JPH0615514B2 - 飽和脂肪族α，ω−ジアミノモノカルボン酸のＮ，ωトリフルオロアセチル化方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、飽和脂肪族α，ω−ジアミノモノカルボン酸
のＮ，ωトリフルオロアセチル化方法に関する。

〔従来の技術〕

周知の通り、リシンまたはオルニチンのごとき二塩基ア
ミノ酸を酸雰囲気中で無水トリフロオロ酢酸を用いてト
リフルオロアセチル化することができる〔F.Weygand,B
e.89,647(1956)参照〕：この場合、アミンの二官能基を
呈するアミノ酸のトリフルオロアセチル化反応は、主と
してカルボキシル基のα位置にあるアミノ官能基上、ま
たは同時に二官能基上で生ずることが知られている。

〔ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
ティ，７７，２７７９，（１９５５），E.Schallanberg
およびM.Calvin〕は、リシンおよびオルニチンのごとき
アミノ酸の連鎖端にあるアミノ機能を、液状塩基雰囲気
中、トリフルオロ酢酸チオエタノールと反応させること
によりトリフルオロアセチル化することを提唱してい
る。このトリフルオロ酢酸チオエタノールは高価で汚染
性である他、得られるアミノ酸の保有する硫黄臭が避け
られぬことから、十分な選択性をもって飽和脂肪族α，
ω−ジアミノモノカルボン酸をＮ，ωトリフルオロアセ
チル化することはできない。

事実また、この方法では、多量のα，トリフルオロアセ
チル化およびα，ωジトリフロオロアセチル化誘導体の
形成をなくするわけにはいかない。

T.J.Curphey〔J.Org.Chem.,44(15)2805(1979)〕は、塩
基性トリエチルアミンおよび無水メタノールの存在下
で、少くとも１４時間、トリフルオロ酢酸エチルを用い
て、αアミノ酸をＮ−トリフルオロアセチル化しても、
単にアミノ機能を呈するのに過ぎぬことを記載してい
る。本発明者らの確かめた結果でも、この方法を用いて
局部選択的に、飽和脂肪族α，ωジアミノモノカルボン
酸のωに対するＮ−トリフルオロアセチル化を達成する
ことはできなかった。

〔発明が解決しようとする課題〕

本発明が解決しようとする課題は、上記したような従来
技術にかんがみて、脂肪族α，ωジアミノモノカルボン
酸のωに対する局部選択的なＮ−トリフルオロアセチル
化を可能ならしめる方法を提供することにある。

〔課題を解決するための手段〕

上述の課題は、本発明によれば、トリフルオロ酢酸誘導
体を用いて飽和脂肪族α，ω−ジアミノモノカルボン酸
をＮ，ωトリフルオロアセチル化する方法であって、前
記トリフルオロ酢酸誘導体が、Ｃ₁〜Ｃ₄、好ましくはＣ
₁〜Ｃ₂の線状もしくは分枝状のトリフルオロ酢酸アルキ
ルであり、かつ線状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₅アルカノー
ルおよび／または過剰のトリフルオロ酢酸アルキルから
なる希釈剤の存在下にＮ，ωトリフルオロアセチル化を
行うことを特徴とする、飽和脂肪族α，ω−ジアミノモ
ノカルボン酸のＮ，ωトリフルオロアセチル化方法によ
って解決することができる。

使用する飽和脂肪族α，ωジアミノモノカルボン酸は、
ラセミ形状または光学的活性を呈し、かつ次式： （上式において、Ｒは、線状または分枝状のC₁-C₆アル
キレン基である）であらわすことができる。

この化合物は、好ましくは、リシンまたはオルニチンで
ある。

Ｎ，ωトリフルオロアセチル化は、飽和脂肪族α，ωジ
アミノモノカルボン酸１モル当りトリフルオロ酢酸アル
キル１〜２モル、好ましくは１〜1.２５モルを使用して
行う。

この反応は、C₁-C₅アルカノール、好ましくはC₁-C₄の線
状または分枝状のアルカノール、および／または過剰の
トリフルオロ酢酸アルキルからなる希釈剤を用いて行う
ことができる。

上記アルカノールは、純粋なもの、または含水量10体積
％、好ましくは５体積％までの水溶液を使用して差し支
えない。上記のトリフルオロ酢酸アルキルの過剰分も同
じく、含水量１０％まで使用してもよいが、純粋の形態
で使用する方が望ましい。

希釈剤の使用量は、飽和脂肪族Ｎ−α，ω−ジアミノモ
ノカルボン酸１モル当り0.5〜１０、好ましくは0.5〜
２とし攪拌しやすい状態とする。

使用するアルカノールとしては、メタノール，エタノー
ル，オソプロパノール，および第３ブタノールが挙げら
れる。

好適なＮ，ωトリフルオロアセチル化の反応条件は、大
気圧下、０〜５０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度範
囲である。

反応時間は、１５分から１５時間、好ましくは１５分か
ら３時間程度である。

Ｎ，ωトリフルオロアセチル化生成物を、たとえば物理
的過により反応相から分離し、引き続き水−アルコー
ル混合物中で公知の再結晶化法等により精製する。（必
要に応じ、この操作を数回反覆する）。

本発明による方法の利点は、飽和脂肪族α，ωジアミノ
モノカルボン酸，トリフルオロ酢酸アルキル，および希
釈剤以外に反応剤を必要としないことであり、特にトリ
アルキルアミンは使用する必要はない。むしろ、その使
用により、Ｎ，ωトリフルオロアセチル化反応の機能を
損うことさえある。

本発明方法によれば、転化した飽和脂肪族α，ωジアミ
ノカルボン酸に対し、重量当り９０％以上の収率をもっ
て、飽和脂肪族ジアミノカルボン酸をＮ，ωトリフルオ
ロアセチル化誘導体に転化することができる。

この方法で得ることのできるＮ，ωトリフルオロアセチ
ル化誘導体は、たとえば、欧州特許第１６８７６９号明
細書記載の方法によるカルボキシル化ジペプチドの製造
に専ら利用することができる。

〔実施例〕

以下に本発明の実施例を記載する。なお、これらの実施
例は本発明を特に限定するものではないことを理解され
たい。

例１ ３の反応容器に、Ｌリシン1.６１モル（235ｇ）およ
びエタノール1.６１を導入する。

この混合物を棒状磁石を用いて攪拌し、反応体にトリフ
ルオロ酢酸エチル2.０２モル（２８７ｇ）を３０分間に
わたって加える。

混合物を1.５時間攪拌する。沈殿３３７ｇを別し、こ
れを乾燥し、高速液体クロマトグラフィーにより分析す
る。分析結果として、 ８８重量％のＮ，εトリフルオロ酢酸リシン、 １２重量％の非転化リシン（この場合、痕跡量のαトリ
フルオロ酢酸エチルおよびα，εジトリフロオロ酢酸エ
チルのみ生成） が得られ、これは粗εトリフルオロ酢酸７６％の収率に
相当する。

次に、この沈殿２８０ｇをエタノール3.７６中で還流
再結晶させ、この沈殿に徐々に水1.１２を加え、完全
に溶解させる。

冷却後、εトリフルオロ酢酸リシンが析出し、リシンは
水溶液中に残留する。

析出したトリフルオロ酢酸リシンを別し、乾燥する。

ここで、トリフルオロ酢酸リシン１７０ｇをまとめる
と、その力価は１００％に近く、旋光度α²⁰ _Dは＋２0.
６°（Ｃ＝３ジクロロ酢酸）〔ただし、論理旋光度はα
²⁰ _D＝＋20.5゜〕を示し、これは晶出トリフルオロ酢酸リ
シン収率ε＝５2.５％に相当する。

液を濃縮し、再結晶すると、５２ｇのεトリフルオロ
酢酸リシンがさらに回収される。

したがって、得られる結晶Ｎ，εトリフルオロ酢酸リシ
ンの合計収率は、出発リシンに対して６8.５％である。

εトリフロオロ酢酸リシンの構造は質量分析法またはRM
Nで決定する。

例２ 本例は前記例１に記載の方法に準じるが、1.61のエタ
ノールの代りに同容量のトリフルオロ酢酸エチルを用い
る点が異なる。

1.５時間の攪拌後に得た沈殿をエタノールで洗浄し、痕
跡のトリフルオロ酢酸エチルを完全に除去する。その結
果、粗生成物への転化収率は次の通りとなる。

εトリフルオロ酢酸リシン ：９０％ αトリフルオロ酢酸リシン ： １％ α，εジトリフルオロ酢酸リシン：痕跡量 ε−トリフルオロ酢酸リシンへの相対選択度は９8.９％
である。

例３〜例１６ これらの例ではすべて、前記例１に準じて操作を行う。

使用する試薬の性質，量，および操作条件を第Ｉ表に示
す。

粗ε−トリフルオロ酢酸リシン、粗α，εジトリフルオ
ロ酢酸リシン、および粗αトリフルオロ酢酸リシンの収
率を次の第Ｉ表に示すが、この表に記載の結果から、ε
−トリフルオロ酢酸リシンの選択度が９０％より大であ
ることが判る。

例１７ 本例の実施条件は、前記例１４の条件に準じるが、５ミ
リモルのトリフルオロ酢酸エチルの代りに５ミリモルの
トリフルオロ酢酸メチルを使用する点が異なる。

２時間の攪拌後、得られる生成物の収率はそれぞれ次の
通りである。

εトリフルオロ酢酸リシン ：７９％ αトリフルオロ酢酸リシン ：1.５％ α，εジトリフルオロ酢酸リシン：痕跡量 ε−トリフルオロ酢酸リシンの相対選択度は９８％であ
る。

例１８〜例２１ 比較例としてのこれらの例はすべて、前記例３〜例１６
の方法に準じて実施するが、この場合、Curphey〔J.Or
g.Chem.,44,(15),2805(1979)〕に記載の方法による塩基
を用いる。

使用する試薬の物性、使用量、および操作条件を第II表
に示す。

第II表に記載の結果から、εトリフルオロ酢酸リシンの
選択度がかなり９０％を下廻っているのが判る。

例２２〜例２５ これらの例は比較例である。

本例の場合、使用するトリフルオロアセチル原料は、E.
SchallenbergおよびM.Calvin〔Journal of American Ch
em.Soc.77,2779,(1955)〕に記載の条件に見られるトリ
フルオロ酢酸チオエタノールとする。

反応条件は次の通りである： リシン１0.３モルを５０ｍの反応容器に導入し、攪拌
しながら0.５ＮNaOH２１ｍを加える（リシンは数分間
で溶解する）。この場合のpHは１0.６〜１１の範囲にあ
る。次いで、室温下、９Ｎまたは３Ｎの硫酸を用いてpH
を希望値に調整し、さらに２０分をかけてトリフルオロ
酢酸チオエタノールを循環させ、１ＮNaOH溶液を用いて
pHを調整する。

各種のpH値の下での結果は、第III表に記載の通りであ
る。εトリフルオロ酢酸リシンの選択度はすべて９０％
を大きく下廻っている。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】トリフルオロ酢酸誘導体を用いて飽和脂肪
   族α，ω−ジアミノモノカルボン酸をＮ，ωトリフルオ
   ロアセチル化する方法であって、前記トリフルオロ酢酸
   誘導体が、Ｃ₁〜Ｃ₄の線状もしくは分枝状のトリフルオ
   ロ酢酸アルキルであり、かつ含水量が10体積％以下であ
   る線状または分枝状のＣ₁〜Ｃ₅アルカノールおよび／ま
   たは過剰のトリフルオロ酢酸アルキルからなる希釈剤の
   存在下にＮ，ωトリフルオロアセチル化を行うことを特
   徴とする、飽和脂肪族α，ω−ジアミノモノカルボン酸
   のＮ，ωトリフルオロアセチル化方法。
2. 【請求項２】エタノールの存在下におけるトリフルオロ
   酢酸エチルまたはトリフルオロ酢酸メチルによるリシン
   のＮ，ωトリフルオロアセチル化でもってＮ，ωトリフ
   ルオロ酢酸リシンを製造する方法。
3. 【請求項３】90％以上のω部分転化選択性を呈すること
   を特徴とする、請求項１又は２に記載の方法により得ら
   れる生成物。