JPH07252152A - 抗不整脈剤及びその製法 - Google Patents
抗不整脈剤及びその製法Info
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- JPH07252152A JPH07252152A JP7014209A JP1420995A JPH07252152A JP H07252152 A JPH07252152 A JP H07252152A JP 7014209 A JP7014209 A JP 7014209A JP 1420995 A JP1420995 A JP 1420995A JP H07252152 A JPH07252152 A JP H07252152A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−化合物又はその酸付加塩を含有
する、抗不整脈剤及びその製法 【構成】 一般式Ｉ： 【化１】 の３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，
１〕ノナン−化合物又はその酸付加塩を含有する、大型
動物およびヒトの抗不整脈剤。
〔３，３，１〕ノナン−化合物又はその酸付加塩を含有
する、抗不整脈剤及びその製法 【構成】 一般式Ｉ： 【化１】 の３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，
１〕ノナン−化合物又はその酸付加塩を含有する、大型
動物およびヒトの抗不整脈剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、３−位に置換基を有し
ていてもよいベンゾイル基を有する３，７，９，９−テ
トラ置換された３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕
ノナン−化合物を心搏障害の治療のために使用するこ
と、及びそのための薬剤の製法に関する。
ていてもよいベンゾイル基を有する３，７，９，９−テ
トラ置換された３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕
ノナン−化合物を心搏障害の治療のために使用するこ
と、及びそのための薬剤の製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】ドイツ特許出願公開（ＤＥ−ＯＳ）第２
６５８５５８号公報から、中枢鎮痛作用を示す３−アル
カノイル−及び３−アロイル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−誘導体は公知である。
６５８５５８号公報から、中枢鎮痛作用を示す３−アル
カノイル−及び３−アロイル−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン−誘導体は公知である。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、改良された
作用プロフィルを有する新規抗不整脈作用薬剤を開発す
ることを課題としている。
作用プロフィルを有する新規抗不整脈作用薬剤を開発す
ることを課題としている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】ところで、ドイツ特許出
願公開第２６５８５５８号公報の範囲に入る３−ベンゾ
イル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−
化合物の一群が、心搏障害、殊に頻脈性不整脈の治療の
ために好適な抗不整脈作用プロフィルを示すことを発見
した。
願公開第２６５８５５８号公報の範囲に入る３−ベンゾ
イル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−
化合物の一群が、心搏障害、殊に頻脈性不整脈の治療の
ために好適な抗不整脈作用プロフィルを示すことを発見
した。
【０００５】本発明によれば、大型哺乳動物及びヒトに
おける心搏障害の治療のための抗不整脈作用を有する薬
剤組成物を製造するための作用物質として、式Ｉ：
おける心搏障害の治療のための抗不整脈作用を有する薬
剤組成物を製造するための作用物質として、式Ｉ：
【０００６】
【化２】
【０００７】〔式中、Ｒ1は、炭素原子１〜６のアルキ
ル基又は炭素原子数４〜７のシクロアルキル基を表わ
し、Ｒ2は低級アルキル基を表わし、Ｒ3は低級アルキル
基を表わすかまたは、Ｒ2とＲ3は一緒になって、炭素原
子数３〜６のアルキレン鎖を形成し、Ｒ4は水素、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル又はＲ6−ＳＯ2−基を
表わし、ここで、Ｒ6は弗素又は低級アルキルを表わ
し、Ｒ5は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はニ
トロを表わす〕の３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン−化合物又はその生理学的に
認容性の酸付加塩を使用する。
ル基又は炭素原子数４〜７のシクロアルキル基を表わ
し、Ｒ2は低級アルキル基を表わし、Ｒ3は低級アルキル
基を表わすかまたは、Ｒ2とＲ3は一緒になって、炭素原
子数３〜６のアルキレン鎖を形成し、Ｒ4は水素、シア
ノ、ニトロ、トリフルオロメチル又はＲ6−ＳＯ2−基を
表わし、ここで、Ｒ6は弗素又は低級アルキルを表わ
し、Ｒ5は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はニ
トロを表わす〕の３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシ
クロ〔３，３，１〕ノナン−化合物又はその生理学的に
認容性の酸付加塩を使用する。
【０００８】式Ｉの化合物中でＲ1がアルキル基である
場合は、これは、直鎖又は分枝鎖であり、炭素原子数１
〜６、特に３〜５を有していてよい。シクロアルキルア
ルキル基Ｒ1は、炭素原子数４〜９、特に４〜７を有し
うる。特に好適な基Ｒ1は炭素原子数３〜５のアルキル
基である。
場合は、これは、直鎖又は分枝鎖であり、炭素原子数１
〜６、特に３〜５を有していてよい。シクロアルキルア
ルキル基Ｒ1は、炭素原子数４〜９、特に４〜７を有し
うる。特に好適な基Ｒ1は炭素原子数３〜５のアルキル
基である。
【０００９】置換基Ｒ2およびＲ3が低級アルキル基であ
る場合には、これらアルキル基は直鎖又は分枝鎖であっ
てよく、炭素原子数１〜４、特に１〜３を有し、殊にメ
チルを表わしうる。Ｒ2とＲ3が一緒になってアルキレン
基を形成する場合には、これは炭素原子数３〜６、特に
４〜５を有することができる。殊に、式中のＲ2とＲ3が
一緒になって、炭素原子数４〜５のアルキレン鎖を形成
するような化合物が好適であると立証された。ベンゾイ
ル基の置換基Ｒ4は、ハロゲンが有利である。Ｒ4がＲ6
−ＳＯ2−基である場合は、ここに含有される低級アル
キル基Ｒ6は、炭素原子数１〜４を有してよく、殊にメ
チルを表わす。
る場合には、これらアルキル基は直鎖又は分枝鎖であっ
てよく、炭素原子数１〜４、特に１〜３を有し、殊にメ
チルを表わしうる。Ｒ2とＲ3が一緒になってアルキレン
基を形成する場合には、これは炭素原子数３〜６、特に
４〜５を有することができる。殊に、式中のＲ2とＲ3が
一緒になって、炭素原子数４〜５のアルキレン鎖を形成
するような化合物が好適であると立証された。ベンゾイ
ル基の置換基Ｒ4は、ハロゲンが有利である。Ｒ4がＲ6
−ＳＯ2−基である場合は、ここに含有される低級アル
キル基Ｒ6は、炭素原子数１〜４を有してよく、殊にメ
チルを表わす。
【００１０】式Ｉの化合物の生理学的に認容性の酸付加
塩としては、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、殊
に、塩酸又は硫酸又は有機酸、例えば、低級脂肪族モノ
−又はジカルボン酸、例えば、酢酸、マロン酸、フマル
酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸又はクエン酸又は芳香族
カルボン酸、例えば、サリチル酸又は有機スルホン酸、
例えば、低級アルキルスルホン酸、例えば、メタンスル
ホン酸又はベンゾール環中でハロゲン又は低級アルキル
で置換されていてよいベンゾールスルホン酸、例えばｐ
−トルオールスルホン酸との塩が好適である。
塩としては、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、殊
に、塩酸又は硫酸又は有機酸、例えば、低級脂肪族モノ
−又はジカルボン酸、例えば、酢酸、マロン酸、フマル
酸、酒石酸、乳酸、マレイン酸又はクエン酸又は芳香族
カルボン酸、例えば、サリチル酸又は有機スルホン酸、
例えば、低級アルキルスルホン酸、例えば、メタンスル
ホン酸又はベンゾール環中でハロゲン又は低級アルキル
で置換されていてよいベンゾールスルホン酸、例えばｐ
−トルオールスルホン酸との塩が好適である。
【００１１】本発明による心搏障害の治療のために使用
される式Ｉの化合物は、ドイツ特許出願公開第２６５８
５５８号公報に記載の中枢鎮痛作用を有する３−アロイ
ル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化
合物の範囲に入り、部分的にこのドイツ特許出願公開公
報から公知である。
される式Ｉの化合物は、ドイツ特許出願公開第２６５８
５５８号公報に記載の中枢鎮痛作用を有する３−アロイ
ル−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化
合物の範囲に入り、部分的にこのドイツ特許出願公開公
報から公知である。
【００１２】ところで、意外にも、本発明で使用されて
いる式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩
の群は、抗不整脈作用を有することが判明した。これら
は、殊に、クラスIIIの抗不整脈特性を示し、心臓中で
有効な不応期の延長作用をし、これは、ＥＫＧにおける
ＱＴインターバルの延長をもたらす。この化合物は、好
適な作用プロフィルと共に、良好な認容性、長い作用時
間及び抗不整脈作用適用量で、徐脈及び血圧低下特性に
比べて心搏及び／又は血圧の治療に不所望な影響を示さ
ない程度に、抗不整脈作用の高い選択性を有する。これ
ら化合物は、頻脈条件下における抗不整脈作用が特に優
れていることが顕著である。
いる式Ｉの化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩
の群は、抗不整脈作用を有することが判明した。これら
は、殊に、クラスIIIの抗不整脈特性を示し、心臓中で
有効な不応期の延長作用をし、これは、ＥＫＧにおける
ＱＴインターバルの延長をもたらす。この化合物は、好
適な作用プロフィルと共に、良好な認容性、長い作用時
間及び抗不整脈作用適用量で、徐脈及び血圧低下特性に
比べて心搏及び／又は血圧の治療に不所望な影響を示さ
ない程度に、抗不整脈作用の高い選択性を有する。これ
ら化合物は、頻脈条件下における抗不整脈作用が特に優
れていることが顕著である。
【００１３】これら化合物の抗不整脈作用は、薬物学的
標準法で立証できる。
標準法で立証できる。
【００１４】
薬物学的試験法： １．最少毒性適用量の測定 体重２０〜２５ｇの雄マウスに、試験物質最大適用量３
００ｍｇ／ｋｇを経口適用する。この動物で、注意深く
３時間毒性症状を観察する。適用後７２時間に渡り、付
加的に、全ての症候群及び死亡を記録する。付随症候群
をも同様に観察し、記録する。死亡又は強い毒性症状が
観察される際に、他のマウスにもはや毒性症状が表れな
くなるまで減少させた少量の適用量を与える。死亡又は
強い毒性症状を起こす最少適用量を次の表Ａに最少毒性
適用量として記載する。この表Ａに記載の例番号は、後
の製造例の番号に関連している。
００ｍｇ／ｋｇを経口適用する。この動物で、注意深く
３時間毒性症状を観察する。適用後７２時間に渡り、付
加的に、全ての症候群及び死亡を記録する。付随症候群
をも同様に観察し、記録する。死亡又は強い毒性症状が
観察される際に、他のマウスにもはや毒性症状が表れな
くなるまで減少させた少量の適用量を与える。死亡又は
強い毒性症状を起こす最少適用量を次の表Ａに最少毒性
適用量として記載する。この表Ａに記載の例番号は、後
の製造例の番号に関連している。
【００１５】
【表１】
【００１６】２．麻酔モルモットにおける頻脈条件下で
の物質の抗不整脈特性の生体内検査 高めた心搏における静脈適用時の有効不応期（＝ＥＲ
Ｐ）及び血圧への物質の作用を麻酔モルモットで検査し
た。この動物で完全麻酔下に２極刺激カテーテルを頚静
脈を経て右心室に移行させた。これを通して、動物の心
搏を電気刺激により全試験期間の間その正常心搏の約１
５０％に保持した。他の頚静脈から、試験物質の静脈適
用のためにカニューレを装入した。この検査の間に、縮
期及び心拡張期の動脈血圧（＝ＳＡＰ及びＤＡＰ）を頚
動脈で血圧計（Statham-Drucktransducer）で測定し
た。試験物質を静脈から増加性適用量で（蓄積性で）適
用した。最初の適用量の適用の前及び各適用後各８分
に、ＥＲＰを二重パルスプロトコルを用いて測定した。
最初の値の１１５％に達するまでＥＲＰを延長する用量
を有効用量（＝ＥＲＰ−ＥＤ115）として計算した。血
圧低下作用の有効用量としては、ＳＡＰをその最初の値
の８５％まで低下する用量（＝ＳＡＰ−ＥＤ85）及びＤ
ＡＰをその最初の値の８５％まで低下させる用量（＝Ｄ
ＡＰ−ＥＤ85）を計算した。
の物質の抗不整脈特性の生体内検査 高めた心搏における静脈適用時の有効不応期（＝ＥＲ
Ｐ）及び血圧への物質の作用を麻酔モルモットで検査し
た。この動物で完全麻酔下に２極刺激カテーテルを頚静
脈を経て右心室に移行させた。これを通して、動物の心
搏を電気刺激により全試験期間の間その正常心搏の約１
５０％に保持した。他の頚静脈から、試験物質の静脈適
用のためにカニューレを装入した。この検査の間に、縮
期及び心拡張期の動脈血圧（＝ＳＡＰ及びＤＡＰ）を頚
動脈で血圧計（Statham-Drucktransducer）で測定し
た。試験物質を静脈から増加性適用量で（蓄積性で）適
用した。最初の適用量の適用の前及び各適用後各８分
に、ＥＲＰを二重パルスプロトコルを用いて測定した。
最初の値の１１５％に達するまでＥＲＰを延長する用量
を有効用量（＝ＥＲＰ−ＥＤ115）として計算した。血
圧低下作用の有効用量としては、ＳＡＰをその最初の値
の８５％まで低下する用量（＝ＳＡＰ−ＥＤ85）及びＤ
ＡＰをその最初の値の８５％まで低下させる用量（＝Ｄ
ＡＰ−ＥＤ85）を計算した。
【００１７】次の表Ｂに前記の方法で得た結果を示す。
試験物質に記載の例番号は、後の製造例と関連してい
る。
試験物質に記載の例番号は、後の製造例と関連してい
る。
【００１８】
【表２】
【００１９】この物質の不応期を延長する作用は、モル
モットの右心室の剔出乳頭筋肉における試験管内検査で
の機能的不応期の測定によっても立証できる。
モットの右心室の剔出乳頭筋肉における試験管内検査で
の機能的不応期の測定によっても立証できる。
【００２０】前記の試験結果は、式Ｉの化合物が抗不整
脈作用を有し、心筋の有効不応期を明確に延長させ、物
質の有効血圧低下作用は、不応期延長のために有効な用
量より著しく高い用量で初めて表れることを示してい
る。
脈作用を有し、心筋の有効不応期を明確に延長させ、物
質の有効血圧低下作用は、不応期延長のために有効な用
量より著しく高い用量で初めて表れることを示してい
る。
【００２１】前記の作用プロフィルに基づき、これら物
質は頻脈性心搏障害（期外収縮、心室粗動及び心室細
動）を抑制するのに好適であり、大型哺乳動物及びヒト
の心搏障害の予防及び治療のために使用できる。殊に、
これら物質は、頻脈の出現、即ち心搏の増加を伴ってい
る不整脈を阻止するために好適である。
質は頻脈性心搏障害（期外収縮、心室粗動及び心室細
動）を抑制するのに好適であり、大型哺乳動物及びヒト
の心搏障害の予防及び治療のために使用できる。殊に、
これら物質は、頻脈の出現、即ち心搏の増加を伴ってい
る不整脈を阻止するために好適である。
【００２２】使用すべき用量は、個々に異なってよく、
勿論処置すべき病状及び使用物質の種類及び適用形に応
じて変動する。例えば、非経腸処方は一般に経口製剤よ
りも少ない有効物質を含有する。一般に、ヒト及び大型
哺乳動物での適用のために、単位用量当たり有効物質
０．５〜１００、殊に１〜２５ｍｇを含有する薬剤形が
好適である。
勿論処置すべき病状及び使用物質の種類及び適用形に応
じて変動する。例えば、非経腸処方は一般に経口製剤よ
りも少ない有効物質を含有する。一般に、ヒト及び大型
哺乳動物での適用のために、単位用量当たり有効物質
０．５〜１００、殊に１〜２５ｍｇを含有する薬剤形が
好適である。
【００２３】これら化合物は、本発明によれば、慣用の
製薬学的助剤及び／又は担持剤と共に固体又は液状の製
薬学的組成物中に含有されうる。固体製剤の例として、
経口製剤、例えば、錠剤、糖衣丸、カプセル、粉末又は
顆粒又は坐剤も挙げられる。これら製剤は、薬剤学的に
慣用の無機及び／又は有機担持剤、例えば、タルク、乳
糖又はデンプンを製剤学的に慣用の助剤、例えば、滑沢
剤、錠剤崩壊剤と共に含有しうる。液状製剤、例えば作
用物質の溶液、懸濁液又は乳剤は、慣用の希釈剤、例え
ば、水、油及び／又は懸濁化剤、例えば、ポリエチレン
グリコール又は類似物を含有しうる。付加的に、他の助
剤、例えば、保存剤、矯味剤及び類似物が添加されてい
てもよい。
製薬学的助剤及び／又は担持剤と共に固体又は液状の製
薬学的組成物中に含有されうる。固体製剤の例として、
経口製剤、例えば、錠剤、糖衣丸、カプセル、粉末又は
顆粒又は坐剤も挙げられる。これら製剤は、薬剤学的に
慣用の無機及び／又は有機担持剤、例えば、タルク、乳
糖又はデンプンを製剤学的に慣用の助剤、例えば、滑沢
剤、錠剤崩壊剤と共に含有しうる。液状製剤、例えば作
用物質の溶液、懸濁液又は乳剤は、慣用の希釈剤、例え
ば、水、油及び／又は懸濁化剤、例えば、ポリエチレン
グリコール又は類似物を含有しうる。付加的に、他の助
剤、例えば、保存剤、矯味剤及び類似物が添加されてい
てもよい。
【００２４】作用物質は、製薬学的助剤及び／又は担持
剤と公知方法で混合でき、処方できる。固体薬剤形の製
造のために、作用物質を、例えば、助剤及び／又は担持
剤と慣用法で混合し、湿潤又は乾燥時に造粒させること
ができる。顆粒又は粉末は、直接カプセル中に充填する
か又は慣用の方法で圧縮して錠剤核にすることができ
る。これは所望の場合には、公知方法で打錠することが
できる。
剤と公知方法で混合でき、処方できる。固体薬剤形の製
造のために、作用物質を、例えば、助剤及び／又は担持
剤と慣用法で混合し、湿潤又は乾燥時に造粒させること
ができる。顆粒又は粉末は、直接カプセル中に充填する
か又は慣用の方法で圧縮して錠剤核にすることができ
る。これは所望の場合には、公知方法で打錠することが
できる。
【００２５】式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、前記
ドイツ特許出願公開第２６５８５５８号公報に記載の方
法又はこの方法に類似の方法で製造できる。例えば、式
Ｉの化合物は、一般式 II：
ドイツ特許出願公開第２６５８５５８号公報に記載の方
法又はこの方法に類似の方法で製造できる。例えば、式
Ｉの化合物は、一般式 II：
【００２６】
【化３】
【００２７】〔式中Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は前記のものを表
わす〕の化合物を一般式 III：
わす〕の化合物を一般式 III：
【００２８】
【化４】
【００２９】〔式中Ｒ4及びＲ5は前記のものを表わし、
Ｘはヒドロキシ又は反応性基を表わす〕の酸又は反応性
酸誘導体を用いてアシル化し、所望の場合には、式Ｉの
遊離化合物をその生理学的に認容性の酸付加塩に変じる
か、又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変じる方法によ
り得ることができる。
Ｘはヒドロキシ又は反応性基を表わす〕の酸又は反応性
酸誘導体を用いてアシル化し、所望の場合には、式Ｉの
遊離化合物をその生理学的に認容性の酸付加塩に変じる
か、又は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変じる方法によ
り得ることができる。
【００３０】式ＩＩのアミンと式ＩＩＩの酸又は酸誘導
体との反応は、アミド形成に慣用の方法で実施すること
ができる。式ＩＩＩの反応性酸誘導体としては、殊に、
酸ハロゲニド、特に−クロリド及び酸アンヒドリドが使
用される。このアシル化は、反応条件下で不活性の溶剤
中で、所望の場合には、酸結合剤の存在で実施すること
ができる。溶剤としては、例えば、ハロゲン化された炭
化水素、例えば、ジクロロメタン、芳香族炭化水素、例
えばベンゾール、環状エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン又はジオキサン、ジメチルホルムアミド又はこれら
溶剤の混合物が好適である。酸結合剤としては、無機塩
基、殊にアルカリ金属ヒドロキシド又は有機塩基、例え
ば３級低級アルキルアミン及びピリジンが好適である。
体との反応は、アミド形成に慣用の方法で実施すること
ができる。式ＩＩＩの反応性酸誘導体としては、殊に、
酸ハロゲニド、特に−クロリド及び酸アンヒドリドが使
用される。このアシル化は、反応条件下で不活性の溶剤
中で、所望の場合には、酸結合剤の存在で実施すること
ができる。溶剤としては、例えば、ハロゲン化された炭
化水素、例えば、ジクロロメタン、芳香族炭化水素、例
えばベンゾール、環状エーテル、例えばテトラヒドロフ
ラン又はジオキサン、ジメチルホルムアミド又はこれら
溶剤の混合物が好適である。酸結合剤としては、無機塩
基、殊にアルカリ金属ヒドロキシド又は有機塩基、例え
ば３級低級アルキルアミン及びピリジンが好適である。
【００３１】出発化合物として使用される式ＩＩの３，
７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物は、
ドイツ特許出願第２６５８５５８号及び同第３７２２１
３４号公報から公知であり、かつ／又はこれら文献中に
記載の方法で、又はこれら文献中に記載の方法と同様に
公知方法で製造することができる。
７−ジアザビシクロ〔３，３，１〕ノナン−化合物は、
ドイツ特許出願第２６５８５５８号及び同第３７２２１
３４号公報から公知であり、かつ／又はこれら文献中に
記載の方法で、又はこれら文献中に記載の方法と同様に
公知方法で製造することができる。
【００３２】
【実施例】次の実施例につき本発明を詳述するが、本発
明はこれらのみに限定されるものではない。
明はこれらのみに限定されるものではない。
【００３３】次の例１〜３は、式Ｉの作用物質を含有す
る本発明の薬剤組成物並びにそのような薬剤組成物の製
造を記載している。
る本発明の薬剤組成物並びにそのような薬剤組成物の製
造を記載している。
【００３４】例１：錠剤 組成： ３−（４−クロロベンゾイル）−７−（ｎ−ブチル） −９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ 〔３，３，１〕ノナン−１塩酸塩 ２０部 トウモロコシデンプン ３０部 乳糖 ５５部 コリドン（Kollidon）２５（登録商標） ５部 ステアリン酸マグネシウム ２部 タルク ３部 合計 １１５部製造法： 作用物質をトウモロコシデンプン及び微細粉末
状乳糖とミキサー中で混合する。生じた混合物を、脱ミ
ネラル水中のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のコリ
ドン ２５）の２０％溶液で充分に湿らせる。必要な場
合には、更に脱ミネラル水を添加する。湿った顆粒を２
ｍｍ−篩を通し、４℃で乾燥台上で乾燥させ、引き続
き、１ｍｍ−篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ−装置）を通す。この
顆粒をステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合した
後、これから重量１１５ｍｇの錠剤を打錠し、各錠剤が
作用物質２ｍｇを含有するようにする。
状乳糖とミキサー中で混合する。生じた混合物を、脱ミ
ネラル水中のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のコリ
ドン ２５）の２０％溶液で充分に湿らせる。必要な場
合には、更に脱ミネラル水を添加する。湿った顆粒を２
ｍｍ−篩を通し、４℃で乾燥台上で乾燥させ、引き続
き、１ｍｍ−篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ−装置）を通す。この
顆粒をステアリン酸マグネシウム及びタルクと混合した
後、これから重量１１５ｍｇの錠剤を打錠し、各錠剤が
作用物質２ｍｇを含有するようにする。
【００３５】例２：カプセル 組成： ３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−７−メチル −９，９−ペンタメチレン−３，７−ジアザビシクロ 〔３，３，１〕ノナン−１塩酸塩 ２０部 トウモロコシデンプン ２０部 乳糖 ４５部 コリドン ２５（登録商標） ３部 ステアリン酸マグネシウム １.5部 アエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）２００（登録商標） ０.5部 合計 ９０部 製造法：作用物質をトウモロコシデンプン及び微細粉末
状乳糖とミキサー中で混合する。生じた混合物を、脱ミ
ネラル水中のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のコリ
ドン ２５）の２０％溶液で充分湿らせる。必要に応じ
て、脱ミネラル水添加する。湿った顆粒を１．６ｍｍ−
篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ−装置）を通し、４０℃で乾燥台上
で乾燥させ、引き続き、１ｍｍ−篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ）
を通す。この顆粒とステアリン酸マグネシウム及び高分
散性珪酸（ＤＥＧＵＳＳＡ社のアエロジル２００）と混
合の後に、その内の各９０ｍｇを、自動カプセル充填装
置を用いて大きさ４の硬質ゼラチンカプセル中に充填し
て、各カプセルが作用物質２０ｍｇを含有するようにし
た。
状乳糖とミキサー中で混合する。生じた混合物を、脱ミ
ネラル水中のポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社のコリ
ドン ２５）の２０％溶液で充分湿らせる。必要に応じ
て、脱ミネラル水添加する。湿った顆粒を１．６ｍｍ−
篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ−装置）を通し、４０℃で乾燥台上
で乾燥させ、引き続き、１ｍｍ−篩（Ｆｒｅｗｉｔｔ）
を通す。この顆粒とステアリン酸マグネシウム及び高分
散性珪酸（ＤＥＧＵＳＳＡ社のアエロジル２００）と混
合の後に、その内の各９０ｍｇを、自動カプセル充填装
置を用いて大きさ４の硬質ゼラチンカプセル中に充填し
て、各カプセルが作用物質２０ｍｇを含有するようにし
た。
【００３６】例３：アンプル 組成（１アンプル当たり） ３−（２，４−ジクロロベンゾイル）−７−（ｎ−ブチル） −９、９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ 〔３，３，１〕ノナン−１塩酸塩 ５ｍｇ 塩化ナトリウム １６ｍｇ 注射用水 全 ２．０ｍｇ 製造法：塩化ナトリウムを注射用水中に溶かし、これ
に、作用物質を添加し、撹拌下に溶解させる。充分な注
射用水で最終量まで満たす。このバッチを０．２５μの
膜フィルターに通す。褐色アンプル中に、それぞれ２．
１５ｍｌを充填し、それを融封する。１２１℃で３０分
間、蒸気で滅菌する。注射溶液２ｍｌは、作用物質５ｍ
ｇを含有する。
に、作用物質を添加し、撹拌下に溶解させる。充分な注
射用水で最終量まで満たす。このバッチを０．２５μの
膜フィルターに通す。褐色アンプル中に、それぞれ２．
１５ｍｌを充填し、それを融封する。１２１℃で３０分
間、蒸気で滅菌する。注射溶液２ｍｌは、作用物質５ｍ
ｇを含有する。
【００３７】次の実施例で、式Ｉの化合物の製造を詳述
する。
する。
【００３８】例４ ３−（４−クロロベンゾイル）−７−（ｎ−ブチル）−
９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン ジクロロメタン８０ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液１
０ｍｌからの混合物中の７−（ｎ−ブチル）−９，９−
テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，
１〕ノナン５．１９ｇの溶液に、氷冷、撹拌下に、４−
クロロベンゾイルクロリド４．３８ｇを加えた。反応混
合物を１時間反応させた。次いで、水１００ｍｌを加
え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出
した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮させた。３−（４−クロロベンゾイル）−７−（ｎ−
ブチル）−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビ
シクロ〔３，３，１〕ノナン ８．６ｇが油状物として
得られ、これは冷却箱中で晶出した。融点１０５〜１０
７℃。
９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ
〔３，３，１〕ノナン ジクロロメタン８０ｍｌ及び水酸化ナトリウム水溶液１
０ｍｌからの混合物中の７−（ｎ−ブチル）−９，９−
テトラメチレン−３，７−ジアザビシクロ〔３，３，
１〕ノナン５．１９ｇの溶液に、氷冷、撹拌下に、４−
クロロベンゾイルクロリド４．３８ｇを加えた。反応混
合物を１時間反応させた。次いで、水１００ｍｌを加
え、有機相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出
した。集めた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃
縮させた。３−（４−クロロベンゾイル）−７−（ｎ−
ブチル）−９，９−テトラメチレン−３，７−ジアザビ
シクロ〔３，３，１〕ノナン ８．６ｇが油状物として
得られ、これは冷却箱中で晶出した。融点１０５〜１０
７℃。
【００３９】イソプロパノール性塩酸溶液との反応によ
り、標題化合物を融点２２０〜２３０℃のその塩酸塩に
変じた。
り、標題化合物を融点２２０〜２３０℃のその塩酸塩に
変じた。
【００４０】例４に記載の方法で、Ｉ式の次の化合物も
得られた。
得られた。
【００４１】
【表３】
【００４２】
【表４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラインハルト ブリュックナー ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ホーム ブルクヴェーク ８ (72)発明者 イェルク マイル ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー アルテ ンベーケナーダム 51 (72)発明者 ディルク トールメーレン ドイツ連邦共和国 レーデン タールヴェ ーク ３
Claims (3)
- 【請求項１】 抗不整脈作用量の式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、炭素原子１〜６のアルキル基又は炭素
原子数４〜７のシクロアルキルアルキル基を表わし、Ｒ
2は低級アルキル基を表わし、Ｒ3は低級アルキル基を表
わすかまたは、Ｒ2とＲ3は一緒になって、炭素原子数３
〜６のアルキレン鎖を形成し、Ｒ4は水素、シアノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル又はＲ6−ＳＯ2−基を表わ
し、ここで、Ｒ6は、弗素又は低級アルキルを表わし、
Ｒ5は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又はニト
ロを表わす〕の３−ベンゾイル−３，７−ジアザビシク
ロ〔３，３，１〕ノナン−化合物又はその生理学的に認
容性の酸付加塩および慣用の製薬学的助剤及び／又は担
持剤を含有することを特徴とする、抗不整脈剤。 - 【請求項２】 式中のＲ1が炭素原子数３〜５のアルキ
ル基で、Ｒ2とＲ3は一緒になった炭素原子数４〜５のア
ルキレン鎖を形成し、Ｒ4はハロゲンであり、Ｒ5は水素
又はハロゲンである式Ｉの化合物を含有する、請求項１
に記載の薬剤。 - 【請求項３】 抗不整脈剤を製造する方法において、抗
不整脈作用量の式Ｉの３−ベンゾイル−３，７−ジアザ
ビシクロ〔3，3，1〕ノナン−化合物又はその生理学的
に認容性の酸付加塩を慣用の製薬学的助剤及び／又は担
持剤と共に適当な薬剤形に変じることを特徴とする、請
求項１に記載の抗不整脈剤の製法。
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|---|---|---|---|
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| DE4402933.0 | 1994-02-01 |
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| FI (1) | FI950423A7 (ja) |
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| SK (1) | SK11695A3 (ja) |
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| UA (1) | UA39179C2 (ja) |
| ZA (1) | ZA95698B (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002083689A1 (en) * | 2001-04-12 | 2002-10-24 | Astrazeneca Ab | 3,7-diazabicyclo [3.3.1] formulations as anti-arrythmic compounds |
| WO2002083687A1 (en) * | 2001-04-12 | 2002-10-24 | Astrazeneca Ab | 3,7-diazybicyclo [3.3.1] formulations as antiarrhytmic compounds |
| JP2006510613A (ja) * | 2002-11-18 | 2006-03-30 | ゾルファイ ファーマスーティカルズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を含有する液体医薬組成物および抗不整脈事象に関する治療法 |
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|---|---|---|---|---|
| AR030302A1 (es) * | 2000-07-07 | 2003-08-20 | Astrazeneca Ab | Compuestos de bispidina, formulacion farmaceutica, uso para la fabricacion de medicamentos, proceso para la preparacion de estos compuestos y compuestos intermediarios |
| DE10131217A1 (de) | 2001-06-28 | 2003-01-09 | Solvay Pharm Gmbh | 3-Phenyl-3,7-diazabicyclo 3,3,1 nonan-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| GB201716871D0 (en) | 2017-10-13 | 2017-11-29 | Inst Of Cancer Research: Royal Cancer Hospital | Compounds |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2658558A1 (de) * | 1976-12-23 | 1978-06-29 | Bayer Ag | Diazabicyclo(3,3,1)nonane, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3112055A1 (de) * | 1981-03-27 | 1982-10-07 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Bispidinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| DE3234697A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover | Neue diazabicyclo-(3,3,1)-nonane |
| PT88381B (pt) * | 1987-09-09 | 1995-07-06 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Processo para a preparacao de novos compostos 3,7-diazabiciclo{3,3,1} nonano, e de composicoes farmaceuticas que contem estes compostos |
| DE3732094A1 (de) * | 1987-09-24 | 1989-04-06 | Basf Ag | Bispidinderivate als klasse iii-antiarrhythmika |
| DE4019080A1 (de) * | 1990-06-15 | 1991-12-19 | Kali Chemie Pharma Gmbh | Neue 3,7-diazabicycolo (3,3,1)nonan-verbindungen enthaltende arzneimittel |
-
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- 1994-02-01 DE DE4402933A patent/DE4402933A1/de not_active Withdrawn
-
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