JPH06157463A - 置換されたキノル−２−イル−メトキシ−フエニル酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 式 【化１】 ［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは同一もしくは相
異なり、そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリ
フルオロメトキシを表すか、或いは各場合において炭素
数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたは
アルコキシを表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒド
ロキシル、ニトロまたはシアノにより置換されていても
よい炭素数が６−１０のアリールを表す］の置換された
キノル−２−イル−メトキシ−フェニル酢酸誘導体。 【効果】 アラキドン酸代謝における酵素反応、殊に５
−リポキシゲナーゼの阻害剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、置換されたキノル−２−イル−
メトキシ−フェニル酢酸誘導体、それらの製造方法およ
び薬品中でのそれらの使用に関する。

【０００２】置換された４−(キノル−２−イル−メト
キシ)フェニル酢酸誘導体およびα−置換された４−(キ
ノル−２−イル−メトキシ)フェニル酢酸誘導体はＥＰ
３４４５１９（ＵＳ４ ９７０ ２１５）およびＥＰ３３
９ ４１６により知られている。

【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００４】

【化２】

【０００５】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは同
一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシを表すか、或いは各場合に
おいて炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルコキシを表すか、或いは場合によりハロ
ゲン、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置換さ
れていてもよい炭素数が６−１０のアリールを表し、Ｒ
¹はハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたはトリフルオロメチルチオを表すか、或い
は場合によりフェニルもしくは炭素数が３−８のシクロ
アルキルにより置換されていてもよい各場合において炭
素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルケニルまたはアルキニルを表すか、或いは炭素数が３
−８のシクロアルキルまたはフェニルを表すか、或いは
各場合において炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ
²は水素を表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３−
１２のシクロアルキルを表し、Ｒ³はヒドロキシルを表
すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシまたはフェニルを表すか、或いは式−ＮＲ
⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、ここでＲ⁴、Ｒ
⁶およびＲ⁷は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素
数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、フェ
ニルまたはベンジルを表し、Ｒ⁵は場合によりハロゲ
ン、シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシもしくはトリフルオロメチル
チオによりまたは各場合において炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシによ
り置換されていてもよいトリフルオロメチルまたはフェ
ニルを表すか、或いは場合によりハロゲン、シアノ、ニ
トロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ト
リフルオロメチルチオもしくはヒドロキシルによりまた
は各場合において炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されてい
てもよいフェニルにより置換されていてもよい炭素数が
８までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］の置
換されたキノル−２−イル−メトキシ−フェニル酢酸誘
導体およびそれらの塩類に関する。

【０００６】本発明の範囲において、生理学的に許容可
能な塩類が好適である。（キノル−２−イル−メトキ
シ）−フェニル酢酸誘導体の生理学的に許容可能な塩類
は、本発明に従う物質と鉱酸類、カルボン酸類またはス
ルホン酸類との塩類であることができる。特に好適な塩
類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、
プロピオン酸、乳酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マ
レイン酸または安息香酸との塩である。

【０００７】本発明の範囲内の塩類はその他に、１価金
属、例えばアルカリ金属との塩類およびアンモニウム塩
類である。ナトリウム、カリウムおよびアンモニウム塩
が好適である。

【０００８】本発明に従う化合物は、互いに像対鏡像と
して関連している（エナンチオマー類）または関連して
いない（ジアステレオマー類）立体異性体形（*）で存
在する。本発明は対掌体およびラセミ体形並びにジアス
テレオマー混合物の両者に関するものである。ラセミ体
形並びにジアステレオマー混合物は既知の方法で立体異
性体的に均一な成分に分離することができる［Ｅ．Ｌ．
Ｅliel，Stereochemistry of Carbon Compounds，ＭcＧ
raw Ｈill，１９６２参照］。

【０００９】Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬが同一もしく
は相異なり、そして水素、ヒドロキシル、弗素、塩素、
臭素、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチルまた
はトリフルオロメトキシを表すか、或いは各場合におい
て炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
またはアルコキシを表すか、或いは場合により弗素、塩
素、臭素、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置
換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ¹が弗素、塩
素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキ
シル、カルボキシル、トリフルオロメチルまたはトリフ
ルオロメトキシを表すか、或いは場合によりフェニル、
シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシ
ルにより置換されていてもよい各場合において炭素数が
６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニ
ルまたはアルキニルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルもしく
はシクロヘプチルまたはフェニルを表すか、或いは各場
合において炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状の
アルコキシまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ²が
水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチルまたはシクロオクチルを表し、Ｒ³がヒドロ
キシルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルコキシまたはフェニルを表すか、或い
は式−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、こ
こでＲ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一もしくは相異なり、そし
て水素または炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルキルを表し、Ｒ⁵が場合により弗素、塩素、臭
素、ヨウ素もしくはシアノによりまたは各場合において
炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルも
しくはアルコキシにより置換されていてもよいトリフル
オロメチルまたはフェニルを表すか、或いは場合により
弗素、塩素、臭素もしくはトリフルオロメチルによりま
たは各場合において炭素数が４までの直鎖状もしくは分
枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されて
いてもよいフェニルにより置換されていてもよい炭素数
が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す、
一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類が好適であ
る。

【００１０】Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬが同一もしく
は相異なり、そして水素、ヒドロキシル、弗素、塩素ま
たは臭素を表すか、或いは各場合において炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ¹が
弗素、塩素、臭素、ニトロ、アジドまたはトリフルオロ
メトキシを表すか、或いは場合によりフェニルもしくは
シクロプロピルにより置換されていてもよい各場合にお
いて炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキ
ル、アルケニルまたはアルキニルを表すか、或いはシク
ロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
し、Ｒ²が水素を表すか、或いは炭素数が３までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロ
プロピル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表
し、Ｒ³がヒドロキシルを表すか、或いは炭素数が４ま
での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシを表すか、或
いは式−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、
ここでＲ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一もしくは相異なり、そ
して水素またはメチルを表し、Ｒ⁵が場合により弗素、
塩素、臭素、ヨウ素、メトキシ、メチルもしくはトリフ
ルオロメチルにより置換されていてもよいトリフルオロ
メチルまたはフェニルを表すか、或いは場合により弗
素、塩素、臭素、メチルもしくはメトキシにより置換さ
れていてもよいフェニルにより置換されていてもよい炭
素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表
す、一般式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類が特に好
適である。

【００１１】Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬが水素を表す
一般式（Ｉ）の化合物が特に非常に好適である。残基−
ＣＨＲ²−ＣＯＲ³がキノリルメトキシ残基に関して４−
位置に位置する化合物も特に非常に好適である。

【００１２】さらに、一般式（Ｉ）の本発明に従う化合
物の製造方法が見いだされ、その方法は ［Ａ］式（II）

【００１３】

【化３】

【００１４】［式中、Ｒ¹は上記の意味を有し、Ｒ²′は
Ｒ²の上記の意味を有するが水素は表さず、そしてＲ⁸は
Ｃ₁−Ｃ₄-アルキルを表す］のフェノール類を不活性溶
媒中で一般式（III）

【００１５】

【化４】

【００１６】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上
記の意味を有し、そしてＴはハロゲン、好適には塩素ま
たは臭素を表す］の２−ハロゲノメチルキノリン類と反
応させるか、或いは ［Ｂ］一般式（IIａ）

【００１７】

【化５】

【００１８】［式中、Ｒ¹およびＲ⁸は上記の意味を有す
る］のフェノール類を最初に不活性溶媒中での一般式(I
II)の化合物との反応により一般式（Ｉａ）

【００１９】

【化６】

【００２０】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｒ¹お
よびＲ⁸は上記の意味を有する］の化合物に転化させ、
そして次に不活性溶媒中で一般式（IV）

【００２１】

【化７】Ｒ²′−Ｗ （IV） ［式中、Ｒ²′は上記の意味を有し、そしてＷは塩素、
臭素またはヨウ素を表す］の化合物を用いてアルキル化
し、そして酸類（Ｒ³＝ＯＨ）の場合には、エステル類
を加水分解し、そしてＲ³が式−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または−
ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表す場合には、酸類（Ｒ³＝ＯＨ）を場
合によりあらかじめ活性化した後にそれぞれ対応する式
（Ｖ）のスルホンアミド類または式（VI）のアミン類も
しくはアンモニア

【００２２】

【化８】 ＮＨＲ⁴ＳＯ₂−Ｒ⁵ （Ｖ） または ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ （VI） ［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は上記の意味を有す
る］を用いてスルホアミド化またはアミド化し、そして
Ｒ¹がアルケニルまたはアルキニルを表す場合には、反
応を一般式（Ｉａ／Ｒ¹＝ハロゲン、好適には臭素）の
対応するハロゲノ化合物から一般式（VII）

【００２３】

【化９】(Ｃ₄Ｈ₉)₃Ｓｎ−Ｒ¹′ （VII） ［式中、Ｒ¹′は(Ｃ₁−Ｃ₈)-アルケニルまたはアルキニ
ルを表す］の化合物を用いてパラジウム(０)触媒、好適
にはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)の存在下で行い、そしてＲ¹＝(Ｃ₁−Ｃ₈)-アルキル
である場合には、水素化を場合により通常の方法に従い
その後に行い、そしてエナンチオマー類の場合には、対
応するエナンチオマー的に純粋な酸類（Ｉ／Ｒ³＝Ｏ
Ｈ）を通常の方法により分離し、そして置換基Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＲ¹を場合により他の通常の方法
により上記の各段階において導入するかまたは改変する
ことにより特徴づけられる。

【００２４】本発明に従う方法は下記の反応式により例
示することができる：

【００２５】

【化１０】

【００２６】

【化１１】

【００２７】

【化１２】

【００２８】エーテル化は不活性溶媒中で任意に塩基の
存在下で実施することができる。エーテル化用の溶媒
は、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒であること
ができる。これらの中で好適なものは、エーテル類、例
えばジオキサン、テトラヒドロフランもしくはジエチル
エーテル、ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタ
ン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、１,２−
ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素
類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、
シクロヘキサンもしくは石油留分類、ニトロメタン、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、アセトンまたは
ヘキサメチルメチル燐酸トリアミドである。溶媒類の混
合物を使用することもできる。

【００２９】無機または有機塩基類をエーテル化用の塩
基類として使用することができる。これらの中で好適な
ものは、アルカリ金属水酸化物類、例えば水酸化ナトリ
ウムもしくは水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化
物類、例えば水酸化バリウム、アルカリ金属炭酸塩類、
例えば炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、アルカリ
土類金属炭酸塩類、例えば炭酸カルシウム、或いは有機
アミン類（トリアルキル(Ｃ₁−Ｃ₆)アミン類）、例えば
トリエチルアミン、または複素環類、例えばピリジン、
メチルピペリジン、ピペリジンもしくはモルホリン、で
ある。

【００３０】塩基類として、アルカリ金属類、例えばナ
トリウム、およびそれらの水素化物類、例えば水素化ナ
トリウム、を使用することもできる。

【００３１】エーテル化は一般的には０℃〜＋１５０℃
の、好適には＋１０℃〜＋１００℃の、温度範囲で行わ
れる。

【００３２】エーテル化は一般的には大気圧において実
施される。しかしながら、該方法を減圧下または加圧下
（例えば０.５−５バールの範囲）で実施することもで
きる。

【００３３】一般的には、１モルの反応相手を基にして
０.５〜５モルの、好適には１〜２モルの、ハライド（I
II）が使用される。塩基は一般的にはハライドを基にし
て０.５〜５モルの、好適には１〜３モルの、量で使用
される。

【００３４】アルキル化用に適している溶媒は、反応条
件下で変化しない一般的有機溶媒である。これらの中で
好適なものは、エーテル類、例えばジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランもしくはグリコールジ
メチルエーテル、または炭化水素類、例えばベンゼン、
トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンもしく
は石油留分類、またはハロゲノ炭化水素類、例えばジク
ロロメタン、トリクロロメタン、テトラクロロメタン、
ジクロロエチレン、トリクロロエチレンもしくはクロロ
ベンゼン、または酢酸エチル、またはトリエチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド、アセトニトリ
ル、アセトンまたはニトロメタンである。該溶媒類の混
合物を使用することもできる。ジクロロメタンが好適で
ある。

【００３５】アルキル化は上記の溶媒中で０℃〜＋１５
０℃の温度において、好適には室温〜＋１００℃までに
おいて、そして大気圧下で実施される。

【００３６】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は不活性溶媒中で塩基および脱水剤の存在下で行われ
る。

【００３７】この概念に適している溶媒は、反応条件下
で変化しない不活性有機溶媒である。これらの中には、
ハロゲノ炭化水素類、例えばジクロロメタン、トリクロ
ロメタン、テトラクロロメタン、１,２−ジクロロエタ
ン、トリクロロエタン、テトラクロロエタン、１,２−
ジクロロエタンもしくはトリクロロエチレン、炭化水素
類、例えばベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、
シクロヘキサン、もしくは石油留分類、ニトロメタン、
ジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはヘキサメ
チル燐酸トリアミドがある。溶媒類の混合物を使用する
こともできる。ジクロロメタンが特に好適である。

【００３８】アミド化およびスルホアミド化用に適して
いる塩基類は一般的な塩基性化合物類である。これらの
中には、例えば、アルカリ金属およびアルカリ土類金属
水酸化物類、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムもしくは水酸化バリウム、アルカリ
金属水素化物類、例えば水素化ナトリウム、アルカリ金
属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩類、例えば炭酸ナト
リウムもしくは炭酸カリウム、またはアルカリ金属アル
コレート類、例えばナトリウムメタノレートもしくはエ
タノレート、カリウムメタノレートもしくはエタノレー
ト、またはカリウムターシャリー−ブチレート、或いは
有機アミン類、例えば水酸化ベンジルトリメチルアンモ
ニウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、ピリジン、
トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペリジン、があ
る。

【００３９】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は０℃〜１５０℃の、好適には２５℃〜４０℃の、温度
範囲で行われる。

【００４０】アミド化およびスルホアミド化は一般的に
は大気圧において実施される。しかしながら、該方法を
減圧下または加圧下（例えば０.５−５バールの範囲）
で実施することもできる。

【００４１】アミド化およびスルホアミド化の実施にお
いては、一般的には、塩基は１モルの特定カルボン酸を
基にして１〜３モルの、好適には１〜１.５モルの、量
で使用される。

【００４２】適している脱水試薬は、任意に例えばトリ
エチルアミンまたはＮ−エチルモルホリンまたはＮ−メ
チルピペリジンまたはジシクロヘキシルカルボジイミド
およびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの如き塩基類の存
在下での、カルボジイミド類、例えばジイソプロピルカ
ルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミドもしく
はＮ−(３−ジメチルアミノプロピル)−Ｎ′−エチルカ
ルボジイミド塩酸塩、またはカルボニル化合物類、例え
ばカルボニル−ジイミダゾール、または１,２−オキサ
ゾリウム化合物類、例えば３−スルホン酸２−エチル−
５−フェニル−１,２−オキサゾリウム、または無水プ
ロパンホスホン酸もしくはクロロ蟻酸イソブチルもしく
はヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス−(ジメチルアミノ)ホスホニウムもしくはジフェニル
ホスホリルアジドもしくは塩化メタンスルホニルであ
る。

【００４３】特に、反応をアンモニア（Ｒ⁶Ｒ⁷＝Ｈ）中
でわずかに過剰の圧力下で実施することが簡便であるこ
とが見いだされた。

【００４４】カルボン酸エステル類の加水分解は一般的
方法に従い該エステル類を不活性溶媒中で一般的塩基類
で処理することにより行われる。

【００４５】加水分解用に適している塩基類は一般的な
無機塩基類である。これらの中で好適なものは、例え
ば、アルカリ金属水酸化物類もしくはアルカリ土類金属
水酸化物類、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
もしくは水酸化バリウム、或いはアルカリ金属炭酸塩
類、例えば炭酸ナトリウムもしくはカリウムまたは炭酸
水素ナトリウムである。水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムを使用することが特に好適である。

【００４６】加水分解用に適している溶媒は、水および
加水分解用に一般的な有機溶媒である。これらの中で好
適なものは、アルコール類、例えばメタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノールもしくはブタノ
ール、またはエーテル類、例えばテトラヒドロフランも
しくはジオキサン、またはジメチルホルムアミドもしく
はジメチルスルホキシドである。アルコール類、例えば
メタノール、エタノール、プロパノールまたはイソプロ
パノール、を使用することが特に好適である。該溶媒類
の混合物を使用することもできる。

【００４７】加水分解は一般的には０℃〜＋１００℃
の、好適には＋２０℃〜＋８０℃の、温度範囲で実施さ
れる。

【００４８】一般的には、加水分解は大気圧において実
施される。しかしながら、該方法を減圧下または加圧下
（例えば０.５−５バールの範囲）で実施することもで
きる。

【００４９】加水分解の実施においては、塩基は一般的
に１モルのエステルを基にして１〜３モルの、好適には
１〜１.５モルの、量で使用される。モル量の反応物類
を使用することが特に好適である。

【００５０】水素化は一般的には、例えばアルコール
類、例えばメタノール、エタノール、プロパノールもし
くはイソプロパノール、の如き不活性溶媒中で、好適に
はメタノール中で、例えば白金、パラジウム、獣炭上の
パラジウムまたはラネーニッケルの如き貴金属触媒の存
在下で、０℃〜＋１５０℃の、好適には室温〜＋１００
℃の、温度範囲でそして大気圧または加圧下で実施され
る。

【００５１】本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物の純粋
なエナンチオマー類は、例えば、対応する酸ラセミ体類
を一般的方法に従いエナンチオマー類に分離しそして次
にエナンチオマー類を上記の如くさらに反応させること
により、製造することができる。

【００５２】一般式（II）および（IIａ）のフェノール
類は既知であるか、または特にＲ¹がアルキルを表す場
合には具体的な物質例として新規であり、そして例えば
一般式（IIａ／Ｒ²＝Ｈ）の化合物の場合には最初に一
般式（VIII）

【００５３】

【化１３】

【００５４】［式中、Ｘはヒドロキシル−保護基、例え
ばベンジルもしくはtert−ブチル、を表すか、またはメ
チルを表し、そしてＲ⁹は炭素数が７までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表す］の化合物を、好適には
水素／Ｐｄ−Ｃとの反応による水素化により開環を行い
そして次にヒドロキシル官能基を例えばＨＢｒを用いる
通常の方法により遊離させ、そして最終段階で対応する
アルコールを用いて酸、好適には硫酸の存在下でエステ
ル化することにより、或いは一般式（II／Ｒ²′≠Ｈ）
の化合物の場合には、最初に一般式（VIII）の化合物を
上記の一般式（IV）の化合物を用いるアルキル化により
一般式（IX）

【００５５】

【化１４】

【００５６】［式中、Ｘ、Ｒ²′およびＲ⁹は上記の意味
を有する］の化合物に転化させそして次に上記の如き開
環、保護基の除去およびエステル化を行うことにより、
製造することができる。

【００５７】アルキル化および水素化は上記の条件下で
起きる。

【００５８】水素／Ｐｄ−Ｃとの反応は上記の溶媒の１
種中で、好適にはメタノール中で、０℃〜７０℃の、好
適には１０℃〜５０℃の、温度範囲でそして１バールの
圧力下で実施される。

【００５９】エステル化は一般的には、対応するアルコ
ールを用いて、酸類、好適には硫酸、の存在下で、０℃
〜１５０℃の、好適には５０℃〜１００℃の、温度範囲
でそして大気圧において実施される。

【００６０】一般式（VIII）の化合物はある場合には既
知であるか、または既知の方法に従い例えば保護された
４−ヒドロキシ−ベンジルジアルキルアミン類から出発
しそしてこれらと対応するアルデヒド類との反応を塩基
類、好適にはブチルリチウム、の存在下で、上記の溶媒
類の１種中で、好適にはジエチルエーテル中で、行って
対応する置換された２−ヒドロキシメチルベンジルジア
ルキル化合物類を与え、そして次にクロロ蟻酸エステル
類、シアン化カリウムおよび水酸化カリウムを用いて環
化して対応する１−置換されたイソクロマノン化合物類
を与えることにより製造することができる。

【００６１】一般式（IX）の化合物はほとんど新規であ
り、そして例えば上記の方法に従い製造することができ
る。

【００６２】対応するエーテル類（VIII）および（IX）
からの保護基の除去は通常の方法に従い、例えば上記の
不活性溶媒中での触媒の存在下における水素気体を用い
るベンジルエーテルの水素化分解により行われる。

【００６３】一般式（III）の化合物は既知であるか、
または既知の方法に従い製造することができる。

【００６４】一般式（Ｉａ）の化合物は新規でありそし
て上記の如く製造することができる。

【００６５】一般式（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VI
I）の化合物はそれ自体既知である。

【００６６】本発明に従う化合物は薬品中の活性物質と
して使用することができる。該物質はアラキドン酸代謝
の範囲内での酵素反応の、特に５−リポキシゲナーゼの
阻害剤として作用することができる。

【００６７】一般式（Ｉ）の化合物は驚くべきことに経
口的投与後にロイコトリエン合成の阻害剤として高い試
験管内活性および強い生体内効果を示す。

【００６８】それらは従って、好適な方法で、炎症、特
に呼吸管の疾病、例えばアレルギー／喘息、気管支炎、
気腫、ショック肺および肺性高血圧症、炎症／リウマチ
および浮腫、血栓症および血栓塞栓症、虚血（末梢、心
臓および脳の血流の障害）、心筋および脳梗塞、心臓リ
ズムの障害、狭心症、動脈硬化症、組織内移植、皮膚
病、例えば乾癬、炎症性皮膚病、例えば湿疹、皮膚糸状
菌感染症、バクテリアによる皮膚の感染症、および転移
の処置および予防用に、並びに胃腸管の細胞保護用に適
している。

【００６９】本発明に従う化合物は人間用薬品および動
物用薬品の両者中で使用することができる。

【００７０】本発明に従う物質の薬学的活性に関するデ
ータは下記の方法により測定された。

【００７１】試験管内の５−リポキシゲナーゼ阻害の測
定値として、物質およびＣａイオノフォルの添加後にロ
イコトリエンＢ₄（ＬＴＢ₄）の遊離をボルギート(Borge
at),Ｐ.他、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナ
ル・アカデミー・オブ・サイエンセス・オブ・ザ・ユナ
イテド・ステーズ・オブ・アメリカ(Proc. Nat. Acad.
Sci.)、７６、２１４８−２１５２（１９７９）の方法
を用いて逆相ＨＰＬＣにより多形核人間白血球（ＰＭ
Ｎ）中で測定した。

【００７２】不活性な無毒の薬学的に適している佐薬お
よび賦形薬の他に１種以上の一般式（Ｉ）の化合物を含
有しているかまたは１種以上の一般式（Ｉ）の活性物質
からなっている薬学的組成物並びにこれらの組成物の製
造方法も本発明に属している。

【００７３】式（Ｉ）の活性物質は組成物中で全混合物
の０.１〜９９.５重量％の、好適には０.５〜９５重量
％の、濃度で存在しているべきである。

【００７４】式（Ｉ）の活性物質の他に、薬学的組成物
は他の薬学的活性物質を含有することもできる。

【００７５】上記の薬学的組成物は通常の方法で既知の
方法に従い、例えば佐薬（類）または賦形薬（類）を用
いて製造することができる。

【００７６】一般的には、望ましい結果を得るために
は、式（Ｉ）の活性物質（類）を、場合により数回の個
別投与形で、２４時間当たり約０.０１〜約１００ｍｇ
／ｋｇの体重の合計量で、好適には約１ｍｇ／ｋｇ〜５
０ｍｇ／ｋｇの体重の合計量で、投与するのが有利であ
ることが見いだされた。

【００７７】しかしながら、特に処置される患者の性質
および体重、薬品に対する個々の応答、疾病の性質およ
び重さ、並びに調合物の性質およびそれの投与法、並び
に投与を行う時間または間隔により、該量から逸脱する
ことが適宜有利なことがある。

【００７８】

【実施例】出発化合物類 実施例Ｉ ２−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル酢酸メチル

【００７９】

【化１５】

【００８０】７０ｇ（０.３０３モル）の２−ブロモ−
４−ヒドロキシフェニル酢酸の５６０ｍｌのメタノール
および１４ｍｌの硫酸中溶液を８０℃において３時間撹
拌した。次に混合物を真空中で濃縮し、そして残渣をジ
クロロメタン中に加えた。有機相を連続的に水、飽和炭
酸水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして真空中で濃縮した。粗製生成物を
カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノー
ル、２０：１）により精製した。収量：５４.３ｇ（理
論値の７３.１％）。

【００８１】実施例II Ｎ−[２−(１−ヒドロキシイソブチル)−４−メトキシ
ベンジル]ジメチルアミン

【００８２】

【化１６】

【００８３】１４０ｍｌのブチルリチウムのヘキサン中
１.６モル溶液（０.２２４モル）を０℃においてアルゴ
ン雰囲気下で１２.５ｇ（０.０７５モル）のｐ−メトキ
シベンジルジメチルアミンの６０ｍｌの分析等級ジエチ
ルエーテル中混合物に滴々添加した。混合物を室温にお
いて２４時間撹拌した。次に２１.５ｇ（０.２９８モ
ル）のイソ−ブチルアルデヒドを反応混合物が還流下で
沸騰するような方法で滴々添加した。次に混合物を室温
において２時間撹拌しそして１５０ｍｌの水と混合し、
そして有機相を半−濃縮塩酸を用いて抽出した。ｐＨ１
２となるまでの２Ｎ ＮａＯＨの添加後に、生成物を水
相からエーテルを用いて抽出した。有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で濃縮し、そして残渣をシリカ
ゲル６０（ジクロロメタン／メタノール、９：１）上で
精製した。収量：１３.７（理論値の７７％）、油。

【００８４】実施例III １−イソプロピル−７−メトキシ−３−イソクロマノン

【００８５】

【化１７】

【００８６】１４８ｍｌ（１.５５モル）のクロロ蟻酸
エチルの２００ｍｌの分析等級トルエン中溶液を室温に
おいて２３.７ｇ（０.１モル）の実施例IIからの化合物
および６０ｇの炭酸水素ナトリウムの３７５ｍｌの分析
等級トルエン中混合物に滴々添加した。混合物を室温に
おいて１時間撹拌した。次にそれを濾過し、そして濾液
を真空中で濃縮した。残渣を９０ｍｌの分析等級ＤＭＦ
および２０ｇ（０.３モル）のシアン化カリウムと混合
し、そして反応混合物を室温において６時間撹拌した。
次に水を加え、エーテルを用いて抽出し、有機相をＮａ
₂ＳＯ₄上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣の４５
ｍｌのメタノール、１５ｇの水酸化カリウムおよび１０
０のｍｌの水中混合物を還流下で８時間にわたり加熱し
た。真空蒸留による溶媒の除去後に、水を加えそして混
合物をエーテルで洗浄した。水相を半−濃縮塩酸で酸性
化し、そして生成物をエーテルで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。生成
物をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル６０
（石油エーテル／エーテル、１：１）上で精製した。収
量：１２.３ｇ（理論値の５５.８％）、油。

【００８７】実施例IV ４−シクロヘプチル−１−イソプロピル−７−メトキシ
−３−イソクロマノン

【００８８】

【化１８】

【００８９】５.３ｇ（０.０２４モル）の実施例IIIか
らの化合物および８.５ｇ（０.０４８モル）の臭化シク
ロヘプチルを２５ｍｌの分析等級ＤＭＦの中に溶解させ
た。５.９ｇ（０.０５３モル）のカリウムターシャリー
−ブチレートを０℃においてそしてアルゴン雰囲気下で
滴々添加した。反応混合物を２０時間にわたり撹拌し、
次に氷水と混合しそして半−濃縮塩酸を用いてｐＨ５−
６に酸性化した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相
を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。
残渣をシリカゲル６０（石油エーテル／エーテル、１：
１）上でクロマトグラフィーにかけた。収量：３.５ｇ
（理論値の４６％）、油。

【００９０】実施例Ｖ ２−イソブチル−４−メトキシフェニル酢酸

【００９１】

【化１９】

【００９２】４.６ｇ（０.０２モル）の実施例IIIから
の化合物を、１ｇのＰｄ−炭素（１０％）の添加後に、
５時間にわたり１バールにおいて２００ｍｌの分析等級
メタノール中で水素化した。触媒を濾過により除去し、
そして濾液を真空中で濃縮した。残渣をエーテル中に加
え、そして有機相を３％強度水酸化ナトリウムで抽出し
た。アルカリ性水相を冷却しながら濃塩酸を用いて酸性
化し、そして生成物をエーテルで抽出した。硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した後に、有機生成物相を真空中で濃縮し
た。収量：２.８ｇ（理論値の６４％）、油。

【００９３】実施例VI ２−シクロヘプチル−２−(２−イソブチル−４−メト
キシフェニル)酢酸

【００９４】

【化２０】

【００９５】実施例Ｖ用の指示と同様にして、４.３ｇ
（０.０１４モル）の実施例IVからの化合物を１ｇのパ
ラジウム−炭素（１０％）の存在下で水素化することに
より、標記化合物が製造された。収量：１.８ｇ（理論
値の４１.６％）。融点：１１９℃。

【００９６】実施例VIＩ ４−ヒドロキシ−２−イソブチルフェニル酢酸

【００９７】

【化２１】

【００９８】２.６ｇ（０.０１２モル）の実施例Ｖから
の化合物および５０ｍｌの８.８Ｎ（４８％強度）臭化
水素酸の混合物を還流下で１時間にわたり加熱した。冷
却後に、混合物を水で希釈しそして生成物を酢酸エチル
で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て真空中で濃縮した。収量：２.４ｇの粗製生成物。そ
れは次の反応用に直接使用された。

【００９９】実施例VIII ２−シクロヘプチル−２−(４−ヒドロキシ−２−イソ
ブチルフェニル)酢酸

【０１００】

【化２２】

【０１０１】３.９ｇ（０.０１２モル）の実施例VIの化
合物、２５ｍｌの８.８Ｎ（４８％強度）臭化水素酸お
よび２５ｍｌの氷酢酸の混合物を還流下で３時間にわた
り加熱した。次に混合物を水で希釈しそして酢酸エチル
で抽出した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、そして真空中で濃縮した。生成物をカラムクロ
マトグラフィーによりシリカゲル６０（石油エーテル／
エーテル１：１）上で精製した。収量：３.４ｇ（理論
値の９１.２％）、油。

【０１０２】実施例IX ４−ヒドロキシ−２−イソブチルフェニル酢酸メチル

【０１０３】

【化２３】

【０１０４】３０ｍｌの分析等級メタノールおよび０.
７ｍｌの濃硫酸の添加後に、２.４ｇの実施例VIIからの
化合物の粗製生成物を還流下で３時間にわたり加熱し
た。水で希釈しそして酢酸エチルで抽出した後に、有機
相を乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル
６０（ジクロロメタン／メタノール、５０：１）上でク
ロマトグラフィーにかけた。収量：１.７ｇ（理論値の
６５.４％、実施例Ｖからの化合物を基にして）。

【０１０５】実施例Ｘ ２−シクロヘプチル−２−(４−ヒドロキシ−２−イソ
ブチルフェニル)−酢酸メチル

【０１０６】

【化２４】

【０１０７】実施例IX用の指示と同様にして、２ｇ（７
ミリモル）の実施例VIIIからの化合物から標記化合物が
製造された。収量：１.８ｇ（理論値の８６％）、油。

【０１０８】製造実施例 実施例１ ２−ブロモ−４−(キノル−２−イル−メトキシ)フェニ
ル酢酸メチル

【０１０９】

【化２５】

【０１１０】１４．７ｇ（０．０６モル）の２−ブロモ
−４−ヒドロキシ−フェニル酢酸メチルおよび２０．７
ｇ（０．１５モル）の炭酸カリウムの１５０ｍｌの分析
等級ＤＭＦ中混合物を１００℃において１．５時間撹拌
した。１２．８ｇ（０．０６モル）の２−クロロメチル
キノリン塩酸塩の添加後に、混合物を１００℃において
さらに８時間撹拌した。溶媒のほとんどを次に真空蒸留
した。残渣を酢酸エチル中に加え、有機相を水で抽出
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し
た。粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ジクロロ
メタン／メタノール、５０：１）により精製した。収
量：１４．８ｇ（理論値の６３．９％）。融点：９０
℃。

【０１１１】実施例２ ２−[２−ブロモ−４−(キノル−２−イル−メトキシ)
フェニル]−２−シクロペンチル−酢酸メチル

【０１１２】

【化２６】

【０１１３】３.７７ｇ（０.０３４モル）のカリウムte
rt−ブチレートの溶液を０℃においてそしてアルゴン下
で５.９ｇ（０.０１５モル）の実施例１からの化合物お
よび４.６ｇ（０.０３１モル）の臭化シクロペンチルの
２０ｍｌのジメチルホルムアミド中溶液に滴々添加し
た。次に、混合物を室温において１０時間撹拌した。反
応混合物を氷水の中に注いだ。酢酸エチルを用いる抽出
を行い、そして有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そ
して真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル６０（石油エ
ーテル／エーテル、１：１）上でクロマトグラフィーに
かけた。収量：５.６ｇ（理論値の８０.６％）、油。

【０１１４】実施例３および実施例４ ２−[２−アリル−４−(キノル−２−イル−メトキシ)
フェニル]−２−シクロペンチル酢酸メチル（実施例
３）

【０１１５】

【化２７】

【０１１６】２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)
−２−シクロプロピルフェニル]−２−シクロペンチル
酢酸メチル（実施例４）

【０１１７】

【化２８】

【０１１８】１６ｇ（０.０３５モル）の２−[２−ブロ
モ−４−(キノル−２−イル−メトキシ)フェニル]−２
−シクロペンチル−酢酸メチル、１３.２ｇ（０.０３９
モル）のアリルトリブチル錫および１.６ｇ（１.４ミリ
モル）のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウ
ム(０)の１６０ｍｌの分析等級トルエン中反応混合物を
１２０℃においてアルゴン下でそして光を除外しながら
１９時間にわたり撹拌した。次に、固体を濾別しそして
濾液を真空中で濃縮した。生成物混合物をカラムクロマ
トグラフィー（石油エーテル／エーテル１：１）により
精製した。生成物はこの段階で分離されなかった。収
量：１１.１ｇ（(３)アリル／(４)シクロプロピル、
７：３）（理論値の７３.５％）。

【０１１９】実施例５ ２−アリル−４−(キノル−２−イル−メトキシ)フェニ
ル酢酸メチル

【０１２０】

【化２９】

【０１２１】実施例３中の指示と同様にして、１５.２
ｇ（０.０４０モル）の実施例１からの化合物および１
４.４ｇ（０.０４４モル）のアリルトリブチル錫から
１.８ｇ（１.６ミリモル）のテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)−パラジウム(０)の存在下で、標記化合物
が製造された。収量：８.７ｇ（理論値の６２.５％）、
油。

【０１２２】実施例６および実施例４ ２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−プロピ
ルフェニル]−２−シクロペンチル酢酸メチル（実施例
６）

【０１２３】

【化３０】

【０１２４】２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)
−２−シクロプロピルフェニル]−２−シクロペンチル
酢酸メチル（実施例４）

【０１２５】

【化３１】

【０１２６】１１.１ｇ実施例３および４からの生成物
を１９０ｍｌのメタノール中に溶解させ、そして１.５
ｇのパラジウム／炭素（１０％）の存在下で４時間にわ
たり１.５バール下で水素化した。触媒を濾別し、濾液
を真空中で濃縮し、そして生成物混合物をシリカゲル
（石油エーテル／エーテル、１０：１）上でクロマトグ
ラフィーにかけた。収量：５.９ｇ（実施例６）。収
量：２.５ｇ（実施例４）。

【０１２７】実施例７ ４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−プロピル−フ
ェニル酢酸メチル

【０１２８】

【化３２】

【０１２９】８.７ｇ（０.０２５モル）の実施例５から
の化合物を実施例６および４中の指示と同様にして１.
３ｇのパラジウム／炭素（１０％）の存在下で水素化し
た。収量：３.６ｇ（理論値の４２.３％）、油。

【０１３０】実施例８ ２−[２−ブロモ−４−(キノル−２−イル−メトキシ)
フェニル]−２−シクロヘプチル酢酸メチル

【０１３１】

【化３３】

【０１３２】実施例２中の指示と同様にして、２３.６
ｇ（０.０６１モル）の実施例１からの化合物、２１.６
ｇ（０.１２２モル）の臭化シクロヘプチルおよび１５
ｇ（０.１２２モル）のカリウムtert−ブチレートから
標記化合物が製造された。収量：１６.４ｇ（理論値の
５５.６％）。

【０１３３】実施例９ ２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−ビニル
フェニル]−２−シクロペンチル酢酸メチル

【０１３４】

【化３４】

【０１３５】２.３ｇ（５ミリモル）の実施例２からの
化合物、１.６ｇ（５ミリモル）のトリブチルビニル錫
および２２３ｍｇ（０.２ミリモル）のテトラキス(トリ
フェニルホスフィン)パラジウム(０)の４０ｍｌの分析
等級トルエン中混合物を還流下で１５時間にわたりアル
ゴン雰囲気下でそして光を除外しながら加熱した。次
に、固体を濾別しそして濾液を真空中で濃縮した。シリ
カゲル上での石油エーテル／エーテル（１：１）を用い
るカラムクロマトグラフィーによる精製を行った。生じ
た生成物は錫塩類で汚染されておりそしてそれはその後
の反応用に直接使用された。収量：２.５ｇの粗製生成
物、油。

【０１３６】実施例１０ ２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−エチル
フェニル]−２−シクロペンチル酢酸メチル

【０１３７】

【化３５】

【０１３８】４ｇ（０.０１モル）の実施例９からの化
合物を１０ｍｌのジクロロメタンｐ.ａ.および７０ｍｌ
の分析等級メタノールの中に溶解させそして６時間にわ
たり２バール下で８００ｍｇのＰｄ−炭素（１０％）の
存在下で水素化した。触媒を濾別しそして濾液を７０ｍ
ｌに濃縮しそして再び４時間にわたり２バール下で８０
０ｍｇのＰｄ−炭素（１０％）の存在下で水素化した。
濾過して触媒を除去した後に、混合物を真空中で濃縮し
そして残渣をシリカゲル６０上でクロマトグラフィーに
かけた。収量：１.１ｇ（理論値の２７.４％）、油。

【０１３９】実施例１１ ２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−ビニル
フェニル]−２−シクロヘプチル酢酸メチル

【０１４０】

【化３６】

【０１４１】実施例９中の指示と同様にして、７.２ｇ
（０.０１５モル）の実施例８からの化合物および４.８
ｇ（０.０１５モル）のトリブチル錫から６７０ｍｇ
（０.００６モル）のテトラキス(トリフェニルホスフィ
ン)パラジウム(０)の存在下で標記化合物が製造され
た。収量：６.８ｇの粗製生成物（塩類で汚染されてい
た）。粗製生成物はその後の反応用に直接使用された。

【０１４２】実施例１２ ２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−フェニ
ルエチニルフェニル]−２−シクロペンチル酢酸メチル

【０１４３】

【化３７】

【０１４４】９.８ｇ（０.０２２モル）の実施例２から
の化合物、２０ｇ（０.０５４モル）のトリブチル錫お
よび２.３ｇ（２ミリモル）のテトラキス(トリフェニル
ホスフィン)パラジウム(０)の８０ｍｌの分析等級トル
エン中混合物を還流下で３６時間にわたりアルゴン雰囲
気下でそして光を除外しながら加熱した。混合物を真空
中で濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー
（石油エーテル／エーテル、１：１）により精製した。
収量：９.０ｇ（理論値の８７.７％）、油。

【０１４５】実施例１３ ４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−イソブチルフ
ェニル酢酸メチル

【０１４６】

【化３８】

【０１４７】実施例１中の指示と同様にして、１.７ｇ
（７.７ミリモル）の４−ヒドロキシ−イソブチルフェ
ニル酢酸メチル、２.６４ｇ（０.０１９モル）の炭酸カ
リウムおよび１.６３ｇ（７.７ミリモル）の２−クロロ
−メチルキノリン塩酸塩から標記化合物が製造された。
収量：２.１７ｇ（理論値の７８％）、油。

【０１４８】実施例１４ ２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−イソブ
チルフェニル]−２−シクロヘプチル酢酸メチル

【０１４９】

【化３９】

【０１５０】実施例１中の指示と同様にして、１.５９
ｇ（５ミリモル）の２−(４−ヒドロキシ−２−イソブ
チルフェニル)−２−シクロヘプチル酢酸メチル、１.６
６ｇ（１２ミリモル）の炭酸カリウムおよび１.０７ｇ
（５ミリモル）の２−クロロメチルキノリン塩酸塩から
標記化合物が製造された。収量：２ｇ（理論値の８９
％）、油。

【０１５１】実施例１５ ２−[２−ブロモ−４−(キノル−２−イル−メトキシ)
フェニル]−２−シクロペンチル酢酸

【０１５２】

【化４０】

【０１５３】５０ｍｌのメタノールおよび８ｍｌの１Ｎ
ＮａＯＨを２.２ｇ（４.８ミリモル）の実施例２から
の化合物に加えた。反応混合物を還流下で２０時間にわ
たり加熱し、次に真空中で濃縮し、残渣を水／ジエチル
エーテル中に加えそしてジエチルエーテルで洗浄した。
水相を２Ｎ塩酸を用いて酸性化し、そしてジエチルエー
テルで抽出した。溶媒を真空中で蒸発させた後に、粗製
生成物をシリカゲル６０（ジクロロメタン／メタノー
ル、９：１）上でクロマトグラフィーにかけた。収量：
１.８５ｇ（理論値の８６.８％）。融点７３−７５℃。

【０１５４】実施例１６ ２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−イソブ
チルフェニル]−２−シクロヘプチル酢酸

【０１５５】

【化４１】

【０１５６】２ｇ（４.３ミリモル）の実施例１４から
の化合物、１２ｍｌのイソプロパノールおよび１２ｍｌ
の１Ｎ ＮａＯＨの混合物を還流下で１２時間にわたり
加熱した。次に、混合物を真空中で濃縮し、水およびジ
エチルエーテルを加え、そしてこの混合物をジエチルエ
ーテルで抽出した。有機相を真空中で濃縮しそして回収
された出発化合物を再び加水分解した。一緒にした水相
を２Ｎ塩酸を用いて酸性化しそして酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で
濃縮した。粗製生成物をメタノール中で再結晶化させ
た。３回の反応サイクルを行って完全な加水分解を得
た。収量：１.４５ｇ（理論値の７６.７％）。融点：１
７８−１８０℃。

【０１５７】実施例１５および１６中の指示に従い、表
１に挙げられている化合物が製造された。

【０１５８】

【表１】

【０１５９】実施例２５ Ｎ−{２−[２−ブロモ−４−(キノル−２−イル−メト
キシ)フェニル]−２−シクロペンチルアセチル}−メタ
ンスルホンアミド

【０１６０】

【化４２】

【０１６１】１.２ｇ（２.６４ミリモル）の実施例１５
の化合物、２８０ｍｇ（２.９ミリモル）のメタンスル
ホンアミド、０.７６ｇ（３.９６ミリモル）のＮ−(３
−ジメチルアミノ−プロピル)−Ｎ′−エチルカルボジ
イミド塩酸塩および０.３５ｇ（２.９ミリモル）の４−
ジメチルアミノピリジンの６０ｍｌの分析等級ジクロロ
メタン中溶液を室温において２０時間にわたり撹拌し
た。次に、有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥しそして真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル６０（ジクロロメタン／メタ
ノール、５０：１）上で精製した。収量：０.９ｇ（理
論値の６５.９％）、油。

【０１６２】実施例２６ Ｎ−{２−[４−(キノル−２−イル−メトキシ)−２−プ
ロピルフェニル]アセチル}−Ｎ−メチル−トリフルオロ
メタンスルホンアミド

【０１６３】

【化４３】

【０１６４】０.３７ｍｌ（４.８ミリモル）の塩化メタ
ンスルホニルを０℃において０.６７ｇ（２ミリモル）
の２−[４−(キノリ−２−ル−メトキシ)−２−プロピ
ルフェニル]酢酸および０.５５ｍｌ（４ミリモル）のト
リエチルアミンの２０ｍｌの分析等級テトラヒドロフラ
ン中懸濁液に滴々添加した。１５分後に、０.５９ｇ
（３.６ミリモル）のＮ−メチルトリフルオロメタンス
ルホンアミドおよび０.４９ｇ（４ミリモル）の４−ジ
メチルアミノピリジンの５ｍｌの分析等級テトラヒドロ
フラン中溶液を０℃において滴々添加した。反応混合物
を室温において２０時間にわたり撹拌し、そして次に氷
水の中に注ぎそして酢酸エチルで抽出した。有機相を硫
酸ナトリウム上で乾燥しそして真空中で濃縮した。残渣
をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル６０（ジ
クロロメタン／メタノール、２０：１）上で精製した。
収量：０.７３ｇ（理論値の７６％）。融点：１１１−
１１２℃。

【０１６５】実施例２５および２６中の指示に従い、表
２に挙げられている化合物が製造された。

【０１６６】

【表２】

【０１６７】

【表３】

【０１６８】本発明の主なる特徴および態様は以下のと
おりである。

【０１６９】１.一般式（Ｉ）

【０１７０】

【化４４】

【０１７１】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは同
一もしくは相異なり、そして水素、ヒドロキシル、ハロ
ゲン、シアノ、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシを表すか、或いは各場合に
おいて炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルコキシを表すか、或いは場合によりハロ
ゲン、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノにより置換さ
れていてもよい炭素数が６−１０のアリールを表し、Ｒ
¹はハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
メトキシまたはトリフルオロメチルチオを表すか、或い
は場合によりフェニルもしくは炭素数が３−８のシクロ
アルキルにより置換されていてもよい各場合において炭
素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルケニルまたはアルキニルを表すか、或いは炭素数が３
−８のシクロアルキルまたはフェニルを表すか、或いは
各場合において炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルを表し、Ｒ
²は水素を表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３−
１２のシクロアルキルを表し、Ｒ³はヒドロキシルを表
すか、或いは炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシまたはフェニルを表すか、或いは式−ＮＲ
⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、ここでＲ⁴、Ｒ
⁶およびＲ⁷は同一もしくは相異なり、そして水素、炭素
数が６までの直鎖もしくは分枝鎖状のアルキル、フェニ
ルまたはベンジルを表し、Ｒ⁵は場合によりハロゲン、
シアノ、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシもしくはトリフルオロメチルチオ
によりまたは各場合において炭素数が６までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置
換されていてもよいトリフルオロメチルまたはフェニル
を表すか、或いは場合によりハロゲン、シアノ、ニト
ロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリ
フルオロメチルチオもしくはヒドロキシルによりまたは
各場合において炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
状のアルキルもしくはアルコキシにより置換されていて
もよいフェニルにより置換されていてもよい炭素数が８
までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表す］の置
換されたキノル−２−イル−メトキシ−フェニル酢酸誘
導体およびそれらの塩類。

【０１７２】２.Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬが同一も
しくは相異なり、そして水素、ヒドロキシル、弗素、塩
素、臭素、カルボキシル、ニトロ、トリフルオロメチル
またはトリフルオロメトキシを表すか、或いは各場合に
おいて炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルまたはアルコキシを表すか、或いは場合により弗
素、塩素、臭素、ヒドロキシル、ニトロまたはシアノに
より置換されていてもよいフェニルを表し、Ｒ¹が弗
素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アジド、ヒ
ドロキシル、カルボキシル、トリフルオロメチルまたは
トリフルオロメトキシを表すか、或いは場合によりフェ
ニル、シクロプロピル、シクロペンチルもしくはシクロ
ヘキシルにより置換されていてもよい各場合において炭
素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
ルケニルまたはアルキニルを表すか、或いはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
もしくはシクロヘプチルまたはフェニルを表すか、或い
は各場合において炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝
鎖状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルを表し、
Ｒ²が水素を表すか、或いは炭素数が４までの直鎖状も
しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いはシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを表し、Ｒ³
がヒドロキシルを表すか、或いは炭素数が６までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはフェニルを表す
か、或いは式−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を
表し、ここでＲ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷が同一もしくは相異な
り、そして水素または炭素数が４までの直鎖状もしくは
分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ⁵が場合により弗素、塩
素、臭素、ヨウ素もしくはシアノによりまたは各場合に
おいて炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルもしくはアルコキシにより置換されていてもよいト
リフルオロメチルまたはフェニルを表すか、或いは場合
により弗素、塩素、臭素もしくはトリフルオロメチルに
よりまたは各場合において炭素数が４までの直鎖状もし
くは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコキシにより置換
されていてもよいフェニルにより置換されていてもよい
炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを
表す、上記１の置換されたキノル−２−イル−メトキシ
−フェニル酢酸誘導体およびそれらの塩類。

【０１７３】３.Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬが同一も
しくは相異なり、そして水素、ヒドロキシル、弗素、塩
素または臭素を表すか、或いは各場合において炭素数が
４までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルを表し、Ｒ
¹が弗素、塩素、臭素、ニトロ、アジドまたはトリフル
オロメトキシを表すか、或いは場合によりシクロプロピ
ル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルにより置換
されていてもよい各場合において炭素数が４までの直鎖
状もしくは分枝鎖状のアルキル、アルケニルまたはアル
キニルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロペンチ
ルまたはシクロヘキシルを表し、Ｒ²が水素を表すか、
或いは炭素数が３までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアル
キルを表すか、或いはシクロプロピル、シクロヘキシル
またはシクロヘプチルを表し、Ｒ³がヒドロキシルを表
すか、或いは炭素数が４までの直鎖状もしくは分枝鎖状
のアルコキシを表すか、或いは式−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵また
は−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表し、ここでＲ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷が
同一もしくは相異なり、そして水素またはメチルを表
し、Ｒ⁵が場合により弗素、塩素、臭素、ヨウ素、メト
キシ、メチルもしくはトリフルオロメチルにより置換さ
れていてもよいトリフルオロメチルまたはフェニルを表
すか、或いは場合により弗素、塩素、臭素、メチルもし
くはメトキシにより置換されていてもよいフェニルによ
り置換されていてもよい炭素数が４までの直鎖状もしく
は分枝鎖状のアルキルを表す、上記１の置換されたキノ
ル−２−イル−メトキシ−フェニル酢酸誘導体およびそ
れらの塩類。

【０１７４】４.Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬが水素を
表す、上記１の置換されたキノル−２−イル−メトキシ
−フェニル酢酸誘導体およびそれらの塩類。

【０１７５】５.残基−ＣＨＲ²−ＣＯＲ³がキノリルメ
トキシ残基に関して４−位置に位置する、上記１の置換
されたキノル−２−イル−メトキシ−フェニル酢酸誘導
体およびそれらの塩類。

【０１７６】６.治療用途のための、上記１の置換され
たキノル−２−イル−メトキシ−フェニル酢酸誘導体。

【０１７７】７.［Ａ］式（II）

【０１７８】

【化４５】

【０１７９】［式中、Ｒ¹は上記の意味を有し、Ｒ²′は
Ｒ²の上記の意味を有するが水素は表さず、そしてＲ⁸は
Ｃ₁−Ｃ₄-アルキルを表す］のフェノール類を不活性溶
媒中で一般式（III）

【０１８０】

【化４６】

【０１８１】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは上
記の意味を有し、そしてＴはハロゲン、好適には塩素ま
たは臭素を表す］の２−ハロゲノメチルキノリン類と反
応させるか、或いは ［Ｂ］一般式（IIａ）

【０１８２】

【化４７】

【０１８３】［式中、Ｒ¹およびＲ⁸は上記の意味を有す
る］のフェノール類を最初に不活性溶媒中での一般式
（III）の化合物との反応により一般式（Ｉａ）

【０１８４】

【化４８】

【０１８５】［式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｌ、Ｒ¹お
よびＲ⁸は上記の意味を有する］の化合物類に転化さ
せ、そして次に不活性溶媒中で一般式（IV）

【０１８６】

【化４９】Ｒ²′−Ｗ （IV） ［式中、Ｒ²′は上記の意味を有し、そしてＷは塩素、
臭素またはヨウ素を表す］の化合物類を用いてアルキル
化し、そして酸類（Ｒ³＝ＯＨ）の場合には、エステル
類を加水分解し、そしてＲ³が式−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または
−ＮＲ⁶Ｒ⁷の基を表す場合には、酸類（Ｒ³＝ＯＨ）を
場合によりあらかじめ活性化した後にそれぞれ対応する
式（Ｖ）のスルホンアミド類または式（VI）のアミン類
もしくはアンモニア

【０１８７】

【化５０】 ＮＨＲ⁴ＳＯ₂−Ｒ⁵ （Ｖ） または ＨＮＲ⁶Ｒ⁷ （VI） ［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶およびＲ⁷は上記の意味を有す
る］を用いてスルホアミド化またはアミド化し、そして
Ｒ¹がアルケニルまたはアルキニルを表す場合には、反
応を一般式（Ｉａ／Ｒ¹＝ハロゲン、好適には臭素）の
対応するハロゲノ化合物類から一般式（VII）

【０１８８】

【化５１】(Ｃ₄Ｈ₉)₃Ｓｎ−Ｒ¹′ （VII） ［式中、Ｒ¹′は(Ｃ₁−Ｃ₈)-アルケニルまたはアルキニ
ルを表す］の化合物類を用いてパラジウム(０)触媒、好
適にはテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
(０)、の存在下で行い、そしてＲ¹＝(Ｃ₁−Ｃ₈)-アルキ
ルである場合には、水素化を場合により通常の方法に従
いその後に行い、そしてエナンチオマー類の場合には、
対応するエナンチオマー的に純粋な酸類（Ｉ／Ｒ³＝Ｏ
Ｈ）を通常の方法により分離し、そして置換基Ａ、Ｂ、
Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＬおよびＲ¹を場合により他の通常の方法
により上記の各段階において導入するかまたは改変する
ことを特徴とする上記１の置換されたキノル−２−イル
−メトキシ−フェニル酢酸誘導体の製造方法。

【０１８９】８.上記１の置換されたキノル−２−イル
−メトキシ−フェニル酢酸誘導体の少なくとも１種を含
有する薬品。

【０１９０】９.置換されたキノル−２−イル−メトキ
シ−フェニル酢酸誘導体を全混合物の０.１−９９.５重
量％の量で含有する薬品。

【０１９１】１０.薬品を製造するための、置換された
キノル−２−イル−メトキシ−フェニル酢酸誘導体の使
用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ 9360−4Ｃ (72)発明者 ジークフリート・ラダツ ドイツ連邦共和国デー51065ケルン・ヤコ ブ−ベーメ−シユトラーセ21 (72)発明者 ロマニス・フルフトマン ドイツ連邦共和国デー50735ケルン・バイ デンペシヤーシユトラーセ14 (72)発明者 ライナー・ミユラー−ペデイングハウス ドイツ連邦共和国デー51467ベルギツシユ グラートバツハ・クルトシユタイン22アー (72)発明者 アルミン・ハツエルマン ドイツ連邦共和国デー78467コンスタン ツ・アルターバル３

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＬは同一もしくは相異なり、
   そして水素、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、カルボ
   キシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
   トキシを表すか、或いは各場合において炭素数が８まで
   の直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルまたはアルコキシ
   を表すか、或いは場合によりハロゲン、ヒドロキシル、
   ニトロまたはシアノにより置換されていてもよい炭素数
   が６−１０のアリールを表し、 Ｒ¹はハロゲン、シアノ、ニトロ、アジド、ヒドロキシ
   ル、カルボキシル、トリフルオロメチル、トリフルオロ
   メトキシまたはトリフルオロメチルチオを表すか、或い
   は場合によりフェニルもしくは炭素数が３−８のシクロ
   アルキルにより置換されていてもよい各場合において炭
   素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル、ア
   ルケニルまたはアルキニルを表すか、或いは炭素数が３
   −８のシクロアルキルまたはフェニルを表すか、或いは
   各場合において炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルコキシまたはアルコキシカルボニルを表し、 Ｒ²は水素を表すか、或いは炭素数が６までの直鎖状も
   しくは分枝鎖状のアルキルを表すか、或いは炭素数が３
   −１２のシクロアルキルを表し、 Ｒ³はヒドロキシルを表すか、或いは炭素数が８までの
   直鎖状もしくは分枝鎖状のアルコキシまたはフェニルを
   表すか、或いは式−ＮＲ⁴ＳＯ₂Ｒ⁵または−ＮＲ⁶Ｒ⁷の
   基を表し、ここでＲ⁴、Ｒ⁶およびＲ⁷は同一もしくは相
   異なり、そして水素、炭素数が６までの直鎖状もしくは
   分枝鎖状のアルキル、フェニルまたはベンジルを表し、 Ｒ⁵は場合によりハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、ニ
   トロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシもし
   くはトリフルオロメチルチオによりまたは各場合におい
   て炭素数が６までの直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキル
   もしくはアルコキシにより置換されていてもよいトリフ
   ルオロメチルまたはフェニルを表すか、或いは場合によ
   りハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
   リフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオもしくは
   ヒドロキシルによりまたは各場合において炭素数が６ま
   での直鎖状もしくは分枝鎖状のアルキルもしくはアルコ
   キシにより置換されていてもよいフェニルにより置換さ
   れていてもよい炭素数が８までの直鎖状もしくは分枝鎖
   状のアルキルを表す］の置換されたキノル−２−イル−
   メトキシ−フェニル酢酸誘導体およびそれらの塩類。