JPH0615528B2 - １，２，３，３ａ，８，８ａ‐ヘキサヒドロ‐インデノ［１，２‐ｃピロール類 - Google Patents

１，２，３，３ａ，８，８ａ‐ヘキサヒドロ‐インデノ［１，２‐ｃピロール類

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JPH0615528B2
JPH0615528B2 JP60162164A JP16216485A JPH0615528B2 JP H0615528 B2 JPH0615528 B2 JP H0615528B2 JP 60162164 A JP60162164 A JP 60162164A JP 16216485 A JP16216485 A JP 16216485A JP H0615528 B2 JPH0615528 B2 JP H0615528B2
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    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/34—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高血圧の治療に有用な新規の１，２，３，３
ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕
ピロール類に関する。
アドレナリン性神経系統は心臓、血管および平滑筋組織
の神経支配に主役を演じている。アドレナリン性の神経
系統内の受体位置と相交作用しうる薬剤は血管収縮、血
管拡張、心搏度数増減（周期変動性）収縮性（変力性）
および物質代謝活性を含む種々の生理学的反応を生じう
る。従来種々のアドレナリン性薬剤がこれらの生理学的
反応に影響を与える様使われている。しかし他の可能な
多分望ましくない系の反応とは別の望ましい生理学的反
応をえるためにアドレナリン性の神経系統内のちがって
いる受体型に対し高度の特異性を示す新アドレナリン剤
をえることは非常に望ましい。この性質は殆んどの従来
使われていたアドレナリン剤に欠けていたのである。故
にアドレナリン性受体位置と選択的に相互作用しうる新
規の改良されたアドレナリン剤に対する研究はつづけら
れている。
今や新種の化合物、１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロールが特に種々
のアドレナリン性受体型と相互作用する能力を示し高血
圧治療に有用であることが決定されたのである。
本発明は式： （式中Ｒ１は水素、低級アルキル、アリールアルキル又
は低級アシルを表し；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にヒ
ドロキシ又は低級アルコキシを表す）で表される１，
２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ
〔１，２−ｃ〕ピロールを提供する。
本明細書で使う“低級アルキル”および“低級アルコキ
シ”とはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の様な炭素
原子１乃至５をもつ直鎖又は分枝鎖飽和炭化水素基をい
う。
本明細書で使う“低級アシル”とは式： によって表わされるアシル基を意味する。但しＲは上記
の様な低級アルキルである。本発明の実施に有用なアシ
ル基の例はアセチル、ｎ−プロピオニル、ｎ−ブチリ
ル、ｓ−ブチリル、イソブチリル等である。
“製薬上許容される塩”とは、本発明の製薬上許容され
る比較的無毒の無機又は有機の酸付加塩をいう。これら
の塩は化合物の最終分離精製中その場で製造できるし又
は遊離塩基と適当する有機又は無機酸との別反応によっ
て製造できる。代表的塩には塩酸塩、臭化水素酸塩、硫
酸塩、りん酸塩、硝酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、蓚酸塩、
ヴァレリアン酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ス
テアリン酸塩、ラウリン酸塩、ほう酸塩、安息香酸塩、
乳酸塩、トシル酸塩、くえん酸塩、マレイン酸塩、ぎ酸
塩、こはく酸塩、酒石酸塩、ナプシル酸塩等がある。塩
生成用有効アミノ基数によって本発明の塩がパーＮ塩で
あることはこの分野の知識ある者には明白なことであろ
う。
上記のことは次の実施例と関連してよりよく諒解される
であろう。
実施例１ 4,5−ジメトキシインダン、1,2−ジカルボン酸ジエチル
エステル エタノール１中の4,5−ジメトキシインダン、1,2−ジ
カルボン酸、ジエチルエステル（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．７
３，５８２６，１９５６）８8.９ｇを１２０ｇのラネイ
ニッケル触媒上３気圧において水素添加した。触媒を
過し溶液を濃縮して油生成物８５ｇをえた。
実施例２ 4,5−ジメトキシインダン、1,2−ジカルボン酸 実施例１のジエチルエステル４5.８ｇ、エタノール６０
ml、水９０mlおよび４５％ＫＯＨ液６９ｇを１時間還流
させた。溶液を真空濃縮し塩酸酸性としえた固体を別
しジメトキシエタンにとかした。溶液をMgSO4上で乾か
し濃縮してベンゼンを加えて望む生成物３5.０６ｇをえ
た。融点１５３−１６０℃。
理論分析値：Ｃ，５8.６４；Ｈ，5.３０。
測定値： Ｃ，５8.４０；Ｈ，5.３９。
実施例３ 4,5−ジメトキシインダン、1,2−ジカルボン酸無水物実
施例２のジカルボン酸5.００ｇ、無水酢酸５０ml、およ
びトルエンスルホン酸１水化物５０mgを１時間還流させ
た。無水酢酸をロトヴァック上で除去し残渣を蒸発して
生成物4.１３ｇをえた。沸点１９０−１９５℃（0.3mmH
g)。 実施例４ ２−ベンジル−6,7−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロ
ール−1,3−ジオン 実施例３の生成無水物4.００ｇをキシレン８０ml中に懸
濁させベンジルアミン1.９０ｇを加えた。混合物を３時
間還流させた。液を冷却しベンゼン６０mlを加え少量の
固体を過した。ベンゼン液を稀塩酸で洗い次いで稀
重炭酸カリウム液で洗った。MgSO4で乾かした後濃縮し
エーテルを加えて生成物4.５０ｇをえた。融点１３０−
１３２℃。
収率８３％。
分析理論値：Ｃ，７1.２０；Ｈ，5.６８；Ｎ、4.１５。
測定値：Ｃ，７1.０１；Ｈ，5.６２；Ｎ、4.２１。
実施例５ ２−ベンジル−6,7−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロ
ール塩酸塩 実施例４の生成化合物6.１９ｇをテトラヒドロフラン
（ＴＨＦ）１５mlに懸濁させ窒素雰囲気のもとでＴＨＦ
中１ＭＢＨ３１１０mlで処理した。溶液を４時間還流さ
せた後冷却し濃塩酸３５mlと水３５mlの溶液をしづかに
加えた。溶液を２０分間還流させた後真空濃縮した。残
渣を水酸化カリウム溶液でアルカリ性としクロロホルム
で抽出した。抽出液をMgSO4で乾かし濃縮した。残渣を
イソプロピルアルコール中ＨClで酸性としこの液を濃縮
した。アセトニトリルを加えて生成物5.７８ｇをえた。
融点１７６−１７８℃。
分析理論値：Ｃ，６9.４０；Ｈ，6.９９；Ｎ，4.０５。
測定値：Ｃ，６9.０１；Ｈ，7.０３；Ｎ，3.９８。
実施例６ 6,7−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキ
サヒドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロール塩酸塩 実施例５の生成化合物4.３６ｇをメタノール１００ml中
５％Pd/C0.9ｇと共に３気圧において水素添加して生成
物2.９５ｇ（９２％）をえた。融点１７６−１７８℃。
分析理論値（1/4Ｈ２Ｏをもつ）： Ｃ，６0.２２；Ｈ，6.８０；Ｎ，5.４０。
測定値：Ｃ，６0.００；Ｈ，6.９１；Ｎ，5.４２。
実施例７ １，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ
〔１，２−Ｃ〕ピロール−6,7−ジオール臭化水素酸塩 CH2Cl2１３mlの実施例６の生成化合物2.００ｇを窒素雰
囲気のもと−７８℃においてほう素トリブロマイド（Ｂ
Ｂｒ３）１０ｇと処理した。混合物を０℃で１時間撹拌
した後−７８℃に冷しメタノール５０mlをしづかに加え
た。溶液を真空濃縮し残渣をアセトニトリルから晶出さ
せて生成物1.９７ｇをえた。融点２０６−２０８℃。
分析理論値：Ｃ，４8.５５；Ｈ，5.１８；Ｎ，5.１５。
測定値：Ｃ，４8.２６；Ｈ，5.１６；Ｎ，5.１１。
実施例８ 6,7−ジメトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロ
ール塩酸塩 実施例６の生成化合物1.５０ｇ、メタノール９５ml中に
５％Pd/C0.１５ｇ、３７％ホルムアルデヒド５mlおよび
ナトリウムアセテート0.８ｇを３気圧において水素添加
した。触媒を除去し液を濃縮して残渣をＫＯＨ溶液でア
ルカリ性とした。これをCHCl3で抽出しＫ２ＣＯ３で乾
かし濃縮した。残渣をアセトニトリルにとかしエーテル
中の塩酸で酸性とし生成物1.４０ｇをえた。融点１６０
−１６２℃。
分析理論値：Ｃ，６2.３３；Ｈ，7.４７；Ｎ，5.１９。
測定値：Ｃ，６2.２７；Ｈ，7.４９；Ｎ，5.２８。
実施例９ ２−メチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロール−6,7−ジオール
臭化水素酸塩 実施例８の生成化合物1.８１ｇを実施例７に記載のとお
りBBr3で処理して生成物1.８５ｇをえた。融点１９１−
１９３℃。
分析理論値：（1/4Ｈ２Ｏをもつ）： Ｃ，４9.５８；Ｈ，5.７２；Ｎ，4.８２。
測定値：Ｃ，４9.７８；Ｈ，5.６３；Ｎ，4.７６。
実施例１０ ２−アセチル−6,7−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロ
ール 実施例６の生成化合物1.３６ｇを水中においてＫＯＨで
アルカリ性としエーテルで抽出した。エーテルを蒸発し
残渣を５mlのCHCl3にとかし無水酢酸1.７mlで処理し
た。１０分間還流させた後溶液を濃縮し過剰の無水酢酸
を水中ＫＯＨによって分解した。残渣をCHCl3で抽出しM
gSO4で乾かし濃縮して生成物1.５ｇをえた。これは直接
次工程（実施例１１）に使用した。
実施例１１ ２−エチル−6,7−ジメトキシ−１，２，３，３ａ，
８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロ
ール塩酸塩 実施例１０の生成化合物を１５mlのＴＨＦにとかしこの
液を８mlのＴＨＦ中ＬiAlH40.６ｇの懸濁液に加えた。
反応混合物を３時間還流させた後水１mlおよび２５％Na
OH液1.５mlと処理した。ＴＨＦ溶液を濃縮し油状アミン
をえた。CH2Cl2中塩酸で塩酸塩とし精製せずに次に使用
した。
実施例１２ ２−エチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒド
ロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロール−6,7−ジオール
臭化水素酸塩 実施例１１の生成物を実施例７に記載のとおりBBr3で処
理し生成物６２０mgをえた。融点１９５−１９８℃。
分析理論値（1/3Ｈ２Ｏをもつ）： Ｃ，５9.６５；Ｈ，7.１５；Ｎ，5.３５。
測定値：Ｃ，５9.６７；Ｈ，7.１５；Ｎ，5.２９。
実施例１３ ２−プロピル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒ
ドロ−インデノ〔１，２−Ｃ〕ピロール−6,7−ジオー
ル臭化水素酸塩 実施例６の化合物4.００ｇを実施例の方法により収率９
２％でＮ−プロピオニルアミドに転化した。これを実施
例１１の方法により収率６５％でアミンに還元しこれ
を、実施例７の方法によりBBr3で脱メチル化して収率８
０％で望む生成物をえた。融点１９２−１９５℃。
分析理論値：Ｃ，５3.５０；Ｈ，6.４２；Ｎ，4.４６。
測定値：Ｃ，５3.１４；Ｈ，6.３６；Ｎ，4.４４。
本発明化合物の治療活性は自然に高血圧なねずみの動脈
血圧および（又は）心搏数の減少能力によって次のとお
り生体試験で示すことができる：若成人に達して自然高
血圧を現わすオカモトねずみの１群を１６時間食物を断
ち恒温３６℃に保たれた半拘束金網円筒に入れた。プロ
グラムされた血圧計が接続され働らくかみ合せカフスを
群の各ねずみの尾の根元にとりつけた。各カフスの圧力
を毎秒１０mmＨｇの割合で０から２５０mmＨｇまで自動
的にサイクル的に増し、各サイクルの増加と減少時間が
５０秒でありまたサイクル間に１０秒の休み時間をおい
た。光電池をカフスの末端においてねずみの各心搏によ
る血流の前進運動からえられる脈搏を検べた。カフスの
圧力が増すにつれてカフス圧力が動脈血圧と等しくなっ
た点で測定可能な脈搏が消える。測定可能な脈搏は減少
中ほぼ同じ圧力で再現し動脈圧はそれにより脈搏再現点
でカフス圧によって確立される。心搏数は動脈脈波から
決定される。式Ｉをもつ試験化合物の薬量１００mg／Kg
を試験群の各ねずみに経口投与した。投与後種々の測定
時において各ねずみについて妨害のない５信号を７型グ
ラスポリグラフ上に記録した。
前記方法によって本発明の試験化合物はラットの群の動
脈血圧および（又は）心搏数を減少させることを示す。
この生体内試験の結果を下記の表に示す。この試験結果
は式(I)の化合物の経口投与による自然高血圧ラットの
生体内血圧降下作用を示す。
本発明の化合物は温血動物に製薬上許容される有効な方
法、例えば経口、非経口又は注入投薬方法により又はバ
ツカル又は鼻スプレーとして投与できる。適当する非経
口投与法には例えば筋肉内、静脈内、腹腔内又は皮下投
与法がある。
活性化合物の他に非経口注射用の本発明による組成物に
は製薬上許容される無菌水性又は排水性溶液、懸濁液又
は乳濁液がある。適当する非水性担体、稀釈剤、溶媒又
は賦形剤にはプロピレングリコール、ポリエチレングリ
コール、植物油、例えばオリーブ油および注射用有機エ
ステル、例えばエチルオレエートがある。この組成物は
また防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤の様な補助剤
を含んでもよい。これらは細菌用フィルターをとおして
過し又は他の組成物中に殺菌剤を加えて無菌化でき
る。これらはまた使用直前無菌水に又は無菌注射用媒質
にとかすことができる様な無菌固体組成物に製造でき
る。
経口投与用固体投薬形にはカプセル、錠剤、ピル、粉末
および小粒がある。この固体投薬形において活性化合物
は蔗糖、乳糖又は澱粉の様な少なくも１不活性稀釈剤と
混合できる。この投薬形はまた通常そうである様に不活
性稀釈剤以外の追加物質、例えばステアリン酸マグネシ
ウムの様な潤滑剤を含んでもよい。カプセル、錠剤およ
びピルの場合、投薬形はまた緩衝剤も含む。錠剤とピル
は更に腸溶皮をつけることもできる。
経口投与用液体投薬形には水の様なこの分野で普通使わ
れる不活性稀釈剤を含む製薬上許容される乳濁液、溶
液、懸濁液、シロップおよびエリキシール剤がある。こ
の様な不活性稀釈剤の他に組成物はまた湿潤剤、乳化剤
と懸濁剤および甘味料、風味料および香料の様な補助剤
を含むこともできる。
本発明の組成物中の活性成分の実際の投薬量は特定組成
物と投与方法に対し望む治療反応をえるに有効な活性成
分量がえられる様変更できる。したがって選ばれた薬量
は投与法、望む治療期間等における望む治療効果によ
る。一般に１日当り体重Kg当り活性成分約0.１乃至約２
００mg、好ましくは約0.５乃至約１５０mg、最も好まし
くは約１乃至約１２５mgの薬量が高血圧にかかっている
哺乳動物患者に経口投与される。必要ならば１日の薬量
は投与のため１日数回に、例えば２−４回に分割しても
よい。
上記記述は本発明を単に例証するためのものであって本
発明を上記化合物に限定するつもりはない。この技術分
野の知識ある者に明かである様な変更および修正法は特
許請求の範囲に定義している本発明の範囲と特性内にあ
るものと考えている。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中Ｒ１は水素、低級アルキル、アリールアルキル又
    は低級アシルを表し；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にヒ
    ドロキシ又は低級アルコキシを表す）で表される化合物
    又はその製薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１が水素、低級アルキル、低級アシル又
    はベンジルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ２とＲ３が同種又は異種でもよくヒドロ
    キシ又はメトキシである特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】式： （式中Ｒ１は水素、低級アルキル、アリールアルキル又
    は低級アシルを表し；Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立にヒ
    ドロキシ又は低級アルコキシを表す）で表される化合物
    又はその製薬上許容される塩を有効成分とする高血圧治
    療剤。
  5. 【請求項５】Ｒ１が水素、低級アルキル、低級アシル又
    はベンジルである特許請求の範囲第４項記載の高血圧治
    療剤。
  6. 【請求項６】Ｒ２とＲ３が同種又は異種でもよくヒドロ
    キシ又はメトキシである特許請求の範囲第４項記載の高
    血圧治療剤。
JP60162164A 1984-07-25 1985-07-24 １，２，３，３ａ，８，８ａ‐ヘキサヒドロ‐インデノ［１，２‐ｃピロール類 Expired - Lifetime JPH0615528B2 (ja)

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US634235 1984-07-25

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JPS6137767A JPS6137767A (ja) 1986-02-22
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GR1001059B (el) * 1988-12-15 1993-04-28 Abbott Lab Μεθοδος παραγωγης εκλεκτικων παραγοντων 5-ητ.
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