JPH10505331A

JPH10505331A - ベンジルイミダゾピリジン

Info

Publication number: JPH10505331A
Application number: JP8505480A
Authority: JP
Inventors: リーデルリヒャルト; ポスティウスシュテファン; ジモンヴォルフガング−アレクサンダー; グルントラーゲルハルト; ゼンビルフィンガーヨルク; ライナーゲオルク
Original assignee: ビイクグルデンロンベルクヒェーミッシェファブリークゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 1994-07-28
Filing date: 1995-07-26
Publication date: 1998-05-26
Also published as: CA2196077A1; EP0773944A1; AU700737B2; NZ290818A; AU3166095A; WO1996003403A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、置換基および符号が、明細書中に挙げられた意味を有する、式（Ｉ）の化合物、および胃腸疾病を処置するための該化合物の治療的使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ベンジルイミダゾピリジン本発明の使用範囲本発明は、製薬工業において医薬品を製造するための作用物質として使用されるべき、新規のベンジルイミダゾピリジンに関する。公知技術水準の背景欧州特許出願公開第００３３０９４号明細書には、有利にフェニル基、チエニル基、ピリジル基であるか、または塩素、フッ素、メチル、ｔ−ブチル、トリフルオルメチル、メトキシまたはシアンによって置換されたフェニル基である、アリール置換基を８位に有する、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。特に重要なアリール基としては、欧州特許出願公開第００３３０９４号明細書中に基であるフェニル、ｏ−フルオルフェニルまたはｐ−フルオルフェニル、ｐ−クロルフェニルおよび２，４，６−トリメチルフェニルが挙げられており、中でも基であるフェニル、ｏ−フルオルフェニルまたはｐ−フルオルフェニルおよび２，４，６−トリメチルフェニルが特に有利である。（欧州特許出願公開第０２０４２８５号、同第０２２８００６号、同第０２６８９８９号および同第０３０８９１７号明細書中には、３位に不飽和脂肪族基、特に（置換された）アルキニル基を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。）欧州特許出願公開第０２６６８９０号明細書中には、８位でアルケニル基、アルキル基またはシクロアルキルアルキル基によって置換されているイミダゾ［１，２−ａ］ピリジンが記載されている。発明の詳細さて、殊に３位または８位での置換基が公知技術水準による化合物と異なり、驚くべき、かつ特に有利な性質を有する、以下に詳説される化合物が見出された。本発明の対象は、式Ｉ［式中、ＲＯはメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ_4-アルキルを表わし、Ｒ２は水素、Ｃ₁〜Ｃ_4-アルキル、Ｃ₁〜Ｃ_4-アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオルメチルを表わし、Ｒ３はＣ₁〜Ｃ_4-アルコキシを表わし、Ｒ４は水素、Ｃ₁〜Ｃ_4-アルキル、Ｃ₁〜Ｃ_4-アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオルメチルを表わし、Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ_4-アルキル、Ｃ₁〜Ｃ_4-アルコキシまたはハロゲンを表わし、およびＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わし、この場合、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ_4-アルキルである場合には、Ｒ４およびＲ５は同時に水素を表わすことはない］で示される化合物、およびこの化合物の塩である。Ｃ１〜Ｃ４_-アルキルは、炭素原子１〜４個を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基を表わす。例えばブチル基、イソ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、プロピル基、イソプロピル基、エチル基および殊にメチル基が挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシは、酸素を表わし、この酸素に前記のＣ₁〜Ｃ₄−アルキル基が結合されている。有利にはメトキシ基である。本発明の範囲内でのハロゲンは、臭素、フッ素および殊に塩素である。塩としては、式Ｉの化合物に有利な全ての酸付加塩が該当する。特に挙げられるべきであるのは、製剤化学で常用される無機酸および有機酸の薬理学的に相容性の塩である。例えば本発明による化合物を工業的規模で製造する際に目的生成物として最初に生じ得る、薬理学的に非相容性の塩は、当業者に公知の方法によって薬理学的に相容性の塩に変換される。このようなものとしては、酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、酢酸、クエン酸、Ｄ−グルコン酸、安息香酸、２−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、酪酸、スルホサリチル酸、マレイン酸、ラウリン酸、リンゴ酸、フマル酸、琥珀酸、シュウ酸、酒石酸、エンボン酸、ステアリン酸、トルオールスルホン酸、メタンスルホン酸または３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸を用いた、水に溶解性の酸付加塩および水に非溶解性の酸付加塩が適当であり、この場合、酸は塩製造の場合に、（一塩基酸または多塩基酸であるかどうかに依存し、かつどの塩が望まれるかに依存して）等モル量比またはそれから偏倚する量比で使用される。式Ｉの記載されるべき化合物は、式中でＲＯがメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ２は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、塩素またはフッ素を表わし、Ｒ３はＣ₁〜Ｃ_4-アルコキシを表わし、Ｒ４は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ５は水素を表わし、およびＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わし、この場合、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わす場合には、Ｒ４は水素以外を表わすようなもの、および該化合物の塩である。式Ｉの特に記載されるべき化合物は、式中で、ＲＯがメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ１はメチルを表わし、Ｒ２は塩素を表わし、Ｒ３はＣ₁〜Ｃ_4-アルコキシを表わし、Ｒ４は水素を表わし、Ｒ５は水素を表わし、およびＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わすようなもの、および該化合物の塩である。例示的な本発明による化合物を、次の表中にまとめた：さらに本発明の対象は、式Ｉの化合物および該化合物を製造する方法である。この方法は、ａ）Ｒ０がヒドロキシメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが前記の意味を表わす、式ＩＩの化合物を還元するか、またはｂ）Ｒ０がメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１およびＡが前記の意味を表わす、式ＩＩＩの化合物と、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前記の意味を表わし、かつＸが適当な脱離基を表わす式ＩＶの化合物とを反応させるか、またはｃ）ＲＯがメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡが前記の意味を表わす、式Ｖの化合物と、Ｒ３が前記の意味を表わし、かつＹが適当な脱離基を表わす式ＶＩの化合物とを反応させ、および所望の場合には引き続きａ）、ｂ）またはｃ）によって得られた化合物Ｉを化合物Ｉの塩に変換させるか、または所望の場合には引き続き得られた化合物Ｉの塩から、化合物Ｉを遊離させることによって、特徴づけられる。化合物ＩＩの還元は、当業者に自体公知の方法で行われる。還元は不活性溶剤、例えば低級脂肪アルコール中で、例えば適当な水素化物、例えばホウ水素化ナトリウムの使用下に、所望の場合には水を添加しながら行われる。式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、当業者に自体熟知の方法、例えば欧州特許出願公開第０２６８９８９号または同第０３０８９１７号明細書中に記載されたような方法と類似した方法を使用して行われる。適当な脱離基は、例えばハロゲン原子（有利に塩素または臭素）またはメタンスルホニルオキシ基である。変換は有利に塩基（例えば無機水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、または無機炭酸塩、例えば炭酸カリウム、または有機窒素塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、コリジンまたは４−ジメチルアミノピリジン）の存在下に行われ、この場合、触媒、例えばヨウ化アルカリ金属またはテトラブチルアンモニウムブロミドを添加することによって、反応の実施は促進されてよい。同様に化合物Ｖと化合物ＶＩとの反応も、当業者に自体公知の方法、例えば芳香族ウレタンの製造に常用される方法で、有利には化合物Ｖとハロゲン化蟻酸エステル（Ｙ＝ハロゲン）、例えばクロル蟻酸との反応によって、不活性溶剤中で行われる。反応は、有利に酸結合剤（プロトン受容体）の存在下に行われる。プロトン受容体としては例えば、アルカリ金属炭酸塩（例えば炭酸カリウム）またはアルカリ金属炭酸水素（例えば炭酸水素ナトリウム）、または３級アミン（例えばトリエチルアミン）が挙げられる。詳細にはこの方法を実施するためにどんな反応条件が必要であるかは、当業者には専門知識に基づき熟知されている。本発明による物質の単離および清浄化は、自体公知の方法で、例えば、溶剤が真空中で留去され、かつ得られた残滓が適当な溶剤から再結晶されるか、または常法による清浄化方法、例えば適当な担持材料でカラムクロマトグラフィーが施されるようにして行われる。酸付加塩は、適当な溶剤中、例えば水中、塩素化された炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、低級脂肪アルコール（エタノール、イソプロパノール）、ケトン、例えばアセトン、またはエーテル、例えばＴＨＦまたはジイソプロピルエーテル中で、遊離塩基を溶解することによって得られ、この溶剤は所望の酸を含有しているか、または引続き所望の酸が添加される。塩は、濾過すること、再沈殿させること、貯蔵塩のための非溶剤を用いて沈殿させることによってか、または溶剤を蒸発させることによって取得される。得られた塩は、例えばアンモニア水溶液を用いてアルカリ化させることによって遊離塩基へと変換されてよく、この塩基は再び酸付加塩へと移行されてよい。この方法で薬理学的に相容性でない酸付加塩は、薬理学的に相容性の酸付加塩へと転換されることができる。出発化合物ＩＩは自体公知の方法で、例えば、化合物ＶＩＩと、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが前記の意味を表わし、かつＸが適当な脱離基、例えばハロゲン原子（有利に塩素または臭素）を表わす化合物ＩＶとの反応によって製造されてよいか、または例えば欧州特許出願公開第０２６８９８９号または同第０３０８９１７号明細書中に記載されたような方法と類似した方法を使用して製造されてよい。出発化合物ＩＩＩは、欧州特許出願公開第０２９９４７０号明細書の記載から公知であり、出発化合物ＩＶは欧州特許出願公開第０３０８９１７号明細書中に記載されたような方法で製造されてよい。出発化合物Ｖは、自体公知の方法で相応するニトロ化合物から、適当なＮ−アシル誘導体を還元するか、または加水分解することによって製造されることができる。その際のニトロ化合物は、化合物ＩＩＩおよび相応する、化合物ＩＶと一致するニトロ化合物から製造されることができる。次の例につき本発明による化合物の製造が、詳説される。殊に例は、処理変法ａ、ｂおよびｃによる反応、ならびに選択された出発化合物の製造を模範的に記載するために使用される。同様に式Ｉのその他の化合物ならびにその他の出発化合物は、その製造がはっきりと記載されてはいないが、同様の方法か、または当業者に自体熟知の方法で、常用の方法技術を使用して製造されてよい。略符号ＲＴは室温、ｈは時間、ｍｉｎは分、Ｓｃｈｍｐ．は融点、Ｚｅｒｓ．は分解を表わす。例最終生成物１．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２ −メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２− メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド１．６ｇとホウ水素化ナトリウム０．１６ｇとをメタノール１００ｍｌ中で４０〜５０℃で、薄層クロマトグラムが完全な変換を示すまで撹拌する。回転型蒸発器中で約２０ｍｌに濃縮し、水を添加し、氷浴中で冷却する。濾過し、水を用いて洗浄し、アセトニトリルから沈殿物を再結晶させる。表題化合物１．５ｇ（９４％）が得られる。融点１６７〜１６８℃（分解）。同様の方法で、例２〜１０の化合物を製造し、この場合、易溶解性の誘導体の場合には溶剤量および温度を低減させてよい。２．８−（６−フルオル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）− ２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。融点１５５〜１５６℃（ジクロルメタン／石油エーテルから）。３．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンジルアミノ）−２ −メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。分解下に融点１７０〜１７２℃（トルオールから）。４．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ベンジルアミノ）−２ −メチル−イミダゾ［１，２−ａ］−ピリジン−３−メタノール。融点１８７〜１８８℃（分解）。５．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，６−ジメチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。融点１７９〜１８０℃（トルオール／ジイソプロピルエーテルから）。６．８−（３−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。融点１１８〜１２２℃（分解）。７．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ）−２ −メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。分解下に融点１８４〜１８６℃（アセトニトリルから）。８．８−（６−メトキシ−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２− メチル−イミダゾ［１，２−ア］ピリジン−３−メタノール。融点１５９〜１６１℃（トルオールから）。９．８−（６−フルオル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ）− ２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノ−ル。融点１７５〜１７６℃（分解）。１０．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，５−ジメチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−メタノール。分解下に融点１５５℃（トルオール／石油エーテルから）。１１．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）− ２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８−アミノ−２，３−ジメチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１．９８ｇ、（３−クロル−２−クロルメチル−フェニル）カルバミド酸メチルエステル２．５ｇ、無水炭酸ナトリウム２．６ｇとヨウ化ナトリウム０．４ｇとからなる混合物をアセトン５０ｍｌ中で室温で３０時間撹拌する。熱時に濾過し、濾液にアセトン７０ｍｌ中フマル酸０．７ｇの溶液を添加する。撹拌下および冷却下に５時間で結晶させ、表題化合物のヘミフマレート（融点１９１〜１９２℃ 、分解）を分離する。この化合物を水／アセトン中で懸濁させ、希薄苛性ソーダを用いてｐＨ１０に調節する。次にジクロルメタンを用いて抽出し、回転型蒸発器中で蒸発濃縮し、残滓を酢酸エチル／石油エーテルから再結晶させる。表題化合物が６５％の収率で得られる（融点１４６〜１４７℃、分解）。出発化合物Ａ．（３−クロル−２−クロルメチル−フェニル）カルバミド酸エチルエステルａ．エーテル３００ｍｌ中に２−アミノ−６−クロル安息香酸１７．２ｇの懸濁液に撹拌下に５℃で１時間で、テトラヒドロフラン中に水素化リチウムアルミニウムの１モル溶液１００ｍｌを滴加する（Ｈ₂−発生）。さらに０．５時間撹拌し、水６ｍｌ、１５％の水酸化ナトリウム溶液６ｍｌおよび水１６ｍｌを滴加し、さらに０℃で１時間撹拌する。塩を濾別し、エーテルを用いて洗浄除去し、濾液を真空中で蒸発濃縮し、残滓を石油エーテル（１００／１４０℃）から結晶させる。融点８１〜８２℃の２−アミノ−６−クロルベンジルアルコール９．６ｇ（６１％）が得られる。ｂ．ジクロルメタン２００ｍｌ中の前記化合物９．０ｇおよびピリジン４．６ｇに、０〜５℃で１０分でクロル蟻酸メチルエステル４．４１ｍｌを滴加し、なお氷浴中で２時間撹拌する。水で有機溶液を洗浄し、石油エーテル（１００〜１４０℃）５０ｍｌを添加し、回転型蒸発器で約５０ｍｌに蒸発濃縮し、融点１２６〜１２７℃の（３−クロル−２−ヒドロキシメチル−フェニル）カルバミド酸メチルエステル１１．５ｇ（９３．４％）が得られる。ｃ．ジクロルメタン１５０ｍｌ中の前記化合物１１．０ｇに、塩化チオニル３．９ｍｌを滴加し、なお３５〜４０℃で４時間撹拌する。石油エーテル（１００／１４０℃）５０ｍｌを添加し、回転型蒸発器で約５０ｍｌに蒸発濃縮し、なお２時間撹拌し、かつ石油エーテル（４０℃）で洗浄する。融点１３６〜１３７℃の表題化合物１０．６ｇ（８８．８％）が得られる。Ｂ．（２−クロルメチル−３−フルオルフェニル）カルバミド酸メチルエステルａ．例Ａａと同様に、２−アミノ−６−フルオル安息香酸と水素化リチウムアルミニウムとから８１％の収率で融点８７〜８８℃の２−アミノ−６−フルオルベンジルアルコールが得られる。ｂ．例Ａｂと同様に、前記化合物とクロル蟻酸メチルエステルとから９２％の収率で、融点９２〜９４℃の（３−フルオル−２−ヒドロキシメチルフェニル）カルバミド酸メチルエステルが得られる。ｃ．例Ａｃと同様に、前記化合物と塩化チオニルとから９２％の収率で、融点１１３〜１１４℃の表題化合物が得られる。Ｃ．（２−クロルメチル−６−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル例Ａと同様に、２−アミノ−３−メチルベンジルアルコールとクロル蟻酸メチルエステルとから融点９０〜９１℃の（２−ヒドロキシメチル−６−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステルが得られ、さらにこの化合物と塩化チオニルから融点１１５〜１１６℃の表題化合物が得られる。Ｄ．（２−クロルメチル−４−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル例Ａと同様に、２−アミノ−４−メチルベンジルアルコールとクロル蟻酸メチルエステルとから、酢酸エチルエステルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理後、油として（２−ヒドロキシメチル−４−メチル−フェニル）カルバミド酸メチルエステルが得られ、さらにこの化合物と塩化チオニルから融点１２６〜１２７℃の表題化合物が得られる（ジイソプロピレーテルから）。Ｅ．（２−クロルメチル−３，６−ジメチルフェニル）カルバミド酸メチルエステルａ．ジクロルメタン２０ｍｌ中２−アミノ−３，６−ジメチルベンジルアルコール０．７０ｇとピリジン０．３７ｇに、０〜５℃で２０分で、ジクロルメタン２ｍｌ中クロル蟻酸メチルエステル０．３６ｇを滴加し、なお０．５時間撹拌し、水で３回洗浄し、溶液を乾燥させ、真空中で蒸発濃縮する。残った油をジイソプロピルエーテルおよび石油エーテル（４０℃）を用いて結晶させる。融点９４〜９５℃の（２−ヒドロキシメチル−３，６−ジメチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル０．７９ｇ（８２％）が得られる。ｂ．ジクロルメタン２０ｍｌ中の前記化合物０．７５ｇに、０〜５℃で塩化チオニル０．２６ｇを滴加し、なお１５分間撹拌し、真空中で蒸発濃縮し、酢酸エチルエステルを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理し、かつジイソプロピルエーテルから結晶させる。融点１２７〜１２８℃の表題化合物０．５２ｇが得られる。Ｆ．（２−クロルメチル−６−メトキシ−３−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステルａ．７−メトキシ−４−メチルインドール−２，３−ジオン（Houben-Weyl VII/ 4，17）１５ｇおよび１０％の水酸化ナトリウム溶液１５０ｍｌを１００℃に加温し、かつ３０分で３０％の過酸化水素溶液７５ｍｌを滴加する。なお１００℃ で１５分間撹拌し、半濃縮した塩酸を用いてｐＨ４に調節し、酢酸イソプロピルを用いて水溶液を抽出する。有機溶液を乾燥させ、蒸発濃縮し、残滓を酢酸エチルエステル／イソプロパノール（４：１）を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理する。石油エーテルでこすった後、融点１１８〜１２０℃（分解）を有する２−アミノ−３−メトキシ−６−メチル安息香酸１ｇが得られる。ｂ．例Ａａ）と同様にテトラヒドロフラン１０ｍｌ中前記化合物０．８５ｇを、テトラヒドロフラン中１モルの水素化リチウムアルミニウム１１．７ｍｌを用いて還元する。融点７０〜７２℃の２−アミノ−３−メトキシ−６−メチルベンジルアルコール０．６４ｇ（８２％）が得られ、石油エーテル（５０／７０℃）から結晶させる。ｃ．例Ｅａと同様に前記化合物を反応させることによって、石油エーテル（５０／７０℃）から結晶させた後８９％の収率で、融点８９〜９３℃の（２−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−５−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステルが得られる。ｄ．例Ｅｃと同様に前記化合物を反応させることによって、回転型蒸発器で蒸発濃縮後に表題化合物が未精製生成物として得られ、この粗製生成物を直接例Ｉｅ中で使用する。Ｇ．（２−クロルメチル−３−メトキシフェニル）カルバミド酸メチルエステルａ．２−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−アミノ］−６−メトキシ安息香酸（J.Org.Chem.50,718，1985）１０ｇ、水２０ｍｌと濃硫酸４５ｍｌとからなる混合物を８時間で７０℃に加温し、氷上に入れ、かつ炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨ５に調節する。酢酸イソプロピルを用いて抽出し、真空中で有機溶剤を蒸発濃縮し、トルオール／石油エーテル（４０℃）から再結晶させる。融点７９〜８１℃の２−アミノ−６−メトキシ安息香酸４．６ｇ（６９％）が得られる。ｂ．例Ｆｂと同様に前記化合物を還元し、５５％の収率で、融点５９〜６０℃の２−アミノ−６−メトキシベンジルアルコールが得られる（ジイソプロピルエーテル／石油エーテル（４０℃））。ｃ．例Ｅａと同様に前記化合物とクロル蟻酸メチルエステルとを反応させることによって、融点９４．５〜９６℃の（２−ヘドロキシメチル−３−メトキシーフェニル）カルバミド酸メチルエステルが得られる。ｄ．前記化合物から、例Ａｂと同様に塩化チオニルを用いて８４％の収率で融点１３１〜１３３℃の表題化合物が得られる（ジイソプロピルエーテルから）。Ｈ．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２ −メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド１．２ｇ、（３−クロル−２−クロルメチル−フェニル）カルバミド −酸メチルエステル１．７ｇ、微粒状無水炭酸ナトリウム１．５ｇとヨウ化ナトリウム０．２ｇとからなる混合物をアセトン４０ｍｌ中で５０℃で７時間撹拌する。氷／水６０ｍｌ、次に氷酢酸をｐＨ７．５になるまで添加し、なお３０分撹拌する。濾過し、水で洗浄し、酢酸イソプロピル３００ｍｌ中で溶解し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥させ、活性炭を用いて精製する。次に約８０ｍｌに濃縮し、氷中で冷却する。融点１９４〜１９６℃の表題化合物１．８ｇ（７６％）が得られる。Ｉ．例Ｈと同様に８−アミノ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン− ３−カルボキシアルデヒドと、（２−クロルメチル−３−フルオルフェニル）カルバミド酸メチルエステル、（２−クロルメチル−６−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル、（２−クロルメチル−４−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル、（２−クロルメチル−３，６−ジメチルフェニル）カルバミド酸メチルエステル、（２−クロルメチル−６−メトキシ−３−メチルフェニル）カルバミド酸メチルエステルおよび（２−クロルメチル−３−メトキシフェニル）カルバミド酸メチルエステルとを反応させることによって、次のものが得られる：ａ．８−（６−フルオル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）− ２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点１４２〜１４４℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後ジイソプロピルエーテルから）。ｂ．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３−メチル−ベンジルアミノ）−２ −メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。分解下に融点１９５〜１９６℃（トルオール／石油エーテルから）。ｃ．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−５−メチル−ベンジルアミノ）−２ −メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点１４４〜１４６℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後トルオール／石油エーテルから）。ｄ．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３．６−ジメチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点１７０〜１７０．５℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後トルオール／石油エーテルから）。ｅ．８−（３−メトキシ−２−メトキシカルボニルアミノ−６−メチル−ベンジルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点１７６〜１７８℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後トルオール／石油エーテルから）。ｆ．８−（６−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルアミノ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点１４６〜１２９℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後トルオールから）。Ｋ．例Ｈと同様に８−ヒドロキシ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒドと、（３−クロル−２−クロルメチル−フェニル）カルバミド酸メチルエステル、（２−クロルメチル−３−フルオルフェニル）カルバミド酸メチルエステルおよび（２−クロルメチル−３，６−ジメチルフェニル）カルバミド酸メチルエステルとを反応させることによって、次のものが得られる：ａ．８−（６−クロル−２−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ）−２ −メチル−イミダゾ［１，２−ア］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点２３３〜２３４℃（アセトニトリルから）。ｂ．８−（６−フルオル−メトキシカルボニルアミノ−ベンジルオキシ）−２− メチル−イミダゾ［１，２−ア］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点２１４〜２１６℃（トルオール／石油エーテルから）。ｃ．８−（２−メトキシカルボニルアミノ−３，６−ジメチル−ベンジルオキシ）−２−メチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド。融点１７１〜１７２℃（酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー処理後）。産業上の使用可能性式Ｉの化合物およびその塩は、これらの化合物を産業上で使用可能にする貴重な薬理学的性質を有する。これらの化合物は殊に、温血動物の場合に顕著な胃酸分泌抑制、および胃および腸の顕著な保護作用を有する。この場合、本発明による化合物は、高い作用選択性、比較的長い作用時間、良好な腸管の作用、本質的な副作用のないこと、および大きな治療範囲を示す。これに関連して“胃保護および腸保護”とは、例えば微生物（例えばヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter Pylori)、細菌毒素、医薬品（例えば消炎薬および抗リュウマチ薬）、化学薬品（例えばエタノール）、胃酸またはストレスを感じる状況によって生じ得る、胃腸病の予防および処理、殊に胃腸の炎症性疾病および障害（例えば胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃炎、胃酸過多症または薬物を原因とする過敏性胃）が意味される。この場合、本発明による化合物は芽晶ヘリコバクターピロリに対する固有の作用も有する。この顕著な性質の場合、化合物中で抗潰瘍性および抗分泌性が測定される種々の型において、本発明による化合物が、公知技術水準から公知の化合物に明らかにまさっていることが証明される。この性質に基づき、式Ｉの化合物およびこの化合物の薬理学的に相容性の塩は、人体医学および獣医学における使用に著しく好適であり、この場合、これらの化合物は殊に胃および／または腸の疾病の処置および／または予防に使用される。したがって本発明のもう１つの対象は、前記の疾病の処置および／または予防の場合に使用するための本発明による化合物である。同様に、本発明は前記の疾病の処置および／または予防のために使用される医薬品を製造するための、本発明による化合物の使用を包含する。さらに本発明は、前記の疾病の処置および／または予防のための本発明による化合物の使用を包含する。さらに本発明の対象は、式Ｉの１つまたは複数の化合物および／またはこの化合物の薬理学的に相容性の塩を含有する医薬品である。医薬品は自体公知で、当業者に熟知された方法により製造される。医薬品としては本発明により薬理学的に効果的な化合物（＝作用物質）は、そのようなものとして、あるいは有利に錠剤、旋糖衣錠、カプセル剤、座剤、絆創膏（例えばＴＴＳとして）、乳濁液、懸濁液または溶液の形の適当な製薬学的助剤または担持剤との組合せ物で使用され、この場合、作用物質含量は有利に０．１〜９５％であり、およびこの場合、助剤および担持剤の相応する選択によって、作用物質および／または所望の作用の導入に全く適合した製剤型服用形（例えば遅延形または胃液抵抗性の形）が生産されてよい。どの助剤もしくは担持剤が所望の医薬品配合物に適当であるかは、当業者には専門知識に基づき熟知されている。溶剤、ゲル形成剤、座剤基剤、錠剤助剤およびその他の作用物質担体とともに、例えば酸化防止剤、分散剤、乳化剤、消泡剤、矯味剤、保存剤、溶解助剤、染料または殊に浸透促進剤および錯形成剤（例えばシクロデキストリン）が使用されてよい。作用物質は経口的、非経口的または経皮的に使用されてよい。一般に人体医学では、作用物質を経口投与の場合、０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、有利に０．０５〜５ｍｇ／ｋｇ体重、殊に０．１〜１．５ｍｇ／ｋｇ体重の日用量で、場合によっては望まれる効果を達成するため複数回の単位投与量、有利に１〜４回の単位投与量の形で投薬することが、有利であると証明された。非経口的処置の場合、同様の用量、もしくは（殊に作用物質の静脈内投薬の場合）一般には少ない用量が使用されてよい。それぞれ必要な最適用量および作用物質の使用方法の確定は、それぞれ当業者によって専門知識に基づき簡単に行われてよい。本発明による化合物および／または塩が前記の疾病の処置のため使用されるべき場合には、製薬学的調剤はまた他の医薬品群の１つまたは複数の薬理学的活性成分、例えば制酸剤、例えば水酸化アルミニウム、アルミン酸マグネシウム；トランキライザー、例えばベンゾジアゼピン、例えばジアゼパム；鎮痙薬、例えばビエタミベリン（Bietamiverin）、カミロフィン（Camylofin）アンチコリネルギカ（Anticholinergica）、例えばオキシフェンシクリミン、フェンカルバミド；局所麻酔剤、例えばテトラカイン、プロカイン；場合によってはまた酵母、ビタミンまたはアミノ酸をも含有していてよい。これに関連して挙げられるべきであるのは、殊に本発明による化合物と、酸分泌を抑制する薬剤、例えばＨ₂−ブロッキング剤（例えばキメチジン(Cimetidin) 、ラニチジン(Ranitidin)、Ｈ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰアーゼ−抑制剤（例えばオメパラゾール、パントパラゾール）、またはさらにいわゆる末梢のアンチコリネルギカ（例えばピレンゼピン、テレンゼピン）、ならびにガストリン−拮抗薬との組合せ物であり、付加的または超付加的な意味で主作用を強化し、および／または副作用を低下させるかまたは減少させるか、またはさらにヘリコバクターピロリを予防するための抗菌作用物質（例えばセファロースポリン、テトラサイクリン、ナリジキシン酸、ペニシリンひいてはビスマス塩）とを組合せるという目的を有する。薬理試験本発明による化合物の顕著な胃保護作用および胃酸分泌抑制作用は、動物実験モデルの試験の場合に確証されることができる。下記にまとめたモデル中で試験された本発明による化合物は、番号付けされており、この番号は例中のこの化合物の番号に相応する。完全に固定されたラットの胃での分泌抑制作用の試験次の表Ａ中には、ペンタガストリン（Pentagastrin）によって刺激を加えられた、完全に固定されたラットの胃の酸分泌への、静脈内投与後の本発明による化合物の影響が、生体内で表されている。方法論麻酔をかけられたラット（ＣＤ−ラット、雌、２００〜２５０ｇ；１．５ｇ／ｋｇ筋肉内ウレタン）に、気管切開述により腹部を中央に位置する上腹部切口によって切開し、ＰＶＣ−カテーテルを口を通して食道中で、ならびにさらに幽門を経て、管末端がさらになお胃腔内に突入するようにして固定した。幽門から誘導されるカテーテルを、右の腹壁中で側壁切開を経て外へと通した。徹底的な清洗（約５０〜１００ｍｌ）後、胃に３７℃の温かい生理的食塩水を連続的に通した(０．５ｍｌ／分、ｐＨ６．８〜６．９；Braun-Unita I)。それぞれ１５分間隔で集めた流出液中でｐＨ値（ｐＨ−メーター６３２、ガラス電極ＥＡ１４７；φ＝５ｍｍ、メトローム(Metrohm)）を測定し、ならびに新たに調剤した０．０１ＮのＮａＯＨを用いてｐＨ７（Dosimat 665 Metrohm）まで滴定することによって分泌したＨＣｌを測定した。胃分泌の刺激作用を１ｇ／ｋｇ生体内ペンタガストリン（静脈、雌、洞状）約３０分（＝１．６５ｍｌ／ｈ）の点滴注射によって手術後（即ち、２回の予備分留の測定後）行った。試験すべき物質を、静脈内で１ｍｌ／ｋｇの液体容量で６０分間ペンタガストリン点滴注射の開始後投薬した。動物の体温を、赤外線照射および電気布団（直腸の温度センサーを介して自動的無段階調節）によって、一定して３７．８〜３８℃に維持した。表中には、酸分泌の最大抑制度約１００％に至るような投与量を記載した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ (72)発明者ヴォルフガング−アレクサンダージモンドイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツシューベルトシュトラーセ 17 (72)発明者ゲルハルトグルントラードイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツメールスブルガーシュトラーセ４ (72)発明者ヨルクゼンビルフィンガードイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツゼンティスシュトラーセ７ (72)発明者ゲオルクライナードイツ連邦共和国Ｄ−78464 コンスタンツビルナウアーシュトラーセ 23

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉ：［式中、ＲＯはメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ２は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオルメチルを表わし、Ｒ３はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ４は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオルメチルを表わし、Ｒ５は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシまたはハロゲンを表わし、およびＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わし、この場合、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルである場合には、Ｒ４およびＲ５は同時に水素を表わすことはない］で示される化合物、および該化合物の塩。２．式中、ＲＯがメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ１はＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わし、Ｒ２は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルコキシ、塩素またはフッ素を表わし、Ｒ３はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ４は水素、Ｃ₁〜Ｃ₄−アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ５は水素を表わし、およびＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わし、この場合、Ｒ２がＣ₁〜Ｃ₄−アルキルを表わす場合には、Ｒ４は水素を表さないような、請求項１記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩。３．式中、ＲＯがメチルまたはヒドロキシメチルを表わし、Ｒ１はメチルを表わし、Ｒ２は塩素を表わし、Ｒ３はＣ₁〜Ｃ₄−アルコキシを表わし、Ｒ４は水素を表わし、Ｒ５は水素を表わし、およびＡはＯ（酸素）またはＮＨを表わす、請求項１記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩。４．請求項１記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩を製造する方法において、ａ）ＲＯがヒドロキシメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＡが請求項１中に記載された意味を表わす、式ＩＩの化合物を還元するか、またはｂ）ＲＯがメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１およびＡが請求項１に記載した意味を表わす、式ＩＩＩの化合物と、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が請求項１に記載した意味を表わし、かつＸが適当な脱離基を表わす式ＩＶの化合物とを反応させるか、またはｃ）ＲＯがメチルを表わす式Ｉの化合物を製造するため、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＡが請求項１に記載した意味を表わす、式Ｖの化合物と、Ｒ３が請求項１に記載した意味を表わし、かつＹが適当な脱離基を表わす式ＶＩの化合物とを反応させ、および所望の場合には引き続きａ）、ｂ）またはｃ）によって得られた化合物Ｉを化合物Ｉの塩に変換させるか、または所望の場合には引き続き得られた化合物Ｉの塩から、化合物Ｉを遊離させることを特徴とする、請求項１記載の式Ｉの化合物および該化合物の塩の製造法。５．請求項１記載の化合物および／または薬理学的に相容性の塩を含有する薬剤において、常用の製薬学的助剤および／または担持剤を一緒に含有することを特徴とする、請求項１記載の化合物および／または薬理学的に相容性の塩を含有する医薬品。６．胃腸病の予防および処置の際に使用するための、請求項１記載の化合物および該化合物の薬理学的に相容性の塩。７．胃腸病の予防および処置のための医薬品を製造するための、請求項１記載の化合物および該化合物の薬理学的に相容性の塩の使用。