JPH03502701A - ５‐ｈｔ選択性物質 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 辷±ｊＩ口１１ヌ ユｊ目と１月 本発明は、不安、抑うつ及び高血圧の治療に有効な化合物及び医薬組成物に係わ る。特に本発明は、５−ＨＴＩＡ（５−ヒドロシキトリプタミン）サブタイプの セロトニン受容体に対するそれらの高い親和性及び選択性のために、不安、抑う つ及び高血圧の治療に有効な所定の新規の８−アルコキシ−１，２，３，３ａ、 ８．８ｍ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｅ］ピロール、５−アルコキシ−２ ，３，４，４ｍ、９．９ｍ−へキサヒドロ−ｌトインデノー［２，１−ｃｌピリ ジン及び９−アルコキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ− ベンズ［ｅ］イソインドール化合物に係わる。 セロトニン系は複合体を与え、今までのところ十分に理解されていないが心血管 及びＣＮ八へ能の制御を行なう、複数のサブタイプのセロトニン受容体が公表さ れており、薬理学的介在が有益な治療結果を生むであろうことを暗示する特定の 機能が、所定の上記サブタイプにあるとされている。 特に、５−［ＩＴ、Ａサブタイプのセロトニン受容体は、心血管機能を有意に制 御することが示されており、不安及び抑うつの原因にも関与し得る。中央に位置 する５−１１７，Ａ受容体の活性化は、交換神経アウトフロー（ｓｙｍｐａｔｈ ｅｔｉｃ　ｏｕｔｆｌｏｗ）に対する阻害効果を有することが示されている。こ の受容体部位の選択的アゴニストは、実験動物においては高血圧の治療に有効で あることが判っている。この抗高血圧作用の厳密な機構は明らかには同定されて いないが、最近になって、５−ＩＴ、Ａ選択的アゴニストに対するこの応答が、 心拍出量を減少するよりも総抹消抵抗を減少することにより与えられることが立 証された。従って、中央５４Ｔ＋Ａ受容体の調節は、高血圧の制御の上で現在入 手可能な薬剤のいずれにも見られない、新規な潜在的に有効な方法を提供する。 不安の治療において５−１１Ｔ＋Ａ選択性物質を使用することは、今や臨床上の 既定手段となっている。ここでも、上記物質が不安解消効果をもたらす厳密な機 構は同定されていない。 セロトニン神経系の調節は、抑うつの治療の上で同様に全く既定の手段となって おり、最近、５−Ｈ＾、Ａ選択性物質が治療効能を有し得ることが立証されてい る。セロトニン異常は、例えば、これらには限定されないが、片頭痛、精神分裂 症、痴呆、飲食障害（ｅａｔｉｎｇ　ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、性障害及び吐き気と いった種々の付加的な疾患状態に対して示唆されている。セロトニン受容体サブ タイプ選択性物質はこのような疾患の治療において有用性を見いだし得る。 １匪立！上 本明細書において定義する本発明の化合物は、セロトニン受容体と特異的に相互 作用する能力を示し、従って高血圧、不安及び抑うつの治療における治療物質と して有効であることが同定された。 本発明は、所定の新規の８−アルコキシ−１，２，３，３ｍ、８．８ａ−ヘキサ ヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、５−アルコキシ−２゜３．４．４ａ、 ９．９ｍ−ヘキサしドローＩＨ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン及び９−アル コキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−へキサヒドロ−Ｉ■−ベンズ［ｅｌイソ インドール化合物及びこれらの化合物を含有する医薬組成物に係わる。 更に本発明は、不安、抑うつ、高血圧及び関連障害の治療方法も提供する。 本発明は、式（１）： 〔式中、１ｌｌｌは水素または電子求引性基であり、Ｒ２は水素、低級アルキル またはアラルキルであり、−及びｎは１〜３の整数であり、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びアラルキルからな る群から選択される１つであり、Ｒ１及びＲ４は一緒になってアルキレンジオキ シブリッジを形成しており、 Ｒ３は、Ｒ３が水素、低級アルキルまたはベンゾ（アルキレンジオキシ）アルキ レンであり且つｎが１である場合には、論は２以外であるという条件下に、 ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びアラルキル、アーリルアミドアル キリデン、アリールアルキレン、アリール（低級アルキル）アミドアルキリデン 、アリール（低級アルキル）アミドアルキレン、ベンゾアルキレンジオキシにこ で、Ｂはベンゾ、シクロヘキシルまたはビシクロであり、 ＾はＣ０１ＳＯまたはＳＯｘであり、且つＲ１は二価脂肪族炭化水素である） （ここで、ｑは０〜３の整数であり、 Ｒ＠及びＲｓは水素、低級アルキル、または−緒になって５〜７員環を形成して おり、 ＾及びＢｙは前記定義の通りである） （ここで、Ｓ及びｔは１〜３の整数であり、ｑ、＾及びＲマは前記定義の通りで ある） の基 からなる群から選択される１つである〕。 の化合物及びその医薬的に許容可能な塩を提供する。 木見肌座■亙且１ 本発明は、５−ＩＴ、、サブタイプのセロトニン受容体に対する高い親和性及び 選択性を示す新規の化合物を提供する。 この選択性によって、この化合物は高血圧、不安及び抑うつを治療するのに有効 となる。 セロトニン神経系は、これらに限定されないが、高血圧、不安及び抑うつを含む 種々の疾患状態の制御において有意な役割を果たす、　！ｒＨＴ＋＾受容体のサ ブ集口の選択的な中央活性化は、交換神経アウトフローの低減をもたらし、この ことは、血圧、総抹消抵抗及び心拍数の低下を惹起し得る。 この受容体のサブ集団の閉塞または部分閉塞は、不安及び抑うつの治療に有益で あるセロトニン神経活性の変化をも〔式中、Ｒ１は水素または電子求引性基であ り、Ｒ２は水素、低級アルキルまたはアラルキルであり、−及びｎは１〜３の整 数であり、 Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びアラルキルからな る群がら選択される１つであり、Ｒ２及びＲ４は一緒になってアルキレンジオキ シブリッジを形成しており、 Ｒ５は、Ｒ３が水素、低級アルキルまたはベンゾ（アルキレンジオキシ）アルキ レンであり且っｎが１である場合には、鋤は２以外であるとい条件下に、 ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及びアラルキルアリールアミドアルキ リデン、アリールアルキレン、アリール（低級アルキル）アミドアルキリデン、 アリール（低級アルキル）アミドアルキレン、ベンゾアルキレンジオキシ（ここ で、Ｂはベンゾ、シクロヘキシルまたはビシクロであり、 ＾はＣ０１ＳＯまたはｓｏ２であり、且つＲ７は二価脂肪族炭化水素である） の基、 （ここで、ｑはＯ〜３の整数であり、 Ｒ１及びＲ咽は水素、低級アルキル、または−緒になって５〜７員環を形成して おり、 ＾及びＢｙは前記定義の通りである） （ここで、Ｓ及びｔは１〜３の整数であり、ｑ、＾及びＲ７は前記定義の通りで ある） の基 からなる群から選択される１つである〕。 の化合物及びその医薬的に許容可能な塩を提供する。 更に本発明は、不安、抑うつ、高血圧及び関連障害を治療する医薬組成物及び方 法にも関する。 本発明の好ましい化合物は、 Ｒコが、 から選択され、更に によって表される化合物、 −が１であり且つｎが２である式： によって表される化合物である。 ベンゾ、シクロヘキシル及びビシクロを含む種々の置換基、ヘキサヒドロピリジ ン−１，３−ジオン環系及び環化３１−１ｍ環は全゛Ｃ必要によって置換するこ とができる。 本発明の範囲に該当する化合物の非限定的な具体例を以下に挙げる。 ８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ｍ、８．８ａ−へキサヒドロイン デノ−［１，２−Ｃコピロール、 ８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ｍ、８．８ａ−へキサヒドロインデ ノ−［１，２−Ｃコピロール、 ８−ヒドロキシ−２−エチル−１，２，３，３ａ、８，８息−ヘキサヒドロイン デノ−［１，２−Ｃコピロール、 ８−メトキシ−２−エチル−１，２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒドロインデ ノ−１，２−Ｃコピロール、 ８−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，３，３ｍ、８．８ｍ−へキサヒドロイ ンデノ−［１，２−Ｃコピロール、 ８−メトキシ−２−アミノメチル−１，２，３，３ａ、８．８ｍ−へキサヒドロ インデノ−［１、ｌＣコピロール、 ８−メトキシ−２−シアノメチル−１，２，３，３ｍ、８．８ａ−へキサヒドロ インデノ−［１，２−Ｃコピロール、 ２−（Ｒ−１，４−ベンゾジオキサニル−２−メチル）−８−メトキシ−１，２ ゜３．３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−Ｃコピロール、２−（ Ｓ−１，４−ベンゾジオキサニル−２−メチル）−８−メトキシ−１，２゜３． ３ｍ、８．８ａ−へキサヒドロインデノ［１，２−Ｃコピロール、８−メトキシ −２−＜（２−フェニル）エチル）−１，２，３，３ａ、８．８ｍ−ヘキサヒド ロインデノ［１，２−Ｃコピロール、２−（３−（３，３−テトラメチレン）グ ルタルイミジル）プロピル−８−ヒドロキシ−１，２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘ キサヒドロインデノ−（１，２−２−（３−（３，３−テトラメチレン）グルタ ルイミジル）プロピル−８−メトキシ−１，２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒ ドロインデノ−［１，２−Ｃコピロール、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−８−ヒドロ キシ−１，２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒドロインデノ−［１，２−Ｃコピ ロール、 ２−（４−（３，３−ジメチル）グルタルイミジル）ブチル−訃メトキシ−１， ２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−Ｃコピロール、２− （４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−８−メトキシ− １，２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒドロインデノ−［１，２−ｃｌクロロ− ８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ、８．８ｍ−ヘキサヒドロインデノ［１，２ −Ｃコピロール、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−５−クロロ −８−メトキシ−１，２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒドロインデノ［１，２ −Ｃコピロール、 ２−（５−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ペンチル−８２−（ ４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ｃｉｓ−ブテン−２−イル −８−メトキシ−１，２，３，３ｍ、８．８ａ−へキサヒドロ［１，２−Ｃコピ ロール、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ｔｒａｎｓ−ブテン −２−イル−８−メトキシ−１，２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒドロ［１， ２−Ｃコピロール、 ８−ヒドロキシ−２−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）−１゜２． ３．３ｍ、８．８ｍ−へキサヒドロインデノ［１，２−Ｃコピロール、８−メト キシ−２−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）−１，２゜３．３ｍ、 ８．８ｍ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−Ｃコピロール、８−ヒドロキシ−２ −（４−（２−（１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシ ド））ブチル）−１，２，３，３ｍ、８．ｌａ−へキサヒドロインデノ［１，２ −Ｃコピロール、 ８−メトキシ−２−（４−（２−（１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン− １，１−ジオキシド））ブチル）−１，２，３，３ｍ、８．８ｍ−ヘキサヒドロ インデノ［１，２−Ｃコピロール、 ８−ヒドロキシ−２−（２−（２−フタルイミド）ブチル）−１，２，３，３ｍ 、８゜８ａ−ヘキサヒドロインデノ−［１，２−Ｃコピロール、８−メトキシ− ２−（２−（２−フタルイミド）ブチル）−１，２，３，３ｍ、８，８ａ−へキ サヒドロインデノ−［１，２−Ｃコピロール、ｃｉｓ−９−メトキシ−２，３， ４，４ｍ、９，９ａ−へキサヒドロ−１トベンズ［ｅ］］イソインドール ｔｒａｎｓ−９−メトキシ−２，３，４，４ａ、９．９ｍ−へキサヒドロ゛−１ ｌｌ−ベンズ［ｅｌイソインドール、 ｃ　１ｓ−９−メトキシ−２−プロピル−２，３，４，４ａ、９，９ａ−へキサ ヒドロ−ＩＩＩ−ベンズ［、］イソインドール、ｔｒａｎｓ−９−メトキシ−２ −プロピル−２，３，４，４ｍ、９．９ｍ−へキサヒドロ−ＩＨ−ベンズ［ｅｌ イソインドール、ｃｉｓ−９−ヒドロキシ−２−プロピル−２，３，４，４ａ、 ９，９ａ−へキサヒドロ−１トベンズ［ｅｌイソインドール、ｔｒａｎｓ−９− ヒドロキシ−２−プロピル−２，３，４，４ａ、９，９ａ−ヘキサヒドロ−ＩＨ −ベンズ［ｅｌイソインドール、ｃｉｓ−２−（４−（３，３−テトラメチレン ）グルタルイミジル）ブチル−９−ヒドロキシ−２，３，３ａ、４，５，９ｂ− ヘキサヒドロ−ＩＨ−ベンズ［、］イソインドール、 ｅｉｓ−２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−９ −メトキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−へキサヒドロ−１トベンズ［ｅ］コ イツインドール ｔｒｔｎｓ−２−（４−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１ ，１−ジオキシド）ブチル）−９−メトキシ−２，３，３ｍ、４，５．９ｂ−ヘ キサヒドロ−ＩＨ−ベンズ［、］イソインドール、ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ ａα、４ｍ、５，６．７ｍ、７ａα−へキサヒドロ−４，７−メタノ−ＩＨ−イ ソインドール−１，３（２Ｂ）−ジオニル）−ブチル−９−メトキシ−２，３， ３ａ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１トベンズ［ｅ］コイツインドール ｔｒａｎｓ−２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）−プロ ピル−９−メトキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ベン ズ［ｅｌイソインドール、 ｔｒａｎｓ−２１４−（３ｍ、４．４ａ、６ｍ、７．７ｍ−へキサヒドロ−４， ７−ニテノーＩＨ−シクロブト［ｆ］コイツインドール１．３−ジオニル）−ブ チル）＝９−メトキシ−２，３，３ａ、４，５，９ｂ−へキサヒドロ−ＩＨ−ベ ンズ［ｅコイツインドール、 ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−６−メチルベンジル）−９−メトキシ−２，３，３ ｍ、４゜５．９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ベンズ［ｅｌイソインドール、ｔｒａ ｎｓ４−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ− へキサヒドロ−ＩＨ−ベンズＣｅＥイソインドール、ｔｒａｎｓ−２−（３−ア ミノプロピル）−９−メトキシ−２，３，３ａ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ− １■−ベンズ［ｅ］コイツインドール（−）−ｔｒａｎｓ−９−メトキシ−２， ３，３ｍ、４，５，９ｂ−へキサヒドロ−１トベンズ［ｅ］コイツインドール （＋）−ｔｒａｎｓ−９−メトキシ−２，３，３ａ、４，５，９ｂ−へキサヒド ロ−ＩＨ−ベンズ［ｅ］コイツインドール ｔｒａｏｓ−９−メトキシ−２−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル） −２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１トベンズ［ｅ］コイツインド ール ｔｒａｎｓ−９−メトキシ−２−（３−（４−フルオロベンズアミド）プロピル ）−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１トベンズ［ｅコイツインド ール、 ｔｒａｎｓ−２−（３−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１ ，１−ジオキシド））プロピル）−９−メトキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ −へキサヒドロ−ＩＨ−ベンズ［ｅ］コイツインドールｃｉｓ−２−（４−（２ −（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシド））ブチル ）−９−メトキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１トベンズｒ ｅ］イソインドール、ｃｉｓ４−（３−（３，３−テトラメチレン）グルタルイ ミジル）−プロピル−９−メトキシ−Ｚ、３．３ｍ、４，５．９ｂ−へキサヒド ロ−ＩＨ−ベンズ［ｅｌイソインドール、 ｃｉｓ−２（３−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１− ジオキシド））プロピル）−９−メトキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−へキ サヒドロ−１トベンズ［ｅｌイソインドール、ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ｍ、 ４．４ｍ、５，６．６ｍ、７．７ｍ−オクタヒドロ−４，フーエタノーＩＨ−シ クロブト［ｆｌイソインドール−１，３−ジオニル）ブチル）９−メトキシ−２ ，３，３ｍ、４，５，９ｂ−へキサヒドロ−１トベンズ〔ｅ］コイツインドール （−）−ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ｍ、４．４ｍ、６ｍ、７．７ｍ−ヘキサヒ ドロ−４，７−ニテノーＩＨ−シクロブト［ｆｌイソインドール−１，３−ジオ ニル）ブチル）−９−メトキシ−２，３，３ｍ、４，５．９ｂ−ヘキサヒドロ− １トベンズ［ｅコイツインドール、 （＋　）−ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ｍ、４．４ｍ、６ｍ、７．７ｍ−ヘキサ ヒドロ−４，７−エテノ−１■−シクロブト［ｆｌイソインドール−１，３−ジ オニル）ブチル）−９−メトキシ−２，３，３ｍ、４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −１トベンズ［ｅ］コイツインドール ｅｉｓ−２−ベンジル−５−メトキシ−２，３，４，４ａ、９．９ｍ−ヘキサヒ ドロ−１トインデノ［２，１−ｃｌピリジン、ｔｒａｎｓ−２−ベンジル−５− メトキシ−２，３，４，４ａ、９．９ｍ−ヘキサヒドロ−１トインデノ［２，１ −ｅコピリジン、ｃｉｓ−５−メトキシ−２，３，４，４ｍ、９．９ｍ−ヘキサ ヒドロ−ＩＨ−インデノ［２，１−ｃコピリジン、 ｔｒａｎｓ−５−メトキシ−２，３，４，４ａ、９，９ａ−ヘキサヒドロ−ＩＨ −インデノ［２，１−ｃ］コピリジン ｃｉｓ−５−メトキシ−２−プロピル−２，３，４，４ａ、９．９ｍ−へキサヒ ドロ−１トインデノ［２，１−ｃ］コピリジンｃｉｓ−５−ヒドロキシ−２−プ ロピル−２，３，４，４ｍ、９．９ｍ−ヘキサヒドロ−１トインデノ［２，１− ｃコピリジン、ｔｒａｎｓ−５−メトキシ−２−プロピル−２，３，４，４ｍ、 ９．９ａ−ヘキサヒドロ−１トインデノ［２，１−ｅ’ｌピリジン、ｃｉｓ−２ −（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）プロピル−５−メトキシ−２ ，３，４，４ｍ、９．９ｍ−ヘキサヒトｏ−ＩＨ−インデノ［２゜１−ｃ］コピ リジン ｔｒａｎｓ−：”（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）プロピル−５ −メトキシ−２，３，４，４ｍ、９．９ｍ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−インデノ［２ ，１−ｃコピリジン、 ｅｉｓ−２−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−５−メト キシ−２，３，４，４ａ、９．９ｍ−ヘキサヒドロ−１トインデノ［２，ｉ−Ｃ ］コピリジン ｔｒａｎｓ−２−（３，３〜テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−５− メトキシ−２，３，４，４ｍ、９．９ｍ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−インデノ［２゜ １−ｅコピリジン、 ｔｒａｎｓ−２−（３−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１ ，１−ジオキシド））プロピル）−５−メトキシ−２，３，４，４ｍ、９．９ａ −へキサヒドロ−１■−インデノ［２，１−ｃ］コピリジンｔｒａｎｓ−２（４ −（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシド）） ブチル）−５−メトキシ−２，３，４，４ｍ、９．９ａ−ヘキサヒドロ−ＩＨ− インデノ［２，１−ｃ］コピリジンｔｒａｎｓ−２−（２−（４−フルオロベン ズアミド）エチル）−５−メトキシ−２，３，４，４ｍ、９．９ｍ−ヘキサヒド ロ−ＩＨ−インデノ［２，１−ｃコピリジンヒドロクロリド。 本明細書及び請求の範囲の記載において、「場合により置換された」なる用語は 、ハロゲン、低級アルキル、モノ−もしくはジ（低級アルキル）置換した低級ア ルキル、（低級アルキル）チオ、ハロ置換した低級アルキル、アミノ置換した低 級アルキル、モノ−もしくはジ（低級アルキル＞置換したアミノ、低級アルケニ ル、低級アルキニル、）１０ゲン、低級アルコキシ、アリールオキシ、アリール （低級アルキル）、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ−及びジ〈低級アルキル ）アミノ、又はニトロで置換された基を意味する。 「低級アルキル」なる用語は、１〜６個の炭素原子を有する分枝又は非分枝の飽 和炭化水素を意味する。このような基の代表例はメチル、エチル、プロピル、１ ｓｏ−プロピル、ブチル、５ｅｅ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル 、ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、１ｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１ｓ ｏ−ヘキシル等である。 「アルケニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む分校又 は非分枝の１価炭化水素基を表し、例えばエチニル（−Ｃ１１＝ＣＨ２）、プロ ペニル（−ＣＨｚ−ＣＨ：ＣＨｚ）等である。 「アルキリデン」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含む２僅 の分校又は非分枝炭化水素基を表す。 具体例はエチリデン（−Ｃ［１＝ＣＨ−）、プロピリデン（−Ｃ！１２ｃＩｌ＝ ｃト）等を含む。 「アルキニル」なる用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含む１僅の 分校又は非分枝炭化水素基を表し、例えばエチニル、プロピニル等である。 「低級アルコキシ」なる用語は、酸素原子を介して親分子部分に結合した上記ア ルキル基を意味する。このような基の代表例はメトキシ、ニドキシ、ブトキシ等 を含む。 「（低級アルキル）チオ」なる用語は硫黄原子を介して親分子部分に結合した上 記低級アルキル基を意味する。典型的なく低級アルキル）チオ基は、メチルチオ 、゛エチルチオ、プロピルチオ、１ｓｏ−プロピルチオ等を含む。 「ハロ」及び「ハロゲン」なる用語はフルオロ−、クロロ−、ブロモ−及びヨー ド−から選択される置換基を意味する。 本明細書中で使用される「アリール」なる用語は、単環式又は多環式炭化水素縮 合又は非縮合芳香族環系であって、酸素、窒素又は硫黄のような１個以上のへテ ロ原子を環系に含み、場合により上記置換基を有するものを意味する。 代表的なアリール基はフェニル、ナフチル、ビフェニレン、トリフェニル、ピリ ジル、ピロリル、フリル、チェニル、インドリル、ピラジル、　１ｓｏ−キノリ ル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサシリル、プリル、フェナシル、カルバゾ リル等である。 本明細書中で使用される「アリールアルキル」なる用語は、上記低級アルキル基 に結合した上記置換又は非置換アリール環系を意味する。このような基の非限定 的な具体例は、ベンジル、キノリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサシリル 、プリル、フェナシル、カルバゾリル等である。 本明細書中で使用される「アルキレンジオキシ」なる用語は一〇−Ｘ−０−型の ２価の基を意味し、ここでＸはメチレン（−ＣＩ！。 −）、エチレン（−ＣＨｚＣＬ−）、トリメチレン（−ＣＦＩ２ＣＨｚＣＨｚ− ）、カルボニルＤ　Ｃ＝Ｏ）、又はスルホニル（＞　５−０）である。 本明細書中で使用される「ベンゾアルキレンジオキソアルキレン」なる用語は構 造： （式中、−及びｎは独立して１又は２である）を意味する。 「アリールアミドアルキリデン」及び「アリールアミドアルキレン」なる用語は 、夫々構造アリール−Ｃｏ−Ｎト（アルキリデン）−及びアリール−Ｃｏ−Ｎｉ ！−（アルキレン）−を意味し、ここでアリール、アルキリデン及びアルキレン は上記に定義した意味を有する。 「アリール（低級アルキル）アミドアルキレン」及び「アリール（低級アルキル ）アミドアルキレン」なる用語は、夫々構造アリール（低級アルキル）−Ｃｏ− ＮＨ−アルキリデン及びアリール（低級アルキル）−Ｃｏ−ＮＨ−アルキレンを 意味し、ここでアリール、アルキレン及びアルキリデンは上記に定義した意味を 有する。 「ビシクロ」及びｒ二環」なる用語は式：（式中、Ｕ及びＶは１〜３の値を有す る独立した整数である。）の基を意味する。 「２価脂肪族炭化水素」なる用語は、２個の遊離原子価結合を有する炭素原子数 １〜１２の飽和及び不飽和、分校又は非分枝非環式炭化水素から誘導される基を 意味する。このような基は、メチレン、エチレン、プロピレン、メチルエチレン 、エチルエチレン、４−メチル−２−ベンチレン等を含む。 本明細書中で使用される「電子末男基」なる用語は、水素よりも高い誘導電子求 引効果を有する置換基を意味する。 メタ置換安息香酸のイオン化に関して計算した種々の置換基のハメットの置換基 σ定数は相対的電子末男誘導効果の有用な推定手段を提供し、物理有機化学分野 でよく知られている０例えばｎ１ｎｅ、　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｏｒｇａｎｉｃ　 Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ。 ＭｃＣｒａｗ−１１ｉ１１　　Ｂｏｏｋ　　Ｃｏ、、　　Ｎｅｗ　　Ｙｏｒｋ、 　　１９６２．　　ｐｐ、　　８５−８８を参照されたい。 水素よりも高い電子末男誘導効果を有する置換基は正のハメットのび定数を有す る。水素よりも低い誘導電子求引効果を示す置換基は負のσ定数を有する。 代表的な電子末男置換基はハロ、メルカプト、アシルメルカプト（例えばアセチ ルメルカプト）、アルキルスルフィド（例えばメチルスルフィド（ＣＩｌ５−） ）、ニトロ、シアノ、ケト基（例えばアセチル）、ハロメチル（例えばクロロメ チル）、及びアルコキシアルキレン基（例えばメトキシメチレン（ＣＩｌ、ＯＣ ［１，−））である。 「医薬上許容可能な塩」なる用語は、比較的無毒性の無機及び有機酸付力σ塩を 意味し、本発明の化合物が酸性官能基も含む場合、アルカリ及びアルカリ土類金 属塩を意味する。 これらの塩は化合物の最終単離及び精製中に現場で（ｉｎｓｉｔｕ）製造するこ とができ、あるいは遊離塩基形態の精製化合物を適切な有機又は無機酸と別々に 反応させ、こうして形成された塩を単離することにより製造される０代表的な塩 は、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、硝酸塩、酢酸塩、蓚酸 塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリン酸塩 、硼酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、燐酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸 塩、フマル酸塩、琥珀酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプ トン酸塩、乳酸ピオネ−）　（ｌａｃｔｉｃｂｉｏｎａｔｅ）、ラウリルスルホ ン酸塩等を含む。 代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及 びマグネシウム塩等を含む。 本発明の化合物のある種のものはｃｉｓ−／　ｔｒａｎｓ−異性体として存在し 、及び／又は１個以上のキラル中心を有しており、光学活性体として存在する０ 本発明はｅｉｓ−／　ｔｒａｎｓ異性体及び個々の光学異性体並びにその混合物 を含む化合物の全異性体形態を包含する。 本発明は更に、１種以上の無毒性の医薬上許容可能なキャリヤーと共に上記１式 の化合物の１種以上を含有する医薬組成物を提供する。医薬組成物は特に、経口 投与用として固体もしくは液体形態、腸管外注射用、又は直腸投与用に処方され 得る。 本発明の医薬組成物はヒトまたはその他の動物に対し、経口投与、直腸内投与、 非経口投与（例えば静注、筋肉内注射または皮下注射）、槽内投与、腟内投与、 腹腔内投与、局所投与（例えば粉末、軟膏または滴剤）などで使用され、また、 バッカル剤または口腔もしくは鼻孔スプレーとして投与され得る。 非経口注射用の本発明の医薬組成物は、医薬上許容される滅菌した水性または非 水性の溶液、分散液、懸濁液または乳濁液の形態でもよく、また、使用直前に復 元されて滅菌注射液または分散液を形成する滅菌粉末の形態でもよい。 適当な水性及び非水性の担体、賦形剤、溶媒またはベヒクルの例は、水、エタノ ール、ポリオール（例えばグリセロール、１０ピレングリコールなど）及びその 適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）、並びに、オレイン酸エチルのごと き注射可能な有機エステルである。また、レシチンのごときコーテイング物質を 使用するが、分散液の所要の粒度を維持させるかまたは界面活性剤を使用するこ とによって適当な流動性を維持する。 これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のごときアジュバン トを含有してもよい、微生物作用の阻止を確保するために、種々の抗菌物質及び 抗真菌物質、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、等を 添加してもよい、また、糖、塩化ナトリウムのような等張化剤を添加するのが望 ましい、注射薬の吸収を持続させるために、モノステアリン酸アルミニウム及び ゼラチンのごとき吸収遅延剤を含有させてもよい。 また所望の場合より効果的に体内分布させたい場合には、化合物を徐放剤に封入 するか、またはポリマーマトリックス、リポソーム及び微小球のごとき標的配給 系に封入する。 注射用製剤を滅菌するためには、例えば細菌保持フィルターでＰ遇するか、また は、使用直前に滅菌水もしくはその他の滅菌注射用媒体に溶解または分散できる 滅菌固体組成物の形態の滅菌剤を添加する。 経口投与に適した固体剤形はカプセル剤、錠剤、火剤、散剤及び顆粒剤である。 かかる固体剤形においては活性化合物を、医薬上許容される少なくとも１種の不 活性賦形剤または担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、 及び／または、（Ａ）充填剤■たは増量剤、例えば澱粉、ラクトース、スクロー ス、グルコース、マンニトール及びケ伺Ｌ（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチ ルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及 びアカシア、（ｅ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、 炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のケイ 酸塩及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促 進剤、例えば第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコール 及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸収剤、例えばカオリン及びベント ナイトクレー、並びに、（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム 、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナト リウム及びその混合物と混合する。固体剤形のカプセル剤、錠剤及び火剤にはバ ッファ剤も含有させ得る。 また、同様の固体組成物は、ラクトース即ち乳糖及び高分子量ポリエチレングリ コールなどを賦形剤として用いた軟カプセル剤及び硬カプセル剤の充填剤として も使用され得る。 錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、火剤及び顆粒剤のごとき固体剤形は、製剤業界で 公知の腸溶性コーティング及びその他のコーティングのごときコーティング即ち 外皮を有していてもよい、これらは任意に乳白剤を含有し、また、任意に徐放的 に腸管の特定部に限定的または優先的に活性成分を放出する組成を有していても よい、使用可能な封入用組成物の例は高分子物質及びろうである、゛活性化合物 はまた、１種以上の上記賦形剤に適宜封入されたマイクロカプセルの形態でもよ い。 経口投与に適した液体剤形は、医薬上許容される乳濁液、溶液、懸濁液、シロッ プ及びエリキシル剤などである。液体剤形は活性化合物に加えて、当業界で常用 の不活性賦形剤例えば水またはその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤例えばエチル アルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアル コール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１．３−ブチレングリコー ル、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落下性油、とうもろこし油、胚 芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリ ルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその 混合物を含有し得る。 経口用組成物は不活性賦形剤に加えて、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、風 味料及び香料のごときアジュバントを含有し得る。 懸濁液剤は活性化合物に加えて、懸濁化剤、例えばエトキシル化インステアリル アルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微品質 セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天、トラガカン トゴム及びその混合物を含有し得る。 直腸内及び腟内投与される組成物は、本発明の化合物を、エチレングリコールと 混合するか、または室温で固体状であるが体温で液体状なので直腸腔または膣腔 で融解して活性化合物を放出する生薬用ろうと混合することによって調製された 生薬剤の形態が好ましい。 本発明化合物の局所投与に適した剤形は、粉末剤、噴霧剤、軟膏及び吸入剤であ る。滅菌条件下に活性化合物を医薬上許容される担体及び必要な任意の防腐剤、 バッファまたは必要であれば液体発泡剤と混合する。眼科用製剤、即ち眼軟膏剤 、粉末剤及び溶液剤も本発明の範囲内に包含される。 本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、所望の治療応答を得 るために有効な量の（１種以上の）活性化合物が与えられるように、特定の患者 、組成及び投与モードに応じて調節される０選択される投与量レベルは、特定化 合物の活性、投与経路、治療される病気の容態、治療される患者の病状及び病歴 に左右される。しかしながら当業界で公知のごとく、最初は所望の治療効果を発 揮させるに必要な量よりも低い投与量レベルで化合物を投与し、所望の効果が得 られるまで投与量を漸増してもよい。 一般に哺乳類の高血圧患者には体重１ｋｇあたり約０．１〜約２００、好ましく は約０．５〜約１５０、極めて好ましくは約１〜約１２５ｎｙの１日薬用量で活 性化合物を経口投与する。所望の場合、１日に２〜４回に分けて服用するように １日薬用量を複数回投与量に分割する。 本発明の化合物は、以下の反応スキーム■、■、■及びｎ［ａで示す方法で調製 される。 反応スキームＩによれば、エーテル中でエステル１をカリウムｔ−ブトキシドで 処理し、次いでシュウ酸ジエチルと縮合させてケト−ジエステル２を生成する。 ケト−ジエステル２を室温にてＰＰＡ中で環化し不飽和ジエステル３を得る。 これを接触水素添加してジエステル４を得る。このジエステルを過剰量のトリメ チルアルミニウムとベンジルアミンとの１：１錯体で処理してＮ−ベンジルジア ミドに変換する。 還流キシレン中の１当量のパラトルエンスルホン酸で処理してイミド５を得る。 ボランで還元して第三アミン６を生成させ、次いで水添分解して基幹中間体（ｋ ｅｙ　１ｎｔｅｒ蒙ｅｄｉａｔｅ）７を得る。エチルジイソプロピルアミンの存 在下にアセトニトリル中で種々の！換アルキルプロミドで中間体７を処理して本 発明の目的生成！１ＩＪ８を得る。 スキーム１ ？−フルコキシーろ−ｐ　ｊ　／　ｊｌ”　／　Ｐ、Ｊ’Ａ−八す１Ｆ’σイン デン（ｒｔクーＣ）Ｘｖ−ｔシθ含戚゛反応スキーム■によれば、９０℃のポリ リン酸中で酸１を環化してインダノン２を得る。このインダノンを三フッ化ホウ 素エーテル錯化合物の存在下にトリエチルオルトホーメートで処理し、次いでエ チルジイソプロピルアミンで処理してアセタール３を得る。アセタール３を修正 Ｐｅｔｅｒｓｏｎ法でオレフィン化処理して不飽和エステル４を得る。エステル ４をＰｄ／Ｃ及びＨ２で処理して中間体５を得る。アセタールを加水分解し、次 いでへｇＯ酸化及びエステル化を行なってジエステル７を得る。ジエステル７を 過剰量のベンジルアミンとトリメチアルミニウムとの１＝１錯体で処理してＮ− ベンジルジアミドに変換し、これを還流キシレン中で１当量のパラトルエンスル ホン酸で処理してシス−及びトランス異性体の混合物の形態のイミド８を生成し 、両異性体を分離する。精製したイミド異性体を還元してシス−及びトランス異 性体９を得る。これをＦｌｚ／Ｐｄで処理すると基幹中間体１０のシス−及びト ランス異性体が得られる０種々の置換ハロゲン化アルキルでアルキル化すると本 発明の目的生成物１１が得られる。 ズ千−１，ＩＩ ＬＬ　　　　　　　　　　　　　　　ｊｕｌｌ　　　　　　　　　　１反応スキ ーム■によれば、テトラロン１を０℃のＴｌｆＦ中で１．２当量のＴＭＳＣＮ及 び触媒量のＬｉＣＮで処理し、次いでノルラドルエンスルホン酸で脱水して不飽 和ニトリル２を得る。このニトリルをＤＭＦ中で１．０５当量の酢酸の存在下に １．２当量のＬｉＣＮで処理してシアニドを共役付加するとジニトリル３がシス −及びトランス異性体の混合物として得られる。ジニトリル３をＰｄ／Ｃ及びＨ ２で水添分解するとジニトリル４が得られる。メタノール及び塩酸水溶液中で多 量のＰｄ／Ｃ触媒を使用してジニトリルを水素添加するとイソインドリン５がシ ス−及びトランス異性体の混合物として得られる。これらの異性体を分離する。 エチルジイソプロピルアミンの存在下にアセトニトリル中で種々の置換アルキル プロミドでイソインドリン５をアルキル化すると本発明の目的生成物６が得られ る。 ノＪ二Ａ　ＩＮ −ルコ序う−山３Ｊ二　　ｒ　　−△１　どσ２Ｈ−＾゛〉ス゛でヲノイン　ン ドニル４　　　乏　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 立反応スキームｌ１ｌａによれば、エーテル中でエステル１とシュウ酸ジエチル とをカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの懸濁液に添加して縮合生成物２を得る。ケ ト−ジエステル２を環化してジヒドロナフタリン３を得る０次いで水素添加して ジエステル４を得る。水素添加によって得られたシスジエステルをエピマー化し てトランス：シス−ジエステルの６０：４０混合物を得る０分別結晶によって残 りのシス−ジエステルを除去する。母液をＬｉＡＩＨ，で還元してトランス−ジ オール５を得る。ジオールをビス−メシレート６に変換する。これを種々のアミ ン基（ａ論ｉｎｅ　５ｕｂｓｔｒａｔｅ）で処理してトランス−ピロリドン７を 得る。（−）−α−メチルベンジルアミンのごとき光学活性アミンを使用して得 られたジアステレオマーピロリドンを単離し、脱ベンジル化すると、鏡像異性体 回転のピロリドンが得られる（Ｒ＝Ｉ’ｌ）。 ｌＨ−ぺ゛ンズ（ｅ）インイ＞　）−’ｔｔ／ｐＪ’ｋｌｔソに屁乏以下、当業 者が本発明を実施し得るように実施例を示す。こ規定される本発明の範囲を限定 するものではない。 実施例１ カリウム　１−ブトキシド（６，Ｂ　ｇ）を無水エーテル３１１１１に懸濁させ 、０℃に冷却した。エーテル１００１１中に３−（２−ブロモ−５−メトキシフ ェニル）プロピオン酸エチル１４．Ｈｇ及びシュウ酸ジエチル１０．９５　ｇを 含む溶液を１５分間に亘り滴下した。 ２５℃で２時間後、反応物を水ＩＱＱｓｓ目こ注入し、水性層を分離し、ｐＨ１ に酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル層を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）、溶媒を 蒸発させると、無色の油として所望の生成物１７．４８　ｇが得られた（収率９ ０％）。 薗（（ｏｃ１３）δ１．２０ １ｔ、　　３８）、　　１．３５　１ｔ、　　３Ｍ）、　　３．３２　　（ｄｄ 、　　２Ｈ）、　　！、フロ　（ｓ、　コ）ｌ）、　　４．P８　　＜Ｃ４ｔ ２ＨＩ、４−３２　Ｃｑａ　２Ｂ）、４−５３　（ｔ、ＩＲ）、　６．１５７　 （ｄｄｚ、１−Ｈｌｓ　６−８０　Ｉｄｔ　１Ｂ）ｚＶ、４０（ｄ、ＩＨ） 実施例２ ン酸ジエチルエステルの製造 実施例１のエステル（２Ｓ、Ｏｇ）をポリリン酸Ｎｏｇに添加し、反応物を２５ ℃で４５分間撹拌した。反応物を氷／水１．５ｋｇに注入し、エーテルで抽出し た。エーテル抽出物を　５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、乾燥し くＭｇ５Ｏ４）、蒸発乾固させた。得られた生成物を熱へキサンを用いてすり砕 き、冷却し、濾過すると、白色固体として所望の生成物１３．９８ｇが得られた 。 融点：９９〜１０１℃ ＮＭＲ（ＣＤＣユ３）　δ　１・３４ 実施例３ 実施例２のジエステル（１９，３９ｇ）をエタノール２５０ｍ１ＮａＯＡｃ・３ Ｈ２０？、１５ｇを添加した。反応物を４気圧で水素化した。触媒を濾過し、溶 媒を蒸発させた。生成物をニーチルに溶解し、５％ＮａＨＣＯで洗浄し、乾燥し くＭｇ５Ｏ４）溶媒を蒸発させると、無色の油として所望の生成物１４．８７ｇ が得られた。 逮（Ｒ（ＣＤＣ１３１δ　１．２０　　［ｔ、　　３Ｍ＞、　１．２７　（ｔ、 　　３！り＃実施例４ ベンジルアミン（８，０２ｇ）をトルエン１２５ｍ１に溶解した。この溶液に、 Ｍ　６３　Ａ　、１２の１０Ｍトルエン溶液３７．５ｍｌを添加した。 ２０分後、実施例３のジエステル７．３０ｇを添加した。反応物を２時間還流加 熱し、０℃に冷却し、水１５　ｍｌを滴下して急冷した。 反応物を５％ＨＣ１溶液に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物をブライ ンで洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発乾固させた。得られた生成物をキシレ ン４００　ｍｌ及びｐＴｓＯＨ・Ｈ！ＯＳ、　２２　ｇに溶解し、１８時間還流 加熱した。溶媒を蒸発させ、生成物をメタノールから再結晶させると、白色固体 として所望の生成物６．１Ｂｇが得られた。 融点：　　１７０〜１７２℃ Ｎｗ　　（ＣＤＣ１３＋　　δ　コ、３’７　　（ｄａ、　　２＋１り、　　３ ．６！　　（ｍ、　　１８１．　３．！）１４３．　３８１．　４．５２　１ｄ 、　　ｌ）＋１．　４．６０　１ｄｄ、　　２Ｈ）、　　６．７７　　（ｄ、　 　ＩＨＩ、　　６．７３@１ｄ。 １Ｎ１．　７．２１−７．３７　　ｌｌ１１．　６日）実施例５ ２−ベンジル−８−メトキシ−１，２，３，３ｚ、　８．８ｔ−へキサヒドロイ ンデノ［１，２−ＣＩ　ビロール塩酸塩の製造実施例４の生成物（５，７６ｇ） をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）ＮａＯＨ２，ｌ１ｍ１、水８．７ｍｌを添加し て急冷した。反応物を濾過し、溶媒を蒸発乾固させた。生成物をジエチルエーテ ルに溶解させ、Ｉ（ＣＮのエーテル溶液で処理し、蒸発乾固させた後、ＣＨ２Ｃ ｌ２／ＥｔＯＡｃから再結晶させると、白色固体として所望の生成物４．９０ｇ が得られた。 融点＝２２２〜２２３℃ ＮＯＲｌｄ６　ＤＨＳＯ）　　６２．７−３．９　（ｍ＃８１（１，３，７７（ Ｌ　　３Ｈ）＋　　’−３３（ｄｄ、　２Ｈ）Ｆ　　Ｇ、７Ｂｚ　　　１ｄ、　 ２１Ｈ）、　６−８３　１ｄｔ２１（１，７，２３’ｃ、　ＬＨ）、　７．４０ −７．６０　（ｍ、　ＳＲ）実施例６ ８−メトキシ−１，２，３，３ｇ、　８．８ｔ−へキサヒドロ−インデノ　［１ ゜２−Ｃ］ビロール塩酸塩の製造 実施例５の生成物（４，９１１ｇ）をメタノール２００ｍ１中、２０％ｐｄ／Ｃ ２，４５ｇを用いて３気圧で水素化すると、所望の生成物３．１７ｇが得られた 。 融点＝２０％〜２０９℃ −（ｄ６ 分析値、　　　　　　　ＣＨＮ 理論値（１／４Ｈ２０）　　６２．６＋　　　　７．２２　　　６．０８実測値 　　　　　　　　　６２゜２４　　　７．０Ｇ　　　　５．８７実施例７ 実施例６の生成物（０，９０２ｇ）を、アセトニトリル１０ｍ１中で３−ブロモ −４−（３，３−テトラメチレングルタルイミジル）ブタン１．３３ｇ及びジイ ソプロピルエチルアミン　２．１ｍｌと合した。 １８時間還流後、反応物を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３水溶液中で急冷し、ジエチルエ ーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥しくＫ２ＣＯ２）　、蒸発させた。得 られた油を工・−チル性ＨＣＩ！で処理し、生じた塩酸塩をＥ　ｔ　ＯＡ　ｃ／ エーテルから再結晶させると、白色固体１．ＩＳｇが得られた。 融点：１１７〜１２２℃ 酷（ｄ６　ＤＭＳＯ） ８１．４０　（ｍ、　６Ｍ）、　ｘ、ｓｘ　４ｍ、　６Ｈ１，２Ｊ２　（ｓ、　 ４Ｒ）、　２．７０−３．５０　（ｍ。 ユＯ器１．　３＋６２　　（ｔ、　　２Ｈ）＃　　コ、８０　　（ｇ、　　３１ （１，６，８３１ｄ、　　２Ｂ）、　　７．２３　１ｔ、　@１１１） 分析値：　　　　　、ＣＨＮ 理論値（１８２０）　　６４．５’ｌ　　　　８．０２　　　６．０２実測値　 　　　　　　６４．９６　　　　？、６６　　　６．０１実施例８ ２−　（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチ晴郵登 実施例７　（０，４４６ｇ）を塩化メチレン５ｍｌ及び酢酸１ｍｌに溶解した。 この溶液を０℃に冷却し、Ｃｆ！２の酢酸溶液（１，０Ｍ溶液１ｍ１）を添加し た。１５分後、溶媒を蒸発させ、生じた生成物を酢酸エチル及びエーテルから再 結晶させると、白色固体１４１０ｇが得られた。 融点：　　１５７〜１６０℃ 跡（ｄ６ＤＭＳＯＩδ１．４０　（！Ｒ，６Ｍ）、　１．６０　（ｎ、　６Ｈ） ＃２．６０　（ｓ、　４ｔ４）、２．ｇｏ−３，４０（ｒｎ、　１２１）、　３ ．６０　（セｚ　２Ｍ）ｚ　３−８０　（８ｙ　３Ｂ）＋３．９７１ｒｎ、　２ ｆｔ＋、　６．９０　（ｄ、　１円）、　７．３０　（ｄ、　ｌ）分析値：　　 　　ＣＨＮ 理論値　　　　６２．３７　　　７．１２　　　５．Ｂ実測値　　　　　　　　 ６２．７７　　　　　　フ、２３　　　　　５．７３実施例９ 実施例６の生成物（１，Ｇｏ　ｇ　）をエタノールＩ　ＯＯｍｌに溶解した。 反応物に、プロピオンアルデヒド２ｍｌ及び１０％Ｐｔ／Ｃ１００■を添加した 。反応物を３気圧で４時間水素化し、濾過ｌ１、蒸発させた。生じた生成物をエ タノール及びエーテルから再結晶すると、所望の生成物０．８２５　ｇが得られ た。 融点：１６１〜１６３℃ ｍ　（Ｏ６Ｄ１４ＳＯ１δＱ、８Ｂ　（ｔ。 ３Ｈ）、　　１５２　　（ｙｎ、　　２１１．．２．５５−３．６０　　（＋１ １．　　ｇＨ）、　　３ＪＯ（ｓ、　　３Ｈ１，３，８０−S，０８ １ｒｅ、　２）１１．　６．８２　（ｄ、　　２８）、　１＋２３　１ｔ、　　 １１）分析値：　　　　ＣＨＮ 理論値　　　　Ｈ，２８１２８５，１５実測値　　　　６６．７３　　　　ｇ、 Ｈ５，１５実施ＭＩＧ ８−ヒドロキシ−２−プロピル−１，Ｌ　３．３ｓ、　８．８＊−へキサヒドロ インデノ［１，２−ｃ：ｌ　ビロール臭化水素酸塩の製造実施例９の生成物（０ ，Ｌ９Ｇｇ）を塩化メチレン２５ｍ１に溶解し、−７８℃に冷却した。反応物に Ｂ　Ｂ　ｒ　３０．６９ｍ１を添加した。反応物を４時間を要して口℃に加温し 、次いで一７８℃に冷却した。 反応物にメタノール５ｍｌを添加して急冷し、溶媒を蒸発させた。 生じた固体をエタノール及びエーテルで再結晶すると、白色固体０．４７０ｇが 得られた。 融点＝１８７〜１８９℃ 冷伏（Ｏ６ＣＮ５０）δ ＱＪ８　ｉｔ、　３Ｍ）、　１６５　（ｍ、　２Ｒ）、　２＋６０−４．１０　 （ｍ、　１０８）、　６．６５　（ａ、　ＸＩ（）。 分析値：　　　　ＣＨＮ 理論値　　　　５６．３９　　　６．７６　　　４．７０実測値　　　　５６． ４２　　　　Ｌｉ２　　　４．６５実施例１１ ８−ヒドロキシ−１，２，３，３怠、８，８ｓ−ヘキサヒドロインデノ［１゜２ −ｃ］ピロール臭化水素酸塩の製造 実施例６の生成物（０，０６ｇ）を実施例１０と同様にして処理すると、白色固 体０．２０４ｇが得られた。 融点：２２１〜２２２℃ ＮＮＪＬ（ｄ５ＤＨ５０１δ２．！Ｉコｍ、２Ｈ１＋１１０−３．４０（４北） 、　！＋９２１％　）１１．６．６１　（ｄ、　１Ｂ＞、　６．７０１（１，１ １りｔ　７．Ｏ７（ｔ、　ＩＫＩ分析値：　　　　　　　ＣＨＮ 理論値（１／４Ｈ２０）　　５０．６９　　　５．６１　　　５．３７実測値　 　　　　　　　　５Ｇ、６１　　　５．４５　　　５．２２実施例１２ 実施例６の生成物（０，６００ｇ）をメタノール１５ｍ１及び３７９６水性ホル ムアルデヒド８ｍｌに溶解した。この溶液をＮ　ａ　Ｂ　Ｈ３−ＣＮ０．８０ｇ と一緒に１８時間撹拌した。反応物を水中で急冷し、ｐＨ１０に調整し、エーテ ルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥し、エーテル性ＨＣｊで処理し、蒸発させ た。生じた白色固体をエタノール及びエーテルから再結晶させると、白色固体Ｏ ｊ５５ｇが得られた。 融点＝１８４〜１８５℃ ＮＭＲ（Ｏ６Ｄ１４ＳＯ）δ２．７５　（３，３１）、　２−５５−４−Ｏ５１ ｒａｚ　８ＨＩ−３、ａＯ（ｉ、　３Ｈ＞、　６．８２　（ｄ、　２Ｒ１，７＋ ２２　（ｔ、　ＩＫＩ分析値：　　　　　　　ＣＨＮ 理論値（１／ＩＩＨ２０）　　５４．５３　　　７．６１１　　　５．１Ｂ実測 値　　　　　　　　　６４．４８　　　　？、４４　　　５．７０実施例１３ 実施例６の生成物（０，０Ｂｇ）をエタノール５０ｍ１に溶解した。 反応物にアセトアルデヒド２ｍｌ及び１０％Ｐｔ／Ｃ１００■を添加した。反応 物を３気圧で４時間水素化し、濾過し、蒸発させた。 生じた生成物をエタノール及びエーテルから再結晶させると、所望の生成物０． ５０１ｇが得られた。 融点：　　１６１−１６３℃ 酷（ｄｇ　Ｄ鴎０）８１．３０１町 ３ＨＬ　２−’ｒｓ−３−６０　（ｎ−Ｆ！Ｈ＞１３−８０　（ｔ、　ｘｏ）、 　３．８０−４・０８　＜ｍｅ　ｚｇｌ、　６°８２（ＩＴｌｅ　　２！（）１ 　’１．２２　　（ｔ、比）分析値：　　　　ＣＨＮ 理論値　　　　６６．２Ｇ　　　’？、９４　　　５．５２実測値　　　　６５ ．７４　　　７．１ｌｌｉ　　　　５ｉ１実施例１４ にＬＤすし二二ヒノ４ＡニムＬｋ居１カニゴづ１」」ヱインデノ［１，２−ｅ］ 　ピロール臭化水素酸塩の製造実施例１２の生成物（０，４７９ｇ）を実施例１ ０と同様に処理すると、所望の生成物０．４６５ｇが得られた。 融点＝２１３〜２１５℃ ）ＩＭＲ（Ｏ６ＤＭＳＯＩδ２．６０−３．５０　Ｅｒｎ、　ＳＨ）。 ３．３５　　（ｓ、　　コ）Ｉｌ＃　　３．６０−４．１０　　（ｒｎ、　　３ Ｈ１，６，６５ｃｒＴＩ、　　２８１．　７．０７　　（ｔA　　１１） 分析値：　　　　　　　ＣＨＮ 理ａｍ（ｉ［（１／４Ｈ２０）　　５２．４７　　　６．８５　　　５．１０実 測値　　　　　　　　　５２．６１　　　５．７８　　　５．１１３実施例１５ ８−ヒドロキシ−２−エチル−１，２，３，３ｓ、　８．．８ｔ−へキサヒドロ インデノ［１，２−ｃ］　ピロール臭化水素酸塩の製造実施例１３の生成物（０ ，３５０ｇ）を実施例１０と同様に処理すると、所望の生成物０．３５８ｇが得 られた。 融点：１６８〜１７０℃ ＭＭＲ（δ６　０１４５０）　　６１．２０　　（ｔ、　　３１１）、　　２． ５０−４．１０　（ｍ、　１０８１．６．６６　（ｄ、　ＩＲ）、　６．６９　 （ｄ、　１）１１．７．０７　（Ｗ、　１８１分析値：　　　　　　　ＣＨＮ 理論値（１／４Ｈ２０）　　５４．０９　　　６．４６　　　４．Ｈ実測値　　 　　　　　　　５４．＋６　　　６．２７　　　４．６６実施例１６ ８−メトキシ−２−シアノメチル−１，２，３，ｂ、　８．８＊−へキサヒドロ インデノ　［１，２−ｃ　］　ピロールの製造実施例６の生成物（０，８９５ｇ ）をアセトニトリル４ｍｌ及びジイソプロピルエチルアミン４ｍｌに溶解した。 クロロアセトニトリル０．２７０＋１を添加し、反応物を６０℃で１８時間撹拌 した。反応物を５％ＮａＯＨ水溶液中で急冷し、塩化メチレンで抽出し、乾燥し くＫ　Ｃ０３）、蒸発させると、白色固体として所望の生成物１１．９３７　ｇ が得られた。 ド准（ＣＤＣ１３３δ２．５６　（ｄｄ、　１８１．２．８１　（町Ｌ）！１， ２．８９（罰−＋２８）＃コ、０２（ｔ、ＩＨ）、３．１２（ｍ、１）＋１，３ ．２９１ｔ、１Ｍ）、３．６２−３゜２８１、３．８１　（！Ｉ、　３）！１． ３．８９　（ｒａ、　１８１．６．６６　（ｄ、　ｉＸ）、　６．１８（ｄ、　 １Ｍ）Ｃ７，１７（ｔ、　））１１ 実施例１７ ８−メトキシ−２−（２−アミノエチル）　−１，Ｌ　３，３＊、Ｌ　８＠−へ キサヒドロインデノ　Ｃ１，２−ＣＦ　ビロールの製造実施例％ｇ）をメタノー ル９０ｍ１及び無水アンモニア！Ｏｍｌに溶解した。５％Ｒｈ／Ａ、！！２０３ ０．１００ｇを添加し、反応物を４気圧で４時間水素化した。反応物を枦遇し、 溶媒を除去すると、無色の油として所望の生成物０．９７ｇが得られた。 重体 １（ＤＣ″、３）δ２．２０−２．ｆ１　＜ｔｓ、　３８１．２．６６−３．４ ５　（ｎ、　＄３Ｈ１，３，８２（ｓ、　３■１３．８９　　（ｍ、　　ＩＨ） 、　　６．６７　（ｄ、　　１１１１．　６．７８　　（ｄ、　　１８）、　　 ７．１４　１セ、　ＩＨ）実施例１８ ８−メトキシ−２−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチン！、５ｍｌに溶 解した。この溶液を一２０℃に冷却し、塩化ｐ−フルオロベンゾイル０．５９ｍ １を添加した。３０分後、反応物を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯＳ中で急冷し、酢酸エチ ルで抽出した。有機抽出物を乾燥しく　Ｎ　ａ　　Ｓ　Ｏ４）　、蒸発させ、生 成物をエーテルに溶解し、エーテル性ＨＣｊ！で処理後、蒸発乾固させた。生じ た生成物を酢酸エチル及びエーテルから再結晶させると、白色固体として所望の 生成物０．７７２　ｇが得られた。 融点二１９７〜１９８℃ 分析値、　　　　ＣＨＮ 理論値　　　　５Ｌ５３　　　６．１９−　　７．１？実測値　　　　６４．４ ０　　　６．２０　　　７．０７実施例１９ 実施例１８の生成物（０，３２３ｇ　）を実施例１０に記載したと同様に処理し て、０．３４７　ｇの目的生成物を白色固体として得た。融点１４４−７°Ｃ０ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ２．７０−４．４０　（ｍ、　１２Ｈ）、　６．６８ 　（ｍ、　２Ｈ）、　７．０７　（ｔ、　ＩＨ）、　７．３T （ｍ、　２Ｈ）、　７．９７　（ｍ、　２Ｈ）。 元素分析、理論値（１／２Ｈ２０）　：　　Ｃ，５５，８２；　Ｈ，５，３９； 　Ｎ、６．５１実測値：　　Ｃ，５５，６ｇ、　Ｈ，５，２０；　Ｎ、　６．４ ５実施例２０ ドの調製 実施例７の生成物（０，４４６ｇ）を実施例１０に記載したと同様に処理して、 ０．３５９ｇの目的生成物を白色固体として得た。融点１６７−９°Ｃ０ＮＭＲ （ｄ６ＤＭＳＯ）δ１．４０　（ｍ、　６Ｈ）、　１．６２　（ｍ、　６Ｈ）、 　２．６３　（ｓ、　４Ｈ）、　２．７０−３．４５@（ｍ。 ８Ｈ）、　３．６１　（ｔ、　２Ｈ）、　３．７０−４．１０　（ｍ、　２Ｈ） 、　６．６５　（ｍ、　２Ｈ）、　７．０３　（ｔ、　１）i）。 元素分析、理論値（１／２Ｈ２０）　：　　Ｃ，６５，２２；Ｈ，７，７５；Ｎ 、６．３４実測値：　　Ｃ，６５，４１；Ｈ，７，４５；Ｎ、６．３４実施例２ １ Ｌ乙五曳之−２−（４己スバ山互５ンＹ乙ツユ１ｙ四」−シ虹乙ム辷ン土犬ンｙ つ）ブチル）−１２３３ａ８８ａ−へキサヒドロ−インデノ１２−Ｃビロールヒ ドロクロリドの調製 実施例６の生成物（０，９０２ｇ）を１０ｍ１のアセトニトリルと２ｍｌのジイ ソプロピルエチルアミン中に溶解した。この反応混合物に、１．５９　ｇの４− ブロモブチル−２−（１，２−ベンゾイソチアゾリン−３，オン−１，１−ジオ キシドを加え、４時間、加熱還流した０反応を５％ＮａＨＣＯ３で停止し、エー テルで抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）　Ｌ、蒸発乾固させた。生成物をクロマトグ ラフィーにかけた後、エーテル中のＨＣＩで処理し、ついでエタノールとエーテ ルから再結晶して、１．０８　ｇの目的生成物を白色固体として得た。融点１７ ５−８℃。 ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ２．５０−４．１０　（ｍ、　１６Ｈ）、　３．８０ 　（ｓ、　３Ｈ）、　６．８２　（ｍ、　２Ｈ）、　７．２Q （ｍ、　ＩＨ）、　８．０７　（ｍ、　３Ｈ）、　８．３１　（ｍ、　ＩＨ）。 元素分析、理論値：　　Ｃ，５９，６７；　Ｈ，５，８８；　Ｎ、　６．０５実 測値：　　Ｃ，５９，４７；　Ｈ，５，９８；　Ｎ、　６．０１実施例２２ ｇ−ｈｐｔそυ会石０ユｑ」上ゼ逮◇６Ｃプフツ’ＩＪ　７−３−ｔ／−１山ジ オキシド））ブチル）　−１，２，３３ａ　８８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ１ ２−Ｃビロール　ヒドロクロリドの調製 実施例２１の生成物（０，４６２ｇ　）を実施例１０に記載したと同様に処理し て、０．３０９　ｇの目的生成物を白色固体として得た。融点２１８−２０″Ｃ ０ＮＭＲ（ｄ＋、　ＤＭＳＯ）δ２．５５−３．５０　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　３ ．６０−４．１５　（ｍ、　６Ｈ）、　６．６８　（ｍ、　２g）。 ７．０５　（ｔ、　ＩＨ）、　８．１０　（ｍ、　３Ｈ）、　８．３２　（ｄ’ 、　ＩＨ）。 元素分析、理論値：　　Ｃ，５３，５５；　Ｈ，５，１１；　Ｎ、　５．６８実 測値：　　Ｃ，５３１；Ｈ，５，０１；Ｎ、５．６１実施例２３ ２−（４ユ限」フヱ酉り勾畳」召」芝土ＬＡ殻り峻吐遭之−１２３３ａ８８ａ− ヘキサヒドロ−インデノ１２−Ｃビロール　ヒドロクロリドη週製 実施例６の生成物（０，６０ｇ）を１０ｍ１のアセトニトリル中の０．８２　ｇ の１−ブロモ−４−（３，３−ジメチルグルタルイミジル）ブタン及び１．４ｍ ｌのジイソプロピルエチルアミンと混合した。１８時間還流した後、反応を５％ ＮａＨＣＯ３溶液で停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を食塩水で洗 浄後、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）　Ｌ、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をエーテル 中のＨＣＩで処理し、得られたヒドロクロリド塩（塩酸塩）をＥｔＯＡｃ／エー テルから再結晶して、ｏ、ｓｇ　ｇの白色固体を得た。ｉｉ点１４３−１４６° Ｃ０ ＮｒｖｉＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ０．９５　（ｓ、　５Ｈ）、　１．４０　（ｑ、 　２Ｈ）、　１．６０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．０５　（ｓA　３Ｈ）。 ２．６０−３．２０　（ｍ、　８Ｈ）、　３．３５　（ｓ、　４Ｈ）、　３．６ ５　（ｔ、　２Ｈ）、　３．８０　（ｓ、　３Ｈ）、　６．W５　（ｄ、　２Ｈ ）、　７．２５　（ｔ。 ＩＨ）。 元素分析、理論値（１／２Ｈ２０を加えて）　：　　Ｃ，６４，９３；　Ｈ，７ ，９４；　Ｎ、６．５８実測値：　　Ｃ，６４，６２；　Ｈ，７，７９；　Ｎ、 　６．５２実施例２４ し村ユ之主１」主ムＬビュ凡しＧ沙り張込挺翅ど！げ丸ドロインデノ１２−Ｃビ ロール　ヒドロクロリドの調製実施例６の生成物（０，６０ｇ）を１０ｍ１のア セトニトリル中の０．８４　ｇの１−ブロモ−４−（フタルイミジル）ブタン及 び１．４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンと混合した。　１８時間還流した後 、反応を５％ＮａＨＣＯ３溶液で停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層 を食塩水で洗浄後、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）し、溶媒を蒸発させた。得られた油状物 をエーテル中のＨＣＩで処理し、得られたヒドロクロリド塩（塩酸塩）をＥｔＯ Ａｃ／ｍ−チルから再結晶して、０．５６ｇの白色固体を得た。融点１９６−１ ９８°Ｃ０ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ１．６５　（ｍ、　４Ｈ）、　２．６０− ３．２０　（ｍ、　６Ｈ）、　３．６０　（ｍ、　２Ｈ）、　３．８０@（ｓ。 ３Ｈ）、　３．９０　（ｍ、　２Ｈ）、　６．８０　（ｍ、　２Ｈ）、　７．２ ０　（ｍ、　ＩＨ）、　７．７５　（ｍ、　４Ｈ）。 元素分析、理論値：Ｃ２６フ、５２；　Ｈ，６，３７；　Ｎ、　６．５６実測値 ：　　Ｃ，６７，３９；　Ｈ，６，４７；　Ｎ、　６．４６実施例２５ 艶１慧啼才４」ム迄ドゾ西不えとし６謳工旦み見蔓り詮をヱヒドロインーノ１２ −Ｃビロール　ヒドロプロミドの調実施例２４の生成物（ｏ、ｓ３ｇ）を実施例 １Ｏに記載したと同様に処理して、０．４７　ｇの目的生成物を得た。融点１８ ５−１９０°Ｃ０ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．２０　（ｔ、　ＩＨ）、　１．２ ５−２．００　（ｍ、　５Ｈ）、　２．５０−３．２０　（ｍ、　６Ｈ）、　R ．５０　（ｑ。 ＩＨ）、　３．６０−４．５０　（ｍ、　５Ｈ）、　６．７５　（ｄ、　ＩＨ） 、　６．９０　（ｄ、　ＩＨ）、　７−１０　（ｔ、　ＩＨj、　７．６０−７ ．９０　（ｍ。 ４Ｈ）。 元素分析、理論値（１／２　Ｈ２Ｏを加えて）　：　　Ｃ，５９，２３；　Ｈ， ５，６２；　Ｎ、６．０１実測値：　　Ｃ，５８，８ｇ、　Ｈ，５，５５，Ｎ、 　５．５３実施例２６ 互土ヒΩ山ヱΣ之Ａ九ヒ乙Ｌ４ヒ響（鵞多処αブ旦ぶ歩±メ上ヱシー１２３３ａ 　８８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ１２−Ｃビロール　ヒドロクロリドの調製 実施例６の生成物（１，ＯＯｇ）を２０ｍ１のアセトニトリルと２．３ｍｌのジ イソプロピルエチルアミン中に溶解した。この反応混合物に、１．４０　ｇの１ −ブロモ−３−（３，３−テトラメチレングルタルイミジル）プロパンを加え、 １８時間、加熱還流した０反応を５％ＮａＨＣＯ３溶液中で停止し、エーテルで 抽出し、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）　Ｌ、溶媒を蒸発させた。得られた油状物をエーテ ル中のＭＣＩで処理し、得られたヒドロクロリド塩（塩酸塩）を塩化メチレン／ エーテルから再結晶して、０．５３ｇの白色固体を得た。ｉａ点１７ｌ７０−１ Ｃ９ｈＪ　（ＣＤＣｌ２）δ１．５０　（ｍ、　４Ｈ）、　１．７０　（ｍ、　 ４Ｈ）、　２．１０　（ｍ、　２Ｈ）、　２．４０　（ｑ、@ＩＨ）。 ２．６０−３．００　（ｍ、　４Ｈ）、　３．２０　（ｑ、　ＩＨ）、　３．６ ０　（ｍ、　ＩＨ）、　３８０−３．９０　（ｍ、　６Ｈ）A　４．１０−４． ３０ （ｍ、　３Ｈ）、　６．８０　（ｑ、　２Ｈ）、　７．２５　（ｔ、　ＬＨ）。 元素分析、理論値（１／４Ｈ２０を加えて）　：　　Ｃ，６５，８９；　Ｈ，７ ，６０；　Ｎ、６．４０実測値：　　Ｃ，６５，８０；　Ｈ，７，７６；　Ｎ、 　６．２４実施例２７ ２−（３バ去状シビｊ％＋１ｙ７月汐りＪイユ乏にとひお椹」よ」旦キシ＝１２ ３３ａ８８ａ−ヘキサヒドローインーノ１２−Ｃビロール　ヒドロプロミドの調 製 実施例２６の生成物（０，３０ｇ）を実施例１Ｏに記載したと同様に処理して、 ０．２７　ｇの目的生成物を得た。融点１５２−６°Ｃ０ＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ１．２０　（ｔ、　ＩＨ）、　１．５０　（ｍ、　４Ｈ）、　１．７０　（ｍ 、　４Ｈ）、　２．１０　（ｍ、　２g）、　２．６０ （ｓ、　４Ｈ）、　２．８０　（ｄ、　ＩＨ）、　３．００　（ｍ、　３Ｈ）、 　３．２０　（ｑ、　ＩＨ）、　３．５０　（ｑ、　ＩＨ）A　３．８０　（ｔ 、　２Ｈ）、　３．９０（ｍ、　ＩＨ）、　４．２０　（ｍ、　ＩＨ）、　４． ４０　（ｍ、　ＩＨ）、　６．７０−６．９０　（ｑ、　２Ｈ）、　７．１０　 （ｔA　３Ｈ）。 元素分析、理論値（１／２　Ｈ２Ｏを加えて）　：　　Ｃ，５８，４７；　Ｈ， ６，８３；　Ｎ、５．９３実測値：　　Ｃ，５８，４８；　Ｈ，６，８６；　Ｎ 、　５．７９実施例２８ Ｌ圏バ１辷日づソｆｌｌｙ月汐り猥イユ２に戸ジグ謳」ノ上ヱシー１，２３３ａ 、８８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ１２−ｃビロール　ヒドロクロリドの調製 実施例６の生成物（１，０５ｇ）を５０ｍ１のアセトニトリル中の１．６６　ｇ の１−ブロモ−５−（３，３−テトラメチレングルタルイミジル）−ペンタン及 び２．４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンと混合した。１８時間還流した後、 反応を５％ＮａＨＣＯ３溶液で停止し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を 食塩水で洗浄後、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）　Ｌ、溶媒を蒸発させた。得られた油状物 をエーテル中のＨＣＩで処理し、得られたヒドロクロリド塩（塩酸塩）を凍結乾 燥して、白色非晶質固体を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．３０−１．９０　（ｍ、　１５Ｈ）、　２．４０　 （ｍ、　ＩＨ）、　２．６０　（ｓ、　ＩＨ）、　２．７０|２．９０ （ｍ、　４Ｈ）、　３．２０　（ｓ、　３Ｈ）、　３．６０　（ｍ、　ＩＨ）、 　３．７０　（ｔ　、　２Ｈ）、　３．８０　（ｓ、　３Ｈj、　４．１０−４ ．３０　（ｍ。 ２Ｈ）、　６．７０　（ｄ、　ＩＨ）、　６．８５　（ｄ、　ＩＨ）、　７．２ ５　（ｔ、　ＩＨ）。 元素分析、理論値（２モルのＨ２Ｏを加えて）　：　　Ｃ，６２，８２；Ｈ，８ ，３１；実施例２９ ムロニ目と立ヒＬ（８弓グツ１１土乙えｇ乞り乞んグ上ス王三ルー８−メトキシ −１２３３ａ、８，８ａ−ヘキサヒドロ−インデノ１．２−ｃピロール　ヒドロ クロリドの調製 実施例６の生成物（ｔｏｓ　ｇ　）を実施例２８に記載したと同様に１．２５　 ｇのシス−１−ブロモ−４−（３，３−テトラメチレングルタルイミジル）−２ −ブテンで処理して、０．７５　ｇの白色非晶質固体を得た。 ＮＭＲ（■Ｃ１３）δ１．５０　（ｍ、　４Ｈ）、　１．７０　（ｍ、　４Ｈ） 、　２．５５　（ｓ、　４Ｈ）、　２．６０−３．６０　（香B ６Ｈ）、　３．８０　（ｍ、　５Ｈ）、　４．１０−４．３０　（ｍ、　４Ｈ） 、　５．７０−６．００　（ｍ、　２Ｈ）、　６．７５−６D８５　（ｑ、　２ Ｈ）。 ７．２５　（ｔ、　ＩＨ）。 元素分析、理論値（１／４Ｈ２０を加えて）　：　　Ｃ，６６，８０；　Ｈ，７ ，５１；　Ｎ、６．２３実測値：　　Ｃ，６６，５０；Ｈ，７，４４；Ｎ、６． １８実施例３０ ２−（４召上り１１凶土じｄ！匪スに漁浪仏α」う之各グ上主エニルー８−メト キシ−１２３３ａ、８８ａ−ヘキサヒドローインーノ１２−ｃビロールヒドロク ロリドの調製 実施例６の生成物（０，８０ｇ）を５０ｍ１のアセトニトリル中の１．１７ｇの トランスートブロモ−４−（３，３−テトラメチレン−グルタルイミジル）−２ −ブテン及びｌ、８ｍｌのジイソプロピルエチルアミンと混合した。１８時間還 流した後、反応を５％Ｎａ）−ＩＣｏ３溶液で停止し、ジエチルエーテルで抽出 した。有機層を食塩水で洗浄、乾燥（Ｋ２ＣＯ３）　Ｌ、溶媒を蒸発させた。得 られた油状物をエーテル中のＨＣＩで処理し、得られたヒドロクロリド塩（塩酸 塩）を塩化メチレン／エーテルから再結晶して、０．４６　ｇの白色固体を得た 。融点１５５−１５７°Ｃ０ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．５０　（ｍ、　４Ｈ）、　１．７０　（ｍ、　４Ｈ ）、　２．４０　（ｑ、　ＩＨ）、　２．７０　（ｓ、　４g）。 ２．８０−３．７５　（ｍ、　８Ｈ）、　４．１０　（ｍ、　２Ｈ）、　４．４ ０　（ｍ、　２Ｈ）、　５．７０−５．９０　（ｍ、　２Ｈj、　６．７Ｏ−６ ＪＯ （ｑ、　２Ｈ）、　７．２５　（ｔ、　ＩＨ）。 元素分析、理論値（１／４　Ｈ２Ｏを加えて）　：　　Ｃ，６６，７９；　Ｈ， ７，４０；　Ｎ、６．２３実測値：　　Ｃ，６７，０５；　Ｈ，７，５１；　Ｎ 、　６．０６実施例３１ Ｌ套ｌ惠へ乙套りづ」千四」ノ予灰り士凶旦整辷量占田古眠さキサヒドロ−イン デノ１．２−ｃビロール　ヒドロクロリドの調製実施例６の生成物（０，３００ ｇ）を１０ｍ１のアセトニトリルと１．０　ｍｌのジイソプロピルエチルアミン 中に溶解した。この溶液に、０．６００　ｇのＲ−２斗シルオキシメチル−１， ４−ベンゾジオキサンを加え、反応物を１８時間、加熱還流した。生成物をクロ マトグラフィーにかけた後、その塩酸塩に変換した。融点１９６−８＠Ｃ０ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ２．７０−３．９５　（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　３．８０ 　（ｓ、　３Ｈ）、　４．０５　（ｍ、　ＩＨ）、　４．２V （ｍ、　ＩＨ）、　４．７５　（ｍ、　ＩＨ）、　６．８８　（ｍ、　６Ｈ）、 　７．２３　（ｍ、　ＩＨ）。 元素分析、理論値（１／２Ｈ２０）　：　　Ｃ，６５，８８；Ｈ，６，５８；Ｎ 、３．６６実測値：　　Ｃ，６５，４０；　Ｈ，６，４４；　Ｎ、　３．５４実 施例３２ Ｌ力（レビ逮り乙ン本整力壬火ユノｊ謳→」シ（トと４Ｌη猥り栗とさキサヒド ロ−インデノ１２＜ビロール　ヒドロクロリドの調製実施例６の生成物（０，３ ００ｇ）を実施例３１に記載したと同様に０．６００　ｇの２−３−トシルオキ シメチル−１，４−ベンゾジオキサンを用いて処理して、０．３４０ｇの目的生 成物を白色固体として得た。融点１９０−２°Ｃ０ＮＭＲ（ｄ＋；　ＤＭＳＯ） δ２．７０−３．７０　（ｍ、　８Ｈ）、　３．８０　（ｓ、　３Ｈ）、　３． ８８−４．１８　（ｍ、　３Ｈj。 ４．３０　（ｍ、　ＩＨ）、　４．７９　（ｍ、　ＩＨ）、　６ＪＯ−７，５０ （ｍ、　７Ｈ）。 元素分析、理論値（１／２Ｈ２０）　：　　Ｃ，６５，８８；Ｈ，６，５８；Ｎ 、３．６６実測値：　　Ｃ，６５，２７；　Ｈ，６，３３；　Ｎ、　３．３５実 施例３３ Ｌ幻ｆ邑憾パ全２ム＝す」シ望」久り１邊ビ遣ｊふ上旦イ之デノ１２−ｃピロー ル　ヒドロクロリドの調実施例６の生成物（０，８７０ｇ）をその遊離塩基に変 換し、テトラしドロフラン中の０．６５４　ｇのフェニル酢酸及び０．９１２　 ｇのジシクロへキシルカルボジイミドで処理した。得られたアミドをテトラヒド ロフラン中の０．９００　ｇのＬｉＡｌＨ４で２５°Ｃにて３時間処理し、Ｈ２ Ｏ及び１５％ＮａＯＨを加えて反応を停止し、次いでそのＨＣＩ塩に変換して、 ０．５７０　ｇの白色固体を得た。 融点１８６−８°Ｃ０ ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ　２．７０−３．２０　（ｍ、　９Ｈ）、　３．８０ 　（ｓ、　３Ｈ）、　３．８１−４．１ｉ　（ｍ、　３Ｈ）B ６．８３　（ｍ、　２Ｈ）、　７．２９　（ｍ、　６Ｈ）。 元素分析、理論値（１／４Ｈ２０）　：　　Ｃ，７１，８４；Ｈ，７，３９；Ｎ 、４．１９実測値：　　Ｃ，７２，１９；Ｈ，７，２４；Ｎ、４．１１実施例３ ４ ４−ブロモ−７−メドキシー２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン小オンの調製ポ リリン酸（６００ｇ　）を９０″Ｃに加熱し、３０ｇの２−ブロモ−５，メトキ シフェニルプロピオン酸を２５分かかつて加えた０反応混合物をさらに１０分間 攪拌し、その後２ｋｇの氷を加えて反応を停止した０反応混合物を塩化メチレン で抽出し、有機抽出物を５％ＮａＨＣＯ３、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４ ）　ｌ、、溶媒を蒸発させた。生成物をメタノールから再結晶して、１５．１０ ｇの淡黄色固体を得た。融点１２５−８°Ｃ０ＮＭＲ（■Ｃ１３）δ２．７０　 （ｍ、　２Ｈ）、　３．００　（ｍ、　２Ｈ）、　３．９５　（ｓ、　３Ｈ）、 　６．７３　（ｄ、　ＩＨj、　７．６６ （ｄ、ＩＨ）。 実施例３５ ４−７ＤモＪノ］き多」ご外し乞ηト８配し１」ヨＣぞ彦４Ｌ交火星ヱシアルデ ヒドジエチルアセタールの調製オルトギ酸トリエチル（１６，５ｍｌ　）を、３ ０°Ｃに冷却し、５０ｍ１の塩化メチレン中の１５．０ｍｌのＢＦ３．Ｅｔ２０ を加えた０反応物を０°Ｃに１５分間暖め、その後−７８°Ｃに冷却した。そこ へ、５０ｍ１の塩化メチレン中の１２．０５　ｇの実施例３４の生成物を加え、 次いで１９．４ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを滴下して加えた。その後、 反応物を−】５°Ｃに２時間暖め、次いで５％ＮａＨＣＯ３溶液中で反応を停止 し、反応混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ＜）　Ｌ、溶媒を留去した。粗生成物を冷ヘキサン中で粉砕洗浄し、 結晶性生成物を枦集して、１４．６０ｇの白色固体を得た。融点７６−８°Ｃ０ ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．０５　（ｔ、　３Ｈ）、　１．２７　（ｔ、　３Ｈ ）、　３．０３　（ｍ、　２Ｈ）、　３．３０　（ｍ、　Ｉg）。 ３．４３−３．８０（ｍ、４Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、５．００　（ｄ、Ｉ Ｈ）、６．７１（ｄ、ＩＨ）、７．６３（ｄ、ＩＨ）。 実施例３６ エチルトリメチルシリルアセテート（１，１２ｇ）を１０ｔｌのテトラヒドロフ ランに溶解し、−７８℃に冷却した。この溶液に、７、Ｇｍｌのリチウムへキサ メチルジシラザイド（ＴｌｒＦ中１．ｌ１Ｍ）を加えた。２０分後、ＴＨＦ　１ ０ｍ１中の実施例３５で得られた生成物１゜７１ｇを加えた。反応物を一７８℃ で２．５時間攪拌し、次いで２５℃に温め、Ｈ２Ｏ中に注ぎ、エーテルで抽出し た。有機層を塩水で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、蒸発させると、白色固体状 の所望化合物カ月、９６ｇ得られた。　ｕ　：　７３〜５℃。 １１ＭＩＩ　　（ＣＤＣＩ３’）　　ｄ　　Ｏ，８５１，３１１）、　１．３７ 　ｆｌ、　３１１）　１．４２　［１，３＋１）。 ２、９０　（ｄｄ、　１Ｂ１．３．２７　（ｅ、　２＋１１．３．５２−３．８ １　（１１，４Ｈ）、　３．９０　ｆｔ、　３Ｈ）。 ４、２１（ｑ、　２Ｈ１，４，７８（ｄ、　１！（）、　６．６２　（ｄ、　Ｉ Ｈ）、　６．９０　（ｄ、　ＩＲｌ、　　７．３９　（ｄ、@１Ｂ）。 実施例３７ ツーメトキシ−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２一実施例３６で得られた 生成物（１０，０ｇ）をエタノール（２５０＋ｏｌ）に溶解し、３．６３ｇのＮ ａ０Ａｃ−Ｈ２Ｏを加え、次いで２．０ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物を ４時間４気圧下で水素化し、濾過し、溶媒を除去した。生成物をエーテルに溶解 し、５％のＮ　ａ　Ｋ　ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４）　 、溶媒を蒸発させると、７．８０ｇの所望生成物が無色油状で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．２Ｇ　（ｍ、　９Ｂ３．２．４９　（ｄｄ、　ｌ！ １）、　２．７ｏ　（ｄｄ、　１Ｂ）。 ２．８５（懸、　　３［１１，３，５２（ｑ、　　０１）、　　３．７０　　（ ａ、　　３ｔｌン、　　３．　８１１　　（ｓ、　　３Ｈ）A　　４．　　Ｎ　 　（ｑ、　　２Ｈ）。 ４、７３　（ｄ、　ＩＩＩ）　、　６．６７　（ｄ、　１［り、　６．８０　（ ｄ、　１８）　、　７．　Ｈ（＋、　ＩＨ）。 実施例３８ ７−メドキシー２．３−ジヒドロ−１トインデンー２−カルボキシアルデヒド− １−酢酸エチルエステルの製造実施例３７で得られた生成物Ｃ２，９０ｇ）を４ （１ｍｌのｒ１７Ｆ及び８ｍｌの６ＮＨＣ／水溶液に溶解した。２５℃で４５分 間反応させた後、エーテル抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）Ｌ、蒸発乾燥させると、 １．９８ｇの所望生成物がシス及びトランス異性体混合物として得られた。 口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　６１．７５（ｍ、３Ｈ）、２．４８（ｍ、ＩＨ）、２． ９０（＠、１１１）。 ！、　Ｉｓ　（ｍ、　２１１）、　３、Ｔｏ（ｓ、　ｌ［ｌ）、　３．８０（ｓ 、　３＋１）、　４．　Ｉｓ（ｍ、　３１（）、　６．６８iａ、　１［１）。 ６、１１２　（ｓ、　１ｆｆｌ、　７．１７　（ｓ、　ＩＨ）、　９．８０及び ９．９０　（２ｄ、　ｔｅｌ。 実施例３８で得られた生成物（２，０９ｇ）を３５ｍ１のエタノールに溶解した 。この溶液に、５ｍｌのＨＯ中の２．９３ｇのＡｇＮＯ３を加え、次イテ３５　 ｍｌ　’）　Ｈ２０中（Ｄ２．４０ｔｚ（ＤＫＯＨｔｒｍＬｆ＝、４０分後、反 応物を濾過し、水溶液をエーテルで抽出した。水溶液をｐＨ１まで酸性化し、塩 化メチレンで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥しく　Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４） 　、蒸発させた。残渣を無水エタノールに溶解し、０．５ｍｌの９６％ＨＳｏ　 　を加えた。反応物を還流下で２時間加熱し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３中でクエン チし、エーテルで抽出した。有機抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ，）　、蒸発させる と、１．９９ｇの所望生成物が無色油状で得られた。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．２５（ｇ＋、６ｆｌ）、２．５Ｇ（ｍ、２Ｂ１ ，３．２５（ｉ、４Ｈ）。 ３、８０　（＋、　３１１）　、　４．１２（ｍ、　４［１）、　６．６７（ｄ 、　ＩＨ）、　６．８０（ｄ、　ＩＨ）、　７．１７（Ｌ　PＢ）。 −へキサヒドロ−ＩＨ−インデン［２，１−ｅｌ　　ピリジン−１，３−ベンジ ルアミン（４，８２ｇ）を６０　ｍｌのトルエンに溶解した。この溶液に、トル エン中の２．　ＯＭ　Ｍ　ｅ　３Ａ！（２２，５ｍ１）を加えた。 ２５℃、１時間後、２５ｍ１トルエン中の実施例３ｇで得られた生成物（４，５ ９ｇ）を加えた。反応物を還流下で３時間加熱し、次いで０℃に冷却し、１０ｍ １のＨ２０を滴下して加えた。この溶液を希ＨＣｊ溶液内に注入し、酢酸エチル で抽出した。有機抽出物を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発させた。得られた生成物 を３００ｍ１のキシレン及び３．１４ｇのｐＴＳＯＨ−Ｈ２０中に懸濁し、還流 下で１８時間攪拌した後、蒸発乾固させた。得られた生成物をクロマトグラフィ により精製し１．０３ｇのトランス異性体を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ２．８３　（ｄｄ、　１）１）、　３．０３　（ｄ ｄ、　ＬＨ）、　３．２４　（ｄｄ、　１！＋１゜３．４３（飄、　２１（）、 　３．７５　（ａ、　ＩＨ）、　３．１ｌｌ（ｓ、　３Ｈ）、　４．９６　（＋ 、　２＋１）、　６．７Ｈｄ、@［）。 ６、８４　（ｄ、　ＩＨ）、　７．２０　（日、６Ｈ）。 実施例４０で得られたシス異性体（２，３５ｇ）を１００　ｍｌのテトラヒドロ フランに溶解した。この溶液に、Ｌ　ｉＡＩ　Ｈ４２，２５ｇを加えた。反応物 を２５℃で３時間攪拌し、２．３５ｍ１　Ｈ２０、２，３５ｍ１１５％ＮａＯＨ 及び７．０ｗｌ　Ｈ２０を加えて反応を停止させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。 得られた生成物をエタノールＨＣＩで処理すると、２．０ｇの所望生成物が白色 固体で得られた。 ■ｐ：Ｈ６−８℃。 ＮＭＲ（δ６　ｆｌＭｓｏ）　　　６１．７０（■、１１１１．２．００−３． ５５　（諷、８１１）、３．７８　（Ｉ、３１１１）。 ４．１８−４．４４　（鳳、３１１）、６．８５（ｍ、　■　２１１）、７．１ ６　（醜、Ｉｌり。 ７．４０（膳、３ｆｌ）、７．５８　ｆ墓、ｔｉｌｌ、７．７０　＋鳳、ＩＨ） 。 実施例４１で得られた生成物（１，ｅｌ（Ｉｇ）をＯ，Ｈｌｇの２０％ｐｄ／　 Ｃ（１００ｍｌメタノール中）と合せて、４気圧下４時間水素化した。 反応物を濾過し、蒸発させると、１．０８ｇの所望生成物が白色固体として得ら れた。　１９：１４０−３℃。 ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ１．７Ｎ園、　１１１１．２．０２　ｆ厘、　１８） 、　２．６０　（ｍ、　ＩＨ）、　２．７８−３、３０　（ｓ、　７Ｂ］、　３ ．７７　（ｔ、　３Ｈ１，６，８０（ｄ、　１Ｂ）、　６．８４　ｆｄ、　１Ｂ ）、　７．１５　（ｔ、　hＩＩ）。 実施例４３ 実施例４２で得られた生成物（０，４７９ｇ　）を実施例２６のように処理し、 所望の生成物を白色固体として得た。ｍｐ：ｌＮ−２℃。 口Ｒ（δ６０Ｍ５Ｏ）６１．４０　（ｍ、　４）１）、　１．６２　（ｍ、　４ Ｈ）、　１．８０−３．７０　Ｉｓ、　１６Ｈ）。 ２．６２　（ｓ、４Ｈ）、３、Ｎ　（ｓ、３Ｂ）、６．７８　（ｄ、ＩＢ）、６ ．８３　（ｄ、１！１１．７．ｉｓ←ｌ、　１ｌｌ）。 分析、理論：　（１／４・Ｈ２０）　　：　Ｃ，６６，５０；　Ｆｌ、７．９２ ；１１，６．２０　。 実測：　Ｃ，６６、４ｇ；ｉ、　？、　７６；ド、６．Ｉ２゜実施例４２で得ら れた生成物（０，４７９ｇ）を実施例７のように処理し、凍結乾燥後に、所望の 生成物を無結晶粉末状で得た。 口Ｒ（δ６［ＩＭＳＯ）　　δ１．４０（ｗ、　４Ｈ）、　１．６５（ｍ、　６ ８）、　１．９０−３．７０（鳳、１６１１）２、６２　（ｓ、　４Ｈ）、　３ ．１８　（＋、　３Ｈ）、　６．７８（ｄ、　ＩＨ）、　６．８７　（ｄ、　Ｉ ｌ、　７．１７ｆｔ、　ＩhＩ）。 分析、理論（１・Ｈ２０）　　：　Ｃ，６５，１８；Ｈ，８，２０；Ｎ、５．８ ５゜実＋１？１　：　Ｃ，６５，６５；Ｉｌ、　？、　９６．Ｎ、　５．８３゜ 実施例４５ シス−５−メトキシ−２−プロピル−２，３，４，４慇、　９．９ｓ−へキサヒ ドロ−１トインデノ　（２，１，−Ｃ〕　ビリジ、ンーハイドロクロライドの製 造 実施例４２で得られた生成物（０，５４６ｇ　）を実施例９記載のように処理し 、所望生成物０．４２８ｇを白色固体として得た。 ｍｐ：１７５−７℃。 ＮＭＲ（δ５　ＤＭｉ、Ｑ）　　６０．９０　（＋、　３Ｈ）、　１．２０　（ ｍ、　４Ｈ）、　１．９５−３．５５（ｍ、　ｌ０Ｈ）。 分析、理論、　Ｃ，６Ｂ、　＋９．Ｈ，８，５ｇ、Ｎ、　４．９？。 実測：　Ｃ，６８，０１；Ｈ，８，５５；Ｎ、　４．９３゜実施例４５で得られ た生成物（０，５６３ｇ　）を実施例１Ｏに記載のごとく処理し、所望の生成物 ０．２４７ｇを白色固体として得た。 ｍｐ：２０４−６℃。 ＮＩＩＲ（４６ＢＭＳＯ）δ０．９０　ｆｔ、　０１）、　１．７０　（ｍ、　 ４Ｂ）、　２．０５−３．５５　（ｍ、　ＮＩＢ）　。 ６、６０（ｄ、　ＩＨ）、６．７（１，ｌｌｌ１．６．９５（１，ＩＨ）　　。 分析、理論：　Ｃ，５７，７０，Ｈ，７，１ｏ、Ｎ、　４．４９゜実ｍ　：　Ｃ ，５７，６７；ＩＩ、　７．１２；Ｎ、　４．４３゜トランス−２−ベンジル− ５−メトキシ−２，３，４，ｂ、　９．９＊−ヘキサヒドロ−ＩＨ−インデノ　 （２，１，−Ｃ）　ピリジンハイドロクロライドの製造 実施例４１で得たトランス異性体（１，０Ｂｇ）を実施例３８記載のように処理 し、所望の生成物０．８３４ｇを白色固体として得た。 詭ｐ：）２６０℃０ロＲ（ｄ　６ＢＭＳＯ）　　δ１．９５　（ｍ、　１８）、 　２．２８　（ｍ、　１８）。 ２．３８−３．５５　（ｍ、　８１（）、　３．７３（１，３１＋）、　４．３ ４　（ｄｄ、　２Ｂ）、　６．８０　（ｄ、　１１（）。 ６、８４　（４，ＩＩＩ）、　？、１３　（３１Ｈ１，？、　４８　（＠、　３ Ｈ）、　７．６２（Ｌ　２Ｈ）　　＋ｒｓｎ＋−５−ＩＩｅ＋ｈｏｔＨ−２，３ ，４，４ｓ、９．９ｓ−ｈｅｔｔｈ７ｄｒｏ−ＩＨ−ｉｎｄｅｎｏ　　　（２， １，−ｃ）ｐ７ｒｉｄｉｏｅ　　ｈ７ｄ＋ｏｅｈｌｏ＋ｉｄ！の製造。 インデノ　（２，ｌ、−’ｅ）ビリジンノ＼イドロクロライドの製造実施例４７ で得られた生成物（０，８３ｇ）を実施例４２で記載の如く処理して、所望生成 物０．５７ｇを白色固体として得た。 騰ｐ：＞２６０　　℃。 ＮＭＲ（ｄ　　６　ＤＭＳＯ）　　　δ　１．６０−目Ｇ（■、４８）、２．５ ５−３．５５　　　（ｍ、６８）。 ３、７４　（＊、　３Ｈ）、　６．７９　（ｄ、　ＩＨ）、　６．８７　（ｄ、 　ＩＨ）、　？、　Ｈ（１，１Ｂ）。 実施例４８で得られた生成物（０，１１８ｇ）を実施例９に記載の如く処理して 、所望生成物０．０７５ｇを白色固体として得た。 ｍｐ：）２ｆｉＯ℃。 ＮＩＩＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）δ０．９２　ｆｔ、　３Ｈ１，１，７３＋ｍ、　２１ １）、　１．８５−３．７０　（ｍ、　１２Ｉり。 ３、７５（＋、　３１１Ｌ　６．８１（ｄ、　ＩＨ）、　６．８７（ｄ、　ＩＨ ）、　７．１４（Ｌ　ＩＨ）。 分析、理論、Ｃ，６Ｂ、　１９．Ｈ，８，５４，１１，４，’９３゜実測：　Ｃ ，６８，３７，Ｈ，８，５４；Ｎ、　４．９フ。 −プロピル−５−メトキシ−２，３，４，４３，９，９１−ヘキサヒドロ−ＩＲ −インデノ−（２，Ｉ、−Ｃ）ピリジンハイドロクロライドの製造 実施例４８で得られた生成物（０，２４０ｇ　）を実施例２６記載のように処理 して、所望生成物０１２０４ｇを白色固体として得た。 ｍｐ：２２１−５’Ｃ０ 口Ｒ（δ６　ＤＭＳＯ）　　　δ　１．４Ｈ鳳、４Ｂ）、１．５５　（ｍ、４Ｈ ）、１．９０　（ｍ、４８）。 ２、２０（ｍ、　０１）、　２．６２（ｓ、　４Ｂ）、　２．３０−３．２５（ ＠、　７Ｈ）、　３．５２（ａ、　１１（）。 ３．７０　（１，２Ｈ）、３．７７　（ｓ、３Ｈ）、６．８０　（ｄ、１Ｂ＞、 ６．８８　（ｄ、ＩＨ）、　　　フ、Ｈ（ｊ、ＩＨ）　　。 分析、理論（１／４・ｌＴ、　Ｏ）　：Ｃ，６６、５０；１１．７．９２．Ｎ、 　６．２０゜実測：　Ｃ，６６、３９；［１，７，７９，１１，６，１！。 実施例５１ トランス−２−（４−（３，３，−テトラメチレン）グルタリミジル〕−ブチル ー５−メトキシ−２，３，４，４１，９，９ｓ−ヘキサヒドロ−１トインデノ　 （２，ｌ、−ｅ）ピリジンハイドロクロライドの製造実施例４８で得られた生成 物（０，３００ｇ　）を実施例７記載のように処理して、所望生成物０．３１０ 　ｇを白色固体で得た。 ＠ｐ＋２２２−４℃。 ＮＭＲ（δ６［ＩＭＳＯ）δ１．４Ｇ　（ｓ、　６Ｂ）、　１．６２（ｓ、　６ ［１）、　２．　ｔｏ−３，６０（ｍ、　１２８）２、６２（＋、　４Ｈ）、　 ３．６６（ｍ、　２＋１１．３．７４（＋、　３Ｈ１，６，８０（ｄ、　ＩＨ） 、　６．　！ＩＴ（１，ＩＩ）B ？、　Ｈ（１，ＩＨ）。 分析、理論：Ｃ，６７，７３；Ｈ，ｓ、　０９ｉＮ、　８．０ｇ。 実測：　Ｃ，６７、４３，Ｈ，８，０２；Ｎ、　ｓ、　９５゜５−ブロモ−８− メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−オン（８，０８ｇ） をテトラヒドロフラン８ｋｌ中に溶解した。この反応物に４．９ｍｌのトリメチ ルシリルシアナイドを加え、次いで５ｍｌの０．５ＭＬ　ｉ　ＣＮ　（ＤＭＦ中 ）を加えた。２５℃で１．５時間後、反応物をＨ２Ｏに入れてクエンチさせ、エ ーテルで抽出した。エーテル抽出物を乾燥しくＮａ　５０４）、蒸発させ、１３ ５ｍ１のベンゼン中の８．１ｇｐ−トルエンスルホン酸の還流溶液に加えた。３ ０分後、反応を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３中でクエンチさせ、有機抽出物を乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、濃縮し再結晶させると、所望生成物６．９６ｇが得られた。 ロー　　（ＣＤＣｌ２）　　δ２．４Ｇ　（ｍ、　２Ｈ）、　２．８８（Ｌ　２ 旧、　３．９０　（ｇ、　３ｔｌ）　。 ６、７２　（ｄ、　Ｉｆｆ）、　６．９７ｆｔ、　ＩＨ）、　？、　４５　（ｄ 、　ＩＨ）。 実施例５３ ５−ブロモ−８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２ −ジニトリルの調製 ＤＭＦ中のＧ、５ＭＬｉＣＮ溶液６３ｍ１に酢酸（１，６ｈｌ）を添加した。こ の溶液を５℃に冷却し、実施例５２から得た生成物６．９６ｇを加えた。５℃で １５分間反応させた後、反応液を水に注いでクエンチングし、エーテルで抽出し 、抽出物を（ＭｇＳＯ４で）乾燥し、溶媒を蒸発させてシス／トランス異性体の ２：１混合物として所望の生成物７．１ｇを得た。 口Ｒ（ＣＤＣｌ２　）　　　δ　２．３５　（ｓ、２Ｂ）、２．７０　（詭、ｌ １ｌ）、３．Ｏ５（■、ｌ１ｌ）。 ３、９０　（ｓ、　３）ｌ）、　４．４１　（Ｌ　ｌ／３Ｈ）、　４．４４　ｆ ｄｄ、　２／３Ｈ１，６，７０（ｍ、　ＩＨ）。 ７、５２　（ｍ、　ＩＨ）。 実施例５４ ８−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，２−ジニトリル の調製 実施例５３から得た生成物（２，９０ｇ）を、メタノール２５０ｍ１中、生成物 を酢酸エチルに溶解し、５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄し、（ＭｇＳＯ４で）乾燥 し、溶媒を蒸発させて所望の生成物１．８０ｇを無色油状物として得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　　δ　２．３０　（ｓ、２１１）、２．８０−３． ２０　ｆ厘、３［１）、３．９１　←＋、３８）。 ４．３９　（ｄ、１／３Ｂ）、４．４６　（ｄ、２／３Ｈ）、６．７８　（鵬、 ２Ｂ）、７．２７　（ｉ、ｌ１ｌ）　　。 実施例５４から得た生成物（１，００ｇ）を、メタノール２５０ｍ１中の２０％ Ｐｔｌ／Ｃ４，Ｏｇ及び３７％塩酸８ｍｌと混合した。この反応物を２５℃で７ ２時間、４ｔｌｍで水素化した。濾過後、溶媒を除去し、生成物をカラムクロマ トグラフィー（メタノール／クロロホルム／アンモニア）で精製してそのシス異 性体０．５１ｇを得た。 口Ｒ（ＣＤＣｌ２　）　　　δ　１．７０（ｍ、２Ｂ）、２．３９（ｍ、ｌ１ｌ ）、２．５４［ｄｄ、１８）。 ２．１０　（重、２Ｈ）、２．Ｈ（ｄｄ、ｌ、３．２５　（ｄｄ、ＩＢ）、３． ３０　ｆｔ、１ｔｌ）、３．６０　（ｄｄ。 ＩＨ）、　３．８０　（ｓ、　３１１）、　６．６８　（ｄ、　ＩＨ）、　６． ７２　（Ｌ　１ｌｌ）、　７．０８（Ｌ　ＩＨ）。 更に溶出して、そのトランス異性体０．１８ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ１．６０（ｍ、　Ｉ［ｌ）、　２．０４（ｍ、　２Ｈ） 、　２．７８（ｍ、　２Ｈ）。 ２．９７（■、　２Ｂ）、　３．３６　（ｄｄ、　ＩＨｌ、　３．７６　（＋、 　３１１）、　４．０７　（ｄｄ、　ＩＩ（）、　６．６６@（ｄ、　ｌｌ’ｌ ） ６、７？　（ｄ、　ｔＢ）、　７．　ＩＮ＋、　＋ａ）。 実施例５６ ヘキサヒドローＩＨ−ベンズ［ｅｌ　イソインドールの調製実施例５５から得た シス体（０，５１ｇ）を、ピリジン３　ｍｌ中、無水プロピオン酸０．３８４　 ｇで２５℃、１時間処理した。この反応液を冷希塩酸中に注いでクエンチングし 、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を塩水で洗浄し、（ＭｇＳ０４で）乾燥し、 溶媒を蒸発させた。得られた油状物をテトラヒドロフラン２０ｍ１に溶解し、２ ５℃で２時間Ｌ　ｉＡＩ　Ｈ４０，６０ｇで処理した。反応液を水及び１５％Ｎ ａＯＨでクエンチングし、濾過し、溶媒を蒸発させた。生成物をＨＣｊ含有エー テルで処理して、所望の生成物０．５２０ｇを白色固体として得た。　１９＋１ ６４〜６℃。 ＮＭＩＩ　Ｉｄ６ＤＭＳＯ）δ０．９１　（＋、　３Ｈ）、　１．　ＴＯ（ｍ、 　４Ｈ）、　２．５５−３．７５　（ｍ、　９Ｈ）。 ３、７８　（＋、　３ｔｌ）、　３．９５　（ａ、　１■）、　６．７？　（ｄ 、　ＩＩ）、　６．１１３　（ｄ、　１８＞、　７．１７　■煤A　ＩＨ）。 元素分析：理論値Ｃ，６ｇ、　＋９．１１．８．５ｇ、Ｎ、　４．９？。 実測値Ｃ，６８，２４；ｔｌ、　８．６５；Ｎ、　４．９６゜ヘキサヒドロ−Ｉ Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドールの調製実施例５５から得たトランス体（０，１ ４６ｇ）を実施例５６に記載の方法と同様に処理して、所望の生成物０．１２０ ｇを白色固体として得た。　＋１９＋２２７〜８℃。 口Ｒ（ｄ６ＤＭＳＯ）　　６口４（１，３＋１１．１．６５　（謹、　４Ｈ）、 　１．８０−３．６５　（ｌ、　９８）。 ３、７５　（＋、　３１１）、　４．２５（ｍ、　１８）、　６、？７　（ｄ、 　１日）、、　６．　！ＩＱ　（ｄ、　１Ｂ＞、　７．１５@ｆｔ、　１Ｂ）。 元素分析：理論値（１／４−　Ｈ２０）　Ｃ，！？。１２；Ｈ，ａ、　δ２；Ｎ 、　４．８９゜実測値Ｃ，６７、０８；［１，ａ、　６５；Ｎ、　４．７９゜実 施例５６から得た生成物（０，６１８ｇ　）を実施例１０に記載の方法と同様に 処理して、所望の生成物０．４２５ｇを白色固体として得た。　ｉｐ：１８Ｑ〜 ４℃。 口Ｒ（ｄ、　ＤＭＳＯ）　　δ０．９０　（１，３Ｂ）、　１．　Ｔｏ　（ｍ、 　４Ｈ）、　２゜３０−３、＄５（ｍ、８１１）。 ３．８０（ｍ、１１１）、４．０５（ｍ、１１）、６．６ｆｌ（ｄ、ＩＨ）、６ ．６７　（ｄ、　ＩＩＩ）、　６゜９５　＋１．　ＩＩＩ）B 元素分析：理論値Ｃ，５７，７０；Ｈ，７，１Ｑ；Ｎ、　４．４９゜実測値Ｃ， ５７，４８：Ｈ，？、　００；Ｎ、　４．４２゜実施例５９ シス−２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）−ブチル−９ −メトキシ−２，３，３暑、　４．５．９ｂ−へキサヒドロ−１１１一実施例５ ５から得たシス体（１，０＊ｇ）を実施例７に記載の方法と同様に処理して、所 望の生成物０．５５０ｇを白色固体として得た。　ｍｐ：１４２〜４℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３　）　　　６　１．５０（ｍ、４）Ｉ）、１．７１（ｍ、４ Ｈ）、　　口０　（ｍ、４１１）、２．４［１−３、２０（ｍ、　７ｔｌ）、　 ２．６０　（ｓ、　４Ｈ）、　３．４０−４．０３　（ｍ、　６Ｈ）、　３．８ ０（ｓ、　３８）。 ４、４０（ｉ、　ＩＨｌ、６．６９（ｄ、　Ｉ［１１，６，７３（ｄ、　ＩＨｌ 、　７．１６　（１，ＩＨ）。 元素分析：理論値Ｃ，６７、７３：Ｈ，８，０９，Ｎ、　６．０ｇ。 実測値Ｃ１６７，３１；Ｒ，７，７４；に、ｓ、ｇ＋。 実施例８から得た生成物（０，４００ｇ　）を実施例１Ｇに記載の方法と同様に 処理して、所望の生成物０．４０７ｇを白色固体として得た。　ａｌｐ　：　Ｉ Ｔ　１〜４℃。 ＮＭＲｆｄ６ＤｉｌＳＯ）　　δ１．４０　（ｍ、、４Ｈ）、　１．６２　（ｍ 、　６Ｈ）、　２．６２　（＋、　０１）、　　２．７０〜４．１０（ａ、　１ ４１１）、　６．７０（ｄ、　ＩＨ）、　７．　Ｎ（ｄ、　１ｔｌ）。 元素分析：理論値（１／２Ｈ２０）　Ｃ，５５，３４：［ｌ、　６．３９；Ｎ、 　５．３１１゜実測値Ｃ，５５，５２；■、　６．１９；Ｎ、　ｓ、　２７゜実 施例５９から得た生成物（０，５００ｇ　）を実施例１０に記載の方法と同様に 処理して、所望の生成物０．４２５ｇを白色固体として得た。　ｍｐ：１４Ｇ〜 ５℃。 ＮＩＪＲ（δ６１）Ｍ２Ｏ）　　δ１．５０　ｆａ、　４Ｈ）、　１．５５〜２ ．１１０　（ａ、　１１１Ｂ＞。 ２、６０（ｓ、　４Ｈ）、　２．６５〜４．５０（ｍ、　＋２Ｈ１，６，６０（ ｄ、　１［１）、　７．０２［ｍ、　２［１１゜元素分析：理論値（３／４　Ｈ ２Ｏ）　Ｃ，５９，４６；Ｉｔ、７．２９；Ｎ、５．５５゜実測値Ｃ，５９，４ ６，＋１．７．０３．Ｎ、　５．５１゜実施例６２ ８−メトキシ−２−（４−（４−モルホリン−３，５−ジオニル）ブチル）１、 ２．３．３ｔ、　８．８畠−へキサヒドロインデノ−（１，２，−ｅ）　ピロー ル塩酸塩の調製 実施例６からの生成物＋０．８００　ｇ　）を、実施例７に記載の方法と同様に して、１−ブロモ−４−（４−モルホリン−３，５−ジオニル）ブタン（１，０ ５ｇ）と縮合させ、所望の生成物０．７２５　ｇを白色固体として得た。　ｉｐ ＋１６０〜２℃。 Ｎｉ１Ｒ（ｔ１６ＤＭＳＯ）　　δ１．６５　（ｍ、　２１）、　１．９２　（ ｍ、　２［１）、　２．４２（ｓ、　ＩＨ）、２、７０〜３．１Ｒｍ、　４）１ ）、　３．２０（ｍ、　ＩＩＩ）、　３．５５　ｆｉ、　ＩＩＩ）、　３．１０ 〜４．４０（ｍ、　５Ｈ）、　３．８０（ｓ、　３Ｈ）、　４．４０（＋、　４ ［１）、　６．７２（４，１８）、　６．１１３（ｄ、　１［。 ７、２４　（ｒ、　ＩＩＩ）。 元素分析：理論値（１／４　Ｈ２Ｏ）　Ｃ，６Ｇ、＋５；）１．６．９４；Ｎ、 ７．０１　。 実測値Ｃ，６Ｇ、　２７；Ｈ，６，８？。Ｎ、　？、　０２゜実施例６３ トランス−２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル− ９−メトキシ−２，３，３為、　４．５．９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ベンズ［ ｅｌ　イソインドール塩酸塩の調製実施例５５から得たトランス体（０，１８４ ｇ　）を実施例７に記載の方法と同様に処理して、所望の生成物０．１１０ｇを 白色固体として得た。　履ｐ：１４１〜３℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．５０　（ｍ、　４Ｈ）、　１．７Ｒｍ、　４Ｈ ）、　１．８０〜３．２０　（ｍ、　１１［１）。 ２．６４　（＋、４Ｈ）、３．４０　〜４．０３　（ｅ、６１（）、３．７１１ ０＋、３１（）、４．７Ｏ（ｍ、ＩＨ）。 ６．６５　　（１１１（）、６．７７（ｄ、ＩＢｌ、７．１６（ｔ、ｌ１ｌ）　 。 元素分析：理論値（１／２　Ｈ２Ｏ）　Ｃ，６６，４４；ｔｌ、８．１５；Ｎ、 ５．９６゜実測値Ｃ，６６、２７，１＋、　７．９２．Ｎ、　５．９２゜実施例 ６４ ８−メトキシ−２−（４−（３ｔ、　４．４１．６歳、７．７３−ヘキサヒドロ −４，７−エテノ−１トシクロブト［１１イソインドール−１，３−ジオニル） −ブチル）　−１，２，３，３＊、　８．８ｓ−ヘキサヒドロインデノ−［１， ２−ｃｌピロール塩酸塩の調製 実施例６から得た生成物（０，４５１ｇ）を、実施例７に記載の方法と同様にし て、４−ブロモ−１（３３４，４３６＊、　７．７ｇ−ヘキサヒドロ−４，７− エテノ−１トシクロプト（＋１　イソインドール−１，３−ジオニル）−ブタン Ｏ，１１１ｇと縮合させて、所望の生成物０．３Ｈｇを白色固体として得た。　 ■ｐ：１７０〜２℃。 口Ｒ（ｄ６ＤＭＳＯ）　　δ１．４８（ｍ、４Ｂ）、　２．４０〜４．１０　（ ｍ、　２１Ｈ）　、　３．７９（＋、３■）、　５．８２　（ｍ、　２Ｈ）　、 　５．９０　（ｓ、　２Ｈ）、　６．８３　（ｍ、　２Ｈ）、　７．２２　（Ｌ 　ｌ旧。 元素分Ｆｒ　：　理論（１１（２Ｈ２０）　Ｃ，６５，０１；Ｈ，？、　２１； Ｎ、５．４２゜実測値Ｃ，６４，８５，１１，６，７２，Ｎ、　Ｓ、　３５゜実 施例６５ ８−メトキシ−２−（４−（３ｇα、４８，５．６，７ｔ、　　１＊α−ヘキサ ヒドロ−４，フーメタノーｌトイツインドール−１，３（２）１１−ジオニル） −ブチル）　−１，２，３，３ｔ、　８．８＊、−ヘキサヒドロインデノ＋１． ２．−ｅｌビロール塩酸塩の調製 実施例６から得た生成物（０，３５０ｇ　）を、実施例７に記載の方法と同様に して、１−ブロモ−４−（３ｔα、４ｓ、Ｓ、６，７ｓ、　７８α−ヘキサヒド ロ−４，７−メタノ−ＩＨ−イソインドール−１，３−（２０１−ジオニル）− ブタン０．６５ｇと縮合させて、所望の生成物０．４１０ｇを白色固体として得 た。　ｍｐ：１６４〜６℃。 口Ｒ（ＣＤＣｌ２　）　　　δ　１．１８（ｉ、２Ｈ）、１．６０（ｍ、６８） 、１．９２（ｍ、２■）。 ２、４２　（ｑ、　ｌ！ｌ）、　２．７ｆｌ〜３．９５　（ｍ、　１３８）、　 ３．８２　（ｓ、　３Ｈ）、　４．２０　（ａ、　２＋１）A　６．１２ （ｄ、　１Ｂ）、　６．８５　（ｄ、　ＩＢＩ、　７．２３　（＋、　１８）。 元素分析：理論値（１／２　Ｈ２Ｏ）　Ｃ，６６，１４；Ｈ，７，５５；ビ、６ ．１７゜実測値Ｃ，６６、＋４．）Ｉ、　？、　２５．Ｎ、　６．１Ｇ　。 実施例６６ シスー２−（４−（３３α、４ｇ、５．６．７ｔ、　　７ｔα−ヘキサヒドロ− ４，７−メタノ−１トイツインドール−１，３［２Ｈ１−ジオニル）−ブチル） −９−メトキシ−２，３，３１，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ベンズ［ ｅｌイソインドール塩酸塩の調製 実施例５５から得たシス体（０，７００ｇ　）を、実施例７に記載の方法と同様 にして、ｌ−ブロモ−４−（３＊α、４＊、５．６，７３　１ｓα−ヘキサヒド ロ−４，７−メタノ−ＩＨ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオニル）−ブ タン０．９２ｇと縮合させて、所望の生成物０．６５０ｇを白色固体として得た 。　ｍｐ：１４ｇ〜５０℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　　δ　Ｌ、２０　（ｍ、２Ｈ）、１．５５　（謙、 ６ｈ）、１．９５　！鳳、４１１）。 ２．４８〜３．９０　（ｍ、１４Ｈ１，３，８２（ｓ、［）、３．９５　（鳳、 １■）、４．４０　［ｓ、１［１）。 ６．７０（ｍ、２［１）、７゜１７　（１，ＩＩＩ）。 元素分析：理論値（１／４　Ｈ２Ｏ）　Ｃ，６７，３７；■、７゜７２；１１． ６．０４実測値Ｃ，６７、３４；Ｒ，？、　６１．Ｎ、　６．０３゜実施例５５ から得たトランス体（０，３６０ｇ　）を実施例７に記載の方法と同様にして、 ４−ブロモブチル−２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１− ジオキサイド０．５２５ｇと縮合させて、所望の生成物０．３１９ｇを白色固体 として得た。　Ｉｐ：２５ｇ〜９℃。 ！ＩＭＲ（δ６　ＤＭＳＯＩ　　　δ　１．５５（膳、２！Ｉ）、１．７０　〜 ２．３５（■、４１１）、　　　２．６５〜３、５０　（ｍ、　８Ｈ）、　３． ７２（ｓ、　！１１．３．６０〜４．４０　（ｓ、　４Ｂ）、　６．７６（ｄ、 　ＩＨ）。 ６、７９（ｄ、　１８）、　７．１５（Ｉ、　ＩＨ）、　８．　Ｏ５（ｉ、　３ ９）、　８．３３（ｄ、　１８）。 元素分析：理論値Ｃ，６Ｇ、　４３；ｆｌ、　６．１３；Ｎ、　ｓ、　８７゜実 測値Ｃ，６０，＋９；１１．６．２４；Ｎ、　５．７５゜実施例６８ Σ乏２野運１ヨ±」」土ａ、４山」」ユｎ工１具ヒ一さまｖｂｙニー−４，７− メタノ−１トイツインドール−１，３（２１１）−ジオニル）一実施例５５から 得たトランス体（０，４００ｇ）を、実施例７に記載の方法と同様にして、１− ブロモ−４−（ｂα、　４＊、　５．６．７＊、　？ｔα−へキサヒドロ−４， ７−メタノ−Ｉｌｌ−イソインドール−１，３（２１＋１−ジオニル）−ブタン ０．６０ｇと縮合させて、所望の生成物０．３４９ｇを白色固体として得た。　 ■ｐ：１８０〜８２℃ＮＭＲ［６ＢＭＳＯ）　　δ１．０８（１１，２ｔｌ）、 　１．６０（ｍ、　ｌ０Ｈ）、　２．０９（ｍ、　２１１）。 ２、６０　（ｍ、　２）１）、　２．８０〜３．３０　（ｍ、　８Ｂ）、　３． ４０（Ｌ　２Ｈ）、　３．５６　（ａ、　１Ｂ）。 ３、７６　（＋、　３Ｈ）、　４．１０（ｍ、　ＩＩ（）、　６．８０　（ｄ、 　２Ｂ）、　７．１８（１，ＩＩ）。 元素分析：理論値（１／２　Ｈ２Ｏ）　Ｃ，６６，７２；Ｂ、７．７５：Ｎ、　 ｓ、　９９゜実測値Ｃ，６６、６７：Ｈ，７，５９；Ｎ、　５．９２゜実施例６ ９ トランス−２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）−ＩＨ− ベンズ［ｅｌ　イソインドール塩酸塩の調製実施例５５から得たトランス体（０ ，７１９ｇ　）を、実施例７に記載の方法と同様にして、ｌ−ブロモ−３−（３ ，３−テトラメチレングルタルイミジル）−プロパン０．９５１ｇで処理して、 所望の生成物０．４９２ｇを白色固体として得た。　、１１：２１２〜１４℃。 ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）　　δ１．３０〜２．３５　（ａｔ、　１４＋１）、　 ２．６５　（ｓ、　４Ｈ）、　２．７０〜３、５０　（１，６Ｈ）、　３．５５ 〜３．９０（ｍ、４Ｒ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、ｌ［ｌ）。 ７、００　（ｄ、　ＩＨ）、　７．１６　（＋、　ＩＨ）。 元素分析：理論値Ｃ１６７，１７，Ｈ，７，８９；Ｎ、　６．２３実測値Ｃ，Ｈ ，１４，１１，７，８８；Ｎ、　６．２３゜実施例５５から得たトランス体（０ ，７１９ｇ　）を、実施例７に記載の方法と同様にして、４−ブロモ−１−（３ ！、　４．４１．６１．７．’７１−へキサヒドロ−４，７−エテノ−ｌ１ｌ− シクロブト［１］　　イソインドール−１，３−ジオニル）−ブタン１．１１ｇ で処理して、所望の生成物０．６６２ｇを白色固体として得た。　ｍｐ：２Ｈ〜 １４℃。 ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）　　δ１．２５〜１．７（１（ｍ、　８Ｈ）、　１．　 ｉｔｓ〜２．２５　（ｍ、　！＋１）。 ２．６０〜３．５０　（ｍ、ｌ０Ｈ）、３．５５〜３．９０（ｍ、４Ｂ）、３． ７５　（ｓ、３Ｂ）、５．８１１（ｍ、４Ｈ）６．１８　（＋Ｉ、　ｌ１ｌ）、 　６．８０　（＋ｌ、　ＩＨ）、　７．１７　（１，１８）。 元素分析：理論値Ｃ，７０，３６，Ｂ、　？、　１３；Ｎ、　５．６６゜実測値 Ｃ，ＴＯ，２４，１＋、　７．１７；Ｎ、　５．５８゜カリウムｔ−ブトキシド （２６，９４ｇ　）を無水エーテル１３　Ｇ　＋ｍｌ中に懸濁し、０℃に冷却し た。これに、４−（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）酪酸エチル６０．２４ ｇとシュウ酸ジエチル４３．８４ｇとをエーテル６０　ｍｌに溶解した溶液を２ ０分かけて滴下した。２５℃で２時間反応した後、反応液を４００ｍ１の水中に 注ぎ込み、水層を分離し、ｐｌｌｌに酸性化し、エーテルで抽出した。エーテル 層を（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏ４で）乾燥し、溶媒を蒸発させて、所望の生成物７１．２ ６ｇ　（収率８９％）を無色油状物として得た。 口Ｒ（ＣＤＣ１３）δ１．２５（ｔＬ３Ｈ）、１．４（＋、３８１，２．２５　 （ｍ、　２Ｈ１゜２、７５　（ｉ、　２Ｂ）、　３．７８（ｓ、　３８１．　４ ．０〜４．５（ｍ、　５Ｈ）、　６．６４　（ｄｄ、　＋８）。 ６、７９　（ｄ、　ｌ１ｌ）、　７．４０　（ｄ、　ｌ１ｌ）　　。 実施例７２ ５−ブロモ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１，２−ジカルボン 酸エチルエステルの調製 実施例７１から得た生成物（７０，０ｇ）を２５℃でＰＰ＾１ｋｇに加えた。こ の反応物を４０分間攪拌した後、３ｋｇの氷に注ぎ込みクエンチングした。混合 物をエーテルで抽出し、有機層を５％Ｎ　ａ　ＨＣＯ３で洗浄し、（ＭｇＳＯ４ で）乾燥し、蒸発乾個した。得られた固体をメタノールから再結晶し淡黄色固体 ４０．９５ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．４２（ｓ、３■）、　１．４７　（＋、　３Ｈ ）、　２．５５　（＋、　２Ｈ）。 ２、９０　（１，２８）、　３．８０　（ｓ、　３１１）、　４．２８　（ｑ、 　２Ｈ）、　４．３１　（ｑ、　２Ｈ）、　６．７０　（ｄA　ＩＩ）。 ７、４８　（ｄ、　ＩＩ）。 実施例７２から得た生成物（９，０８ｇ）をエタノール１００　ｍｌに溶解した 。この溶液に、Ｎａ０Ａｃ３．５５ｇとｌＯ％Ｐｄ／Ｃ２，２７ｇとを添加した 。この反応物を４ｇ１ｍで２４時間水素化し、濾過し、蒸発乾個した。生成物を エーテルに溶解し、５％Ｎ　ａ　ＨＣ０３溶液で洗浄し、（ＭｇＳ０４で）乾燥 し、蒸発乾個して、白色固体６．８９ｇを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｔ、２０（＋、３Ｂ）、１．３２（＋、３Ｈ）、２．０ ８　ｆｉ、　２Ｈ）。 ２、８（１（ｍ、　２Ｈ）、　２．９４　（＠、　ＩＨＩ、　３．８０（ｓ、　 ３［１）、　４．１２（ｉ、　４Ｂ）、　４．４７（ｄ、　P８）。 ６、６８　（ｄ、　ｔ［Ｉ）、　６．７６　（ｄ、　ＩＨ）、　７．１５　（ｔ 、　ｔ［Ｉ）。 ３００ｍ１ＴＨＦ中にＬ　Ｄ　Ａ　（２７ｍｍｏｌ）の溶液を調製した。この溶 液に０℃で９．１９ｇの実施例７３の生成物を加えた。３０分後希ＨＣ１で反応 を停止し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、蒸発により乾 燥させた。生成物をヘキサン中に溶解し、−２０℃で３時間冷却した。結晶生成 物を回収しくシス−異性体、２．０３ｇ）、母液を蒸発により乾燥したＣ１．０ ３ｇ）。母液のＮＭＲ分析により８０％のジエステルのトランス異性体と２０％ のジエステルのシス異性体であることが判った。母液からの生成物を１５０ｍ１ ＴＨＦ中の３−５　ｇ　Ｌ　ｉＡ　Ｉ　Ｈ４の懸濁液に加えた。２５℃で１時間 の後、反応を停止しくＦｉｅｓｅｒ　Ｗｏｒｋｇｐ）、溶媒を蒸発させた。生成 物を３＝１ヘキサン：酢酸エチルから再結晶させ、２．９５ｇの純粋なトランス 異性体を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．５０　（ａ、　ＩＨ）、　１．９５−２．３０ 　［ｍ、　４Ｂ）、　２．７０　ｆｔ、　２１１１）。 ３．２２（履、ｌＨ）、３．５３（ｇ＋、２Ｈ）、３．６４（＠、ＩＨ）、３． ８１（ｓ、３■）、３．８２（ｓ、１）ｌ）。 ６、７０（ｄ、　１ｌｌ）、６．７Ｈｄ、　１＋１１．７．１０（１，ＩＨ）。 実施例７４の生成物（２，９０ｇ）を２５０ｍ１のＣ）（２Ｃ１２と９．１ｍｌ のトリエチルアミン中に溶解した。溶液を０℃に冷却し、３．１２ｍ１のメタン スルホニルクロリドを１０分かけて加えた。１時間後、５％ＮａＨＣＯ中で反応 を停止し、ＣＨ２Ｃ１２で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥しく Ｍｇ５Ｏ４）、蒸発により乾燥した。生成物をヘキサンで粉砕し所望の結晶状生 成物（５，０Ｂｇ）を回収した。 ＮＩＩＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．　！ＩＱ（ｍ、　ＩＨＩ、　２．０４（ｍ、 　ＩＨｌ、２．６１（＋＋、　１８）。 ２．７５　　（ｍ、２Ｈ１，２，９６（＋、３旧、３．００１，３［１）、３． ４１（＋ａ、ｆｉｌｌ、！、８５（ｓ、３Ｈ１゜４、１７　（ｗ、　３Ｈ）、　 ４．４８　（ｄｄ、　ｌ［ｌ）、　６．７１（ｄ、　Ｉｆり、　６、？３　（ｄ 、　ｆｉｌｌ、　７．１７　i１，１）Ｉ）。 実施例７６ −２．３．３＊、　４．５．９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＩＩ−ベンズ［ｔｌ　イソ インドール塩酸塩の製造 実施例７５の生成物（１，４５ｇ）を７．５ｍｌの（ｓ）　−（−）−＊−メチ ルベンジルアミン中に溶解し、６５℃に加熱して１８時間反応させた。 ５％Ｎ　ａ　ＨＣＯＳ中で反応を停止し、エーテルで抽出した。溶媒を乾燥しく Ｋ２ＣＯ３）、蒸発により乾燥させた。得られた２種のジアステレオマー生成物 の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（６５：３５エーテル：へキサン）で 精製し、０．４０８ｇのより早く移動する物質を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．３９（ｄ、　３８）、　１．５０（ｍ、　１８ ）、　１．９８（ｍ、　２１（）、　２．５１（ｄｄ、　ＩＨ）、　２．６５　 ｆｄｄ、　１８）、　２．７５　［ｍ、　ＩＨ）、　２．８８　（ｅｄ、　ＩＨ ）、　２．９３　（ｅ、　QＨ）。 ３、６５（ｄｄ、　Ｉｆ（＞、　３．７０　（＋、　３Ｂ）、　３．７２　（ｃ ｄ、　ＩＩＩ）、　６．６２　（ｄ、　Ｉｔ（ｌ、　６．７S　（ｄ、　１８） ７、０７　Ｈ，ＩＩ）、　７．３０　（ｍ、　５Ｈ）。 生成物をそのＨＣｌ塩に変換した。　＠ｐ：２３２−３℃。 さらに溶出してＯｊ４１ｇのより遅く移動する物質を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）　　ｄｌ、４３ｆｄ、３Ｈ）、１．５０（１１，１）１） 、１．９５（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｄｄ、　Ｉｆｆ）、　２．８０　（ａ、　 ５８１．３．５８　（＋ｌｄ、　＋８）、　３．６６　（ｄｄ、１ｔｌ）　、　 ３．７１　（３R８）　。 ６．６Ｈｄ、１Ｂ）、６．７３（ｄ、ｌ１ｌ）、７．０７（＋、１８）、７．３ ０（膳、５Ｈ）　。 生成物をそのＨＣｌ塩に変換した。　−ｐ：２４２−４℃。 実施例７７ トランスー２−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−２，３，３ｓ、４．５． ９ｂ−ヘキサヒドロ−１＋１−ベンズ［ｅｌ　イソインドールの製造 実施例７５の生成物（０，９１８ｇ）をｌＧｍ１のエチレンジアミン中に溶解し 、６０℃で１．５時間攪拌して反応させた。冷却希ＮａＯＨ溶液中で反応を停止 し、ＣＨＣ１２で抽出した。有機抽出物を乾燥しくＫ　　Ｃｏ、”）　、蒸発に より乾燥させ、ｏ、４７ｇの所望生成物を無色の油状物として得た。 口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　　δ１．５５（ｓ、　４Ｈ）、　２．０３　（ｓ、　２Ｈ １，２，５２（ｄｄ、　ＩＨ）。 ２、７５　（ｍ、　６Ｈ）、　２．９７　（ｉ、　２１＋）、　３．６０　（ｄ ｄ、　１８）、　３．７７　（ｓ、　３０）、　６．６４（пA　１Ｂ）。 ６、７７　（ｄ、　ＩＨ）、　？、　０９　（＋、　ｌ。 −２，３，３ｇ、　４．５．　Ｈ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ベンズ［ｅｌ　イソイ ンドールの製造 実施例７５の生成物＋０．９４６　ｇ　）を１０ｍ１の１，３−ジアミノプロパ ン中に溶解し、６０℃で１２時間攪拌して反応させた。冷却金ＮａＯＨ＠液中で 反応を停止し、ＣＨ２Ｃ，＋２で抽出した。 有機抽出物を乾燥しくＫ２ＣＯ３）、蒸発により乾燥させ、０．５８ｇの所望の 生成物を無色油状物として得た。 口Ｒ（ＣＤＣｌ２）　δ１．６５＋厘、　６［１）、　２．０３　（ｍ、　２Ｂ ）、　２．５２　（ｄｄ、　ＩＨ）。 ２、７５　（ｉ、　６１１）、　２．９７［ｍ、　２ＦＩ）、　３．６０（ｄｄ 、　１ｉｔ）、　３．７７（ｓ、　３Ｂ）、　６．６４　（k　１Ｂ）。 ６、７７　（ｄ、　ＩＩＩ）、　？、　０９　（１，１ｌｌ）。 実施例７６から得られたより早く移動する物質（そのＨＣｌ塩として）　＋０． ５５０ｇ）を　１００　ｍｌのメタノール中に溶解し、０．１００ｇのｌＯ％Ｐ Ｉ／Ｃを加えた。４ｔｌｍＨ２の圧力下、２４時間水素化反応を行い、濾過し、 溶媒を蒸発させて０．２５３ｇの白色固体を得た。 ＮＭＲ（遊離塩基）　　（ＣＤＣｌ３１　　δ１．６０　（＋ｓ、　Ｉ［Ｉｌ　 、　２．０４　（ｍ、　２Ｈ）。 ２、７８　（＋、　２１）、　２．９７　（ｍ、　２８）、　３．３６　（ｄｄ 、　ＩＨ）、　！、　７６　（１，３１１）、　４．０７（рпA　１［＋） ６、６６（ｄ、　１，６．７Ｈｄ、　１．７．　ＩＮｌ、　ｌ。 実施例８０ 実施例７６から得られたより遅く移動する物質（そのＨＣｌ塩として）　（０， ４７Ｏｇ）を　１００ｍ１のメタ、ノール中に溶解し、０．１００ｇの１０％Ｐ ｄ／Ｃを加えた。４１ｊｓＨ２の圧力下、２４時間水素化反応を行い、濾過し、 溶媒を蒸発させて０．２８１ｇの白色固体を得た。 ＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ３１　　δ１．６０　（ｉ、　１８）　、　２． ０４　（膳、２■）、　２．７８（ａ、　２！Ｉ）、　２．９７　（ｍ、　２８ ）、　３．３６　（ｄｄ、　１Ｂ）、　３．７６　（ｓ、　３１）、　４．０７ 　（ｄｄ、　P０）。 ６、６６　（ｄ、　１Ｂ１．６．７７　（ｄ、　ＩＨ）、　７．１２　＋１．　 ｌｌ’ｌ）。 実施例７７の生成物（０，４３ｇ）を実施例１８に記載したように処理して０． ５４３ｇの白色固体を得た。　ｍｐ：２２２−４℃。 ＮＭＲ（ｄ６ＤｉｌＳＯ）δ１．６０　（ｍ、　２８）　、　２．０５　（ｇ＋ 、　２Ｈ）、　２．６５−３．５０　（ｉ、　６Ｈ１゜３、５５−４．０（ｍ、 　４Ｈ）、　３．７２ｆｔ、　３Ｈ）、　６．７１１（ｄ、　ＩＨ）、　６．７ Ｎｄ、　１［１）、　７．１５（１，ＩＨ）、７．３３　（ｍ、２Ｈ）、８．０ ２　（ｍ、２Ｂ）、８．９０（ｍ、ＩＨ）　　。 理論値（＋／４　Ｏ２０）　：　Ｃ，６４，５４；Ｈ，６，５０，Ｎ、６．８４ ゜分析値：　Ｃ，６４，２９；［１，６，４２；に、６．６７゜実施例８２ トランス−９−メトキシ−２−（３−（４−フルオロベンズアミド）−プロピｋ ）’　−２，３，３＊、　４．５．９ｂ−ヘキｆ　ヒドロ−１トベンズ［ｅ１イ ソインドール塩酸塩の製造 実施例７８の生成物（０，５７ｇ）を実施例１８に記載したように処理して０． ５７７ｇの白色固体を得た。　■ｐ：１９９−２０１℃。 ＮＭ！ｌ　　（＋１６　ＤＭＳＯ）　　　６　１．５５　（ｍ、２Ｂ）、２．Ｏ ５（ｍ、４１１１，２．７０−３．５０　（ｍ、６Ｂ）。 ３．６０−４．０　（＋ｅ、　４Ｈ）、　３．７８（＋、　３１’ｌ）、　６． ７１１　（ｄ、　ｌ［Ｉ）、　６．８０　（ｄ、　１８）、@７．１６ （＋、　１８）、　７．３０　（ｓ、　２ｔｌ）、　７．９６　（１１，２Ｂ１ 　、８．７０　（ｍ、　１１１１゜理論値：　Ｃ，６５，９４；Ｌ　６．７４　 、Ｎ、　６．６９゜分析値：　Ｃ，６５，４１，Ｈ，６，６８；Ｎ、　ａ、　６ ３゜実施例８３ トランス−２−（３−（２−＋１．２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１， ｌ−ジオキシド））プロピル）−９−メトキシ−２，３，３ｓ、　４．５゜９ｂ −ヘキサヒドロ−ＩＩｌ−ベンズ［ｅｌ　イソインドール塩酸塩の実施例５５か ら得られたトランス生成物（０，７１９ｇ）を、実施例７に記載したように　１ ．６０４ｇの３−ブロモプロピル−２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３− オン−１，１−ジオキシドと縮合させ、０．１１９ｇの所望生成物を白色固体と して得た。−！１：２Ｎ−６℃。 口Ｒ（ｄ６ＤＭＳＯ）　　６１．５５　（ａ、　２Ｈ１，１，８５−２，３０（ ｓ、　４Ｈ）、　２．７０−３．５０ｇ厘、６［１）、！、６０−４．（１０（ ｍ、４Ｈ）、３．７５（寥、３１１１．６．７８　（ｄ、１１１）。 ６．７９　（ｄ、１Ｂ）、７．ｌ５（Ｌ　　１Ｂ＞、８．０８（ｍ、３Ｈ）、８ ．３Ｂｍ、ＩＨ）　　。 理論値：　（１／４　Ｏ２０）　　：　Ｃ，５９，０９；Ｈ，５，９３；Ｎ、５ ．９９゜分析値：　Ｃ，５８，８８；Ｈ，ｓ、　８０；に、５．８ｇ。 実施例５５から得られたシス生成物（０，６９０ｇ）を、実施例７に記載したよ うにして１．３０ｇの４−ブロモブチル−２−（１，２−ベンズイソチアゾリン −３−オン−１，１−ジオキシドと縮合させ、０．．６１９ｇの所望生成物を白 色固体として得た。ｉｐ：　９２−９３℃。 １１１ＪＲ（ＣＩＩＣＩ３）　　δ１．６９　（ｍ、　３［１）、　２．０５（ ｍ、　４１１）、　２．２９　（ｄｄ、　ＩＨ）。 １５５（膳、ＳＲ）、３．０８　（ｄｄ、１Ｂ）、３．４０（１，ＩＨ）、３． ５５　（ｓ、ＩＨ）、３．８０　［ｔ、３Ｈ）。 ３、８３　（ｓ、　２Ｈ）、　６．６９　（ｄ、　１Ｂ）、　６．７Ｎｄ、　１ Ｂ）、　７．０７（＋、　１［１）、　７．８７　ＩＩｌ、@３８）。 ８．０４（鵬、ＩＨ）。 理論値：　　（Ｏ２０）　　：Ｃ，５ｇ、２３；Ｈ，６，３１；Ｉｌ、　Ｓ、　 ６６゜分析値：　Ｃ，５８，３０：Ｌ　Ｓ、　８！、Ｎ、　５．５ｇ。 実施例８５ シス−２−（３−（３，３−テトラメチレン）グルタリミジル）−プロピル−９ −メトキシ−２，３，３ｓ、　４．５．９ｂ−ヘキサヒドロ−１トベンズ［ｅｌ 　イソインドール塩酸塩の製造 実施例５５から得られたシス生成物　（０９６０ｇ）を、実施例７に記載したよ うにして１．０２ｇの３−ブロモ（３，３−テトラメチレン）グルタリミジルプ ロパンと縮合させ、１．０６ｇの所望生成物を白色固体として得た。■ｐ：１６ ３−５℃。 ＮＭＲ（ＣＩＩＣ＋３］　δ１．４Ｂｍ、　４Ｈ）、　！、　６９（ｍ、　８Ｈ ）、　１．　ｊ？（１，！Ｉｌｌ。 ２、２０　（ｄｄ、　ＩＩＩ）、　２．４２１虐、　１ｉｔ）、　２．５７　（ ｔ、　４［１）、　２．６Ｂｍ、　３Ｂ１．３．１１８　（рпA　ｌ１ｌ） ３、３９　（＋、　ＩＨ＞、　３．５４　（ｑ、　ＩＨ）、　３．７９　（ｓ、 　３Ｈ）、　３．８０　ｆ膿、　２１１）、　６．６８　（пA　ｌＨ）。 ６、７１（ｄ、ｌＨ）、　７．０７　（１，ＩＨ）理論値：　Ｃ，６７、１７； Ｉｌ、　７．８９．１１．６゜２３゜分析値：　Ｃ，６７、ｌ１４．Ｈ，フ、　 ８９．Ｎ、　６．２３゜実施例８６ シスー２−　（３−（２−ＣＩ、　２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１， １−ジオキシド））プロピル）−９−メトキシ−２，３，３Ｍ、　４．５．９ｂ −ヘキサヒドロ−１トベンズｒｅ＋　イソインドール塩酸塩の製造実施例５５か ら得られたシス生成物　（０，６０ｇ　）を、実施例７に記載したようにして１ ．０８ｇの３−ブロモプロピル−２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オ ン−１，１−ジオキシドと縮合させ、０．５０９ｇの所望生成物を白色固体とし て得た。■ｐ：Ｈ２−６℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、　）δ１．６９（ｍ、　３Ｈ）、　２．０５（ｍ、　２１１ ）、　２．　Ｈ（Ｉｄ、　ＩＨ）。 ２．５５　（ｍ、ＳＲ）、３．０８　（ｄｄ、１［１）、３．４０　（＋、１８ ）、３．５５　（ｍ、１８）、３．ａｌｌ（ｓ、３Ｈ）。 ３．８３　（ｍ、２Ｂ１，６．６９　（ｄ、ＩＨ）、６．７１（ｄ、ＩＨ）、７ ．０７（Ｌ　　ＩＩＩ）、７．８７　（ｍ、３Ｂ）。 ８．０４（■、１旧。 理論値：　（＋／２　Ｏ２０）　　：　Ｃ，５ｇ、５３；Ｈ，５，９１１；Ｎ、 ５．９３゜分析値：　Ｃ，５８，５！１．Ｈ，５，９９，Ｎ、　５．７Ｂ。 実施例８７ トランスー２−　（４−（３誰、　４．４＊、　５．６．６ｉ、　７．７ｔ−オ クタヒドロ−４，７−エタノ−１トシクロブト［）］　］イソインドールー１． ３−ジオニル−ブチル）−９−メトキシ−２，３，３＊、　４．５．９ｂ−へキ サヒドロ−１ト実施例７０の生成物（０，８８０ｇ）をＩ　Ｇ　Ｏｍ＋のエタノ ール中に溶解した。反応のため０．１６ｇの５％Ｐｄ／Ｃを加え、４１Ｉ■で４ ８時間水素化反応を行った。反応物を濾過し、蒸発させ、生成物をエタノールか ら及びエーテル再結晶させて０．３１９ｇの所望生成物を白色固体として得た。 　ｍｐ：Ｈ３−１４℃。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）　　　δ　１．３０　（＠、２０）、１．６５　（■、 ４１１）、１．８５−２．４５　（１，１０１１）１．２．５４　［ａ、ｉ！Ｂ ）、２．７２　（膳、２Ｈ）、３．Ｈ（ｍ、２Ｂ）、３．２０　（ａ、４日）。 ３゜６０　　（ｓ、２８）、３．０　！易、３＋１１．３．８５　　（鳳、４＋ １１．６．６８　（ｄ、１＋１１．６．７８　　（ｄ、ｌ１P）。 ７、１７　（１，１８）。 理論値：　（１／２　Ｈ２Ｏ）　　：　Ｃ，６ｇ、５５；Ｌ７．９３：Ｎ、５． ５４゜分析値：　Ｃ，６８，２７，＋１．７．７９ＩＮ、　５．４６゜実施例８ ８ （−１−トランス−２−（４−（ｂ、　４．４１．６１．７．］］ａミーヘキサ ヒドロ−４，フーニタノー１ｌシクロブト（１１イソインドール−１゜３−ジオ ニル）−ブチル）−９−メトキシ−２，３，３＊、　４．５．９ｂ−ヘキサヒド ロ−ＩＩＩ−ベンズ（＠］　イソインドール塩酸塩の製造実施例７９の生成物（ ０，２４０ｇ）を、実施例７に記載したように　０．３５３　ｇの４−ブロモ− １（３＊、　４．４１．６１．７．７１−へキサヒトＯ−４，７−ニタノーＩＨ −シクロブト［１１イソインドール−１，３−ジオニル）−ブタンで処理し、Ｏ ，１７８ｇの所望生成物を白色固体として得た。　■ｐ：２０３−４℃。 口Ｒ（ｄ、　ＤＭＳＯ）　　δ１．２５−１．　Ｔｏ　（ｍ、　８Ｂ）、　１． ８５−１２５　（ｌ、　２１１）、　’１．６０−３．５０（膳、１０Ｂ１．３ ．５５−Ｌ　　９０　（−，４８）、Ｌ　　７５　（＠、３［１）、５．Ｈ（ｉ 、４Ｂ）。 ６．７８　（ｄ、ＩＩＩ）、６．８０　（ｄ、１１）、　　７．１７　（ｔ、１ １１）。 理論値二Ｃ，？０．３６；［１，７，１３；Ｎ、　５．　Ｈ０分析値：　Ｃ，６ ９，８２；Ｈ，？、　０５．Ｎ、　５．５３゜実施例８９ （＋）−＋＋ｒａｔ−２−（４−（３＊、　４．４＊、　６ｒ、〕、　〕７８− ヘキサヒトｏ−４，７−エタノ−１トシクロブト（１１イソインドール−１，３ −ジオニル）−ブチル）−９−メトキシ−２，３，３＊、　４．５．９ｂ−へキ サヒドロ−１ｌｌ−ベンズ［ｅｌ　イソインドール塩酸塩の製造実施例８０の生 成物（０，２４０ｇ）を、実施例７に記載したように０．３５３ｇの４−ブロモ −１−山、　４．ｉ畠、　６ｔ、　？、　７＊−へキサヒトＯ−４，？−エタノ ー１トシクロブト［４１イソインドール−１゜３−ジオニル）−ブタンで処理し て０．２０４ｇの所望生成物を白色固体として得た。　■ｐ：２０１２℃。 ＮＭＲ（４６ＤＭＳＯ）δ１．２５−１．７０　（ｉ、　Ｉｌ［Ｉ）、　１．　 Ｉｔｓ−２，２５ｆｉ、　２Ｈ１゜２．６０−３．５０　（園、１０Ｂ）、３． ５５−３．９０　（ｍ、４Ｈ）、３．７５　（８，３８）、５．Ｈ（ｓ、４Ｈ） 。 ６、７８　（ｄ、　ＩＨ）　、　６．８０　（Ｌ　１ｌｌ）、　７．１７　ｆｔ 、　１［１）。 理論値：　Ｃ，７０，３６，１！、　７．　ＨＥＮ、　ｓ、　ａａ。 分析値：　Ｃ，６９，８９；Ｈ，７，２８；Ｎ、　５．５９゜実施例９０ トランス−２（３−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１ −ジオキサイド））プロピル）−５−メトキシ−２，３，４゜４１、９．９ｓ− ヘキサハイドロ−ＩＨ−インデノ［２，ｔ−ｃ＋　　ピリジンハイドロクロライ ドの合成 実施例４８の生成物ｆＯ，４８０ｇ　）を、０．７３０ｇの３−ブロモプロピル −２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキサイドで、 実施例７に記載したようにして処理して、白色固体である所望の生成物０．４６ ３ｇを得た。　ｍｐ：２ｓ２〜３℃。 ＮＭＲ（ｄ６ＤＭＳＯ）　δ１．９０［ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｍ、４Ｈ）、２ ．５ａ（ｍ、２１１）。 ２．８Ｎ鳳、　２１１）、　２．９５　〜３．４５　（ｓ、４１１）、３．６０ 　（謹、２１１１，３．７４　（畠、３＋１）、３．８６ｆｌ、　２Ｈ）、　６ ．８０（ｄ、　ＬＨ）、　６．８７　（ｄ、　１ｌｌ）、　７．１２（１，１８ ）、　８．　Ｈ（ｍ、　３Ｂ）、　８D３４ （ｄ、　ｌｈ）。　理論値（１／２　Ｈ２Ｏ）　：　Ｃ，５Ｂ、５３；■、　５ ．９８；！１．５．９４゜実測値　Ｃ，５８，０３；［１，ｓ、　８２；に、　 ６．１１゜実施例４８　（０，３３０ｇ　）の生成物を、０．４８ｇの４−ブロ モブチル−２１１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキサイ ドで、実施例７に記載したように処理して、白色固体である所望の生成物０．３ ６３ｇを得た。　■ｐ：Ｈ８〜３０℃。 口ＲＩｄ６　ＤＭＳＯ）　　　δ　１．９１１　（ｉ、４Ｂ＞、２．２２　（＋ 、４［１）、２．５８　（鳳、２１１１゜２．８０　（ｍ、２Ｈ）、２．９５　 〜３．４５ｆ層、４Ｈ）、３．６０　（ｍ、２Ｂ＞、３．７４　（３３Ｈ）。 ３、８６１．２［１）、　６．８０（ｄ、　ｔｎ）、　ａ、　８７（ｄ、　ＩＨ ）、　？、　ＩＮｔ、　ＩＨ）、　８、Ｑｌｌ（ｓ、３８）B ８、３４　（ｄ、　ｌｋ）。 理論値　Ｃ，６０，４３，１＋、　６．１３；Ｎ、　５．７ｇ。 実測値　Ｃ，６０，１１；Ｈ，ａ、　０７．Ｎ、　５．１Ｂ。 実施例４Ｂの生成物（０，３１０ｇ　）を、０．３４ｇの２−ブロモ−１−（４ −フルオロベンズアミド）エタンで実施例７に記載したように処理して、白色固 体である所望の生成物の０．１７０ｇを得た。 ｍｐ：２４２〜４℃。 ＮＭＲ（４６ＤＭＳＯ）　　δ１．９Ｎ騰、　２Ｈ）、　２．２９　［鴎、　２ ８１．２．４５〜２．７５（■、２１’ｌ）２、８２（ｍ、　２Ｈ）、　３．０ Ｓ　〜３．４５（ｍ、　４８）、　３．６０〜３．９０（ｍ、　２Ｂ）。 ３、７７　（＋、　３）１）、　６．８０（ｄ、　ＩＩ）、　６．８７　（ｄ、 　１Ｂ）、　７．　Ｈ（Ｌ、　１ｌｌ）、　？、３１（ｍ、QＨ）。 ８、００　（ｍ、　２Ｈ）、　８．９８　（ｓ、　１８）。 理論値（＋／４　Ｈ２Ｏ）　　：　Ｃ，６４，５４；Ｈ，６，５２；に、６．８ ４゜実測値　Ｃ，６４，４８，Ｈ，６，５２，Ｎ、　６．８１゜本発明の化合物 の５−［ＩＴ特異性は、放射性配位子結合アッセイでこの化合物を試験して調さ た。化合物の治療活性は、自然に高血圧となった（ＳＨ）ラットのような種々の 実験動物の動脈血圧及び／又は鼓動速度に影響を及ぼす化合物の能力を、ｉｎ！ 目Ｏで調べた。 放射性配位子結合アッセイのための組織調整は、ＰｅｄｉｇＯ。 Ｙｓｍ烏ｍｔｒｚ及びＮｅ１ｓｏｎ、Ｊ、Ｎｅｗｒｏｃｈｅｇ＋１ｓｌｒ７３６ （１）：　２２０〜２Ｎｆ１９８０）に記載されている方法によつた。雄のＳｐ ｒＢｗｃ−ＤｓｖｌＢラット（１５０〜２００　ｇ）を殺し、脳をすぐに除去し 、氷上に置いた。 ストリアトム（ｔ＋ｔｉｓｌａｍ）のすぐ上の部分を含む前頭部（＋ｒｏｎｔ＊ ｌ）皮層と、体腔壁皮層部を切り取った。６〜１０匹のラットの組織を、プール し、２０秒間、５にセットしたＢｒｉａｋｍｓｏポリトロン（Ｐｏｌｙｇｏｎ） を用いてトリス−ＨＣｊバッファー（０，０５Ｍ　、　ｐＨ７，４）の少なくと も４Ｇ容量の中で均質化した。均質化されたものを遠心分離（４８，０ＧＱＧ、 　１０分間）シ、ベレットを再懸濁した。このプロセスを３回繰り返した。２回 目と３回目の洗浄の間に、均質化された組織を、３７℃で１０分間インキュベー トした。最終ペレットを結合アッセイに使用するためトリスバッファーの１００ 容量中で再懸濁した。 セロトニン受容体のサブタイプへの放射性配位子の結合親和力をＰｓｄｉＨｏ、 　Ｔ１ｍ１ｌｌｌｌとＮｅｌ＋ｏｏ、　ｏｐ、ｃｉｔの方法で決定した。トリチ ウムを含む５−ＨＴとテスト化合物との種々の濃度を含有するラット前頭部皮層 からの組織均質化物（０，５ｍ１）を変性トリス−ＨＣｊバッファー含有ガラス チューブに添加して、各々、最終容量２ｍｌで次の組成をもつものを得た。５． ７ｍＭのアスコルベート、１０マイクロモルのパージリン（ｐ＊ｒＨＩｉｏり、 ４ｉＭのＣａＣｌ　　、ＳｈＭのトリスバッフｙ　−ｐＨ７，４（３７℃）。 各混合物を３７℃で１５分間インキュベートした後、Ｗｂ畠＋ｓｓａ　ＧＦ／Ｂ フィルターによって真空濾過し、続いて冷たいトリスバッファー５ｍｌによって 、３回洗浄した。３鳳１のシンチレーション液の中で一晩、放射性活性物を吸収 させ、液体シンチレーシタンスベクトロメトリ（５０％効率）によりて測定した 。全ての実験において、トリチウムを含む５−１（Ｔ結合は、ラベルされてない １Ｇマイクロモルの５−１１７が存在する結合と存在しない結合との差として定 義され、全放射性活性範囲の６０−８０％を示した。 浸透及び薬物侵出分析のための結合パラメータは、それぞれＳｃ＊ｆｃｈｓｒｄ 分析とＨｉｌｌプロットから計算した。１サイトモデルに適合したデータ対２サ イトモデルに適合したデータの統計的比較をＨｌａｃｏｃｋ等、Ｍｏ１．Ｐｈｔ ｒ＋＋＊ｃｏ１．．１６：１〜９　　（１９７９）の方法を用いて実施した。高 い親和サイトは、５−［ＩＴＩＡサイトと同一であることが決定された。それは 、１マイクロモルのシブロキサトリエン（ｓｉｐ＋ｏｘ＆ｊｒｉｓｎｅ）、　ツ まり選択性を持つ５−ＢＴ１＾配位子が存在する結合アッセイで、実施された。 もう一つの研究では、自然に高血圧となった雄のラットのグループを、暖房用ボ ックス中のワイヤーメツシュシリンダ内に居付くように訓練した。 テスト前に少なくとも２回の訓練サイクルが行われた。ラットを、血圧測定の前 、約１時間暖めた。その際、３６℃の一定の温度に暖房用ボックスを維持してお いた。プログラムされた脈拍モノメータに取り付けられた開基されたカフを各ラ ットの尾の根元近くに置き、カフの圧力を、１秒間に１０ｍｍ［ｌｔの速度にて 、水銀柱でＯから２５０　ミリメートルまで、自動的に増加した。カフの膨張と 収縮の各サイクルの全時間は５０秒であり、各サイクルのインターバルは１分間 であった。カフの末端に配した光セルは、各心臓の鼓動に伴う血流の動きによっ てパルスを記録した。カフ中の圧力が増加したときカフ圧が動脈血圧と等しいか 上回ったところでは、パルスは完全に、消失した。パルスは、収縮により動脈血 圧とほぼ同じ圧になったところで再び現れた。 各ラットで、干渉をもたない５つの信号が記録された。コントロール期間の間、 １８０ｍｇＨ！またはそれ以上の血流をもつラットが研究に用いられた。 テスト化合物の投与の後、種々のインターバルをおいてモデル■Ｇｒ■ｔポリグ ラフに血圧と鼓動速度とが記録された。表１に、本発明の化合物と、Ｓ−Ｈ丁　 　及び５−１１７　　受容体での放射性配位子結合（ＲＬ　Ｂ）活性との構造− 活性関係を示す。“高°及び１低“親和サイトは、セロトニン（ｚｓｒｏｊｏｎ ｉｎ）受容体の５−１１７！＾及び５−１１丁ＩＢサブタイプを示す。ｉｔ　ｗ ｉｗｏテストのデータにおいて、ＳＨＲは１ｋｇ当り１ミリグラム（鳳ｐｈ）が 投与された、自然に高血圧となったラットを示す。そのデータは、個々の投与量 における変化（±％）によって、表中に示される。即ち、”−１７，５％（３０ で）１は、体重３０■／ｌｑｒの投与量で血圧が１７．５％減少したことを示す 。 表　　　１ 放射性配位子結合＋ａｌｌ）　　　　　　Ｉｓマ田データ実施例　　ト１１？、 　　　　　ヒルスロープ　　　高　　　　　　低　　　　　Ｓ−［ＩＴ！５１１ １　（ｍＢｋ、　１．　ｅ、投与）７２１１　　　　　　・、２！５　　　　　 　　＋、Ｓ　　　　　　８４４３　　　　　　　ＩＩ・　　　　−２８１１（３ ０ｍ／ｂテ）−１４１１Ｔｌ・■／−で） ！１Ａ　（３補／−で） Ｉ　　　　　　Ｔ１４　　　　　１．４１　　　　　　１１　　　　　　　Ｉｓ …　　　　　　４４　　　　−３１％＋３１　ｍ／ｋｉｔ’j Ｉ　　　　　ＳＨ１，４３１５４１３５１１６２４６１＋７．　）ｆｆＩＩ　　 　　　Ｊｌｌ　　　　　　ｅ、　４６　　　　　　ＩＩｓ　　　　　　　ｌｌｌ ５　　　　　ｌＨｅ１　　　　　　ｙＸ　ＭｔｆＩＳ　　　　　　２６２　　　 　　１３３　　　　　　１．１１　　　　　　！ＨＩ　　　　　　　Ｉｓ　　　 　　−１１１（！Ｏｓｇ／ｋ■e） ２ｅ　　　　　１１４１　　　　　１．４４１　　　　　−−−　　　　　　　 ・−５ＩＩ　　　　　！ＩＡ（３１＊／ｋｇ’ｔ’）２Ｉ４３１　　　　　１５ ４６−・−・−３４５−１８％（３６Ｗ／ｋｇテ）−１６％（１・■／−で） ２２　　　１…　　　　　・４６３　　　　　　・・・　　　　　　・・・　　 　　　　３３１　　　　−１！％（３・噸／−で）叩３　　　　１Ｔ３・　　　 　　ｉ　４５５−・−５ｓＩ　　　　　−１２％ｌ！ｅ　ｗ／ｂテ）２４４０４ １５！３・・・・・・４７１Ｎ轟（３６■７７１９「で）２１　　　　３３Ｈ１ ，５１・・・　　　　　　・・・　　　　　　４７１　　　　−１３１１（３１ ■／−で）！？　　　　　！３１５　　　　　’１３１　　　　　　・・・　　 　　　　・・・　　　　　　３４６７　　　　　ＨＡ　（３・■／−でj ＩＩ　　　　　？１！　　　　　　・、６２　　　　　　・・・　　　　　　・ ・・　　　　　　Ｉｓ７！　　　　　　　テストせず２９コロ３４・４２・−・ ・−−１７５４−１９％＋３１Ｎ／〆ｂｔ’）３０　　　　　５３３　　　　　 １３７　　　　　　１４　　　　　　１２Ｈ！２　　　　−１１％（３６ｗ／１ ｑｒｔ”）！ｌ　　　　　４５７　　　　　　・４１５　　　　　３１　　　　 　　３７２・　　　　　２０４　　　　　　　テストせず３２　　　　９９２　 　　　　１５３１　　　　　６３　　　　　　５１４６　　　　　２２４　　　 　　　　テストせず３３　　　　１７４１　　　　　　・、４９・　　　　　・ ・・　　　　　　・・・　　　　　　６５１　　　　　　　テストせず４３３Ｉ ｔｓｅ３９＋９ｌ−Ｉ７５１１＋３０ｍ１／メｋｇｔ’）４４　　　　　　ＳＯ ５Ｌ　１！　　　　　　　５４　　　　　　１８７Ｈ１６ＭＡ　（３６ａｇ／ｋ ｉｔ”）５６　　　　２７９　　　　　１１５　　　　　３１　　　　　　６０ ４５　　　　　　１１、Ｔ　　　　　　ｆストセｆ５１　　　　　６０　　　　 　１２６　　　　　　１．４　　　　　７２４　　　　　　２７　　　　−３６ ％（３・■／−で）５１１３・、３１！１３４３３０ＩＩ−１４％ｆ３ｅ＠／ｋ ｇで）６・１１４３１コ４・・・・・・ＩＩ−！３％＋３６■／ｋｇで）ＩＩ　 　　　　　　！！　　　　　　　１４６　　　　　　　　１．１　　　　　　　 ４８０　　　　　　　２２１　　　　　−１り％１３■@ｑ／ｋｇｌ？） ＄４　　　　２ｇ３　　　　　　・、３３　　　　　　　！、Ｓ　　　　　　フ Ｉｌ！　　　　　　　７４　　　　　　　テストせずＩｓ　　　　　！４７　　 　　　　ｅ、　３５　　　　　　７．　ＩＩ　　　　　　Ｓｕｅ　　　　　　　 １６　　　　　ＭＡ　（３６ｑ／汲■fｔ”） ＄７　　　　　　１ｓ　　　　　　　１３２１　　　　　　　　Ｌ３　　　　　 　　１４！　　　　　　　　１１９　　　　　１２％ｆｌＯ浴^ｌｑｉで） ６ｍ　　　　　　２８　　　　　１．４３４　　　　　５．１　　　　　　ｓｔ ＋　　　　　　　４２　　　　−３３％＋３０　、／ｋｇ−P’） ６９　　　　１６３　　　　　１０５　　　　　−−−　　　　　　　・−ＩＩ ？　　　　　−１％１（Ｉｌ＊Ａｇｍ’）１・　　　　　１３．５　　　　　・ 、４２　　　　　　　・、７７　　　　　　！５１　　　　　　　１　　　　− ３２％（１０ｗｇ／ｋ■■j ８１１９　　　　　　・、６３４　　　　　　・・・　　　　　　・・・　　　 　　　　１・１−２２％（１・■／−で）１！　　　　　　　７９　　　　　　 １５９９　　　　　　　３Ｊ　　　　　　　３８９　　　　　　　！３１４　　 　　　−７％（ＩＩ　S７ｋｇで） Ｔ３２３　　　　　　・、６６４　　　　　　・・・　　　　　　・・・　　　 　　　　２６　　　　　ＮＡ（１口■／−で）＄４　　　　　２１．１　　　　 ０．６３４　　　　　　！、４　　　　　　１４６　　　　　３１１３　　　　 −ｆｅｌｌ（３１■／ｋｇe） ｉｓ　　　　　　３１　　　　　１３６３　　　　　１．５　　　　　４４１　 　　　　　５６　　　　−２７％（３０＊／ｋｇｔ’）１６　　　　　２１ｓｌ Ｇ１１　　　　　−−−−・・Ｌ、Ｓ　　　　！ＩＡ（Ｉ１ｗ／ｋｇテ）諺７　 　　　４５　　　　　・７７２　　　　　　・・・　　　　　　・・・　　　　 　　　３ｓ　　　　　　　テストせずＩＩ　　　　　ｍ　　　　　　１．ＳＨ・ 、５５　　　　　１１７　　　　　　５４　　　　４１１（３ｗ／ｋｇテ）１！ 　　　　　　５３　　　　　１．６７５　　　　　　ＬＳＩ　　　　　　１４６ 　　　　　　１１　　　　−１２％＋１６　＠／ｋｇテj １６　　　　　２２　　　　　１３！ｌ　　　　　　Ｇ、Ｉ　　　　　　ｉＨ１ １−Ｉｇ％ｆｌｅｗＡｇｔ’）うＩ　　　　　　　　２６　　　　　　　１１． ｌＩｊ　　　　　　　　１．４　　　　　　　　ｆｉｇ　　　　　　　　　３１ 　　　　　|１７％（３・■／／ｋｇで） １！　　　　　　４３　　　　　１．３９Ｊ　　　　　　　４．４　　　　　１ ８２　　　　　　３１　　　　−１１％（ＩＩ　崎／ｋｇテj 本発明を、好ましい態様と関連させつつ、記述したが、請求の範囲で定義された 本発明の範囲から逸脱することなく、変形例や修飾例が、発明の実施に対して利 用できることは当業者ならば理解し得る。このような変形例や修飾例を、次の請 求の範囲は保護することを意図している。、 手続補正書 平成２年９月３日 特許庁長官　　植　松　　敏　　殿　　　　　　　　　　　　■ハ１、事件の表 示　　ＰＣＴ／ＵＳ　　８９１０５５１２２、発明の名称　　５−１（Ｔ選択性 物質３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　　アボット・ラボラトリーズ５、補正命令の日付　自　発 ６、補正の対象　　　明細書の翻訳文及び請求の範囲の翻訳文７、補正の内容 （１）鮮明な明細書の翻訳文を別紙の通り補充する。 （内容に変更なし） 国際調査報告 −１−−−＾−―Ｉ喝鴎５ｌｌａ、　ＫＴ／ＵＳ８９１０５５１２１、Ｃ１ａｓ ｓゴ１ｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｕｂｊｅｃｔ　Ｍａｔｔａｒ　（Ｃｏｎｅ、）Ｉ ｌ、　Ｆｉｅｌｄｓ　５ａａｒｅｈａｉ　（Ｃｏｎｅ、）

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、 Ｒ１は、水素または電子吸引基であり、Ｒ２は、水素、低級アルキルまたはアル アルキルであり、ｍおよびｎは、１から３までの値を有する整数であり、Ｒ４は 、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリール（低級アルキ ル）より成る群の中から選択され、 Ｒ２とＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシブリツジを形成し、 Ｒ３は、水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 アリール（低級アルキル）、 アリールアミドアルキリデン、 アリールアルキレン、 アリール（低級アルキル）アミドアルキリデン、アリール（低級アルキル）アミ ドアルキレン、ベンゾアルキレンジオキシアルキレン、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｂはベンゾ、シクロヘキシルまたはビシクロ環であり、ＡはＣＯ、ＳＯ またはＳＯ２であり、Ｒ７は二価の脂肪族炭化水素である｝の残基、ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｑは０から３までの整数であり、Ｒ８およびＲ９は水素または低級アル キルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が一緒になって５員〜７員の環を形成 しており、ＡおよびＲ７は上記定義の通りである｝の残基、ならびに、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｓおよびｔはそれぞれ独立して１から３までの整数であり、ｑ、Ａおよ びＲ７は上記定義の通りである｝の残基、 より成る群の中から選択される。 ただし、Ｒ３が水素、低級アルキルまたはベンゾ（アルキレンジオキシ）アルキ レンであり、ｎが１である場合、ｍは２ではない］の化合物、およびその薬剤上 許容され得る塩。
2. ２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである］によって表わされる、 請求項１に記載の化合物。
3. ３．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである］によって表わされる、 請求項１に記載の化合物。
4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記定義の通りである］によって表わされる、 請求項１に記載の化合物。
5. ５．Ｒ３が、 ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数 式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、 化学式、表等があります▼，および▲数式、化学式、表等があります▼［ここで 、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は上記定義の通りである］より成る群の中から選択され る、請求項１に記載の化合物。
6. ６．８−ヒドロキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ インデノ［１，２−ｃ］ピロール、 ８−メトキシ−２−メチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデ ノ［１，２−ｃ］ピロール、 ８−ヒドロキシ−２−エチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロイン デノ［１，２−ｃ］ピロール、 ８−メトキシ−２−エチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデ ノ［１，２−ｃ］ピロール、 ８−ヒドロキシ−２−プロピル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロイ ンデノ［１，２−ｃ］ピロール、 ８−メトキシ−２−アミノメチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ インデノ［１，２−ｃ］ピロール、８−メトキシ−２−シアノメチル−１，２， ３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、２−（Ｒ −１，４−ベンゾジオキサニル−２−メチル）−８−メトキシ−１，２，３，３ ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、２−（Ｓ−１， ４−ベンゾジオキサニル−２−メチル）−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，８ ，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、８−メトキシ−２−（ （２−フェニル）エチル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデ ノ［１，２−ｃ］ピロール、２−（３−（３，３−テトラメチレン）グルタルイ ミジル）プロピル）−８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒ ドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、 ２−（３−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）プロピル）−８−メ トキシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピ ロール、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−８−ヒドロ キシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロ ール、 ２−（４−（３，３−ジメチル）グルタルイミジル）ブチル−８−メトキシ−１ ，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−８−メトキ シ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロー ル、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル５−クロロ− ８−ヒドロキシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２ −ｃ］ピロール、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−５−クロロ −８−メトキシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２ −ｃ］ピロール、 ２−（５−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ペンチル−８−メト キシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロ ール、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ｃｉｓ−ブテン−２ −イル−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ［１，２− ｃ］ピロール、 ２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ｔｒａｎｓ−ブテン −２−イル−８−メトキシ−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロ［１， ２−ｃ］ピロール、 ８−ヒドロキシ−２−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）１，２，３ ，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、８−メトキ シ−２−（２−（４−フルオロベンズアミド）エチル）−１，２，３，３ａ，８ ，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、８−ヒドロキシ−２− （４−（２−（１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシド ））ブチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ ］ピロール、 ８−メトキシ−２−（４−（２−（１，２−ベンゾイソチアゾリン−３−オン− １，１−ジオキシド））ブチル−１，２，３，３ａ，８，８ａ−ヘキサヒドロイ ンデノ［１，２−ｃ］ピロール、 ８−ヒドロキシ−２−（２−（２−フタルイミド）ブチル）−１，２，３，３ａ ，８，８ａ−ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、および、８−メト キシ−２−（２−（２−フタルイミド）ブチル）−１，２，３，３ａ，８，８ａ −ヘキサヒドロインデノ［１，２−ｃ］ピロール、ならびに、これらの薬剤上許 容し得る塩 より成る群の中から選択される、請求項２に記載の化合物。
7. ７．ｃｉｔ−２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル −９−ヒドロキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ ［ａ］イソインドール、 ｃｉａ−２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−９ −メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］ イソインドール、 ｔｒａｎｓ−２−（４−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１ ，１−ジオキシド））ブチル）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、ｔｒａｎｓ−２−（４−（ ３ａα，４ａ，５，６，７ａ，７ａα−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ− イソインドール−１，３〔２Ｈ〕−ジオニル）−ブチル−９−メトキシ−２，３ ，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ〔ｅ〕イソインドール、 ｔｒａｎｓ−２−（４−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）プロピ ル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ ［ｅ］イソインドール、 ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒドロ−４ ，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドール−１，３−ジオニル）− ブチル）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ− ベンズ［ｅ］インインドール、 ｔｒａｎｓ−２−（（Ｓ）−ａ−メチルベンジル）−９−メトキシ−２，３，３ ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、ｔｒａ ｎｓ−２−（２−アミノエチル）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、ｔｒａｎｓ−２−（３− アミノプロピル）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、ｔｒａｎｓ−９−メトキシ−２−（２− （４−フルオロベンズアミド）エチル）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサ ヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、 ｔｒａｎｓ−９−メトキシ−２−（３−（４−フルオロベンズアミド）プロピル ）−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイン ドール、 ｔｒａｎｓ−２−（３−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１ ，１−ジオキシド））プロピル）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、ｃｉｓ−２−（４−（２ −（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシド））ブチル ）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ ［ｅ］イソインドール、ｃｉｓ−２−（３−（３，３−テトラメチレン）グルタ ルイミジル）プロピル−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒ ドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、 ｃｉｓ−２−（３−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１ −ジオキシド））プロピル）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘ キサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ ａ，４，４ａ，５，６，６ａ，７，７ａ−オクタヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ −シクロブト［ｆ］イソインドール−１，３−ジオニル）−ブチル）−９−メト キシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソイ ンドール、 （−）−ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒ ドロ−４，７−エテノ−１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドール−１，３−ジオ ニル）−ブテン）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、および、 （ｆ）−ｔｒａｎｓ−２−（４−（３ａ，４，４ａ，６ａ，７，７ａ−ヘキサヒ ドロ−４，７−エチノ−１Ｈ−シクロブト［ｆ］イソインドール−１，３−ジオ ニル）−ブチル）−９−メトキシ−２，３，３ａ，４，５，９ｂ−ヘキサヒドロ −１Ｈ−ベンズ［ｅ］イソインドール、ならびに、 これらの薬剤上許容し得る塩 より成る群の中から選択される、請求項３に記載の化合物。
8. ８．ｃｉｓ−２−ベンジル−５−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン、ｔｒａｎｓ−２−ベンジル −５−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ ［２，１−ｃ］ピリジン、ｃｉｓ−５−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ −ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン、 ｔｒａｎｓ−５−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ −インデノ［２，１−ｃ］ピリジン、 ｃｉｓ−５−メトキシ−２−プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒ ドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン、ｃｉｓ−５−ヒドロキシ−２− プロピル−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２， １−ｃ］ピリジン、ｔｒａｎｓ−５−メトキシ−２−プロピル−２，３，４，４ ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン、ｃｉｓ −２−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）プロピル−５−メトキシ −２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ ピリジン、 ｔｒａｎｓ−２−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）プロピル−５ −メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２ ，１−ｃ］ピリジン、 ｃｉｓ−２−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）ブチル−５−メト キシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１− ｃ］ピリジン、 ｔｒａｎｓ−２−（３，３−テトラメチレン）グルタルイミジル）プチル−５− メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２， １−ｃ］ピリジン、 ｔｒａｎｓ−２（３−（２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１， １−ジオキシド））プロピル）−５−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ− ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン、ｔｒａｎｓ−２（４− （２−（１，２−ベンズイソチアゾリン−３−オン−１，１−ジオキシド））ブ チル）−５−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−イ ンデノ［２，１−ｃ］ピリジン、および、ｔｒａｎｓ−２−（２−（４−フルオ ロベンズアミド）エチル）−５−メトキシ−２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］ピリジン塩酸塩、ならびに、 これらの薬剤上許容し得る塩 より成る群の中から選択される、請求項４に記載の化合物。
9. ９．薬剤上許容し得る担体と共に、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ ［式中、 Ｒ１は、水素または電子吸引基であり、Ｒ２は、水素、低級アルキルまたはアル アルキルであり、ｍおよびｎは、１から３までの値を有する整数であり、Ｒ４は 、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリール（低級アルキ ル）より成る群の中から選択され、 Ｒ２とＲ４は、一緒になってアルキレンジオキシブリッジを形成し、 Ｒ３は、水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 アリール（低級アルキル）、 アリールアミドアルキリデン、 アリールアルキレン、 アリール（低級アルキル）アミドアルキリデン、アリール（低級アルキル）アミ ドアルキレン、ベンゾアルキレンジオキシアルキレン、ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、Ｂはベンゾ、シクロヘキシルまたはビシクロ環であり、ＡはＣＯ、ＳＯ またはＳＯ２であり、Ｒ７は二価の脂肪族炭化水素である｝の残基、ｂ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｑは０から３までの整数であり、Ｒ８およびＲ９は水素または低級アル キルであるか、あるいは、Ｒ８およびＲ９が一緒になって５員〜７員の環を形成 しており、ＡおよびＲ７は上記定義の通りである｝の残基、ならびに、 ｃ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｓおよびｔはそれぞれ独立して１から３までの整数であり、ｑ、Ａおよ びＲ７は上記定義の通りである｝の残基、 より成る群の中から選択される。 ただし、Ｒ３が水素、低級アルキルまたはベンゾ（アルキレンジオキシ）アルキ レンであり、ｎが１である場合、ｍは２ではない］の化合物、およびその薬剤上 許容され得る塩を降圧に有効な量で含む、薬剤組成物。
10. １０．治療を必要としている哺乳類に対して請求項１に記載の化合物を治療に有 効な量で投与することからなる、哺乳類の中枢５−ＨＴ１Ａ受容体を調節する方 法。
11. １１．治療を必要としている哺乳類に対して請求項１に記載の化合物を治療上許 容し得る量で投与することからなる、哺乳類の高血圧、不安または鬱病の治療方 法。