JPH06157459A

JPH06157459A - ピリジルケトアルコールの製造法

Info

Publication number: JPH06157459A
Application number: JP4328998A
Authority: JP
Inventors: Juichi Shimizu; 寿一清水; Tomio Tsuruki; 外美雄鶴来; Yoji Yamagishi; 洋二山岸; Tomio Ichino; 富雄市野
Original assignee: Eisai Chemical Co Ltd
Current assignee: Eisai Chemical Co Ltd
Priority date: 1992-11-16
Filing date: 1992-11-16
Publication date: 1994-06-03

Abstract

(57)【要約】（修正有）【目的】抗高血圧剤、抗喘息剤等の医薬品の製造中間
体として有用なピリジルケトアルコールの製造方法を提
供する。【構成】塩基の存在下に、式（Ｉ）のピリジンカルボ
ン酸エステルと式（II）のラクトンとを反応させ、得ら
れた反応生成物を加熱して脱炭酸反応を起こさせ式（II
I）のピリジルケトンアルコールに導びく。［式中、Ｒ^１は低級アルキル基、シクルアルキル基、ア
リール基等を；Ｒ^２は水素原子、ハロゲン原子、低級ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基、低級アルコ
キシ基、シアノ基等を示す。］

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特開昭63-45257公報、
特開平3-153684公報、特願平4-49712 等に開示されてい
るトロンボキサンA₂合成酵素阻害作用、トロンボキサン
A₂受容体拮抗作用、5-リポキシゲナーゼ阻害作用等に基
づく、心・脳・肺・腎の機能障害改善・治療剤、抗高血
圧剤、抗喘息剤を製造するための中間体として有用なピ
リジルケトアルコール(III) の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピリジルケトアルコール(III) は、下記
化学構造式で表される。

【０００３】

【化４】

【０００４】従来よりピリジルケトアルコール(III)
は、下記反応式に示すように、ハロゲン化ピリジン(IV)
にn-ブチルリチウム等の金属化剤を作用させた後、ラク
トン(II)を反応させて得られることが知られている。

【０００５】

【化５】

【０００６】たとえば特開昭63-45257公報には、無水ジ
エチルエーテル中 -78℃にて、3-ブロモピリジンにn-ブ
チルリチウムを作用させた後、γ−ブチロラクトンを反
応させ、4-オキソ-4-(3-ピリジル)-1-ブタノールを収率
77%で得る製造例、さらに同様にしてδ−バレロラクト
ンおよびε−カプロラクトンから、 5-(3-ピリジル)-5-
オキソ -1-ペンタノールを収率 71%で、 6-(3-ピリジ
ル)-6-オキソ−1-ヘキサノールを収率 57%で得る製造例
が開示されている。

【０００７】また特開平3-153684公報にも、無水ジエチ
ルエーテル中 -70℃にて、3-ブロモピリジンにn-ブチル
リチウムを作用させた後、δ−バレロラクトンを反応さ
せ、5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペンタノールを収率 6
6%で得る実施例が開示されている。

【０００８】

【本発明が解決しようとする問題点】従来のピリジルケ
トアルコール製造法は、塩基としてn-ブチルリチウム、
リチウム−ジイソプロピルアミド等の高反応性の金属化
剤を用いるため、反応溶媒には製造に多大な操作や費用
を要する無水溶媒が必須であり、かつ -70〜 -80℃前後
の超低温、窒素・アルゴン等の不活性ガス雰囲気などの
特殊な条件下で反応を行うための特殊な製造設備も必要
であった。その上n-ブチルリチウム等の金属化剤は、そ
の高反応性ゆえに易発火性を有するため、消防法上の厳
しい規制を受け、保管あるいは取り扱いに関する量的・
設備的制限があり、かつ価格も高価であるなど、工業的
に不利な条件が多かった。またハロゲン化ピリジン(IV)
としては、臭素ないしはヨウ素置換体が好ましいが、こ
れらは原料として高価である上に、ハロゲン原子の置換
位置によっては合成が困難であり入手不可能な化合物も
あるなど、従来の方法は工業的製造法として、必ずしも
満足できるものではなかった。このため市販の溶媒を無
水化せずに用いることができ、かつ温和な反応条件下で
簡易な設備を用いて、安価で入手容易な原料からピリジ
ルケトアルコールを製造できる、新たな工業的製法が望
まれていた。

【０００９】

【課題を解決するための手段】そこで本発明者らは、n-
ブチルリチウム等の高反応性の金属化剤を用いずに、温
和な反応条件下で、かつ入手容易で安価な原料を用いて
実施可能なピリジルケトアルコール製造法について鋭意
研究を重ねた結果、無溶媒あるいは無水化操作を加えて
いない市販のテトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタ
ン、 N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、トルエン、キシレン等の溶媒中で、塩基として金属
アルコキシドまたは金属水素化物の存在下、ピリジンカ
ルボン酸エステル(I) にラクトン(II)を反応させてピリ
ジルケトカルボキシアルコールまたはその金属塩(V) と
し、さらに続けて化合物(V) を加熱下脱炭酸反応を起こ
させることによりピリジルケトアルコール(III) を製造
できることを見い出し本発明を完成した。

【００１０】したがって本発明の目的は、医薬品の製造
中間体として有用なピリジルケトアルコールを、安価で
入手容易な原料から温和な反応条件下で製造できる工業
的に有利な方法を提供することにある。また本発明は、
下式に示すように塩基として金属アルコキシドまたは金
属水素化物の存在下、ピリジンカルボン酸エステル(I)
とラクトン(II)からピリジルケトアルコール(III) を製
造する方法である。

【００１１】

【化６】

【００１２】本発明にかかるピリジンカルボン酸エステ
ル(I) では、ピリジン核上のエステル基の位置はα位、
β位、γ位のいずれであってもよい。すなわちピコリン
酸エステル、ニコチン酸エステル、イソニコチン酸エス
テルを出発原料として利用できる。またより好ましい出
発原料としては、ピコリン酸エステル、ニコチン酸エス
テルを挙げることができる。

【００１３】ここでエステルを構成する基Ｒ¹ とは、低
級アルキル基、シクロアルキル基、アルコキシアルキル
基、チオアルコキシアルキル基、シクロエーテル基、ハ
ロゲン化アルキル基、アリール基、アラルキル基、アル
ケニル基、アルキニル基、トリアルキルシリル基を意味
しその中では限定されない。具体的には、たとえば低級
アルキル基としてメチル基、エチル基、n-プロピル基、
i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル基、t-ブチル基、
n-ペンチル基、i-ペンチル基、t-ペンチル基、ヘキシル
基、オクチル基、デシル基等の炭素数C₁−C₁₀ のアルキ
ル基を、シクロアルキル基としてシクロプロピル基、シ
クロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等
を、アルコキシアルキル基としてメトキシメチル基、メ
トキシエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基等
を、チオアルコキシアルキル基としてメトキシチオメチ
ル基等を、シクロエーテル基としてテトラヒドロピラニ
ル基、テトラヒドロフラニル基等を、ハロゲン化アルキ
ル基としてクロロメチル基、1-クロロエチル基、2-クロ
ロエチル基、1-クロロ−n-プロピル基、2-クロロ−i-プ
ロピル基等を、アリール基としてフェニル基、トルイル
基、キシリル基等を、アラルキル基としてベンジル基、
フェネチル基、メチルベンジル基、トリメチルベンジル
基、ニトロベンジル基、フェナシル基等を、アルケニル
基としてアリル基、プロペニル基、シンナミル基等を、
アルキニル基としてプロパルギル基等を、トリアルキル
シリル基としてトリメチルシリル基、トリエチルシリル
基、t-ブチルジメチルシリル基、i-プロピルジメチルシ
リル基、フェニルジメチルシリル基等を挙げることがで
きる。これらの中でも炭素数１〜６の低級アルキル基、
シクロアルキル基、メトキシメチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、フェニル基、ベンジル基、トリメチルシリル
基を好ましい基として挙げることができる。

【００１４】また好ましいピリジンカルボン酸エステル
(I) の１例としては、ニコチン酸メチル、ニコチン酸エ
チル、ニコチン酸プロピル、ニコチン酸ブチル、ニコチ
ン酸ベンジル、ピコリン酸メチル、ピコリン酸エチル、
ピコリン酸ベンジル、イソニコチン酸メチル、イソニコ
チン酸エチル、イソニコチン酸ベンジルを挙げることが
できる。

【００１５】一方ラクトン(II)は、３〜７員環のラクト
ンであれば限定されず置換基を有してもよい。置換基Ｒ
² は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロ
アルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、低級アルコキ
シ基、シアノ基を意味しその中では限定されない。具体
的には、たとえばハロゲン原子として塩素原子、フッ素
原子等を、低級アルキル基としてメチル基、エチル基、
n-プロピル基、i-プロピル基、n-ブチル基、i-ブチル
基、t-ブチル基、n-ペンチル基、i-ペンチル基、t-ペン
チル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等の炭素数
C₁−C₁₀ のアルキル基を、シクロアルキル基としてシク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シ
クロヘキシル基等を、ハロゲン化アルキル基としてクロ
ロメチル基、1-クロロエチル基、2-クロロエチル基、1-
クロロ−n-プロピル基、2-クロロ−i-プロピル基等を、
アリール基としてフェニル基、トルイル基、キシリル基
等を、アラルキル基としてベンジル基、フェネチル基、
メチルベンジル基、トリメチルベンジル基、ニトロベン
ジル基、フェナシル基等を、アルケニル基としてアリル
基、プロペニル基、シンナミル基等を、アルキニル基と
してプロパルギル基等を、低級アルコキシ基としてメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ベンジルオキシ基
等を挙げることができる。

【００１６】また好ましいラクトン(II)の１例として
は、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、β−
ブチロラクトン（β−メチル−β−プロピオラクト
ン）、δ−バレロラクトン、γ−バレロラクトン（γ−
メチル−γ−ブチロラクトン）、α−メチル−γ−ブチ
ロラクトン、β−メチル−γ−ブチロラクトン、ε−カ
プロラクトン、γ−カプロラクトン（γ−エチル−γ−
ブチロラクトン）を挙げることができる。

【００１７】ラクトン(II)は、ピリジンカルボン酸エス
テル(I) １当量に対して、0.5 〜 20 当量を用いるが、
好ましくは 0.5〜 10 当量、さらに好ましくは 1〜5 当
量を用いる。

【００１８】本発明にかかる塩基は、金属アルコキシ
ド、金属水素化物または金属水酸化物であり、これらの
中では限定されない。具体例としては、たとえばナトリ
ウム・メトキシド、ナトリウム・エトキシド、カリウム
・t-ブトキシド、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
水素化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等を挙げることができる。またこれらの塩基は単独で用
いてもよいし、２種類以上の混合物を使用してもよい。

【００１９】塩基は、ピリジンカルボン酸エステル(I)
１当量に対して、0.5 〜 20 当量を用いるが、好ましく
は 0.5〜 10 当量、さらに好ましくは 1〜5 当量を用い
る。

【００２０】さらに本発明において、ピリジンカルボン
酸エステル(I) とラクトン(II)を反応させる際には、無
溶媒または溶媒中のいずれにおいても実施できる。溶媒
を使用する場合には、具体例としてテトラヒドロフラ
ン、1,2-ジメトキシエタン、 N,N−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ニトロメタン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、メ
タノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノー
ル、ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸
メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチ
ル、プロピオン酸エチル、1,4-ジオキサン、ベンゼン、
トルエン、キシレン、シクロヘキサン、n-ヘキサン、n-
オクタン、石油エーテル、四塩化炭素、クロロホルム、
塩化メチレン等を挙げることができるが、好ましくは
N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,2
-ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド、ニトロメ
タン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メ
タノール、トルエンであり、さらに好ましくは N,N−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,2-ジメト
キシエタン、メタノール、トルエンである。

【００２１】溶媒を用いる場合、ピリジンカルボン酸エ
ステル(I) １容に対して、0.5 〜 200容を用いるが、好
ましくは 0.5〜 100容、さらに好ましくは 1〜50容を用
いる。

【００２２】本発明において、ピリジンカルボン酸エス
テル(I) とラクトン(II)を塩基の存在下反応させるにあ
たり、各原料を加える順序は限定されない。すなわち、
塩基にピリジンカルボン酸エステル(I) を加え続いてラ
クトン(II)を加えてもよいし、塩基にラクトン(II)を加
え続いてピリジンカルボン酸エステル(I) を加えてもよ
いし、ピリジンカルボン酸エステル(I) と塩基の混合物
中にラクトン(II)を加えてもよいし、ラクトン(II)と塩
基の混合物中にピリジンカルボン酸エステル(I) を加え
てもよいし、ピリジンカルボン酸エステル(I) とラクト
ン(II)の混合物中に塩基を加えてもよいし、さらにはこ
れら３化合物を一度に加えて混合してもよい。

【００２３】また、ピリジンカルボン酸エステル(I) と
ラクトン(II)を塩基の存在下反応させピリジルケトカル
ボキシアルコール(V) を得る際の反応温度は、特に限定
されず、通常 -20℃〜溶媒還流温度において行われる。
反応時間は約 1分〜48時間であるが、通常は10分〜12時
間で終了する。

【００２４】反応終了後、反応液を大量の水中に加え
る。この後水層を中和してもよいし、またしなくてもよ
い。中和しなかった場合は以下の第１法にしたがって処
理し、中和した場合は第２法にしたがう。またさらに第
１法において水層の有機溶媒洗浄を行った後、脱炭酸反
応を行わずに中和し、新たに第２法を実施してもよい。

【００２５】［第１法］中和しなかった場合、有機溶媒
を用いて水層を洗浄する。その際に用いる溶媒は、通常
有機合成に用いる水に不溶なものであれば限定されない
が、例としてジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、酢酸エチル、酢酸プロピル、プロピオン酸メチル、
プロピオン酸エチル、ベンゼン、トルエン、キシレン、
n-ヘキサン、n-オクタン、石油エーテル、四塩化炭素、
クロロホルム、塩化メチレン等を挙げることができる。

【００２６】次に水層を加熱還流して、脱炭酸反応を起
こさせる。本反応に要する時間は約1分〜48時間である
が、通常は10分〜12時間程度で終了する。

【００２７】反応終了後冷却し、有機溶媒を用いて抽出
する。抽出溶媒としては有機合成に通常用いる水に不溶
な溶媒であれば限定されないが、例としてジエチルエー
テル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸プロ
ピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、n-オクタン、
石油エーテル、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メチレ
ン等を挙げることができる。抽出液を濃縮してピリジル
ケトアルコール(III) の粗製物が得られる。

【００２８】［第２法］一方、前反応後の処理において
水層を中和した場合には、有機溶媒を用いて抽出する。
この際に用いる有機溶媒は、通常有機合成に用いる水に
不溶な溶媒であれば限定されないが、例としてジエチル
エーテル、ジイソプロピルエーテル、酢酸エチル、酢酸
プロピル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、
ベンゼン、トルエン、キシレン、n-ヘキサン、n-オクタ
ン、石油エーテル、四塩化炭素、クロロホルム、塩化メ
チレン等を挙げることができる。また次反応に移る際に
は、有機層を濃縮してもよいし、しなくてもよい。

【００２９】次に有機溶媒抽出液を加熱還流するか、ま
たは抽出液濃縮残渣を攪拌下もしくは窒素・アルゴン等
の不活性ガスを吹き込みながら加熱して脱炭酸反応を起
こさせる。濃縮残渣を加熱する場合、加熱温度としては
通常 50 〜300 ℃にて行われるが、好ましくは 50 〜20
0 ℃に、さらに好ましくは 80 〜150 ℃に加熱する。い
ずれの場合も脱炭酸反応に要する反応時間は約 1分〜48
時間であるが、通常は10分〜12時間程度で終了する。

【００３０】有機溶媒抽出液を加熱還流した場合には、
反応液を濃縮してピリジルケトアルコール(III) の粗製
物が得られる。なお濃縮残渣を加熱して脱炭酸反応を起
こさせた場合には、直接ピリジルケトアルコール(III)
の粗製物が得られる。

【００３１】上記ピリジルケトアルコール(III) の粗製
物は、シリカゲル・カラムクロマトグラフィー、減圧蒸
留等の常法により精製し、目的とするピリジルケトアル
コール(III) の精製品を得ることができる。

【００３２】なお前述のように、本発明にかかるピリジ
ルケトアルコール(III) は、特開昭63-45257公報、特開
平3-153684公報、特願平4-49712 等に開示されているト
ロンボキサンA₂合成酵素阻害作用、トロンボキサンA₂受
容体拮抗作用、5-リポキシゲナーゼ阻害作用等に基づ
く、心・脳・肺・腎の機能障害改善・治療剤、抗高血圧
剤、抗喘息剤を製造するための中間体である。ピリジル
ケトアルコール(III) からそれぞれの発明化合物を製造
するには数工程を経るが、その方法に関しては各公報に
記載されている。

【００３３】次に本発明を具体的に説明するため以下に
実施例を掲げるが、本発明がこれらのみに限定されない
ことは言うまでもない。

【００３４】

【実施例】実施例１ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペン
タノール(VI)の合成

【００３５】

【化７】

【００３６】カリウム・t-ブトキシドの粉末 5.5g(48.0
mmol) をテトラヒドロフラン 40mlに懸濁し、室温にて
δ−バレロラクトン 4.0g(39.9mmol) を滴下した。滴下
後30分間攪拌した後、ニコチン酸メチル 5.5g(39.9mmo
l) を滴下した。反応液を室温で２時間攪拌後、反応液
を水30mlに加え、n-ヘキサン 30ml で２回洗浄した。水
層を１時間加熱還流させた後室温まで冷却し、塩化メチ
レン 50ml で４回抽出した。有機層を乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、目的物(VI)の粗製物 5.1g(収率 71%) を得
た。

【００３７】FAB-MS m/z : 179(M⁺)、 161(M⁺-H₂O)

【００３８】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)、δ：1.65(2H,dt,J
=6.4, 6.4Hz)、1.83(2H,dt,J=6.4,6.4Hz)、3.04(2H,t,J
=6.4Hz)、3.66(2H,t,J=6.4Hz)、7.41(1H,dd,J=7.7, 4.4
Hz)、8.22(1H,ddd,J=7.7, 2.2, 2.2Hz)、8.73(1H,dd,J=
4.4, 2.2Hz)、9.14(1H,d,J=2.2Hz)

【００３９】実施例２ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペ
ンタノール(VI)の合成カリウム・t-ブトキシドの粉末 5.5g(48.0mmol) を1,2-
ジメトキシエタン 40ml に懸濁し、室温にてδ−バレロ
ラクトン 4.0g(39.9mmol) を滴下した。滴下後30分間攪
拌した後、ニコチン酸メチル 5.5g(39.9mmol) を滴下し
た。反応液を室温で２時間攪拌後、反応液を水30mlに加
え、n-ヘキサン 30ml で２回洗浄した。水層を１時間加
熱還流させた後室温まで冷却し、塩化メチレン 50ml で
４回抽出した。有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、
目的物(VI)の粗製物 4.7g(収率 66%) を得た。

【００４０】実施例３ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペ
ンタノール(VI)の合成カリウム・t-ブトキシドの粉末 5.5g(48.0mmol) を N,N
−ジメチルホルムアミド 40ml に懸濁し、室温にてδ−
バレロラクトン 4.0g(39.9mmol) を滴下した。滴下後30
分間攪拌した後、ニコチン酸メチル 5.5g(39.9mmol) を
滴下した。反応液を室温で２時間攪拌後、反応液を水30
mlに加え、n-ヘキサン 30ml で２回洗浄した。水層を１
時間加熱還流させた後室温まで冷却し、塩化メチレン 5
0ml で４回抽出した。有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留
去し、目的物(VI)の粗製物 2.5g(収率 35%) を得た。

【００４１】実施例４ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペ
ンタノール(VI)の合成カリウム・t-ブトキシドの粉末 5.5g(48.0mmol) をトル
エン 40ml に懸濁し、室温にてδ−バレロラクトン 4.0
g(39.9mmol) を滴下した。滴下後30分間攪拌した後、ニ
コチン酸メチル 5.5g(39.9mmol) を滴下した。３時間加
熱還流した後室温まで冷却し、反応液を水30mlに加え、
n-ヘキサン 30ml で２回洗浄した。水層を１時間加熱還
流させた後室温まで冷却し、塩化メチレン 50ml で４回
抽出した。有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、目的
物(VI)の粗製物 2.9g(収率 41%)を得た。

【００４２】実施例５ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペ
ンタノール(VI)の合成 δ−バレロラクトン 4.0g(39.9mmol) およびニコチン酸
メチル 5.5g(39.9mmol) をテトラヒドロフラン40mlに溶
解し、室温で攪拌しながらカリウム・t-ブトキシドの粉
末 5.5g(48.0mmol) を加えた。室温にて１時間攪拌した
後、反応液を水30mlに加え、n-ヘキサン 30ml で２回洗
浄した。水層を１時間加熱還流させた後室温まで冷却
し、塩化メチレン 50ml で４回抽出した。有機層を乾燥
後減圧下に溶媒を留去し、目的物(VI)の粗製物 5.0g(収
率 70%) を得た。

【００４３】実施例６ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペ
ンタノール(VI)の合成 δ−バレロラクトン 4.0g(39.9mmol) およびニコチン酸
メチル 5.5g(39.9mmol) を1,2-ジメトキシエタン40mlに
溶解し、室温で攪拌しながらカリウム・t-ブトキシドの
粉末 5.5g(48.0mmol) を徐々に加えた。室温にて１時間
攪拌した後、反応液を水30mlに加え、n-ヘキサン 30ml
で２回洗浄した。水層を１時間加熱還流させた後室温ま
で冷却し、塩化メチレン 50ml で４回抽出した。有機層
を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、目的物(VI)の粗製物
4.7g(収率 66%) を得た。

【００４４】実施例７ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペ
ンタノール(VI)の合成 δ−バレロラクトン 4.0g(39.9mmol) およびニコチン酸
メチル 5.5g(39.9mmol) を N,N−ジメチルホルムアミド
40mlに溶解し、室温で攪拌しながらカリウム・t-ブトキ
シドの粉末 5.5g(48.0mmol) を徐々に加えた。室温にて
１時間攪拌した後、反応液を水30mlに加え、n-ヘキサン
30ml で２回洗浄した。水層を１時間加熱還流させた後
室温まで冷却し、塩化メチレン 50ml で４回抽出した。
有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、目的物(VI)の粗
製物 1.9g(収率 27%) を得た。

【００４５】実施例８ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペ
ンタノール(VI)の合成 δ−バレロラクトン 4.0g(39.9mmol) およびニコチン酸
メチル 5.5g(39.9mmol) をトルエン40mlに溶解し、室温
で攪拌しながらカリウム・t-ブトキシドの粉末5.5g(48.
0mmol) を徐々に加えた。室温にて１時間攪拌した後、
反応液を水30mlに加え、n-ヘキサン 30ml で２回洗浄し
た。水層を１時間加熱還流させた後室温まで冷却し、塩
化メチレン 50ml で４回抽出した。有機層を乾燥後減圧
下に溶媒を留去し、目的物(VI)の粗製物 3.9g(収率 55
%) を得た。

【００４６】実施例９ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペ
ンタノール(VI)の合成 60% 油性水素化ナトリウム 0.8g(19.9mmol) をトルエン
20ml に懸濁し、室温にてδ−バレロラクトン 2.0g(1
9.9mmol) を滴下した。滴下後30分間攪拌した後、ニコ
チン酸メチル 2.74g(19.9mmol)を滴下した。５時間加熱
還流した後室温まで冷却し、反応液を水20mlに加え、n-
ヘキサン 30ml で２回洗浄した。水層を１時間加熱還流
させた後室温まで冷却し、塩化メチレン 30ml で４回抽
出した。有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、目的物
(VI)の粗製物 2.2g(収率 62%) を得た。

【００４７】実施例１０ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-
ペンタノール(VI)の合成 δ−バレロラクトン 1.0g(9.98mmol) 、ニコチン酸メチ
ル 1.37g(9.98mmol)およびナトリウムメトキシド 0.59g
(10.0mmol)をメタノール 20ml に溶解し、７時間加熱還
流した後室温まで冷却し、反応液を水20mlに加え、n-ヘ
キサン 30ml で２回洗浄した。水層を１時間加熱還流さ
せた後室温まで冷却し、塩化メチレン 30ml で４回抽出
した。有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、目的物(V
I)の粗製物 0.5g(収率 28%) を得た。

【００４８】実施例１１ 5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-
ペンタノール(VI)の合成 δ−バレロラクトン 1.0g(9.98mmol) 、ニコチン酸メチ
ル 1.37g(9.98mmol)およびナトリウムメトキシド 0.59g
(10.0mmol)を1,2-ジメトキシエタン 20ml に溶解した。
室温にて３時間攪拌した後、反応液を水50mlに加え、n-
ヘキサン 30mlで２回洗浄した。水層を１時間加熱還流
させた後室温まで冷却し、塩化メチレン30ml で４回抽
出した。有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、目的物
(VI)の粗製物 1.0g(収率 57%) を得た。

【００４９】実施例１２ 4-オキソ-4-(3-ピリジル)-1-
ブタノール(VII) の合成

【００５０】

【化８】

【００５１】カリウム・t-ブトキシドの粉末 2.7g(24.0
mmol) を1,2-ジメトキシエタン 40ml に懸濁し、室温に
てγ−ブチロラクトン 1.71g(19.9mmol)を滴下した。滴
下後30分間攪拌した後、ニコチン酸メチル 2.7g(19.9mm
ol) を滴下した。反応液を室温で１時間攪拌後、反応液
を水30mlに加え、n-ヘキサン 30ml で２回洗浄した。水
層を１時間加熱還流させた後室温まで冷却し、塩化メチ
レン 50ml で４回抽出した。有機層を乾燥後減圧下に溶
媒を留去し、目的物(VII) の粗製物 2.2g(収率67%) を
得た。

【００５２】FAB-MS m/z : 166(MH⁺)、 148(MH⁺-H₂O)

【００５３】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)、δ：2.00(2H,q,J=
6.8Hz)、3.11(2H,t,J=6.8Hz)、3.72(2H,t,J=6.8Hz)、7.
38〜7.40(2H,m)、8.20〜8.22(1H,m)、8.73(1H,br d,J=
3.2Hz)、 9.14(1H,br s)

【００５４】実施例１３ 4-オキソ-4-(3-ピリジル)-1-
ブタノール(VII) の合成 γ−ブチロラクトン 1.7g(19.9mmol) およびニコチン酸
メチル 2.7g(19.9mmol) を1,2-ジメトキシエタン40mlに
溶解し、室温で攪拌しながらカリウム・t-ブトキシドの
粉末 2.7g(24.0mmol) を徐々に加えた。室温にて１時間
攪拌した後、反応液を水30mlに加え、n-ヘキサン 30ml
で２回洗浄した。水層を１時間加熱還流させた後室温ま
で冷却し、塩化メチレン 50ml で４回抽出した。有機層
を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、目的物(VIII)の粗製物
2.4g(収率 73%) を得た。

【００５５】実施例１４ 6-オキソ-6-(3-ピリジル)-1-
ヘキサノール(VIII)の合成

【００５６】

【化９】

【００５７】ε−カプロラクトン 2.3g(20.0mmol) およ
びニコチン酸メチル 2.7g(20.0mmol) を1,2-ジメトキシ
エタン20mlに溶解し、室温で攪拌しながらカリウム・t-
ブトキシドの粉末 2.7g(24.0mmol) を徐々に加えた。室
温にて１時間攪拌した後、反応液を水40mlに加え、n-ヘ
キサン 30ml で２回洗浄した。水層を１時間加熱還流さ
せた後室温まで冷却し、塩化メチレン 50ml で４回抽出
した。有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られた
粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し目的物
(VIII)の精製品 2.2g(収率 57%) を得た。

【００５８】FAB-MS m/z : 194(MH⁺)

【００５９】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)、δ：1.60〜2.00(6
H,m)、2.70(1H,br s)、 3.02(2H,t,J=6.7Hz)、 3.70(2H,
t,J=6.7Hz)、 7.50(1H,ddd,J=6.8, 4.8, 0.7Hz)、 8.10(1
H,dt,J=6.8, 1.7Hz)、 8.80(1H,dd,J=4.8, 1.7Hz)、 9.10
(1H,br d,J=1.7Hz)

【００６０】実施例１５ 5-オキソ-5-(2-ピリジル)-1-
ペンタノール(XI)の合成

【００６１】

【化１０】

【００６２】δ−バレロラクトン 2.1g(21.2mmol) およ
びピコリン酸エチル 3.2g(21.2mmol) を1,2-ジメトキシ
エタン20mlに溶解し、室温で攪拌しながらカリウム・t-
ブトキシドの粉末 2.9g(25.4mmol) を徐々に加えた。室
温にて２時間攪拌した後、反応液を水40mlに加え、n-ヘ
キサン 30ml で２回洗浄した。水層を１時間加熱還流さ
せた後室温まで冷却し、塩化メチレン 50ml で４回抽出
した。有機層を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られた
粗製物をシリカゲル・クロマトグラフィーに付し目的物
(XI)の精製品 1.9g(収率 50%) を得た。

【００６３】FAB-MS m/z : 180(MH⁺)

【００６４】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)、δ：1.70〜1.95(4
H,m)、3.14(2H,t,J=6.8Hz)、 3.78(2H,t,J=6.8Hz)、 7.21
〜7.43(2H,m)、 7.52〜7.98(2H,m)、 8.46(1H,br d,J=4.6
Hz)

【００６５】実施例１６ 3-メチル−4-オキソ-4-(3-ピ
リジル)-1-ブタノール(X) の合成

【００６６】

【化１１】

【００６７】カリウム・t-ブトキシドの粉末 4.5g(39.9
mmol) を1,2-ジメトキシエタン 20ml に懸濁し、氷冷下
α−メチル−γ−ブチロラクトン 4.0g(39.9mmol) を滴
下した。滴下後室温で30分間攪拌した後、ニコチン酸メ
チル 5.5g(39.9mmol) を滴下した。反応液を室温で２時
間攪拌後、反応液を水50mlに加え、n-ヘキサン 30mlで
２回洗浄した。水層を１時間加熱還流させた後室温まで
冷却し、塩化メチレン50ml で４回抽出した。有機層を
乾燥後減圧下に溶媒を留去し、得られた粗製物をシリカ
ゲル・クロマトグラフィーに付し目的物(X) の精製品
2.4g(収率 34%)を得た。

【００６８】FAB-MS m/z : 178(M⁺-H), 161(M⁺-H₂O)

【００６９】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)、δ：1,26(3H,d,J=
7.0Hz)、 1.85〜1.95(1H,m)、2.38〜2.43(1H,m)、2.57〜
2.62(1H,m)、4.13〜4.18(1H,m)、7.36〜7.38(1H,m)、 8.
28(1H,dt,J=8.0, 1.8Hz)、 8.76(1H,br d,J=3.6Hz)、 9.0
0(1H,br s)

【００７０】実施例１７ 2-メチル−4-オキソ-4-(3-ピ
リジル)-1-ブタノール(XI)の合成

【００７１】

【化１２】

【００７２】β−メチル−γ−ブチロラクトン 1.0g(1
0.0mmol) およびニコチン酸メチル 1.4g(10.0mmol) を
1,2-ジメトキシエタン10mlに溶解し、氷冷下攪拌しなが
らカリウム・t-ブトキシドの粉末 1.5g(12.0mmol) を徐
々に加えた。室温にて２時間攪拌した後、反応液を水40
mlに加え、n-ヘキサン 20ml で２回洗浄した。水層を１
時間加熱還流させた後室温まで冷却し、塩化メチレン 2
0ml で４回、酢酸エチル20ml で４回抽出した。有機層
を乾燥後減圧下に溶媒を留去し、目的物(XI)の粗製物
0.8g(収率 45%) を得た。

【００７３】FAB-MS m/z : 180(MH⁺), 162(MH⁺-H₂O)

【００７４】¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)、δ：0,98(3H,d,J=
6.7Hz)、 2.18(1H,br s)、 2.18 〜2.37(1H,m)、2.78(1H,
dd,J=16.6, 7.2Hz)、 3.18(1H,dd,J=16.6, 6.0Hz)、 3.
45(1H,dd,J=10.6, 7.1Hz)、 3.61(1H,dd,J=10.6, 5.1H
z)、 7.39(1H,ddd,J=8.0, 4.8, 0.7Hz)、 8.21(1H,dd,J=
4.8, 1.7Hz)、 8.71(1H,dd,J=4.8, 1.7Hz)、 9.12(1H,d,J
=1.7Hz)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式を有するピリジンカルボン酸エ
ステル(I) と【化１】［式中Ｒ¹ は低級アルキル基、シクロアルキル基、アル
コキシアルキル基、チオアルコキシアルキル基、シクロ
エーテル基、ハロゲン化アルキル基、アリール基、アラ
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、トリ低級アル
キルシリルを意味する。］下式で表されるラクトン(II)
を【化２】［式中Ｒ² は水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アリー
ル基、アラルキル基、アルケニル基、アルキニル基、低
級アルコキシ基、シアノ基を意味し、_p は２から５の整
数を意味する。］塩基の存在下反応させ、得られた反応
生成物を加熱下脱炭酸反応させることを特徴とするピリ
ジルケトアルコール(III) の製造法【化３】
【請求項２】ピリジンカルボン酸エステル(I) がピコリ
ン酸エステル、ニコチン酸エステル、イソニコチン酸エ
ステルからなる群より選ばれた１種である請求項１記載
のピリジルケトアルコール(III) の製造法
【請求項３】ラクトン(II)がβ−プロピオラクトン、γ
−ブチロラクトン、β−ブチロラクトン、δ−バレロラ
クトン、γ−バレロラクトン、α−メチル−γ−ブチロ
ラクトン、β−メチル−γ−ブチロラクトン、ε−カプ
ロラクトン、γ−カプロラクトンからなる群より選ばれ
た１種である請求項１記載のピリジルケトアルコール(I
II) の製造法
【請求項４】塩基がナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム・t-ブトキシド、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム、水素化カルシウム、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムからなる群より選ばれた１種また
は２種以上である請求項１記載のピリジルケトアルコー
ル(III) の製造法
【請求項５】ピリジンカルボン酸エステル(I) がニコチ
ン酸エステルであり、ラクトン(II)がδ−バレロラクト
ンであり、塩基がカリウム・t-ブトキシドである請求項
１記載の5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペンタノールの製
造方法
【請求項６】ピリジンカルボン酸エステル(I) がニコチ
ン酸エステルであり、ラクトン(II)がδ−バレロラクト
ンであり、塩基が水素化ナトリウムである請求項１記載
の5-オキソ-5-(3-ピリジル)-1-ペンタノールの製造法
【請求項７】ピリジンカルボン酸エステル(I) がニコチ
ン酸エステルであり、ラクトン(II)がγ−ブチロラクト
ンであり、塩基がカリウム・t-ブトキシドである請求項
１記載の4-オキソ-4-(3-ピリジル)-1-ブタノールの製造
法
【請求項８】ピリジンカルボン酸エステル(I) がニコチ
ン酸エステルであり、ラクトン(II)がε−カプロラクト
ンであり、塩基がカリウム・t-ブトキシドである請求項
１記載の6-オキソ-6-(3-ピリジル)-1-ヘキサノールの製
造法