しつるからであり、組成物の内部コア変動例えば活性
物質濃度を狭い面＞　ｕ＋ｑに保持することを意味する
。　第二に、コア内の活性物質のＰ度は極めて広範囲に
変えることができる（一般ＶＣ１〜９ｏＭ量％）。　こ
のことによって与えられた服用力に対するカプセルの大
きさを最小にしたシ、それによって患者の要求を最適化
するために単一コア中の活性物質の濃度を最適化するこ
とが可能になる。　第三に、このコアの大きさけ所望ど
おりに容易にＲＩＭ節可能であって、摺剤単位の胃腸器
官を通しての分配パターンを改善できる。

従って大きさの種類が利用しうる標準の大きさによって
制限されるノンーパレイル技術とは外するものである。

　第四に、活性物質の放出を促進するために、医薬の有
効量に相応してコアの組成を最適化できることである。

この発明のコアの代表的αものきしては、活性物質粒子
を、微細結晶性モルロースを含むＲ粉や澱粉誘導体のよ
うな炭水化物とその誘導体のごとキハルク用試薬、メチ
ルセルロースもしくけヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリエチレンダ′リコール、ポリビニルピロリド
ン、寒天モジくはゼラチンのごとき結合剤を含む賦形剤
類と共に、高速ミキサーで処理し粉砕してコンバク１型
コアを直接に得るか、又はブラネットミキザーで処理し
粉砕して次いでこの混合物を所望のコアの最終断面の寸
法に近い予めきめたｉＵ径のひも状物に押出しこのひも
状物をマルメライザ−（ｍａｎ＋ｍｏｒｉｚｏｒ）もし
くけ類似の装置で処理してコンパクト型コアが得られる
。　コアの直径は、被覆されたコアが約０．４〜１．２
　ＭＭ、特に約０．５〜１．０　ｍｍ、ａｒ適には約０
，６〜０．８朋、さらに好適にはＯ，Ｉ’ｉ〜０．７門
になるように作製される。　被覆さノ１だコアの好まし
い直径は約０．５〜０．６鯖である。

この発明の特定の態様に従って、活性物質の放出を予め
決めて調整するしかたは、コアの密度を変えることによ
って変えることができる。　従って腸の予定位置にコア
が現われる時間は随意に変えることができる。　コアの
密度を増加させその結果被覆されたコアの通過時間が増
大することによって（Ｂｅｃｈ（（ａａｒｄ　ａｎ、ｄ
　Ｌａｄｅｆｏｇｅｄ、　　１９７８）、吸収が持続す
る段階が遅延し長くなる。　即ちコーティングの浸食に
よって活性物質が放出されて吸収されつるようになった
後１投収が行なわれる期間が長くなる。

コアの密度を増大させるのに月４Ｌ／１うるｊｌｔｌ形
剤の例は米国特許第４１９８９８５号にＵ１示されてお
り、硫酸バリウム、酸化チタニウム、酸化亜鉛及び鉄の
塩のごとき高ホ悸の微粒子物ＩＲが含まれる。

この発明の他の特定のＰＩｕ様によれば、薬剤物質がｐ
Ｈ依存の溶解性を有する場合緩衝物ヂ（がコア中に加え
られる。、　緩衝剤または緩衝剤混合物はコア中の緩衝
系のｐＨが１〜７．５、特に約４〜６の範囲となるよう
に選択されるのが好ましい。

緩衝剤の里は活性物質が放出するのに必姿な間緩衝効果
７’＋（得られるような所で充分であり、当該分野の専
門家には簡単な試験で容易に決定しつる。

医薬的に受容な緩衝物質の適切な具体例としてはリン酸
のｆＱｌ、紀２もしくは第８の塩、フタル酸、クエン酸
もしくは酒石酸の塩、グリシンのようなアばノ酸の塩、
オたはこのような緩衝剤の塩の混合物が挙けられる。　
コア中の紡衝物質の典型的なＰ度はコア成分から計算し
て約３〜４０重量％の範囲、好ましくは約５〜３０重岱
チ範囲である。

旦り この発明による被覆された単位が結晶形である場合それ
らは一般には０．２〜１．５間の大きさ、好捷しくは０
２〜０．６　ｆｌの大きさである。　結晶形態として用
いるのに適した活性物質の重要な具体例としては塩化カ
リウムが挙げられる。

活性物質 この発明による組み合せ剤中の活性物質は放出調整複合
単位製剤中に投薬するのが好都合ないすねの活性物質で
あってもよい。　活性物質の適切な具体例は利尿剤、抗
てＸ７かん剤、鎮静剤、抗不整脈剤、抗リューマチ剤、
β−５１！！、新剤、血管拡張剤、鎮痛剤、気管支拡張
剤、ホルモン、軒口抗糖尿病剤、抗高血圧剤、抗炎症剤
および抗生物質を含むほとんどの治療剤グループに見い
出されている。

放出調整被覆に好都合な活性物質の中にｔよあるものは
ｐＨ依存溶解性を有し、伸はｐＨ非依存溶解性を有する
ことを特徴とするものがある。

ｐＨ依存溶解性を有する（すなわち、生理学的ｐＨ範囲
１〜７．５の間で溶解度が１０〜１０３の範囲に変動す
る）活は物質の具体β１１として、ピンドロール、キニ
ジン塩、炭酸リチウム、アセミタシン、ビンカミン、ジ
ビリダモール、テオフィリン、デクストロプロポキシフ
ェン、アミトリブチリンおよびヒドララジンが誉げられ
る。　　ｐＨ依存溶解性を有する活性物質を、投与単位
が通過する胃腸内ｐＨの変動に実質的に依存しない活性
物質の溶Ｗｘ性を得るために、前に述べたような緩衝剤
と共にコア中に組み入れることが好ましい。

ｐＨに依存しない溶解性を有する活性物質の具体例とし
てはアテノロールが挙けられる。

この発明の特に重要な製剤は、放出Ａ整複合製剤として
有利に投与されることが葉物動力学的及び／又は臨床的
な観点から知られているかもしくは示されている物質と
け異６ｐ、アセチルザリチル酸、塩化カリウムおよびリ
チウム塩のごとき胃粘膜を刺戟する物質を活性物質とし
て含有している製剤である。

この発明の原理を利用することによって、括約筋が収縮
した場合にでも投与単位が幽門を充分に通過するほど小
さくなるように、空腹時に依らず胃腸管を通って自由に
崩壊される。

コーティング この発明における単位に適用される拡散コーティングは
有機溶媒溶液および／もしくは！１＼Ｉ＋浬１液オたは
水性コーティング混合液により施さｉする。

有機溶媒溶液および／または懸濁液によるα布をまず説
明する。

適切な具体的な溶媒にはエタノール、メタノール、イソ
プロパツールおよびプロノくノールσ）ようなアルコー
ル類、アセトンのようなケトンｆ自およびトルエンが挙
けられる。　このコーティングは流動ベッド（ｆｌｕｉ
ｄｉｚθｄ、ｂｅｃｌ）中で行われる。

この発明の目的のために使用され１（）る拡散コーティ
ングの例は上記に述べたとおりである。　好寸しいコー
ティング剤はたとえばエチ／ｌ／　セ／ｌ／　Ｏ−スの
ようなセルロース誘導体およびいわゆるコードラジット
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ、９録商標）コーティングの３ごと
きポリメチルメタクリレートのようなアクリル系重合体
である。

これらのコーティング剤は可塑剤、不活性な充填剤、色
素のような種々の添加剤をそれ自体公知の方法で混合し
てもよい。

可塑剤の具体ＩＩＡ＋にはトリアセチン、ミノ（セト９
−４０　Ｔ　（Ｍｙｖａｃｅｔ、登録商標；アセチル化
されたモノグリセリド）、ナタネ油、オリーブ油、コ゛
マ油、アセチルトリブチルシトレート、アセナノ１−ト
リエチルシトレート、グリセリン、ソルビトール、ジエ
チルオキサレート、ジエチルマレート、ジエチルフマレ
ート、ジエチルサクシネート、ジエチルマロネート、ジ
エチルマートレート、トリーｎ−ブチルシトレート、ジ
ブチルフタレート、ジエチルフタレート、ジオクチルフ
タレート、ジブチルセパゲート、トリエチルシトレート
、トリブチルシトレート、グリセロールトリブチレート
、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、お
よびこれらの混合物が含捷れる。　可塑剤←に一般的に
被覆する混合物の乾忰物Ｉ「ν分から削豹（７て１重叶
係以下の１司を加える。

適用１さ１１るコーティングの階は枦４Ｍ　ｊＫ　０７
の所定のＰ’ｈ′〆特１／１全１／１るように適合さｔ
する。　一般に、コーディングの計は、活に１物ｆｊｇ
ｆの予めきめた溶解特性と所望の放出状態により、投与
＋１”、　（ｉ７の総ル岸に基いた乾燥Ａ書ｉから計算
して約０．５〜２５　Ｔ１〔１１チ、典型的にし」１〜
１０重量係である。

この発明の投−１ｊ、　７４５位に適用される拡１佼コ
ーディングは水の溶液および／または１荷燭液に」、り
施される拡散コーティングであってもよく、このコーテ
ィングは流動ベッド中凍たはパン−コーディングにより
行われる。

このブ＾明の目的のために使用され子（する水に〕、（
コづ〈拡散コーティング剤の例は、たとえｄ゛ニードラ
ジツトＦｊｎ　ＯＤのようなアクリル酸エチルエステル
とメタクリル酸メチルニスデルの工■（合体でアｂアク
リル系重合体および共重合体、またはアクアコート（Ａ
ｑｕａｃｏａｌ；、登録商Ｊｌ！Ｔｐ、）Ｆｉ　ＯＤ　
−１（０のようなエチルセルロースからなるｎｌから選
択さＪするコーティングである。

このコーティング剤には、司朔ハ１１、不活性な充填剤
、色素のような（、ｎ々の添加削がそれ自体公知の方法
で混合されていてもよい。　ＴＴ１′すｖＪ剤としてけ
有（律溶斉１］に基づくコープＩングン昆合１勿にｌ！
’：＋　１ＩＩＴＬで挙（ハ）だものと同じである。

水に基づくコーティング宙合物で適用されるコーティン
グのＭけ破切単位の予めきめた溶庁Ｃ特ゼ１′を４４４
るように適合される。　一般に、コーティングの）仕は
活性物質の予めきめた溶カフ特性と所望の方ν１（目大
態にもよるが、投与ｔ）′ｔＯンの４・綜ｊ１１母に基
いた乾燥爪縫から＊Ｉ：）’ｉｔ、で約２〜２５７１ｊ
　ｆＲ係、典型的には約１５７Ｆ川チである。

投与形態 この発明によって製令される投Ｊｊ、　、１１．ｊ缶は
複合単位を含有するカプセル、複合ｊｐ、　ｆ’ｒを會
む袋状剤（θａｃｈ、ｅｔ　）または摂取時に胃内で′
、！ｑノ１的にすぐに崩ル発し、個々の単６ンの複合物
を形）１１２’する（ス削のような通常の薬剤投与形態
もしくは製剤に１７つる。

崩壊しうる錠剤を製造するのに使用される補助剤および
賦形剤はこの目的のために製薬工程で通常使用されるも
のと同じである。　この発明による錠剤を製造するのに
有用な充填剤または希釈剤の例えばラクトース、シュー
クロース、デキストロース、マンニトール、硫酸カルシ
ウム、第ニリン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、
コメデンプンのようなデンプン類および微結晶性セルロ
ースが挙げられる。　有用な結合剤はアラビアゴム、ト
ラガント、ゼラチン、シュークロース、予めゼラチン化
したデンプン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、アル
ギン酸カルシウムアンモニウム、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセ／ｌ／　ｌ：７−スナトリウム、エチ
ルセルロース、ヒ１．’　ｒｘキシプロビルメチルセル
ロ２ス、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマ
グネシウムおよびポリアクリルアミドである。　崩壊剤
の共体例としてはデンプン、デンプン誘導体、クレイ、
Ｒ結晶性セルロースを含むセルロース類、アルギン酸類
および寒天、トラガントを含むゴムグηが挙げられる。

憫渭剤、滑沢剤および抗−粘百剤はスデアリン酸金属塩
、タルク、高融点ワックス類およびコロイド状二酸化ケ
イ素が挙をすられる。

袋状剤またはカプセルの製造するために充努剤および豹
渭剤のような賦形剤捷たけ補助剤を使用することを所望
する場合、それらは上記で述べた同じタイプのものでよ
い。

カプセルおよび袋状剤の充填および打錠はそれ自体公知
の方法で２′Ｊ潰される。

実施例 便用祠料と方法 実施例では次の材料を使用した。

塩化カリウム　　：　Ｐｈ、　Ｂｕｒ、　ｆｒａｃｔｉ
ｏｎ、　０２Ｐ−０，６ＭＮイソプロパツール：ｌ３Ｆ
８０ パラフィン　　　：　ＮＦＸＶ アセチルトリブチルシトレート：シトロフレックス（０
：Ｌ　ｔｒ　０ｆｌＯｘ、　、４．　Ｑ商４”Ａ　）　
Ａ　４　：デンマーク、コペンノ・−ケンＤｉ在（Ｄフ
ァイザー・ニー・ニス社から入手 エチルセルロース：　ＮＦＸＶ コロイド状二酸化ケイ素：ＴＪＳＰＸＸステアリン酸マ
グネシウム：　Ｐｈ、　ＴＱｕｒ。

微結晶性セルロース：ＢＰＯ７９ コメデンプン　　　：　Ｐｈ、、　Ｆ！ｕ１−。

タ　ルク　　　　　　　　　　　　　　　：　　Ｐｈ、
　　Ｅｕｒ。

質量の均一性 ヨーロッパ薬局方（Ｐｈ、　Ｅｕｒ　）　第２版］、　
ｖｏｌ！、　５゜２に従いＩＰＩ量の均一性を調べた。

Φ７：：剤の崩を４洛時間 ディスクを用いるヨーロッパ薬局方第２版１ｖｏｌ、５
．１．１に従い、錠剤の崩壊ｌＬ’？間を測定した。

塩化カリウムのアッセイ 塩化カリウムの含Ｉ、（を、水中で１００＋：を加熱沸
騰させることにより４１す定した。

冷却とろ過を行なった後、ろ液を、ジクロロフルオレセ
インを相示弗どしで、０．ＩＮの硝酸銀で滴定した。

錠剤のインビトロでの溶解速度のｆｉｌ定イフィンビト
ロ溶解速度を、バゲツゼンら酸（ｐＩＪ　１．２　）　
テ１ＱＯＵｆ：　８７　：ｊ二Ｑ、　１　”Ｃニ保ツ７
’ｊ。

溶解媒体中への塩化カリウムの放出を、イオン選択性成
］１虜を用いて測定した。

尿中伊カリクツ・は、フレーム光Ｊ蜆法により測定した
。

実施例１ フィルムコーティング混合物を、１．６００＆９のパフ
フィン、０．５６０ｋｇのアセチルトリブチルシトレー
ト、１０．５００にりのエチルセルロース、０．１６０
７ｃｇの二酸化ケイ素および２１２．１８０ｋＱのイソ
プロパツールから製造した。

パラフィンを加熱ジャケットを備えたミキサー中７０°
Ｃに熱して、７０ｋｇのイソプロパツール中に溶融した
。アセチルトリブチルシトレー１−　、エチルセルロー
スおよび二酸化ケイ素を激しい」ユ押下で添加した。激
しい攪拌を約１時間Ｘ洸け、そこでイソプロパツールを
合計２２５にりになるまで加え、攪拌を減速した。その
際のフィルム形成混合物は均質ですぐに使用できるもの
であった。

フィルムコーティング混合物ｔよ７０°Ｃ近辺のｒ晶か
さて使用する。

の塗布 上記のように製造したフィルムコーティング混合物を、
流動層（ｆｌｕｉｄｉｚｅｄ　ｂｅｄ　）を使ツーｔ１
５０＃ＩＪの塩化カリウム結晶Ｊニヘスプレーした。

塩化カリウム結晶を流動化し、フィルムコーディング混
合１吻を１分当りフ・イルムコ−ティング混合物約５０
０ｙの１車さて、出「」空気温度約６０°Ｃとして、そ
の結晶ヘスプレーした。フィルムコーティング混合物の
１！３．在後、フィルムコートした結晶を流動層中、２
０分間乾燥し、そこでその結晶を流＠ＪＪ層中で放置し
たまま約２０℃まで冷却した。

」二連に従って製へしたフイルノ・コート結晶は、直ち
に錠剤、カプセルおよび勺ツシュの１理浩に用いること
ができあるいは後日ｆ１７川に保存することができる。

実施例２ 錠剤の製法 錠剤を、８８．０ｋ（ｊのタルク、８２５．（ｌＦのフ
ィルムコート塩化カリウム結晶（実施例１のようにフィ
ルムコートされたもの）、８０．０　ｋＱのマイクロク
リスタリン（微結晶状）セルロース、２８２．０／ｃｇ
の米−１（９わ）及び８　（１，Ｏｋｇ　ｉｒステアリ
ン酸マグネシウム／タルク（Ｌ／９　）混合物から製造
しＩＣ，。

タルクとフィルムコート塩化カリウノ・結晶を、２００
０リツターのキュージブレンダ−中でＩＯ分間混合した
。

Ｆ！　ｆｉｌｌ結品性上品性セルロース澱粉を添加し、
これらを１０分間混合した。得られた混合物の一部（Ｌ
’ｔ　８　ｏ　Ｉｃｑ　）　トステアリン酸マグネシウ
ム／タルク（１／９　’）混合物とを５分間混合し、次
いで残りの主混合物に加えて５分間混合した。

得られた混合物を圧縮して、市、　ｌ’ｌ（１２００Ｍ
ｇで各々７５０　ｆｆＲの塩化カリウムを含むタブレッ
ト（錠剤）とした。タブレットは卵ノ（リパンチと圧力
２２００ｋ（ｊで通常の回転錠剤機を用いで圧縮した。

錠剤の特性 崩解時１）１１　（”椙料と方法゛′の項に記４・文の
方法で１ｉ１１　定） 約６０秒 この崩解時間は、この方法によるテストの場合、１５分
以内であるという公定要件を充分に満たす時間である。

質Ｆｋの均一性（゛′材料と方法”の唄に記載の方法で
１１ｉｌｉ定） 平　　　　　　均　　　１１９２Ｑ’ 標　　準　　イ［６差　　　　ｉ　　ａ　　３ｒｓｑ変
動比率（％）　　　１．１２ 取　　　　　　人　　　１１５７１７９最　　　　　　
　小　　　１２１０　Ｆ７’ノとの′バ量の均一性は、
錠剤当り１１３２〜１２５２〜の許容範囲をｆＴする公
定要件を充分にｈ：’ａたしている。

インビトロでの塩化カリウム溶Ｐ＋ｆ　ｉｉ旧■時　間
　　　平均（ｍｇ　）　　　標準偏差＜　ｍｙ　＞ｌｈ
　　　　　２２０　　　　　８．４２ｈ　　　　　８８
６　　　　　９゜２実施例３ のりｔｙ造 パフフィンにを変えた３わ０類のコーディング）１シヤ
濁液を、パラフィン、アセチルトリブチルシトレート、
エチルセルロース、二酸化ケイ素及びイソプロパツール
のそれぞれについて以「の、τ１用い、実施例１のよう
にして作製しブζ。

得られ／ζコーティング）１界渇液を、三セ１１の塩化
カリウム結晶５　ｋｇの表面に、実施例１に記載と同様
な操作条件下の流ηｆＩｌベットを用いて、スプレーし
／こ。

３種ａｒｃ＋のフィルムコート塩化カリウド結晶から、
’１５０Ｑの塩化カリウムを含む錠剤を、′ＩＪ施例２
のようにして作製した。

８組の結晶及び睨Ｆｌｌそれぞれについて１時間後の塩
化カリウムのインビトロで１ツカ容角イ１中Ｉ随をｔ用
定し、以下の結果（ｎ＝６）を１１ノブこ。

：′に！１ １時間以内の放出力リウ７．　（ｔ；／、　）　（平均
ＩＨ＋Ｔでカッコ内は凛ＩＰ偏差） コーティング懸　　　　Ａ　　　　　１１　　　　０局
液のタイプ ｌ）パフフィンの哨（％）　　　（１０，３５０，７訂
ミニ１）はコーティング１ｌ）ｊｓ　ｉ局面中２）は錠
剤当り７５０　ＩＩ’！’Ｊ）塩化カリウムとしてＭｌ
力゛した放出パーセント 結果を第３図に示した。、、Ｑ剤のＬに縮や補助剤どフ
ィルムコート結晶との？ＪＲ会に因る多少の溶解速度の
」・、９加がある。しかし何はともあれ、実施例１で用
いた和゛めりれるパラフィンのｉＡ　（０，７％）によ
りカリウムにシｔＪするコーディングの最も効Ｊ（３的
な拡散抵抗が得られる一ＩＩｌ実が示されている。さら
ニ、ハフフィン徴ヲ増加するのＣよ、ノズル閉塞）よう
な操作−ヒの問題が生じそれゆえＩ）１１車ではない。

実施例４ 剤のｆｐｌ！造 実施例２のｄ己ｌ′ｌ戊のようにしてｊｌｉν酌し７た
市を合！１％１がら、それぞれ６００　ｒｇの塩化カリ
ウノ・ヲ・含Ｊ、ｒ、９（５０りの≦淀斉１１をＬＥ縮
してイ９た。４う’＋：　７’１１１　Ｉｔ土カプセル
型パンチを有−する通常の回転５６１１ハＩｌｌ・ｒ：
ｙ　イｃ用いて圧縮さλこ、２Ｈ（（１図及び第２図に
示した］；す伏のものであった。

錠剤の性状 崩解時間（”利、１：１と方法９′のＩＪ膏（＝、ｉｌ
！械の方法で泪１１定　） ６５〜８０秒 崩１％　１ｌＶ１間は、この方法によるテストの場合１
５分以内であるという公定要件を満たすものである。

ｊ６最の均一１生（゛ゞ財料と方法″の項に記載の方法
でｉｆ！ＩＩ定） 平　　　　　　均　　　９５５り 、標　準　１１４　　差　　　５．６７７・フｇ変動比
率（％）　　　　０．５９ 最　　小　　破　　　９４５Ｗｆ 最　　大　　鎖　　　９６４〜 この質量の均一性は、錠剤当り９０７〜１００８７１ｙ
の許容範囲をイ１−ノ゛る公定要件を充分に満たしてい
る。

ｊ盆化カリウム： ６０６　Ｍｆｌ　／　；ｅ；’Ｎ 実施例５ １８人の健康なポランティア〔うち、女性８人男性５人
、年齢２０〜５１才（平均４１才）、体重５５〜８８ｋ
ｇ（平均６６＃ｇ））承諾をうけて２つの試験に加った
。

薬剤 実施例４の記載に従い作製した塩化カリウムの錠剤（８
ミリモル）の形態で放出調整塩化カリウム製剤を投与し
、対照としてスローに、（Ｓｌｏｗ−Ｋ、チパ、８ミリ
モル）を用いた。それぞれのカリウム成分はインビトロ
では８〜１０時間、２〜４時間で全部放出していること
を示している。

試験方法 錠剤について無作為のトリプルクロスオーバー法（ｒａ
ｎｄｏｍｊｚｅｄ　ｔｒｉｐｌｅ　ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ
　ｄｅｓｉｇｎ）を行う２つの試験を行った。

被検者はカリウム３０ミリモル以上を加えた約２０００
キロカロリーの１１を筋目摂取した。

パ＠１：単一投与試験（６人の０日験者に水を負荷した
） この試験は連続する週間の間に３日冊観察を３回行うこ
とからなる。各披Ｉ険者は個々の食事を摂取し、全体で
９日の観察口も同様で、ちる。このようにして異った食
事を被験者は摂取した。

３日間観察の１日日：低カリウム倉を摂取３日間観察の
２日日（ベースラインとなる日）：水負荷摂取をイ１う
。

被験者は９：００〜２０：００時までの間１時間毎にＬ
ｏｏｍｌ、ｍ＠１２００７ｎｌを摂取し、９：００〜８
日日の９二００時までの尿を全部集め、９：００〜２１
　：　００時の尿と２１：００〜３日日の９＝００時の
尿の２つのフラクションに分けた。

３日間観察の３日日：排尿後９：００時に３２ミリモル
のカリウム（４錠）を１度に経１」投与した。水負荷と
採尿は２日日と同様に行った。

試験１の結果は表２に示したつ 試験２：単一投与試験（７人の被１検者に水を負荷しな
かった） 試験■とは異なり、４日間観１察を行った。被験者は彼
らの好みに応じて摂取し、従って毎日、被験者毎に食事
を変えうる。

１日日から低カリウム食を摂取させた。３日日に試験１
０２日目０ところで記載の方法に従い、尿を全部集めて
フラクションとした。この日永は与えられなかった。４
日目には３２ミリモルのカリウム（４錠）を一度に経口
投与し、３１１目に引き続き尿を集めた。

試験２の結果は表３に示した。

化学分析 尿中カリウムをＩＬ　５４　Ｂ炎）Ｃ光度メーターによ
り検出した。分析の変動係数は４・汗以「であった。

２つの生物学的利用能に使用した方法、すなわち水を負
荷するかしないかによる違いにかかわらず、この発明に
よる錠バ：１とスローＩ（の利用能の程度は同じである
ことであった（表４詣照）。この発明の錠剤の翔対的生
物学的利用能の中央値は試験１および２ではそれぞれ１
０９Ｌ％と１１７　’／＋であった。

薬物投与後２４時間のカリウム排１１す、の増加は摂取
量の約５０％（１６ミリモル）であった。この観察は同
じ非常低いカリウム食を摂取（３０ミリモｚｂｌＪ下）
　ｆ　ル他の研究（Ｂｅｃｈ４ｙａａｒｄ　ｐｔ　ａｌ
−１９７９；　Ｂｅｎ　−ｌ５ｈａｙ　ａｎｄ　Ｅｎｇ
ｅｌｍａｎ　ｌ　９７３　）に従ったものであり、この
方法では細胞内のカリウド貯蔵５）ば「）１１処置期間
に枯渇されるが処１冴するその日に貯蔵されはじめるこ
とが示唆さＪじＣいる。

しかし、他／）１σ［究では（’［’ａｎｎｃｎ　ａｎ
ｄ　Ｏ〔、＋ｒｄａｎ。

１９７Ｂ　；８ｋｏｕｔａｋｉｓ　ｅｔ　ａｌ　１９７
９　）、　ヘ“１てによるカリウム取シ１ムみがわずか
６０〜７０ミリモルの！Ｉ？Ｉ合、１定！ト；５粍たカ
リウノ、の高い割合で回収されることを指摘している。

引用文献 英国特許ｉ’Ｒ１４６８１７２−号 ヨーロッパ特許出願第７９８５０１１０号、公告番号第
０．０１Ｂ２６２づ゛、米国特Ｗ゛１゛第４１’９８９
８５す］）ｅｃｈｇａａｒｄ、　Ｈ，Ｕ、ｅｇｅｒｍａ
ｎｎ　Ｎ１ｅｌｓｅｎ、　Ｇ　＆Ａｇｇｅｒｂｅｃｋ、
　Ａ　（１９７９）１（ａｉｉｎｏｒｍ、　Ｅｎ　ｐｏ
ｌｙｄｅｐｏｔ　ｔａｌ：＋１ｅｔ　ｒｒ＋ｃｄｋｏｎ
ｔｒｏ１．１ｅｒｅｔ　ｕｄｌφ５ｎｉｎＲａｆ　ｋａ
ｌｉｕｍｋｌｏｒｉｄ。

Ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ｏｇ　ｉｎ　ｖｉｖｏ　ｄｏｇ＜ｕ
ｍｅｎｔａｔｉｏｎ、　Ｆａｒｍ。

′■”ｉｄ、　８９１７６１　７Ｇ６゜Ｂｅｎ　−１ｓ
ｈａｙ、　Ｊ、）、　Ｅｎｇｌｅｍａｒ＋ｎ、　Ｋ（１
９７９）Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｐｏ
ｔａｓｓｉｕｍ　ｆｒｏｍ　ａＳｌｏｖｖ−ＩＬｅｌｅ
ａｓｅ　Ｔａｂｌｅｔ、　Ｃ１１ｎ、Ｊ’ｈａｒｍａｃ
ｏｌ。

Ｔｌ１ｅｒ、　１４；２５０−２５８゜８ｔｏｕｔａｋ
ｉｓ、Ｖ、Ａ、、Ａｃｃｈｉａｒｄｏ、８．ＲＦｅｉｇ
ｅｎｂａｕｍ。

Ａ、Ｓ−（１９７９）　Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔ
ｙ　ｏｆ　Ｐｏｔ、ａｓｓｉｕｍｆｒｏｍ　　ａ　　８
１ｏｗ−ｉＬｅｌｅａｓｅ　　’ｌ’ａｂｌｅし、すｕ
ｒｔ、’ｌ’ｂｅｒ。

Ｒｅ５−２５　ｉ　１０４−１１２゜ Ｔａｎｎｅｎ、　ｌ？、　Ｌ、　、　（ｊｏｒｄａｎｏ
、　Ａ　（１ｇ７Ｂ　）Ｐｈａｒｍａｋｏｋｉｎｅｔｉ
ｃｓ　　ａｎｄ　　Ｅｆｆｅｅｔ、ｓ　　ｏｎ　　ＩＩ
’ｅｃａｌＢｌｏｏｄ　Ｌｏｓｓ　ｏｆ　ａ　Ｃｏｎｔ
ｒｏｌｌｅｄ　１Ｌｅｌｅａ、５ｅＰｏｔａ、ｓｓｉｕ
ｍ　Ｏｈｍ−ｏｒｉｄｅ　Ｔａｂｌｅｔ、Ｊ、ＰｈＦｌ
ｒ＋ｒ＋ａｃｏ１．。

Ｅｘｐ、　’Ｉ’ｈｅｒ、　；　２４（１−２４６゜１
３ｒｏｐｂｙ、Ｒ１，１３，、＆　Ｄｅａｒｙ、Ｐ、Ｂ
１１ｎｆ’１ｕｅｎｃｅ　　ｃｆｃｏａｔｉｎｇ　　ａ
ｎｄ　　ｃｏｒｅ　　ｍｏｄｌｆ’ｌｃ；＋ｔｉｏｎｎ
　　　　ｏｎ　　ｔ、ｈｅｉｎ　　ｖｊｔｒｏ　　ｒｅ
ｌｅａｓｅ　　ｏｆ　　ｍｅｔ、ｋｒｙＪ（ｌｎｅ　　
ｂｌ、ｕ（！　ｆｒｏｍｐｔｉ＋ｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓ
ｅ　　ｍ１ｃｒｏｃａｐｓｕｌ（＝、ｓ　　ｐｒｏｄｕ
ｃｅｄｂｙ　ｐａｎ　　ｃｏａｔｉｎｇｐｒｏｃｅｄｕ
ｒｅ、、Ｊ、Ｌ’ｂａｒｍｑｃｏｌ、３３（１！３８１
　）　４９５−：）９ １ｉａｒｒｉｓ、Ａｔ　　Ｅｌ、、　　１ゝｒｅｐＡ１
’ａｊｌｏ１１　　　ａｎｄ　　　、Ｉｌｅ、１ｅａＳ
ｅＣｈａｒａｃｔｅｒｌｓｔ、１ｃＧ　ｏｆ　ｐｏｔａ
ｓＳｉＬＩｍ　　ｃｈｌｏｒｉｄｅｍ　ｉｃ　ｒｏｃａ
ｐｓｕｌ　ｅｓ、　Ｊ、　Ｐｈａｒ！ｎ、　７Ｑ　（Ｈ
Ｉ３１　）８９１−９４１Ｊａｇｇ＝＋ｎ：；（！＋＋
　　８．＋ｌｃｃｂｇａａｒｄ　ＩＪ、＆　Ｉ；ｃｈｍ
ｉｄｔ　Ｋ（１９８１）Ｃｏｎｔｅｎｔ、ａｎｄ　ｄｉ
ｓｓＯｌＬＪｔｊ、ｏｎｃｏｎｔｒｏｌ　ｐｒｏｃｅｄ
ｕｒｅ、Ｐｈａｒｍ、Ａｃｔａ　Ｌｌｅｌｖ　５６゜５
−９２ Ｂ５−９２Ｂｅｃｈ、　ＬＬ　＆　＋＋、ｅｇｅｒｍｃ
ｌｎＩＩ　Ｎ１ｅ４３ｅ１１．　（１（１９７３）Ｃｏ
ｎｔｒｏｌｉ、ｅｄ　　ｒｅｌｅａｓｅ　ｍｕｌｔｉｐ
ｌｅ−ｕｎｉｔｓ　　ａｎｄＳｉｌｌＲｌｅ−ｕｎｉｔ
ｓ　　ｄｏｓｅｓ、　Ａ　Ｊ−１ｊｅｒａｔＬｌｔ’ｅ
１°ｅｖｉｅｗ、Ｄｒａｇ　ＩＪｅｖｅｌｏｐ　ｌｎｄ
　Ｐｈａｒｍ　４．５ｇ−６７゜１１ｅｃ）Ｉｇ：）ａ
ｒｄ、Ｉ（＆Ｌａｄｅｆｏｇｅｄ、Ｋ（１９７８）ＤＩ
ＳｔｒｌｂＬＩＬｌｏ１１’ｏｆ’　　ｐｅｌｌｅｔｓ
　　ｉｎ　　ｔｌｉｅｑａｓｔｒｏｊ、ｎｔｅｓｔｉｎ
ａｌ　　ｔｒａｃｔ、　　Ｔｈｅ　　ｉｎｆ’１ｕｅｎ
ｃｅｏｎ　　ｔｒａｎｓｉｔ　　ｔｉｍｅ　　ｅｘｅｒ
ｔｅｄ　　ｂｙ　　ｔ、ｈｅ　ｄｅｎｓｉｔｙｏｒ　　
ｄｉａＩｆＩｅｊｅｒ　　ｏｆ　　ｐｅｌｌｅｔｓ、Ｊ
　　ＦｈａｒｍＰｈａｒ＋ｎａｃｏｌ　３（１，６９９
−６９２Ｂｅｃｈｇａａｒｄ、　［１＆　Ｈａｇｇｅｓ
ｅｎ、　Ｓ　（１９３Ｑ　）Ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ
　ａｎｄ　ｎ０ｒｐｒＯｐＯＸ几ｈｒ＋ｎｅ　：Ｉｎｆ
ｌｕｅｎｃｅ　　ｏｆ　　ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　　ｒ
ｅｌ、ｅａｓｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ　　ｏｎ　　１
ｎｔｒａ−ａｎｄ　　１ｎｔｅｒｓｕｂｊｅｃｔｖａｒ
ｉａｔｉｏｎｓ、Ｊ　Ｐｈａｒｍ　Ｓｃｉ　６９，１Ｂ
２７−１８８０゜Ｂｏｇｅｎｔｏｆｔ、０，０ａｒｌｓ
ｓｏｎ、Ｉ、Ｅｋｅｎｖｅｄ、Ｇ＆ｇａｇｎｕｓｓｏｎ
、Ａ　（１ｇ７Ｂ）Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ　ｏｆ　ｆｏｏ
ｄ　ｏｎｔｈｅ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｃｅ
ｔｙｌｓａｌｉｃｙｌｉｃ　ａｃｉｄｆｒｏｍ　ｅｎｔ
ｅｒｉｃ−ｃｏａｔｅｄ　ｄｏｓａｇｅ　ｆｏｒｍｓ、
ＥｕｒＪ　（３１１ｎ　Ｐｈａ、ｒｍａｃｏｌ　１４，
３５１−３５５゜Ｇｒｅｅｎ、ＤＭ　（１９６６）Ｔａ
ｂｌｅｔｓ　ｏｆ　ｃｏａｔｅｄａｓｐｉｒｉｎ　ｍ１
ｃｒｏｓｐｈｅｒｕｌｅｓ−Ａ　ｎｅｗ　ｄｏｓａｇｅ
ｆｏｒｍ、Ｊ　Ｎｅｗ　ＤｒｕｇＳ１３，２９４−８０
８゜ＭｃＤｏｎａｉｄ、　ＰＪ、　Ｍａｔｈｅｒ、　Ｌ
Ｅ　ｔ’：：　８ｔＯｒ３’、　Ｍ、Ｊ　（１９７７）
Ｓｔｕｄｉｅｓ　ｏｎ　ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ　ｏｆ　
ａ　ｎｅｗｌｙｄｅｖｅｌｏｐｅｄ　ｅｎｔｅｒｉｃ−
ｃｏａｔｅｄ　　ｅｒｙｔｈｒｏｍｙｃｉｎｂａｓｅ、
Ｊ　（３１ｉｎ　Ｉ’ｈａｒ−ｍａｃｏｌ　　１７．５
Ｑｌ−（ｉＱ５゜８ｎｅｄｅｃｏｒ、（ｊＷ＆　Ｃｏｃ
ｂｒａｎ、ＷＧ　（１９（ｉ７）Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａ
ｌ　　Ｍｅｔ、ｈｏｄｓ、ｌｏｗａ　　ＦｌｔａｔｅＵ
ｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ、ｌｏｗａ、２７１＝
２７５

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図は、この発明により４４ｊられるタブ
レットをそれぞれ例示する斜視図、第３図は、この発明
の方法の一例におけるパラフィン量とカリウム放出（％
）との関係を示すグラフである。 第１図 第　２　閃 第３図 Ｊ算 イし。 力 リ ウ ノマラフイシ（０１０）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性物質からなる単位に、溶媒、それに溶解したフ
   ィルム形成物質、および疎水性物質とからなるフィルム
   被覆混合物を、疎水性物質の融点より高い温度で塗布し
   、任意に多数の単位を複合製剤にすることを特徴とする
   、実質的に水に不溶であるが拡散しつる放出調整コーテ
   ィングで放出調整対象の活性物質の単位を被覆した結果
   生成する被覆活性物質の単位からなる医薬用経口放出調
   整複合単位組成物の製法。 ２、　フィルム被覆混合物中の疎水性物質が、フィルム
   形成混合物中に実質的に微分散されている特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ８、疎水性物質は、溶融されているが、溶解してない状
   態にある特許請求の範囲第２項記載の方法。 ４、塗布温度が約７０℃である特許請求の範囲第１〜８
   項の何わかに記載の方法。 ５、疎水性物質が、塗布組成物の乾燥重量に基いて、約
   １〜２５％、ことに約３〜２０％、特に約９〜１７％の
   間のような約５〜１８％の量存在する特許請求の範囲第
   １〜３項の何れかに記載の方法。 ６、　フィルム形成物質が、エチルセルロース、セルロ
   ースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロー
   スブチレート、セルロースバレレート、セルロースアセ
   テートプロピオネート、ポリビニルアセテート、ポリビ
   ニルホルマール、ポリビニルブチラール、セスキフェニ
   ルシロキザンのラダーポリマー、ポリメチルメタクリレ
   ート、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエステル
   、〃マロンーインデンポリマー、ポリブタジェン、ビニ
   ルクロリド−ビニルアセテ−トコポリマー、エチレンー
   ビニルアセデートコポリマニ、ビニルクロリドーブロビ
   レンービニルアセテートコボリマーのようなセル２０一
   ス誘導体、アクリル酸系ポリマー類、ビニルボ□リマ方
   法。 ７、疎水性物質が、炭化水素類、炭化水素誘導体、′ワ
   ックス、油脂およびこれらの混合物から選択されたもの
   である特許請求の範囲第１〜６項の何Ｊ７かに記載の方
   法。 ８、疎水性物質が、牛脂、鯨脂、密ろう、パラフィンワ
   ックス、ひまし油、およびミリスチン酸、パルミチン酸
   、ステアリン酸、べ、ヘン酸およびそれらのエステルの
   ような高級脂肪酸類から選択されたワックス様物質であ
   る特許請求の範囲第７項の方法。 ９、　フィルム被覆混合物が、さらに可塑剤を含有し、
   可塑剤がトリアセグーン、アセチル化モノグリセライド
   、ラップ油、オリーブ油、綿実油、アセチルトリプチル
   シトラート、アセチルトリエチルシトラート、グリセリ
   ン、ンルビトール、ジエチルオキザレート、ジエチルマ
   レート、ジエチルフマレート、ジエチルスクシネート、
   ジエチルマロネート、ジオクチルフタレート、ジブチル
   セバケート、トリエチルシトレート、トリブチルシトレ
   ート、グリセロールトリブチレート、ポリエチレングリ
   コール、プロピレングリコール、およびこれらの混合物
   から選択されたものである特許請求の範囲ｌ１１〜８項
   の何れか罠記載の方法。 １０、単位中の活性物質が塩化カリウムである特許請求
   の範囲第１〜９項の何り、かに記載の方法。 １１、塩化カリウムが、塩化カリウム結晶の形で、各単
   位が実質的に一つの結晶からなる特許請求の範囲第１０
   項記載の方法。 １２゜被層単位が約０．５〜１．５間の間の大きさであ
   る特許請求の範囲第１〜１１項の何れかに記載の方法。 １８、被覆単位が約０．２〜０．６Ｍの大きさである特
   許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４、多数の単位が、カプセル、胃中に入って直ちに実
   質的に４８数の個々の単位に崩解する錠剤、又はザラシ
   ュである複合単位製剤にされる特許請求の範囲ｇＲ１〜
   １８項の何れかに記載の方法。 １５、活性物質が結晶の形の塩化カリウムである特許請
   求の範囲第１４項記載の方法。 １６、多数２）単位が一つの錠剤にされており、その錠
   剤はシリンダのごとき形状に実質的に形成されており、
   そのシリンダは丸められた端部とそのシリンダの周囲を
   扁平ベルト形状でとり捷〈盛り上り領域とその周囲ベル
   トを除いてシリン範囲第１４項又は第１５項の方法。 １７、錠剤が、約６００　ｍｌの塩化カリウムを含有す
   るようなされている特許請求の範囲第１６項記載の方法
   。 ｉｓ、錠剤が、約７５０　Ｍ／Ｉの塩化カリウムを含有
   するようなされている特許請求の範囲ｇ１１６項記載の
   方法。 （以下余白、次頁に続く）