JPH0615539B2

JPH0615539B2 - ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とする医薬組成物

Info

Publication number: JPH0615539B2
Application number: JP1217697A
Authority: JP
Inventors: 英持田; 仁啓村上; 和夫加藤; 克明加藤; 潤奥田; 一智三輪
Original assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Mochida Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-08-24
Filing date: 1989-08-24
Publication date: 1994-03-02
Anticipated expiration: 2009-03-02
Also published as: JPH04128266A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はスルホニルヒダントイン誘導体，その製造方
法、それを有効成分として含有するアルドースレダクタ
ーゼ（以下ＡＲと略記する。）阻害作用を有する医薬組
成物及びその誘導体の合成中間体に関する。

［従来技術］糖尿病合併症としての白内障，末梢神経障害，網膜症お
よび腎症はＡＲによって糖質から生成する相応のポリオ
ール類が不必要に蓄積されるところから発生する。例え
ば糖性白内障は眼球の水晶体に存在するＡＲがグルコー
スやガラクトースなどを相応の糖アルコールに変換し，
その糖アルコールが水晶体に不必要に蓄積されて浸透圧
が上昇し，これが該水晶体に障害を与えることによって
起こることが報告されている［Ｊ．Ｈ．Ｋｉｎｏｓｈｉ
ｔａｅｔａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１５８，４７２（１９６
８）およびその中に引用の参考例を参照］。また糖尿病
動物の水晶体，末梢神経索及び腎臓におけるソルビトー
ル蓄積による様々な悪影響についての報告もなされてい
る［Ａ．Ｐｉｒｉｅｅｔａｌ．，Ｅｘｐ．Ｅｙｅ
Ｒｅｓ．，３，１２４（１９６４）；Ｌ．Ｔ．Ｃｈｙｌ
ａｃｋＪｒ．ｅｔａｌ．，Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔ
ｈａｌ．，８，４０１（１９６９）；Ｊ．Ｄ．Ｗａｒｄ
ｅｔａｌ．，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ，６，５３
１（１９７０）参照］。従って，前記合併症を予防，軽
減ないし治療するには，その原因であるＡＲの活性をで
きるだけ強力に阻害することが肝要である。

関連する先行技術には次のようなものがある。

奥田らは，特開昭５８−１０９４１８号，特開昭６２−
６７０７５号，特開昭６２−２０１８７３号および特開
平１−６１４６５号においてＡＲ抑制剤として有用なス
ルホニルヒダントイン誘導体を開示している。マラマス
ら（Ｍ．Ｓ．Ｍａｌａｍａｓｅｔａｌ．）は，特開
昭６３−２２５６５号においてＡＲ抑制剤として有用な
スルホニルヒダントイン誘導体を開示している。また，
大石らは，特開昭６２−１５５２６９号において糖尿病
合併症治療剤として有用なベンゾフラニルスルホニルグ
リシン誘導体を開示している。

［発明が解決しようとする課題］従来，ＡＲ活性阻害剤としてアルレスタチンやソルビニ
ルなど多数の化合物が提供されているが，そのＡＲ活性
阻害能においてなお充分に満足され得ないのに加え，試
験管内ではある程度有効なＡＲ活性阻害能を示しても生
体内では代謝的な要因などにより十分な効果が得られて
いないのが実情であり，さらに強力なＡＲ活性阻害力を
有し，かつ生体内で有効な化合物が望まれていた。

［課題を解決するための手段］本発明者らは更に強力で有効なＡＲ活性阻害能を有する
化合物を得るべく各種化合物の効果を鋭意研究した結
果，一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイン誘導体およ
びこれらの塩類が極めて強力なＡＲ活性阻害能を有する
ことを見出し，本発明を完成するに至った。

本発明は一般式（Ｉ）（式中、Ｑはハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ
基，シアノ基，保護されていてもよいカルボキシル基，
保護されていてもよいカルボキシメチル基，ハロゲン化
低級アルキル基，低級アルキルチオ基，低級アルキルカ
ルボニル基，低級アルコキシ基，低級アルキルスルフィ
ニル基，低級アルキルスルホニル基，保護されていても
よい水酸基，保護されていてもよいアミノ基，カルバモ
イル基もしくはフェニル基からなる群から選ばれる同一
または異なる基１個以上で置換されていてもよい単環複
素環基あるいは縮合複素環基を表わす）で表わされるヒ
ダントイン誘導体，その塩，溶媒和物または塩の溶媒和
物，その製造法，それを含有する医薬組成物ならびに合
成中間体に関するものである。

本発明のヒダントイン誘導体，その塩，溶媒和物および
塩の溶媒和物は強力なＡＲ活性阻害能を有し，また，実
験動物モデルにおいて白内障阻止作用，神経障害阻止作
用，血糖低下作用を示すうえに抗痙攣薬活性の様な中枢
神経系の副作用がなく，毒性も低く，高い安全性を有し
ており、糖尿病合併症の治療および予防に利用され得
る。具体的には，神経障害，白内障，網膜症，腎症，血
管障害などの糖尿病に付随した症状の予防及び治療に利
用され得る。

本発明のヒダントイン誘導体は次のようにして製造する
ことができる。

まず，一般式(VI) Ｑ−ＳＯ_２−Ｙ (VI) （式中、Ｑは炭素原子数１から８までの直鎖または分枝
鎖のアルキル基，炭素原子数３から６までの環状アルキ
ル基，ビフェニリル基あるいはハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ基，シアノ基，
保護されていてもよいカルボキシル基，保護されていて
もよいカルボキシメチル基，ハロゲン化低級アルキル
基，低級アルキルチオ基，低級アルキルカルボニル基，
低級アルコキシ基，低級アルキルスルフィニル基，低級
アルキルスルホニル基，保護されていてもよい水酸基，
保護されていてもよいアミノ基，カルバモイル基もしく
はフェニル基からなる群から選ばれる同一または異なる
基１個以上で置換されていてもよい単環複素環基あるい
は縮合複素環基を表わし，Ｙはハロゲン原子を表わす）
で表わされる出発物質のスルホニルハライドは，式Ｑ−
Ｈ（Ｑは前記と同一の意味を有し，Ｈは水素原子を表わ
す）で表わされる化合物に，塩基（たとえばｎ−ブチル
リチウムやリチウムジイソプロピルアミドなど）と，二
酸化イオウを反応させた後，ハロゲン化剤（たとえば塩
素，臭素，Ｎ−クロロスクシンイミドまたはＮ−ブロモ
スクシンイミドなど）を反応させることにより合成でき
る。

また，式Ｑ−Ｈ（Ｑ，Ｈは前記と同一の意味を有する）
で表わされる化合物に，ハロスルホン酸，望ましくはク
ロロスルホン酸などを作用させることにより直接スルホ
ニルハライドを合成できる。

また，式Ｑ−ＳＯ_３Ｈ（Ｑは前記と同一の意味を有す
る）で表わされる化合物に，たとえば炭酸水素ナトリウ
ムなどを作用させて塩とした後，ハロゲン化剤（たとえ
ば五塩化リン，塩化チオニルまたは臭化チオニルなど）
を反応させることにより合成できる。

また，式Ｑ−ＳＣＨ_２Ｃ_６Ｈ_５（Ｑは前記と同一の意味
を有する）で表わされる化合物に，ハロゲン化剤（たと
えば塩素など）を作用させることにより合成できる。

また，式Ｑ−ＮＨ_２（Ｑは前記と同一の意味を有する）
で表わされる化合物に，亜硝酸塩（たとえば亜硝酸ナト
リウムなど）を作用させた後，二酸化イオウおよびハロ
ゲン化剤（たとえば塩化銅など）を反応させることによ
り合成できる。

この様にして得られたスルホニルハライドと一般式(VI
I) ＮＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−Ｒ (VII) （式中、Ｒは水酸基，アルコキシ基またはアルコキシカ
ルボニル基で置換されていてもよいアミノ基を表わす）
で表わされるグリシン誘導体とを反応させて，一般式
（Ｖ）Ｑ−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＯ−Ｒ（Ｖ）（式中、Ｑ，Ｒは前記と同一の意味を有する）で表わさ
れるスルホニルグリシン誘導体を合成することができ
る。一般式(VI)で表わされるスルホニルハライドと一般
式(VII)で表わされる化合物との縮合反応は，水溶液中
または有機溶媒（例えば塩化メチレン，クロロホルム，
ジオキサン，テトラヒドロフラン，アセトニトリル，酢
酸エチル，アセトン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドあ
るいはそれらの混合溶媒など）中またはその混合溶媒中
で，必要に応じて脱酸剤を加えることにより行なわれ
る。脱酸剤としては有機溶媒中では例えば，有機塩基
（例えばトリエチルアミン，ジエチルアニリン，ピリジ
ンなど）が，水溶液中では水溶性塩基（例えば，炭酸ナ
トリウム，炭酸水素ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化
ナトリウムなど）が用いられる。縮合反応は−２０℃か
ら８０℃の温度範囲で行なわれるが、好ましくは０℃か
ら室温の範囲で行なわれる。

一般式（Ｖ）のＲが非置換のアミノ基の場合には，該ス
ルホニルグリシン誘導体は一般式(II) Ｑ−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２ (II) （式中、Ｑは前記と同一の意味を有する）で表わされ
る。

一般式(II)で表わされるスルホニルグリシン誘導体は塩
基（例えば，水素化ナトリウム，水素化カリウム，ブチ
ルリチウムなど）の存在下に，ハロ蟻酸エステル（例え
ば，クロロ蟻酸メチル，クロロ蟻酸エチルなど）を用い
て環化し，一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイン誘導
体とすることができる。環化反応は一般に，不活性溶媒
（例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，ジメチルスル
ホキシド，エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，塩化メチレンなど）中で，温度範囲−２０℃か
ら１２０℃で行なわれるが、好ましくは０℃から８０℃
で行なわれる。

Ｒがアルコキシカルボニル基で置換されたアミノ基の場
合には、該スルホニルグリシン誘導体を，上記の塩基と
処理することにより，ヒダントイン誘導体とすることが
できる。

一般式（Ｖ）のＲが水酸基またはアルコキシ基の場合に
は，該スルホニルグリシン誘導体を，酸無水物（例え
ば，無水酢酸，無水プロピオン酸など）の存在下，必要
に応じて塩基（例えばピリジン，トリエチルアミンな
ど）を加え，チオシアン酸塩（例えばチオシアン酸アン
モニウム，チオシアン酸カリウムなど）を用いて環化
し，さらに必要に応じて加水分解することにより，一般
式(IV)で表わされるチオヒダントイン誘導体とすること
ができる。環化反応は一般に，有機溶媒（例えばピリジ
ン，トリエチルアミン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシドなど）中で，温度範囲０℃か
ら１２０℃で行われ，好ましくは室温から１００℃で行
なわれる。更に該チオヒダントイン誘導体を，適当な酸
化剤（例えば，硝酸，塩素，一塩化ヨウ素，過マンガン
酸カリウム，過酸化水素，ジメチルスルホキシド−硫酸
など）によって酸化することにより，一般式（Ｉ）で表
わされるヒダントイン誘導体とすることができる。

一般式（Ｉ）の化合物において，直鎖または分枝鎖の炭
素原子数１から８のアルキル基は例えば，メチル，エチ
ル，イソプロピル，第三級ブチル，ヘキシル，オクチル
などを示し，炭素原子数３から６の環状アルキル基は例
えば，シクロプロピル，シクロペンチル，シクロヘキシ
ルなどを示し、単環複素環基は例えば，ピロリル，ピロ
リニル，イミダゾリル，ピラゾリル，トリアゾリル，テ
トラゾリル，オキサゾリル，イソオキサゾリル，オキサ
ジアゾリル，チアゾリル，イソチアゾリル，チアゾリニ
ル，チアジアゾリル，チアトリアゾリル，チエニル，フ
リル，ピロリジニル，イミダゾリジニル，チアゾリジニ
ル，ピリジン及びそのＮ−オキシド，ピラジニル，ピリ
ミジニル，ピリダジニル，ピペリジル，ピペラジニル，
モルホリニル，トリアジニルなどを，望ましくはチアゾ
リル，チエニル，フリル，ピリジルを示し，縮合複素環
基は例えば，インドリル，イソインドリル，ベンズイミ
ダゾリル，キノリル，イソキノリル，キナゾリニル，シ
ンノリニル，フタラジニル，キノキザリニル，インダゾ
リル，ベンゾトリアゾリル，ベンズオキサゾリル，ベン
ズオキサジアゾリル，ベンゾチアゾリル，ベンゾチアジ
アゾリル，ベンズイソオキサゾリル，ベンズイソチアゾ
リル，ベンズチエニル，テトラヒドロベンゾチエニル，
ベンゾフラニル，イソベンゾフラニル，クロメニル，ク
ロマニル，クマリニル，クロモニル，トリアゾロピリジ
ル，テトラゾロピリジル，プリニル，チアゾロピリミジ
ニル，トリアゾロピリミジニル，チアジアゾロピリミジ
ニル，チアゾロピリダジニル，ナフチリジニル，キサン
テニル，フェノキサチイニル，フェノキサジニル，フェ
ノチアジニル，カルバゾリルなどを，望ましくはインド
リル，ベンズイミダゾリル，ベンゾトリアゾリル，ベン
ゾチアゾリル，ベンズイソオキサゾリル，ベンズイソチ
アゾリル，ベンゾチエニル，テトラヒドロベンゾチエニ
ル，ベンゾフラニル，クマリニル，クロモニルを，さら
に望ましくはベンゾ［ｂ］チエニルまたはベンゾ［ｂ］
フラニルを示す。該単環複素環基および縮合複素環基
は，低級アルキル基（例えばメチル，エチル，プロピ
ル，イソプロピル，第三級ブチルなど），低級アルキル
カルボニル基（例えばアセチル，プロパノイル，ブタノ
イル，ピバロイルなど），低級アルコキシ基（例えばメ
トキシ，エトキシ，イソプロポキシ，第三級ブトキシな
ど），フェニル基，シアノ基，保護されていてもよいカ
ルボキシル基，保護されていてもよいカルボキシメチル
基，ニトロ基，ハロゲン化低級アルキル基（例えばトリ
フルオロメチル，ペンタフルオロエチルなど），保護さ
れていてもよい水酸基，保護されていてもよいアミノ基
（例えばアシルアミノなど），低級アルキルチオ基，低
級アルキルスルフィニル基，低級アルキルスルホニル基
またはハロゲン原子（例えば弗素，塩素，臭素など）な
どからなる群から選ばれる同一または異なる基１個以上
で置換されていてもよいものとする。

単環複素環基においては無置換またはハロゲン原子また
はフェニル基により１ないし２個置換されたものが望ま
しく，縮合複素環基においては無置換またはハロゲン原
子，低級アルキル基，ハロゲン化低級アルキル基，低級
アルキルチオ基またはシアノ基により１ないし３個置換
されたものが望ましい。縮合複素環基が置換されていて
もよいベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基の場合には，そ
の置換基は１ないし３個のハロゲン原子が望ましい。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物においてヒダ
ントイン部分は次式に示すように：互変異性の関係にあることが知られている。一般式にこ
れらは同一物質として扱われているため，本発明におい
ては，これらの異性体を含めてヒダントイン部分として
表わしている。

またこの互変異性の関係からヒダントイン部分は酸性を
示し，種々の塩を形成する。塩としては例えば，ナトリ
ウム塩，カリウム塩などのアルカリ金属塩，マグネシウ
ム塩，カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩，アンモ
ニウム塩などの無機塩基，ベンジルアミン塩，ジエチル
アミン塩などの有機塩基との塩およびアルギニン塩，リ
ジン塩などのアミノ酸との塩など製剤学上許容される塩
が有用であり，常法により容易に得ることができる。

また，一般式（Ｉ）で表わされる化合物は，酸付加塩を
形成することができる。酸付加塩としては例えば，塩酸
塩，臭化水素酸塩，硫酸塩，リン酸塩などの無機酸との
塩，酢酸塩，クエン酸塩，マレイン酸塩，酒石酸塩，安
息香酸塩，アスコルビン酸塩，エタンスルホン酸塩，ト
ルエンスルホン酸塩などの有機酸との塩，アスパラギン
酸塩，グルタミン酸塩などのアミノ酸との塩など製剤学
上許容される塩が有用であり，常法により容易に得るこ
とができる。

以下に本発明の代表的化合物のいくつかを例示し，その
化合物のＡＲ活性阻害能を実験例によって示す。

実施例１の化合物：１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントイン実施例３の化合物：１−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン実施例４の化合物：１−（５−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例５の化合物：１−（３−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例６の化合物：１−（４−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例７の化合物：１−（５−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例８の化合物：１−（５−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例１２の化合物：１−（ベンゾ［ｂ］イソチアゾール−３−イルスルホニ
ル）ヒダントイン実施例１５の化合物：１−（クマリン−６−イルスルホニル）ヒダントイン実施例２３の化合物：１−（２，５−ジクロロチエン−３−イルスルホニル）
ヒダントイン実施例２６の化合物：１−（ビフェニル−４−イルスルホニル）ヒダントイン実施例２７の化合物：１−（６−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例２８の化合物：１−（７−クロロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例２９の化合物：１−（３−イソプロピルベンゾ［ｂ］チエン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン実施例３０の化合物：１−（３−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チエン−２
−イルスルホニル）ヒダントイン実施例３１の化合物：１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例３３の化合物：１−（４，５−ジブロモチエン−２−イルスルホニル）
ヒダントイン実施例３４の化合物：１−（４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン実施例３５の化合物：１−（３−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例３７の化合物：１−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］チエン−
２−イルスルホニル）ヒダントイン実施例４５の化合物：１−（２−クロロベンゾ［ｂ］チエン−３−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例４７の化合物：１−（４−ヨードベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例４９の化合物：１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例５１の化合物：１−（５−カルボキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イルス
ルホニル）ヒダントイン実施例５４の化合物：１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）ヒダン
トイン実施例５６の化合物：１−（３−メトキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン実施例６０の化合物：１−（３−メチルスルホニルベンゾ［ｂ］チエン−２−
イルスルホニル）ヒダントイン実施例６１の化合物：１−（３−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例６５の化合物：１−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントイン実施例６７の化合物：１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）ヒダントイン実施例６８の化合物：１−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン実施例６９の化合物：１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントイン実施例７０の化合物：１−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イルスルホニル）ヒダントイン実施例７５の化合物：１−（３−ブロモ−４，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラ
ン−２−イルスルホニル．）ヒダントイン比較化合物：ソルビニル（サージスらの方法［Ｒ．Ｓａ
ｒｇｅｓｅｔａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２
８，１７１６（１９８５）］により合成した）実験例１イナガキらの方法［Ｋ．Ｉｎａｇａｋｉｅｔａ
ｌ．，Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ．，２１６３３７（１９８２）］に従って，ウシ水
晶体のＡＲを用い，ＡＲ阻害活性を測定した。すなわ
ち，０．４Ｍ硫酸アンモニウム，１０ｍＭＤＬ−グリ
セルアルデヒド，０．１６ｍＭ還元型のニコチン酸ア
ミドアデニンジヌクレオチドリン酸，還元型および０．
０１０−０．０１６ｕｎｉｔｓＡＲを含む０．１Ｍリ
ン酸緩衝液（pH６．２）１．０mlに１０μｌのヒダント
イン誘導体溶液を添加し，３４０ｎｍにおける吸光度の
減少を日立モデル２２０Ａスペクトロフォトメーターで
測定した。

以下に本発明の代表的な実施例化合物および比較化合物
ソルビニルのＡＲに対する５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を
第１表に示した。

本発明の化合物は，従来の強力なＡＲ活性阻害能を有す
る比較化合物ソルビニルに比し，より強力なＡＲ阻害作
用を示した。

実験例２本発明のヒダントイン誘導体について急性毒性を調べ
た。１群５匹のＩＣＲ系雄性マウスあるいはｄｄＹ系雄
性マウスに，本発明の実施例１，２，５，６，７，８，
２３，３５，６５，６７，６８，６９，７０の化合物を
それぞれ１ｇ／kgを経口投与し，７日後までを観察した
ところ死亡例は１例も認められなかった。

以上の実験結果から明らかな様に本発明のヒダントイン
誘導体は強力なＡＲ活性阻害能を有し，かつ毒性も低
く，また動物実験モデルにおいて，既知化合物に比して
強力な糖尿病性白内障抑制作用，糖尿病性神経障害抑制
作用，血糖低下作用を示すことから，本発明のヒダント
イン誘導体を有効成分とする薬剤は前記糖尿病合併症の
治療および予防に有用である。

本発明のヒダントイン誘導体は一般的に用いられる適当
な担体または媒体の類，例えば必要に応じて滅菌水や植
物油，更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤
（たとえばグリセリン，プロピレングリコール）などを
用い，賦形剤，結合剤，滑沢剤，着色剤，香味剤，乳化
剤または懸濁化剤（たとえばツイーン８０，アラビアゴ
ムなど）などを適宜選択組合せて以下の剤形を得る。錠
剤，カプセル剤，顆粒剤，細粒剤，散剤，坐剤，シロッ
プ剤，吸入剤，軟膏，点眼用液剤，水性もしくは非水性
の注射剤，乳濁性もしくは懸濁性の注射剤あるいは用時
溶解，乳濁または懸濁して用いる固形注射剤などの形
で，経口または非経口（たとえば静脈内投与，筋肉内投
与，皮下投与，直腸内投与，経皮吸収または経粘膜吸収
など）を問わず患者に投与される。その一日投与量は錠
剤，カプセル剤，散剤，注射剤，坐剤，シロップ剤，吸
入剤，軟膏剤の場合には前記ヒダントイン誘導体に換算
して１mg〜３０００mg，好ましくは１０mg〜５００mg，
点眼剤の場合には１μｇ〜１０mg，好ましくは１０μｇ
〜１mg，軟膏剤の場合には１〜１０％軟膏として患部に
適量塗布するのが望ましいが，患者の容体に応じて適宜
増減することができ，また全量を１回ないし２〜６回に
分割して投与することや点滴静注なども可能である。

次に本発明の化合物の製造方法を実施例によって具体的
に示すが，本発明は以下の実施例に限定されるものでは
ない。

［実施例］（実施例１）１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造工程１ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニルクロリドの製
造ベンゾ［ｂ］チオフェン３８．３ｇを無水エーテル１８
０mlに溶解し，氷冷，窒素雰囲気下で，１．６Ｍｎ−ブ
チルリチウム−ヘキサン溶液２２０mlを滴下した。４０
分間加熱還流後，内温−３０℃にて攪拌しながら亜硫酸
ガスを２．７５時間吹き込んだ。室温で１時間攪拌後，
析出した沈殿を濾取してベンゾ［ｂ］チエン−２−イル
スルフィン酸リチウムを得た。これを濃塩酸４００mlと
水１００mlの混合液に懸濁し，内温を−５℃に保ち，攪
拌しながら塩素ガスを１．５時間吹き込んだ。反応液を
氷水５００mlに注ぎ塩化メチレン１．５で２回抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し，溶媒の塩化メチレンを減圧下に留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して上記標題化合物４０．４ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１４９５，１３８４，１１８９，１１６８，１１５５ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）７．４９〜７．６８（２Ｈ，ｍ）７．８６〜８．０３（２Ｈ，ｍ）８．１４（１Ｈ，ｓ）工程２Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）グリ
シンの製造グリシン１５．７ｇと無水炭酸カリウム２８．９ｇを水
４５０mlに溶解し，これに室温でベンゾ［ｂ］チエン−
２−イルスルホニルクロリド４０．４ｇを加え，３０分
間加熱還流した。反応液を冷却後，２Ｍ塩酸を加えてpH
１〜２とし，生じた沈殿を濾取して上記標題化合物３
６．３ｇを得た。

融点１７１．３〜１７２．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２６７，１７３５，１３５２，１２５８，１１１５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Hz）７．３９〜７．６１（２Ｈ，ｍ）７．７７〜８．１３（３Ｈ，ｍ）８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Hz）１２．６８（１Ｈ，ｂｓ）工程３１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）−２
−チオヒダントインの製造Ｎ−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）グリ
シン１６．３ｇにチオシアン酸アンモニウム１０．１
ｇ，無水ピリジン１２．６mlおよび無水酢酸４０mlを加
えた後，８０℃で１５分間加熱した。反応液を冷却後，
氷水３００mlに注ぎ，生じた沈殿を濾取し，水で十分洗
浄し，上記標題化合物８．６ｇを得た。

融点２１８．６℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７５９，１３７４，１２５５，１１７１，１１５７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７４（２Ｈ，ｓ）７．３５〜７．６９（２Ｈ，ｍ）８．０４〜８．２１（２Ｈ，ｍ）８．４５（１Ｈ，ｓ）１２．７２（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造一塩化ヨウ素７．１２mlを１Ｍ塩酸２００mlに混合した
溶液に，１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニ
ル）−２−チオヒダントイン８．５ｇとジクロロメタン
２００mlを加え，室温で２０分間攪拌した後炭酸水素ナ
トリウム６．８５ｇを加え，さらに１５分間攪拌し，酢
酸エチル１及び３００mlで抽出した。抽出液を飽和亜
硫酸ナトリウム水溶液，飽和食塩水で順次洗浄した後，
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを
減圧下に留去し，残渣を塩化メチレンで十分洗浄して上
記標題化合物４．８３ｇを得た。

融点２５１．８〜２５４．２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２４５，１８０３，１７４０，１３７６，１３５２，
１１６７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．４８（２Ｈ，ｓ）７．５１〜７．６３（２Ｈ，ｍ）８．０５〜８．２０（２Ｈ，ｍ）８．３３（１Ｈ，ｓ）１１．７１（１Ｈ，ｂｓ）（実施例２）１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造工程１ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリドの製
造ベンゾ［ｂ］フランを用いて実施例１工程１と同様の
方法により上記標題化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１５３３，１３８９，１２４４，１１９３，１１６６ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）７．３２〜７．８２（５Ｈ，ｍ）工程２Ｎ−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）グリ
シンの製造ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリドを用
いて実施例１工程２と同様の方法により上記標題化合
物を得た。

融点１７７．０〜１７８．２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２８９，１７２４，１３４７，１１６２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz）７．３５〜７．８１（５Ｈ，ｍ）８．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Hz）１２．６９（１Ｈ，ｂｓ）工程３１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）−２
−チオヒダントインの製造工程２で得られた化合物３７ｇに，チオシアン酸アンモ
ニウム２４．３ｇ，無水酢酸１００mlを加え，無水ピリ
ジン３０．５mlを滴加した後，７０〜８０℃で１．５時
間加熱した。反応液を冷却後，氷８００ｇに注ぎ，沈殿
を得た。水で十分洗浄後乾燥し，上記標題化合物１８．
５ｇを得た。

融点２１３．０℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３０８０，１７５９，１３８６，１２５５，１１６７，
１０８６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７６（２Ｈ，ｓ）７．３４〜８．０４（５Ｈ，ｍ）１２．８１（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（ベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造工程３で得られた化合物を用いて実施例１工程４と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

融点２５５．９〜２５６．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１８０３，１７３５，１３９８，１３６０，１１６６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．４９（２Ｈ，ｓ）７．３３〜８．０８（５Ｈ，ｍ）１１．７９（１Ｈ，ｂｓ）以下実施例３ないし４１を実施例１と同様に実施し，得
られた化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトルデータ及び融点
を第２表に示した。

（実施例４２）１−（４，５−ジフェニルチエン−２−イルスルホニ
ル）ヒダントインの製造工程１４，５−ジフェニルチエン−２−イルスルホニルクロリ
ドの製造２，３−ジフェニルチオフェンを用いて実施例１工程
１と同様の方法により上記標題化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１３８２，１１７２，１０３８，６９８，５８３ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）７．２７〜７．３３（１０Ｈ，ｍ）７．８９（１Ｈ，ｓ）工程２Ｎ−（４，５−ジフェニルチエン−２−イルスルホニ
ル）グリシンエチルエステルの製造４，５−ジフェニルチエン−２−イルスルホニルクロリ
ド３６．５ｇ，グリシンエチルエステル塩酸塩３０．４
ｇ，塩化メチレン３２０mlの懸濁液に，氷冷下トリエチ
ルアミン３０．３mlをゆっくりと加え，その後室温で１
６０分間攪拌した。反応液に水２００mlを加え，塩化メ
チレンで抽出した。抽出液を１Ｍ塩酸，水，飽和食塩水
で順次洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒の塩化メチレンを減圧下に留去し，残渣を酢酸エチ
ル−ヘキサンで再沈殿させて上記標題化合物４１．１ｇ
を得た。

融点１５１．２〜１５２．７℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２６６，１７３４，１３５４，１２３１，１２１５，
１１６４，１１２７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz）３．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz）４．０４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Hz）６．８４〜７．４４（１０Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）８．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Hz）工程３Ｎ−（４，５−ジフェニルチエン−２−イルスルホニ
ル）グリシンの製造水酸化ナトリウム１２．４ｇを水７３mlに溶解し，これ
に工程２で得られた化合物４１．４ｇをテトラヒドロフ
ラン７３０mlに溶解したものを加え，６０℃で２５分間
加熱した。溶媒を減圧留去し，残渣に水３００mlを加え
た後氷冷下に濃塩酸を加えてpH１とし，酢酸エチル８０
０mlで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄し
た後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチ
ルを減圧下に留去し，残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再
沈殿させて上記標題化合物３７．６ｇを得た。

融点１７２．２〜１７４．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２６８，１７３６，１３５３，１１５９ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz）７．１２〜７．４２（１０Ｈ，ｍ）７．６７（１Ｈ，ｓ）８．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Hz）１２．７８（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（４，５−ジフェニルチエン−２−イルスルホニ
ル）−２−チオヒダントインの製造工程３で得られた化合物を用いて実施例１工程３と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

融点２１３．２〜２１５．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７５２，１４４６，１３７６，１１６８，１０８３ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７７（２Ｈ，ｓ）７．３２〜７．４６（１０Ｈ，ｍ）８．１２（１Ｈ，ｓ）１２．７３（１Ｈ，ｂｓ）工程５１−（４，５−ジフェニルチエン−２−イルスルホニ
ル）ヒダントインの製造工程４で得られた化合物を用いて実施例１工程４と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

融点２４２．５〜２４３．９℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７３７，１３８６，１１６５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．５３（２Ｈ，ｓ）７．３２〜７．４５（１０Ｈ，ｍ）８．００（１Ｈ，ｓ）１１．７２（１Ｈ，ｂｓ）以下実施例４３から４８を実施例４２と同様に実施し，
得られた化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトルデータ及び融
点を第３表に示した。

（実施例４９）１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造工程１５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニルク
ロリドの製造５−ニトロベンゾ［ｂ］チオフエン６０ｇを無水テトラ
ヒドロフラン２に溶解し内温−７０℃に冷却して，
１．６Ｍｎブチルリチウム−ヘキサン溶液２４０mlとジ
イソプロピルアミン５７．８mlおよび無水エーテル１７
０mlより調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液を
窒素雰囲気下，攪拌しながら滴下した。３０分攪拌後，
同温で攪拌しながら亜硫酸ガスを９０分間吹き込んだ。
室温で１時間攪拌後，析出した沈殿を濾取して５−ニト
ロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルフイン酸リチウム
を得た。これを，濃塩酸５００mlと水１２５mlの混合液
に懸濁し，内温を０℃以下に保ち，充分に攪拌しながら
塩素ガスを３時間吹き込んだ。室温で１時間攪拌後，塩
化メチレン４００mlで２回抽出した。抽出液を水，飽和
食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥
し，溶媒の塩化メチレンを減圧下に留去した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物２１ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１６０２，１５１９，１３７８，１３４０，１１７２ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz）８．３１（１Ｈ，ｓ）８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Hz）８．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz）工程２Ｎ−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）グリシンの製造５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニルク
ロリドを用いて実施例１工程２と同様の方法により上
記標題化合物を得た。

融点１８７．２〜１９４．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３３２５，１７３４，１５３０，１３７７，１３５１，
１１５９ＮＭＲスペクトル（ＣＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz）８．２２（１Ｈ，ｓ）８．３２〜８．９１（４Ｈ，ｍ）１２．７２（１Ｈ，ｂｓ）工程３１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの製造工程２で得られた化合物を用いて実施例１工程３と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

融点２１７．４℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７６２，１５２１，１４７０，１３８９，１３４７，
１２４８，１１７３，１０８７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７３（２Ｈ，ｓ）８．２５〜９．０９（４Ｈ，ｍ）１２．７８（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（５−ニトロベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造工程３で得られた化合物１．６６ｇに５０％（ｗ／ｖ）
硝酸３５mlを加え，６０℃で６時間加熱した。反応液を
氷水１５０mlに注ぎ，生じた沈殿を濾取し，アセトンで
洗浄して上記標題化合物０．４７ｇを得た。

融点２８２．４℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１００，１７３７，１５２２，１３８５，１３４９，
１１７６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．４７（２Ｈ，ｓ）８．２２〜９．０５（４Ｈ，ｍ）１１．７０（１Ｈ，ｂｓ）（実施例５０）１−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造工程１５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニルク
ロリドの製造ベンゾ［ｂ］チエン−５−イルカルボニトリルを用いて
実施例４９工程１と同様の方法により上記標題化合物
を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）２２３６，１５００，１３７６，１１７１，５７７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）７．５６（１Ｈ，ｓ）７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．０Hz）８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz）８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz）工程２Ｎ−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）グリシンの製造５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホニルク
ロリドを用いて実施例１工程２と同様の方法により上
記標題化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２８９，２２３５，１７１４，１３５０，１１５３ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hz）７．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．３Hz）８．０６（１Ｈ，ｓ）８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Hz）８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Hz）８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Hz）１２．６９（１Ｈ，ｂｓ）工程６１−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの製造工程２で得られた化合物を用いて実施例１工程３と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）２２３１，１７６２，１４５１，１２４３，１１７３，
１０７７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７３（２Ｈ，ｓ）７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Hz）８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Hz）８．５３（１Ｈ，ｓ）８．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Hz）１２．７２（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（５−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造工程３で得られた化合物０．３９ｇに５０％（ｗ／ｖ）
硝酸８．２mlを加え，８０℃で５分間加熱した後室温で
３０分間攪拌した。反応液を氷水３５mlに注ぎ，生じた
沈殿を濾取し，アセトン１００mlで洗浄して上記標題化
合物０．１１ｇを得た。

融点２７６．３℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１００，２２３１，１７４０，１３８６，１１７２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．４７（２Ｈ，ｓ）７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Hz）８．４１（１Ｈ，ｓ）８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Hz）８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Hz）１１．７５（１Ｈ，ｂｓ）（実施例５１）１−（５−カルボキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イルス
ルホニル）ヒダントインの製造実施例５０工程４で得られた化合物０．１ｇに水１．
５mlを加え、氷冷下濃硫酸１．５mlと酢酸１．５mlをゆ
っくりと加えた後反応液を２時間加熱還流した。反応液
を冷却後，生じた沈殿を濾取し，アセトン２０mlで洗浄
した。洗液を減圧下濃縮し，残渣をエーテル２ml中で粉
砕し，上記標題化合物０．０２ｇを得た。

融点３００℃以上ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７４３，１６９０，１３８０，１１６３ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．４６（２Ｈ，ｓ）８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．７Hz）８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Hz）８．４８（１Ｈ，ｓ）８．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Hz）（実施例５２）１−（インドール−２−イルスルホニル）ヒダントイン
の製造工程１１−ベンゼンスルホニルインドール−２−イルスルホニ
ルクロリドの製造１．６Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液４２２mlと
ジイソプロピルアミン１０１mlおよび無水エーテル２６
０mlより調製したリチウムジイソプロピルアミド溶液に
内温０℃で，１−ベンゼンスルホニルインドール１５０
ｇを無水エーテル２０６０mlに溶解したものを滴下し
た。同温で１５分間攪拌した後，この反応液を，−５０
℃に冷却した塩化スルフリル１２５mlに加え，室温で２
時間攪拌した。反応液を氷水２．５に注ぎ，充分に攪
拌した後，分液した。水層を酢酸エチル２で抽出し，
エーテル層と合わせて，水，飽和食塩水で順次洗浄した
後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒のエーテルと酢
酸エチルを減圧下に留去した。残渣をエーテル中で粉砕
して上記標題化合物１４６ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１５１３，１３８７，１３７８，１２４５，１１８８ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）７．２９〜８．３６（１０Ｈ，ｍ）工程２Ｎ−（１−ベンゼンスルホニルインドール−２−イルス
ルホニル）グリシンエチルエステルの製造１−ベンゼンスルホニルインドール−２−イルスルホニ
ルクロリドを用いて実施例４２工程２と同様の方法に
より上記標題化合物を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３３３５，１７４６，１３４６，１３３８，１１７１ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Hz）３．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hz）４．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Hz）６．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Hz）７．１４〜８．３２（１０Ｈ，ｍ）工程３Ｎ−（インドール−２−イルスルホニル）グリシンの製
造水酸化ナトリウム１．６ｇを水７mlに溶解し，これに室
温で工程２で得られた化合物４．２２ｇをテトラヒドロ
フラン７０mlに溶解したものを加え，６５〜７５℃で５
分間加熱した。減圧下にテトラヒドロフランを留去した
後，残渣に水酸化ナトリウム０．４ｇを水２３mlに溶解
したものを加え，６５〜７５℃で５時間加熱した。反応
液を冷却後エーテルで洗浄し，氷冷下に６Ｍ塩酸を加え
てpH１とし，酢酸エチル１５mlで３回抽出した。抽出液
を水，飽和食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去し，残
渣を酢酸エチル−ヘキサン中で粉砕して上記標題化合物
１．６６ｇを得た。

融点１７０．２〜１７１．９℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３３２８，１７０７，１３４０，１１５５，１１４５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz）６．９４〜７．７０（５Ｈ，ｍ）８．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Hz）１１．９０（１Ｈ，ｂｓ）１２．６７（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（インドール−２−イルスルホニル）−２−チオヒ
ダントインの製造工程３で得られた化合物を用いて実施例１工程３と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

融点２０９．２〜２１０．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１３１，３１０３，１７５５，１４７３，１３６７，
１２４９，１１９７，１１６５，１１４７，１０７９ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．８１（２Ｈ，ｓ）７．０８〜７．７８（５Ｈ，ｍ）１２．３３（１Ｈ，ｂｓ）１２．６６（１Ｈ，ｂｓ）工程５１−（インドール−２−イルスルホニル）ヒダントイン
の製造工程４で得られた化合物を用いて実施例１工程４と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

融点２８７．１℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２９０，１７８７，１７２５，１３８９，１３６５，
１１５６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．６７（２Ｈ，ｓ）７．２９〜７．５８（５Ｈ，ｍ）１１．６７（１Ｈ，ｂｓ）１２．６３（１Ｈ，ｂｓ）（実施例５３）１−（２−カルボキシクロモン−６−イルスルホニル）
ヒダントインの製造工程１２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスルホニル
クロリドの製造６−アミノクロモン−２−カルボン酸メチル２０ｇに水
１３２mlを加え，氷冷下濃硫酸２６．４mlを加えた。こ
れに０℃で亜硝酸ナトリウム９．０ｇを加え，３０分間
攪拌した後，二酸化イオウ１９．７mlと酢酸１１２ml，
濃塩酸２６mlの混合物，さらに塩化第二銅二水和物１
１．２ｇを加えて１５分間攪拌した。析出した沈殿を濾
取し，塩化メチレン６００mlに溶解して飽和食塩水で洗
浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，溶媒の塩化
メチレンを減圧下に留去して上記標題化合物２２ｇを得
た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７４４，１６６１，１３８１，１２８７，１１７４，
６００ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）６．９６（１Ｈ，ｓ）７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Hz）８．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Hz）８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Hz）工程２Ｎ−（２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスル
ホニル）グリシンの製造２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスルホニル
クロリド２０ｇ，アセトン６００mlにグリシン６．１５
ｇ，水酸化ナトリウム３．２８ｇ，炭酸水素ナトリウム
６．１１ｇを水３００mlに溶解したものをゆっくりと加
え，室温で８５分間攪拌した。反応液に６Ｍ塩酸を加
え，pHを約６とした後，減圧下にアセトンを留去し，不
溶物を濾去した。濾液に氷冷下２Ｍ塩酸を加え，pH１と
し、酢酸エチル３５０mlで３回抽出した。抽出液を水，
飽和食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去し，残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記
標題化合物５．４５ｇを得た。

融点２１０．６〜２１２．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３３２７，１７４６，１７１６，１６５９，１２８８，
１２６６，１１６５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz）３．９６（３Ｈ，ｓ）７．０４（１Ｈ，ｓ）７．８９〜８．４２（４Ｈ，ｍ）工程３１−（２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスル
ホニル）−２−チオヒダントインの製造工程２で得られた化合物を用いて実施例１工程３と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

融点２１７．４℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７４６，１６６０，１４４３，１３７４，１２８２，
１２６０，１１７４ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．９６（３Ｈ，ｓ）４．８４（２Ｈ，ｓ）７．０７（１Ｈ，ｓ）７．９７〜８．７１（３Ｈ，ｍ）１２．６８（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（２−メトキシカルボニルクロモン−６−イルスル
ホニル）ヒダントインの製造工程３で得られた化合物を用いて実施例１工程４と同
様の方法により上記標題化合物を得た。

融点３００℃以上ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７５１，１７４１，１６６４，１６１７，１３７５，
１１７７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．９６（３Ｈ，ｓ）４．５２（２Ｈ，ｓ）７．０７（１Ｈ，ｓ）７．９８〜８．６４（３Ｈ，ｍ）工程５１−（２−カルボキシクロモン−６−イルスルホニル）
ヒダントインの製造工程４で得られた化合物２．２７ｇを飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液２２．７mlに溶解し，４０℃で２時間加熱
した。反応液を酢酸エチルで洗浄した後，氷冷下に２Ｍ
塩酸を加えてpH１とし，生じた沈殿を濾取して上記標題
化合物０．８２ｇを得た。

融点２７９．３℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２２０，１７５１，１６６３，１３７６，１１７２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．５４（２Ｈ，ｓ）７．０２（１Ｈ，ｓ）７．９５〜８，６１（３Ｈ，ｍ）１１．６３（１Ｈ，ｂｓ）（実施例５４）１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）ヒダン
トインの製造工程１２−ベンジルチオベンゾチアゾールの製造２−ベンゾチアゾールチオール２５０ｇをＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１に溶解し，氷冷下トリエチルアミ
ン２０８mlを加えた。反応液に臭化ベンジル１７８mlを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３００mlに溶解したもの
を滴下し，４０分間攪拌した。反応液を水１０に注
ぎ，沈殿を濾取し，塩化メチレン３に溶解して無水硫
酸マグネシウムで乾燥した後，溶媒の塩化メチレンを減
圧下に留去して上記標題化合物３７８ｇを得た。

工程２ベンゾチアゾール−２−イルスルホニルクロリドの製造２−ベンジルチオベンゾチアゾール１００ｇに酢酸５０
０mlと水５００mlの混合液を加え，内温−１５℃で攪拌
しながら塩素ガスを１．５時間吹き込んだ。反応液を氷
水１．５に注ぎ，析出した沈殿を濾取して上記標題化
合物９０．９ｇを得た。

工程３Ｎ^２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）グリ
シンアミドの製造グリシンアミド塩酸塩４３ｇ，ジオキサン１に氷冷下
ベンゾチアゾール−２−イルスルホニルクロリド９０．
９ｇを加えた後，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用い
てpHを８とし，１．５時間攪拌した。反応液を減圧下に
濃縮し，残渣に水１．５を加えた後濃塩酸でpHを２と
した。生じた沈殿を濾取し，上記標題化合物５９．８ｇ
を得た。

融点１７９．７〜１８１．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３４２６，１６８２，１３４６，１１６５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．７３（２Ｈ，ｓ）７．０８（１Ｈ，ｂｓ）７．３６（１Ｈ，ｂｓ）７．５２〜８．２９（４Ｈ，ｍ）８．８０（１Ｈ，ｂｓ）工程４Ｎ^２−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）−Ｎ
^２−メトキシカルボニルグリシンアミドの製造工程３で得られた化合物１０２．３ｇをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１．２に溶解し，氷冷下６０％水素化
ナトリウム１６．７ｇをゆっくりと加えた後室温で１時
間攪拌した。クロロ蟻酸メチル３５．８ｇを加え，室温
でさらに１時間攪拌した。溶媒を留去した後残渣に水
３．５を加え，生じた沈殿を濾取し，上記標題化合物
６０．５ｇを得た。

融点１５３．１℃（分解）工程５１−（ベンゾチアゾール−２−イルスルホニル）ヒダン
トインの製造工程４で得られた化合物２０ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド２００mlに溶解し，６０％水素化ナトリウム
２．６７ｇをゆっくりと加えた後，７０℃で１３．５時
間加熱した。溶媒を留去した後残渣に水１を加え，酢
酸エチル１．５で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗
浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の酢酸
エチルを減圧下に留去して残渣をアセトン−クロロホル
ム（１００ml＋２００ml）で洗浄して上記標題化合物
２．１２ｇを得た。

融点２６０．４〜２６１．９℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２００，３１０５，１７３９，１３９３，１３５５，
１１７３ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．５５（２Ｈ，ｓ）７．６１〜７．８１（２Ｈ，ｍ）８．１８〜８．４０（２Ｈ，ｍ）１１．８８（１Ｈ，ｂｓ）以下実施例５５及び５６を実施例５４と同様に実施し，
得られた化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトルデータ及び融
点を第４表に示した。

（実施例５７）１−（ベンゾ［ｃ］チエン−１−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造工程１Ｎ^２−（ベンゾ［ｃ］チエン−１−イルスルホニル）グ
リシンアミドの製造ベンゾ［ｃ］チオフェン５．５ｇを無水エーテル５０ml
の溶解し，内温−２０℃，窒素雰囲気下で１．６Ｍｎ−
ブチルリチウム−ヘキサン溶液５２．２mlを滴下した。
一時間攪拌後，同温で攪拌しながら亜硫酸ガスを１時間
吹き込んだ。溶媒を減圧下に留去し，残渣を内温０℃に
冷却したイソプロピルアルコール２００mlと水２００ml
の混合液に懸濁し，Ｎ−クロロスクシンイミド６．５ｇ
を加え，０℃のまま３０分間攪拌した。反応液にＮ−ク
ロロスクシンイミド１．６３ｇを追加し，さらに１時間
攪拌した。塩化メチレン１で２回抽出し，抽出液を
水，飽和食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸ナトリウム
で乾燥し，溶媒の塩化メチレンを冷却減圧下に留去し
た。得られた残渣とグリシンアミド塩酸塩を用いて，実
施例５４工程３と同様の方法により，上記標題化合物
を得た。

ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Hz）７．０６〜８．２２（５Ｈ，ｍ）８．４９（１Ｈ，ｓ）工程２Ｎ^２−（ベンゾ［ｃ］チエン−１−イルスルホニル）−
Ｎ^１−メトキシカルボニルグリシンアミドの製造工程１で得られた化合物０．４５ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド５mlに溶解し，６０％水素化ナトリウム７
５mgをゆっくりと加え，室温で３０分間攪拌した。反応
液にクロロ蟻酸メチル０．１４mlを加え，室温で２０分
間攪拌し，６０％水素化ナトリウム７５mgを加え，室温
で１．５時間攪拌後７０℃で１５分間加熱した。反応液
を冷却後残渣に水２０mlを加え，酢酸エチル２０mlで３
回抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄した
後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチ
ルを減圧下に留去して残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製して上記標題化合物０．１８ｇを得
た。

ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）３．７４（３Ｈ，ｓ）４．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Hz）５．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Hz）７．１７〜８．３１（６Ｈ，ｍ）工程３１−（ベンゾ［ｃ］チエン−１−イルスルホニル）ヒダ
ントインの製造工程２で得られた化合物０．１８ｇをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３mlに溶解し，６０％水素化ナトリウム４
８mgをゆっくりと加え，７０℃で２．５時間加熱した。
溶媒を留去した後残渣に氷水２０mlを加え，１Ｍ塩酸で
反応液のpHを４とした。酢酸エチル２０mlで３回抽出
し，抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去
し，残渣を塩化メチレン中で粉砕して上記標題化合物
０．０３ｇを得た。

融点２２３．６〜２２６．９℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７３６，１３７８，１１８５，１１６２，１１５２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．５１（２Ｈ，ｓ）７．２０〜８．１６（４Ｈ，ｍ）８．８２（１Ｈ，ｓ）１１．５４（１Ｈ，ｂｓ）（実施例５８）１−（３−カルボキシメチルベンゾ［ｂ］チエン−２−
イルスルホニル）ヒダントインの製造実施例３２工程４で得られた化合物０．８５ｇに６０
％（ｗ／ｖ）硝酸９mlを加え，７０℃で１４０分間加熱
した後冷却し，生じた沈殿を濾取し，エーテルで洗浄し
て上記標題化合物０．２１ｇを得た。

融点２２４．４℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２２０，１８００，１７３６，１７１８，１３７４，
１１７０ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．３２（２Ｈ，ｓ）４．４７（２Ｈ，ｓ）７．５５〜７．６５（２Ｈ，ｍ）７．９９〜８．１９（２Ｈ，ｍ）１１．７１（１Ｈ，ｂｓ）（実施例５９）１−（３−メチルスルフィニルベンゾ［ｂ］チエン−２
−イルスルホニル）ヒダントインの製造実施例５５で得られた化合物０．６５ｇをジクロロメタ
ン２６mlに懸濁し，メタクロロ過安息香酸０．４１ｇを
加えて室温で１．５時間攪拌した。反応液を室温で減圧
下に濃縮し，残渣をエーテル３０mlで洗浄した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物０．４８ｇを得た。

融点２１５．０〜２２１．０℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７９２，１７４３，１３７９，１１８０ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．１０（３Ｈ，ｓ）４．５７（２Ｈ，ｓ）７．５１〜８．８９（４Ｈ，ｍ）１１．８１（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６０）１−（３−メチルスルホニルベンゾ［ｂ］チエン−２−
イルスルホニル）ヒダントインの製造実施例５５で得られた化合物０．６５ｇを酢酸エチル２
６mlに懸濁し，メタクロロ過安息香酸０．８２ｇを加え
て１．５時間加熱還流後メタクロロ過安息香酸０．１６
ｇを追加しさらに１．５時間加熱還流した。反応液を減
圧下に濃縮し，残渣をメタノール，エーテルを用いて洗
浄して上記標題化合物０．４０ｇを得た。

融点２２４．０〜２４５．０℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７７１，１３７２，１３２４，１１７９ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．４７（３Ｈ，ｓ）４．６３（２Ｈ，ｓ）７．６６〜８．５９（４Ｈ，ｍ）１１．９０（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６１）１−（３−シアノベンゾ［ｂ］チエン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造実施例３１で得られた化合物１１．３ｇとシアン化第一
銅４．１ｇにピリジン４２mlを加え７０℃で１７時間攪
拌後，塩化第二鉄六水塩１５．７ｇ，濃塩酸３．９ml及
び水２３．６mlの混合液を滴下し，５０℃で５分間加熱
した。沈殿を濾別し濾液を酢酸エチル３００mlで抽出し
た。抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄した後，無水硫
酸ナトリウムで乾燥し，溶媒の酢酸エチルを減圧下に留
去した。残渣を，上述の沈殿よりエタノールで抽出・濃
縮した残渣と合わせシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して上記標題化合物１．２１ｇを得た。

融点２３８．９〜２４２．５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）２２３３，１８０７，１７４６，１７３６，１３８８，
１１６７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．５１（２Ｈ，ｓ）７．７０〜８．４７（４Ｈ，ｍ）１１．８３（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６２）１−（３−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イルス
ルホニル）ヒダントインの製造実施例５６で得られた化合物２．５ｇに酢酸７ml，４７
％臭化水素酸８．９mlを加え，室温で１時間，４０℃で
１時間，５０℃で１時間加熱後，酢酸７ml，１．４７％
臭化水素酸８．９mlを追加し６０℃で１時間，８０℃で
２時間加熱した。反応液を水３００mlに注ぎ，酢酸エチ
ル１．２で抽出し，抽出液を無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去し，残渣を
アセトン８００mlに溶解し，活性炭を用いて脱色後アセ
トンを留去し，残渣を酢酸エチル，エーテルで順次洗浄
して上記標題化合物１．１３ｇを得た。

融点１７１．８℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２６０，１８００，１７３５，１３５８，１１８５，
１１６４ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．６０（２Ｈ，ｓ）７．４６〜８．１９（４Ｈ，ｍ）１１．７０（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６３）１−（３−カルバモイルベンゾ［ｂ］チエン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造実施例６１で得られた化合物０．８４ｇを８０％（ｖ／
ｖ）硫酸１６．３mlに加え，７０℃で８時間攪拌した。
反応液を氷水２００mlに注ぎ，沈殿を濾取した。水，エ
タノール，アセトンで順次洗浄して上記標題化合物０．
１６ｇを得た。

融点２４１．９〜２４４．６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３４１２，３１９７，１７９５，１７４１，１３７６，
１１６２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．５１（２Ｈ，ｓ）７．５６〜８．４４（６Ｈ，ｍ）１１．７３（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６４）１−（３−カルボキシベンゾ［ｂ］チエン−２−イルス
ルホニル）ヒダントインの製造実施例６３で得られた化合物０．６０ｇを濃硫酸１８ml
に懸濁し，−１５℃に冷却下亜硝酸ナトリウム２．４ｇ
を加えた。−１５℃で１５分，０℃で３０分，室温で５
０分間攪拌後亜硝酸ナトリウム１．２ｇを追加し室温で
３０分間攪拌した。０．１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液
を加えてpHを約９として酢酸エチルで洗浄後，濃塩酸を
加えてpHを約２として酢酸エチル２００mlで抽出した。
抽出液を水，飽和食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し，溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して上記標題化合物０．１８ｇを得た。

融点２２８．８〜２３５．１℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３４５０，１７３９，１７３５，１３８０，１１７５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７３（２Ｈ，ｓ）７．４５〜８．１７（４Ｈ，ｍ）１１．７６（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６５）１−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造工程１３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルク
ロリドの製造３−クロロベンゾ［ｂ］フラン１１．４ｇを無水エーテ
ル６２mlに溶解し，−７０℃に冷却し，窒素雰囲気下で
１．５Ｍリチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒド
ロフランのヘキサン溶液６２mlを滴下した。３０分攪拌
後，内温−６０℃にて攪拌しながら亜硫酸ガスを１時間
吹き込んだ。室温で１時間攪拌後，析出した沈殿を濾取
して３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−スルフィン酸
リチウムを得た。これを塩化メチレン２５０mlに懸濁
し，内温−５０℃にてＮ−クロロスクシンイミド１１．
０ｇを加えて同温で３時間，氷冷下に２時間攪拌した。
不溶物を濾別し，液を減圧下に留去し，残渣をシリカゲ
ルカラムクロロマトグラフィーにより精製して上記標題
化合物８．８ｇを得た。

融点６０．６〜６８．２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１５３８，１４０２，１２３２，１１８３，１１５１，
１０３９ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）７．４０〜７．９８（４Ｈ，ｍ）工程２Ｎ−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）グリシンエチルエステルの製造３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルク
ロリド８．６ｇ，グリシンエチルエステル塩酸塩９．６
ｇ，塩化メチレン８３mlの懸濁液に，氷冷下トリエチル
アミン１０．４mlをゆっくりと加え，その後，室温で３
０分間攪拌した。反応液に水１５０mlを加え，１Ｍ塩酸
でpH２とし，酢酸エチル３００mlで抽出し，抽出液を無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減
圧下に留去し，上記標題化合物１０．２ｇを得た。

融点１０４．５〜１１０．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２０３，１７３６，１３６５，１２３０，１１４９ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz）３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Hz）３．９４（２Ｈ，ｓ）７．５０〜７．７３（４Ｈ，ｍ）９．１２（１Ｈ，ｂｓ）工程３Ｎ−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）グリシンの製造Ｎ−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）グリシンエチルエステル１０．２ｇをテトラヒド
ロフラン１６０mlに溶解し，これに水酸化ナトリウム
４．９ｇを水１６mlに溶解した水溶液を，氷冷下で滴下
した。氷冷下に１時間，室温で３０分間攪拌した。溶媒
を減圧留去し，残渣に水２００mlを加えた後，氷冷下に
濃塩酸を加えてpH１とし，酢酸エチル５００mlで抽出し
た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去
し，上記標題化合物９．２ｇを得た。

融点１６３．８〜１６７．９℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２３６，１７０９，１３６９，１２３２，１１５３ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz）７．３８〜７．８１（４Ｈ，ｍ）９．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Hz）１２．６７（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの製造Ｎ−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）グリシン９．２ｇに，チオシアン酸アンモニウム
５．３２ｇ，無水酢酸１８mlを加え，氷冷下にピリジン
６．６８mlを滴下した後，室温で３０分間，４０℃で３
０分間攪拌し，７０〜８０℃で２時間加熱した。反応液
を冷却後，氷水３００mlに注ぎ，沈殿を得た。これをエ
タノールと水の混合液で十分洗浄し，上記標題化合物
６．７３ｇを得た。

融点１９５．４〜２０４．７℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１５８，１７５８，１３９３，１２３４，１１７９ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．８３（２Ｈ，ｓ）７．５６〜７．９０（４Ｈ，ｍ）工程５１−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）−２−ヒダントインの製造一塩化ヨウ素５．３mlを１Ｍ塩酸１６０mlに混合した溶
液を氷冷し，１−（３−クロロベンゾ［ｂ］フラン−２
−イルスルホニル）−２−チオヒダントイン６．７ｇを
加え，塩化メチレン２００mlを徐々に滴下した。氷冷下
に１．５時間，室温で１．５時間攪拌後，反応液に飽和
亜硫酸ナトリウム水溶液を加え酢酸エチル６００mlで抽
出した。抽出液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液，飽和食
塩水で順次洗浄後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒の酢酸エチルを減圧下に留去し，残渣をエーテルお
よびエーテルと酢酸エチルの混合溶液で十分洗浄して上
記標題化合物３．１５ｇを得た。

融点２４６．６〜２５６．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２２６，１７４４，１３９７，１３６３，１１７４，
１１５６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．５１（２Ｈ，ｓ）７．５４〜７．８９（４Ｈ，ｍ）１１．８１（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６６）１−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造工程１（３−ブロモフェニルオキシ）アセトアルデヒドジメチ
ルアセタールの製造Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．４に６０％水酸化
ナトリウム６０ｇを懸濁し，氷冷下に３−ブロモフェノ
ール２６０ｇを滴下した。滴下終了後１０分間攪拌し，
ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール３１８ｇを
滴下し，９０℃で３時間加熱した。冷却し，反応液に水
を加え，１Ｍ塩酸で弱酸性にし，エーテル３で抽出し
た。抽出液を水，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和
食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
減圧下にエーテルを留去し，残渣をシリカゲルカラムク
ロロマトグラフィーにて精製し，上記標題化合物３６
３．３ｇを得た。

ＩＲスペクトル（薄膜；cm^-1）２９４１，２８３５，１６１５，１５０６，１４５８ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）３．４４（６Ｈ，ｓ）３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Hz）４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Hz）６．７７〜７．２６（４Ｈ，ｍ）工程２４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン及び６−ブロモベンゾ
［ｂ］フラン混合物の製造りん酸４１３．５mlを氷冷し，五酸化りん３４４．２ｇ
を加え，さらにクロロベンゼン８７０mlを加え，油浴を
用いて１２５℃に加熱した。これに，工程１で得られた
化合物１８１．７ｇをクロロベンゼン１５０mlに溶かし
た溶液を滴下し，滴下終了後，同温で１時間加熱攪拌し
た。反応液を冷却し，氷水２に注ぎ，エーテル２で
抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，飽
和食塩水で順次洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥
した。減圧下にエーテル，クロロベンゼンを留去し，残
渣をシリカゲルカラムクロロマトグラフィーにて精製
し，上記標題の混合物１１６ｇを得た。

工程３４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニルク
ロリドの製造工程２で得られた混合物１００ｇを無水エーテル４３０
mlに溶解し，−７０℃に冷却し，窒素雰囲気下で１．５
Ｍリチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフラ
ンのシクロヘキサン溶液４３０mlを滴下した。３０分間
攪拌後，内温−６０℃にて攪拌しながら亜硫酸ガスを１
時間吹き込んだ。室温で３時間攪拌後，析出した沈殿を
濾取して４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−スルフィ
ン酸リチウムと６−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−ス
ルフィン酸リチウムの混合物を得た。これを塩化メチレ
ン２に懸濁し，内温−５０℃にてＮ−クロロスクシン
イミド９６ｇを加えて，氷冷下に３時間攪拌した。不溶
物を濾別し，濾液を減圧下に留去し，残渣をシリカゲル
カラムクロロマトグラフィーにより精製して上記標題化
合物１４．１ｇを得た。

融点８７．２℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１６０３，１５７８，１３８９，１１７５，１１６５ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）７．４３〜７．６７（４Ｈ，ｍ）工程４Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）グリシンエチルエステルの製造工程３で得られた化合物１４．１ｇを用いて実施例６５
工程２と同様の方法により上記標題化合物１６．８ｇ
を得た。

融点１１５．６〜１１７．３℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１９９，１３６１，１２２１，１１５８ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz）３．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Hz）４．０９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Hz）５．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Hz）７．２６〜７．５８（４Ｈ，ｍ）工程５Ｎ−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）グリシンの製造工程４で得られた化合物１６．８ｇを用いて実施例６５
工程３と同様の方法により上記標題化合物１４，４ｇ
を得た。

融点１８０．０〜１８２．１℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２５３，１７３８，１３６１，１２６２，１１６５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．８１（２Ｈ，ｓ）７．３８〜７．８１（４Ｈ，ｍ）８．８５（１Ｈ，ｂｓ）工程６１−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの製造工程５で得られた化合物１４．４ｇを，チオシアン酸ア
ンモニウム７．２ｇと共に無水酢酸２８mlに懸濁し，氷
冷下にピリジン９．１mlを滴下した後，６０〜７０℃で
２時間加熱した。冷却後，反応液を氷水５００mlに注ぎ
沈殿を得た。これを少量のエタノールで洗浄し，上記標
題化合物１０．７ｇを得た。

融点２５３．３℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１４０，１７５６，１３９１，１２４８，１１６６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７７（２Ｈ，ｓ）７．４５〜７．８８（３Ｈ，ｍ）７．９５（１Ｈ，ｓ）１２．８６（１Ｈ，ｂｓ）工程７１−（４−ブロモベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニル）ヒダントインの製造工程６で得られた化合物１０．７ｇを用いて実施例６５
工程５と同様の方法により上記標題化合物４．３ｇを
得た。

融点２９１．７〜２９３．５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２４０，１７４１，１３９０，１３５５，１１６７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．４８（２Ｈ，ｓ）７．４５〜７．９０（４Ｈ，ｍ）１１．７８（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６７）１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）ヒダントインの製造工程１７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホニル
クロリドの製造７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン１０．４ｇを用いて実
施例６５工程１と同様の方法により上記標題化合物
５．７ｇを得た。

融点１１４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１５９６，１５４６，１３７２，１２６７，１１７８ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）７．２４〜７．６９（４Ｈ，ｍ）工程２Ｎ−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）グリシンエチルエステルの製造工程１で得られた化合物５．７ｇを用いて実施例６５
工程２と同様の方法により上記標題化合物６．４５ｇを
得た。

融点８４．５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２３８，１７３４，１３７６，１２３２，１１６５ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）１．０３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz）３．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz）３．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Hz）７．３２〜７．６６（４Ｈ，ｍ）９．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Hz）工程３Ｎ−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）グリシンの製造工程２で得られた化合物６．４ｇを用いて実施例６５
工程３と同様の方法により上記標題化合物５．４２ｇを
得た。

融点１４０．１℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３３０３，１７３４，１３４９，１２６２，１１６０ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０Hz）７．２８〜７．６６（４Ｈ，ｍ）８．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Hz）工程４Ｎ−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）−２−チオヒダントインの製造工程３で得られた化合物５．４ｇとチオシアン酸アンモ
ニウム３．３２ｇを無水酢酸１２．７mlに懸濁し，窒素
雰囲気，氷冷下にピリジン４．１６mlをゆっくりと滴下
した。７０℃に昇温し，２時間加熱した。反応液を冷却
し，氷水２００mlに注ぎ，少量のエタノールを加えて生
成した沈殿を得た。これを酢酸エチル２００mlに溶解
し，水，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。減圧下に酢酸エチルを留去し，残渣をエタ
ノールで洗浄し，上記標題化合物２．８３ｇを得た。

融点２２９．９〜２３２．０℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２５８，１７６５，１７４４，１４４８，１１７７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７３（２Ｈ，ｓ）７．３９〜７．７７（３Ｈ，ｍ）８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Hz）１２．８３（１Ｈ，ｂｓ）工程５１−（７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスル
ホニル）ヒダントインの製造工程４で得られた化合物２．８ｇを用いて実施例６５
工程５と同様の方法により上記標題化合物１．１ｇを得
た。

融点３００℃以上ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３３８１，１７３５，１６１０，１３８３，１１６６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．９８（２Ｈ，ｓ）７．３４〜７．７１（３Ｈ，ｍ）７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Hz）（実施例６８）１−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造工程１（３，４−ジクロロフェニルオキシ）アセトアルデヒド
ジメチルアセタールの製造３，４−ジクロロフェノール２００ｇを用いて実施例６
６工程１と同様の方法により上記標題化合物２１８．
８ｇを得た。

ＩＲスペクトル（薄膜；cm^-1）２９４０，２８３０，１５９５，１４７５，１２９７，
１２３５ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）３．４５（６Ｈ，ｓ）３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Hz）４．６９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Hz）６．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，３．０Hz）７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Hz）７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz）工程２４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フランおよび５，６−ジ
クロロベンゾ［ｂ］フラン混合物の製造工程１で得られた化合物２１８．８ｇを用いて実施例６
６工程２と同様の方法により上記標題化合物の混合物
１０２．１ｇを得た。

工程３４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニルクロリド及び５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン
−２−イルスルホニルクロリドの製造工程２で得られた混合物１００ｇを無水エーテル４４０
mlに溶解し，−７０℃に冷却し窒素雰囲気下で１．５Ｍ
リチウムジイソプロピルアミドモノテトラヒドロフラン
のシクロヘキサン溶液４４０mlを１時間で滴下した。滴
下終了後，同温で亜硫酸ガスを１．５時間吹き込んだ。
室温で１時間攪拌後，反応液よりエーテルを留去し，残
渣にエーテルを加え析出した沈殿を濾取し，４，５−ジ
クロロベンゾ［ｂ］フラン−２−スルフィン酸リチウム
と５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−スルフィ
ン酸リチウムの混合物を得た。これを塩化メチレン１．
８に懸濁し，内温−５０℃にてＮ−クロロスクシンイ
ミド９２．１ｇを加え同温で１．５時間攪拌した。室温
にて不溶物を濾別し，濾液を減圧下に留去し，残渣をシ
リカゲルカラムクロロマトグラフィーにより精製して，
４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニルクロリド１７．４ｇ及び５，６−ジクロロベンゾ
［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリド７．４ｇを
それぞれ得た。

４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニルクロリド融点１１４．６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１５２９，１４４４，１４０１，１１９１ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Hz）７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Hz）７．６９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９，１．０Hz）５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イルスルホ
ニルクロリド融点１５９．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１５３７，１３９０，１１６３，１０８１ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Hz）７．９２（１Ｈ，ｓ）８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Hz）工程４Ｎ−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）グリシンエチルエステルの製造工程３で得られた４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン
−２−イルスルホニルクロリド１７ｇを用いて実施例６
５工程２と同様の方法により上記標題化合物１８．２
ｇを得た。

融点１５５．２〜１５５．５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１９９，１７３７，１２２５，１１６０ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz）３．９２（２Ｈ，ｓ）３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Hz）７．５６（１Ｈ，ｓ）７．７８（２Ｈ，ｓ）９．０９（１Ｈ，ｂｓ）工程５Ｎ−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）グリシンの製造工程４で得られた化合物１８ｇを用いて実施例６５工
程３と同様の方法により上記標題化合物１６．２ｇを得
た。

融点１８９．８〜１９４．７℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３３２０，１７１９，１３６６，１２５６，１１６２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Hz）７．５６（１Ｈ，ｓ）７．７６（２Ｈ，ｓ）８．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Hz）工程６１−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）−２−チオヒダントインの製造工程５で得られた化合物１６ｇを用いて実施例６５工
程４と同様の方法により上記標題化合物７．４ｇを得
た。

融点２１４．６〜２１７．５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７９３，１７６２，１４４５，１１６７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７７（２Ｈ，ｓ）７．８５（２Ｈ，ｓ）８．１１（１Ｈ，ｓ）１２．９５（１Ｈ，ｂｓ）工程７１−（４，５−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）−２−ヒダントインの製造一塩化ヨウ素６．３mlを１Ｍ塩酸１５０mlに混合した溶
液を氷冷し，工程６で得られた化合物７．３ｇを加え塩
化メチレン１５０mlを１０分で滴下した。室温で２．５
時間攪拌後，反応液を氷冷し，飽和亜硫酸ナトリウム水
溶液を加えてしばらく攪拌後，析出している沈殿を濾取
した。さらに水で洗浄後，エタノール，エーテルで順次
洗浄し，上記標題化合物４．８ｇを得た。

融点２９０．７〜２９２，０℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２５６，１７４２，１３９１，１３５６，１１６８ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．４７（２Ｈ，ｓ）７．８５（２Ｈ，ｓ）７．９８（１Ｈ，ｓ）１１．８０（１Ｈ，ｂｓ）（実施例６９）１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造工程１Ｎ−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）グリシンエチルエステルの製造実施例６８工程３で得られた５，６−ジクロロベンゾ
［ｂ］フラン−２−イルスルホニルクロリド７．４ｇを
塩化メチレン６０mlに溶解し，グリシンエチルエステル
塩酸塩７．９５ｇを懸濁させ，窒素雰囲気下，氷冷下に
トリエチルアミン７．８９mlを少量ずつ加えた。２０分
間攪拌した後反応液を水１００mlに注ぎ，１Ｍ塩酸で酸
性とし，酢酸エチルで抽出し，抽出液を飽和食塩水で洗
い，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に酢酸エチ
ルを留去し，残渣をヘキサンで洗い，上記標題化合物
８．７ｇを得た。

融点１３２．７〜１３３．５℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２２７，１７３５，１３６０，１２２５，１１５８ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Hz）３．９０（２Ｈ，ｓ）３．９５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Hz）７．５２（１Ｈ，ｓ）８．０８（１Ｈ，ｓ）８．２０（１Ｈ，ｓ）９．０５（１Ｈ，ｂｓ）工程２Ｎ−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）グリシンの製造工程１で得られた化合物８．６ｇを用いて実施例６５
工程３と同様の方法により上記標題化合物７．８ｇを得
た。

融点１９２．６〜２０１．８℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３３６７，１７１９，１３５９，１２４８，１１５９ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Hz）７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Hz）８．０８（１Ｈ，ｓ）８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Hz）８．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Hz）工程３１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）−２−チオヒダントインの製造工程２で得られた化合物７．７ｇを用いて実施例６５
工程４と同様の方法により上記標題化合物３．７ｇを得
た。

融点２４６℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１００，１７４３，１４４９，１２４６，１１６６ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．７３（２Ｈ，ｓ）８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Hz）８．２０（１Ｈ，ｓ）８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Hz）１２．８２（１Ｈ，ｂｓ）工程４１−（５，６−ジクロロベンゾ［ｂ］フラン−２−イル
スルホニル）ヒダントインの製造工程３で得られた化合物３．７ｇを用いて実施例６５
工程５と同様の方法により上記標題化合物２．７ｇを得
た。

融点３００℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１７３２，１３８９，１１８６，１１６７ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．３１（２Ｈ，ｓ）７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Hz）８．１６（１Ｈ，ｓ）８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．７Hz）（実施例７０）１−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イルスルホニル）ヒダントインの製造工程１２，３−ジブロモ−２，３−ジヒドロ−７−フルオロベ
ンゾ［ｂ］フランの製造７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン１６ｇを四塩化炭素４
０mlに溶解し，これに内温−３０℃で臭素２２ｇの二硫
化炭素４０ml溶液を滴下した。同温で１時間攪拌後，反
応液を室温にして，析出している沈殿を濾取し，上記標
題化合物３４．４ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１６３４，１６０１，１４８９，１４５９，１２７９，
１１７９ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）５．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Hz）６．９３（１Ｈ，ｓ）７．１１〜７．３５（３Ｈ，ｍ）工程２３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フランの製造エタノール１８０mlに水酸化ナトリウム１２．７ｇを溶
解し，氷冷下，工程１で得られた化合物３４ｇを徐々に
加えた。３時間攪拌後，反応液を酢酸で中和し，水を加
え，エーテルで抽出した。抽出液を水，飽和食塩水で順
次洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にエ
ーテルを留去し，上記標題化合物２４．１ｇを得た。

ＩＲスペクトル（ｎｅｓｔ；cm^-1）３１５０，１６３６，１５９５，１４９４，１４３４，
１３２２ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３；ppm）６．９８〜７．３６（３Ｈ，ｍ）７．６８（１Ｈ，ｓ）工程３３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ルスルホニルクロリドの製造工程２で得られた化合物２４．１ｇを用いて実施例６５
工程１と同様の方法により上記標題化合物１２．２ｇ
を得た。

ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）１６０２，１５３３，１３８５，１１６８ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）７．３３〜７．３９（３Ｈ，ｍ）工程４Ｎ−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イルスルホニル）グリシンエチルエステルの製造工程３で得られた化合物１２．２ｇを用いて，実施例６
５工程２と同様の方法により上記標題化合物１０．２
ｇを得た。

融点１２６．２〜１２６．４℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２００，１７３１，１３６６，１２３７，１１４２ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）１．０１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Hz）３．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Hz）３．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Hz）７．４７〜７．６６（３Ｈ，ｍ）９．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Hz）工程５Ｎ−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ルスルホニル）グリシンの製造工程４で得られた化合物１０．２ｇを用いて実施例６５
工程３と同様の方法により上記標題化合物７．２５ｇ
を得た。

融点１４８．５〜１５９．６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２２３，１７１６，１３７３，１２４６，１１６３ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）３．８６（２Ｈ，ｓ）７．４６〜７．５８（３Ｈ，ｍ）９．１８（１Ｈ，ｂｓ）工程６Ｎ−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−２−イ
ルスルホニル）−２−チオヒダントインの製造工程５で得られた化合物７．２ｇを用いて実施例６５
工程４と同様の方法により上記標題化合物５．０７ｇを
得た。

融点２２４．３〜２２５．７℃（分解）ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３２９０，１７９３，１７６５，１２３５，１１４１ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．８３（２Ｈ，ｓ）７．５７〜７．７２（３Ｈ，ｍ）１２．９３（１Ｈ，ｂｓ）工程７１−（３−ブロモ−７−フルオロベンゾ［ｂ］フラン−
２−イルスルホニル）ヒダントインの製造一塩化ヨウ素３．３mlを１Ｍ塩酸１１０mlに混合した溶
液を氷冷し，工程６で得られた化合物５ｇを加え，塩化
メチレン１４０mlを滴下した。室温で６時間攪拌後，一
塩化ヨウ素１．７mlを追加し，さらに１時間攪拌した。
反応液に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え，析出した
沈殿を濾取した。濾液を飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。沈殿は，１Ｍ塩酸１００mlに
懸濁し，酢酸エチルで抽出し，飽和食塩水で洗浄後，無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。両抽出液から減圧下に
溶媒を留去し，残渣をエタノール，エーテルで順次洗浄
し，上記標題化合物１．６６ｇを得た。

融点２６６．６〜２７０．６℃ ＩＲスペクトル（ＫＢｒ；cm^-1）３１６０，１７２５，１３９３，１１８４，１１４９ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６；ppm）４．５０（２Ｈ，ｓ）７．５３〜７．７７（３Ｈ，ｍ）１１．８５（１Ｈ，ｂｓ）以下実施例７１ないし７６を実施例６５と同様に実施
し，得られた化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトルデータ及
び融点を第５表に示した。

（実施例７７）１−（３−ブロモベンゾフラン−２−イルスルホニル）
ヒダントインの製造実施例３５工程３で得られた１−（３−ブロモベンゾ
フラン−２−イルスルホニル）−２−チオヒダントイン
１ｇを酢酸１０mlに懸濁し，氷冷下３０％過酸化水素水
１．２mlを加え，２０分間攪拌後，さらに室温にて３０
分間攪拌した。反応液を水７０mlに注ぎ，析出した固体
を濾取し，エタノールで洗浄して，上記標題化合物０．
８１ｇを得た。得られた生成物は，ＩＲ，ＮＭＲスペク
トル，融点が実施例３５で得られた生成物と一致した。

実施例３から４１，４３から４８，５５から５６および
７１から７６の中間体化合物のＩＲ，ＮＭＲスペクトル
データ及び融点を第６表から第１０表に示した。

次に本発明の化合物を含有する製剤の実施例を示すが，
本発明は以下の実施例に限定されるものではない。

実施例Ａカプセル剤実施例１の化合物３００ｇ乳糖６８５ｇステアリン酸マグネシウム１５ｇ上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混合
粉体をNO.１のハードカプセルに２００mgずつ充填し，
カプセル剤とする。

実施例Ｂカプセル剤実施例３５の化合物２５０ｇ乳糖７３０ｇステアリン酸マグネシウム２０ｇ上記成分をそれぞれ秤量したのち均一に混合する。混合
粉体をNO.１のハードカプセルに２００mgずつ充填し，
カプセル剤とする。

実施例Ｃ錠剤実施例３７の化合物３００ｇ乳糖５５０ｇポテト澱粉１２０ｇポリビニルアルコール１５ｇステアリン酸マグネシウム１５ｇ上記成分を秤量したのち、実施例３７の化合物，乳糖，
ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニル
アルコールの水溶液を加え，湿式顆粒造粒により顆粒を
調製する。この顆粒を乾燥し，ステアリン酸マグネシウ
ムを混合したのち圧縮打錠して重量２００mgの錠剤とす
る。

実施例Ｄ散剤実施例７５の化合物２００ｇ乳糖７９０ｇステアリン酸マグネシウム１０ｇ上記成分をそれぞれ秤量したのち，均一に混合して２０
％散剤とする。

実施例Ｅ坐剤実施例６８の化合物１００ｇポリエチレングリコール1500 １８０ｇポリエチレングリコール4000 ７２０ｇ実施例６８の化合物を乳鉢でよく研磨して微細な粉末と
した後，熔融法によって１ｇの直腸坐剤とする。

［発明の効果］本発明物質は，強力なＡＲ活性阻害能を有すると同時
に，実験動物モデルにおいて白内障阻止作用，神経障害
阻止作用，血糖低下作用を示すので，糖尿病の各種合併
症に対する治療及び予防効果が期待される。

また，本発明物質は従来報告されたことのない新規な物
質であり，過去に報告されているスルホニルヒダントイ
ン誘導体に比べてＡＲ活性阻害能が強力で，より少量で
ウシ水晶体のＡＲ活性阻害能を示す。従って糖尿病の各
種合併症に対する治療薬として医薬品に応用した際に，
従来の物質よりもより強力な治療効果が期待でき，また
現在では治療が困難である疾患の治療が可能になるな
ど，全く新しい効果も期待される。

また，本発明物質はＡＲ活性阻害能が従来のスルホニル
ヒダントイン誘導体に比べて強力なため，同程度の効果
を期待するために要する物質の量がより少なくて済み，
副作用発現の危険性がより少なく，またより経済的に使
用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 209/30 9283−4Ｃ 261/20 277/36 277/74 307/64 307/82 311/14 7252−4Ｃ 333/34 333/64 403/12 ２３３ 8829−4Ｃ 405/12 ２３３ 8829−4Ｃ 409/12 ２３３ 8829−4Ｃ 413/12 ２３３ 8829−4Ｃ 417/12 ２３３ 9051−4Ｃ (72)発明者三輪一智愛知県名古屋市天白区御幸山1201 御幸山パークマンションＡ―305 (56)参考文献特開昭61−236773（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ａｂ．第109巻第23号（1988) 要約番号211019ｖＣｈｅｍ．Ａｂ．第109巻第21号（1988) 要約番号190818ｎＣｈｅｍ．Ａｂ．第109巻第５号（1988) 要約番号38244ｃＣｈｅｍ．Ａｂ．第107巻第９号（1987) 要約番号77727ｃＣｈｅｍ．Ａｂ．第107巻第７号（1987) 要約番号58954ｈＣｈｅｍ．Ａｂ．第107巻第１号（1987) 要約番号7583ｄＣｈｅｍ．Ａｂ．第87巻第21号要約番号 167930ｆＣｈｅｍ．Ａｂ．第85巻第９号要約番号 63077ｆＣｈｅｍ．Ａｂ．第91巻第１号要約番号 5233ｓＣｈｅｍ．Ａｂ．第87巻第９号要約番号 68159ｋＣｈｅｍ．Ａｂ．第106巻第19号要約番号156380ｓＣｈｅｍ．Ａｂ．第106巻第19号要約番号156145ｕＣｈｅｍ．Ａｂ．第106巻第15号要約番号119683ｘＣｈｅｍ．Ａｂ．第106巻第１号要約番号4857ｑＣｈｅｍ．Ａｂ．第102巻第１号要約番号6355ｒＣｈｅｍ．Ａｂ．第101巻第５号要約番号38464ｗＣｈｅｍ．Ａｂ．第101巻第３号要約番号23906ｔＣｈｅｍ．Ａｂ．第97巻第15号要約番号 128022ｄＣｈｅｍ．Ａｂ．第97巻第１号要約番号 6774ｅＣｈｅｍ．Ａｂ．第95巻第19号要約番号 168034ｚＣｈｅｍ．Ａｂ．第95巻第15号要約番号 132725ｗＣｈｅｍ．Ａｂ．第90巻第15号要約番号 121208ｖ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中、Ｑはハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ
基，シアノ基，保護されていてもよいカルボキシル基，
保護されていてもよいカルボキシメチル基，ハロゲン化
低級アルキル基，低級アルキルチオ基，低級アルキルカ
ルボニル基，低級アルコキシ基，低級アルキルスルフィ
ニル基，低級アルキルスルホニル基，保護されていても
よい水酸基，保護されていてもよいアミノ基，カルバモ
イル基もしくはフェニル基からなる群から選ばれる同一
または異なる基１個以上で置換されていてもよいチアゾ
リル基，チエニル基，フリル基，ピリジル基，インドリ
ル基，ベンゾチアゾリル基，ベンズイソチアゾリル基，
ベンゾチエニル基，ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基，
クマリニル基，クロモニル基，ベンズイミダゾリル基，
ベンゾトリアゾリル基あるいはベンゾイソキサゾリル基
を表わす）で表わされるヒダントイン誘導体，その塩，
溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項２】Ｑが置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル基である請求項１記載の化合物，その
塩，溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項３】Ｑが置換基で置換されていてもよいベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル基である請求項１記載の化合
物，その塩，溶媒和物および塩の溶媒和物。
【請求項４】置換基が１ないし３個のハロゲン原子であ
る請求項３記載の化合物，その塩，溶媒和物および塩の
溶媒和物。
【請求項５】一般式(II) Ｑ−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＯＮＨ_２ (II) （式中、Ｑはハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ
基，シアノ基，保護されていてもよいカルボキシル基，
保護されていてもよいカルボキシメチル基，ハロゲン化
低級アルキル基，低級アルキルチオ基，低級アルキルカ
ルボニル基，低級アルコキシ基，低級アルキルスルフィ
ニル基，低級アルキルスルホニル基，保護されていても
よい水酸基，保護されていてもよいアミノ基，カルバモ
イル基もしくはフェニル基からなる群から選ばれる同一
または異なる基１個以上で置換されていてもよいチアゾ
リル基，チエニル基，フリル基，ピリジル基，インドリ
ル基，ベンゾチアゾリル基，ベンズイソチアゾリル基，
ベンゾチエニル基，ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基，
クマリニル基，クロモニル基，ベンズイミダゾリル基，
ベンゾトリアゾリル基あるいはベンゾイソキサゾリル基
を表わす）で表わされるスルホニルグリシン誘導体をハ
ロゲン化蟻酸エステルの存在下で環化させる工程からな
る一般式（Ｉ）（式中、Ｑは前記と同一の意味を有する）で表わされる
ヒダントイン誘導体，その塩，溶媒和物および塩の溶媒
和物の製造方法。
【請求項６】一般式(III) Ｑ−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＯ−Ｒ^１ (III) （式中、Ｑはハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ
基，シアノ基，保護されていてもよいカルボキシル基，
保護されていてもよいカルボキシメチル基，ハロゲン化
低級アルキル基，低級アルキルチオ基，低級アルキルカ
ルボニル基，低級アルコキシ基，低級アルキルスルフィ
ニル基，低級アルキルスルホニル基，保護されていても
よい水酸基，保護されていてもよいアミノ基，カルバモ
イル基もしくはフェニル基からなる群から選ばれる同一
または異なる基１個以上で置換されていてもよいチアゾ
リル基，チエニル基，フリル基，ピリジル基，インドリ
ル基，ベンゾチアゾリル基，ベンズイソチアゾリル基，
ベンゾチエニル基，ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基，
クマリニル基，クロモニル基，ベンズイミダゾリル基，
ベンゾトリアゾリル基あるいはベンゾイソキサゾリル基
を表わし、Ｒ^１は水酸基またはアルコキシ基を表わす）
で表わされるスルホニルグリシン誘導体とチオシアン酸
塩を反応させて，一般式(IV) （式中、Ｑは前記と同一の意味を有する）で表わされる
チオヒダントイン誘導体とする工程，および該誘導体を
酸化または加水分解する工程とからなる一般式（Ｉ）（式中、Ｑは前記と同一の意味を有する）で表わされる
ヒダントイン誘導体，その塩，溶媒和物および塩の溶媒
和物の製造方法。
【請求項７】一般式（Ｉ）（式中、Ｑはハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ
基，シアノ基，保護されていてもよいカルボキシル基，
保護されていてもよいカルボキシメチル基，ハロゲン化
低級アルキル基，低級アルキルチオ基，低級アルキルカ
ルボニル基，低級アルコキシ基，低級アルキルスルフィ
ニル基，低級アルキルスルホニル基，保護されていても
よい水酸基，保護されていてもよいアミノ基，カルバモ
イル基もしくはフェニル基からなる群から選ばれる同一
または異なる基１個以上で置換されていてもよいチアゾ
リル基，チエニル基，フリル基，ピリジル基，インドリ
ル基，ベンゾチアゾリル基，ベンズイソチアゾリル基，
ベンゾチエニル基，ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基，
クマリニル基，クロモニル基，ベンズイミダゾリル基，
ベンゾトリアゾリル基あるいはベンゾイソキサゾリル基
を表わす）で表わされるヒダントイン誘導体，その塩，
溶媒和物および塩の溶媒和物のうち少なくとも一つを有
効成分として含有する糖尿病合併症予防・治療剤。
【請求項８】Ｑが置換されていてもよいベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル基である請求項７記載の糖尿病合併症予
防・治療剤。
【請求項９】Ｑが置換基で置換されていてもよいベンゾ
［ｂ］フラン−２−イル基である請求項７記載の糖尿病
合併症予防・治療剤。
【請求項１０】置換基が１ないし３個のハロゲン原子で
ある請求項９記載の糖尿病合併症予防・治療剤。
【請求項１１】一般式（Ｖ）Ｑ−ＳＯ_２ＮＨＣＨ_２ＣＯ−Ｒ（Ｖ）（式中、Ｑはハロゲン原子，低級アルキル基，ニトロ
基，シアノ基，保護されていてもよいカルボキシメチル
基，ハロゲン化低級アルキル基，低級アルキルチオ基，
低級アルキルカルボニル基，低級アルコキシ基，低級ア
ルキルスルフィニル基，低級アルキルスルホニル基，保
護されていてもよい水酸基，保護されていてもよいアミ
ノ基，カルバモイル基もしくはフエニル基からなる群か
ら選ばれる同一または異なる基１個以上で置換されてい
てもよいチェニル基，フリル基，インドリル基，ベンゾ
チアゾリル基，ベンズイソチアゾリル基，ベンゾチエニ
ル基，ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル基，クマリニル
基，クロモニル基，ベンズイミダゾリル基，ベンゾトリ
アゾリル基あるいはベンゾイソキサゾリル基（ただし、
無置換チエニル基を除く）を表わし、Ｒは水酸基，アル
コキシ基またはアルコキシカルボニル基で置換されてい
てもよいアミノ基を表す）で表わされるスルホニルグリ
シン誘導体。
【請求項１２】Ｑが置換されていてもよいベンゾ［ｂ］
チエン−２−イル基である請求項11記載のスルホニルグ
リシン誘導体。
【請求項１３】Ｑが置換基で置換されていてもよいベン
ゾ［ｂ］フラン−２−イル基である請求項11記載のスル
ホニルグリシン誘導体。
【請求項１４】置換基が１ないし３個のハロゲン原子で
ある請求項13記載のスルホニルグリシン誘導体。