JPH06157532A - 結晶性カルバペネム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 本発明は式 【化１】 を有する結晶性の（1R,5S,6S）−２−〔（4R）−２−オ
キソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（1R）−１−ヒ
ドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−
エム−３−カルボン酸（１−メチルシクロヘキサン−１
−イル）カルボニルオキシメチルエステルである。 【効果】 本結晶性化合物は安定であり実用的な抗菌剤
として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬用抗菌化合物として
有用なカルバペネム化合物の結晶およびそれを含有する
抗菌剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】発明者等は先に特開平2-49783 において
式

【０００３】

【化２】

【０００４】を有する１−メチルカルバペネム誘導体を
開示した。このものは経口投与によりグラム陰性菌のみ
ならずグラム陽性菌にも優れた抗菌活性を有する経口カ
ルバペネム化合物であり、その実用化が検討されてい
る。このものを実用的医薬品とするためには、通常の条
件下で取り扱いやすく、安定であることが必要であっ
た。そこで本発明者等は、種々検討を行い、本発明の化
合物が安定な結晶として得られることを見出し、本発明
を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】

【０００６】

【化３】

【０００７】本発明は上記式を有する結晶性（1R,5S,6
S）−２−〔（4R）−２−オキソ−４−ピロリジニルチ
オ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メ
チル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸（１
−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオキシ
メチルエステルであり、この結晶はλ＝1.54Åの波長の
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、面
間隔9.31，5.61，5.40，5.25，4.87，4.21，3.62Åに主
ピークを示す。

【０００８】本発明の結晶性化合物は、（1R,5S,6S）−
２−〔（4R）−２−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−
６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−
１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸のナトリウ
ム塩（特開平2-49783)と（１−メチルシクロヘキサン−
１−イル）カルボニルオキシメチルアイオダイドとを反
応させ、反応液を酢酸エチルで希釈し水洗後濃縮しその
残渣に良溶媒としてジクロロメタンに溶解し、貧溶媒と
してエタノールを加えるか若しくはジクロロメタン−エ
タノールの混合溶媒に溶解し、そのまま放置するか若し
くは、減圧下に少し溶媒を留去し放置することにより得
ることが出来る。ジクロロメタンとエタノールの比率は
晶出させるのに十分な量であれば良いが好適には１：１
〜１：４程度でよい。また単一溶媒を用いる場合には粗
生成物をメタノールに加熱溶解し、冷却することにより
結晶を得ることが出来る。得られた結晶は常法により洗
浄、乾燥、単離する。かくして得られた本発明の結晶は
約182 ℃の融点を有し、粉末Ｘ線回折により、面間隔9.
31，5.61，5.40，5.25，4.87，4.21，3.62Åの主ピーク
を有する回折パターンを示すものである。

【０００９】なお反応液から得られる残渣を結晶化する
場合に使用する溶媒は、良溶媒としてはジクロロメタン
のようなハロゲン化炭化水素、ジメチルスルホキシドの
ようなジアルキルスルホキシド類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類、メタノー
ルのようなアルコール類があげられ、貧溶媒としてエタ
ノール、水、ジエチルエーテルのようなエーテル類、酢
酸エチルのようなエステル類、シクロヘキサン、ベンゼ
ンのような炭化水素類があげられる。

【００１０】

【発明の効果】本発明の結晶は、実用的に取り扱いやす
い安定な結晶であり、経口投与によりグラム陽性および
グラム陰性菌およびセファロスポリナーゼ生産菌に対し
ても幅広い抗菌ヌペクトルを示す抗生物質として有用で
ある。その抗菌作用については馬血清中、37℃で１時間
インキュベーションした後、その活性を寒天平板希釈法
により測定したところ、たとえば黄色ブドウ球菌、腸球
菌などのグラム陽性菌、大腸菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変
形菌、セラチア、エンロバクター、緑膿菌などのグラム
陰性菌およびバクテロイデスフラジリスなどの嫌気性菌
を包含する広範囲な病原菌に対して強力な活性を示し
た。本発明の結晶はマウスに経口投与したところ、高い
尿中回収率を示し、さらに黄色ブドウ球菌や大腸菌によ
るマウスの全身感染において経口投与により、優れた治
療効果を示した。従って本発明の結晶はこれらの病原菌
による細菌感染症を治療する経口用抗菌剤として有用で
ある。

【００１１】本発明の結晶を有効成分として製薬的常法
によって例えばデンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、ポリエチレングリコール等の賦
形剤、例えばアラビアゴム、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドンのような結合剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエ
チレングリコールのような滑沢剤、例えばカルボキシメ
チルセルロースカルシウム、アルギン酸またはその塩等
の崩壊剤、着色料、香料、甘味料等の各種添加剤等と混
合してカプセル剤、散剤、顆粒剤、錠剤等経口投与剤を
製造することが出来る。その投与量は、年令、体重、症
状等によっても異なるが、成人に対し１日約50mg〜２ｇ
であり、２乃至４回に分けて与えることが出来る。

【００１２】以下実施例をあげて本発明をさらに詳しく
説明する。

【００１３】

【実施例】実施例１．（1R,5S,6S）−２−〔（4R）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（1R）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸（１−メチルシクロヘキサン
−１−イル）カルボニルオキシメチルエステル特開平2-
49783 に記載の化合物（1R,5S,6S）−２−〔（4R）−２
−オキソ−４−ピロリジニルチオ〕−６−〔（1R）−１
−ヒドロキシエチル〕−１−メチル−１−カルバペン−
２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（5.58ｇ）をN,
N −ジメチルアセタミド（40ml）に溶かし、氷冷下で
（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオ
キシメチルアイオダイド（5.70ｇ）を加え30分間撹拌し
た。これを酢酸エチルで希釈し、水、食塩水で洗浄し
た。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで脱水し減圧濃
縮した。残渣（5.57ｇ）をエタノール−ジクロロメタン
（１：１）に溶かし、減圧下にジクロロメタンを留去す
ると結晶が析出した。これを濾取し乾燥することによ
り、目的化合物（4.73ｇ）を無色結晶として得た。

【００１４】 融点 182 ℃ 赤外線吸収スペクトル（KBr)νcm^-1：3352, 3307, 176
2, 1750, 1716, 1688,1544, 1343, 1215, 1156, 1114,
1102, 993. 紫外線吸収スペクトル (CH₃CN)λmax nm：323 核磁気共鳴スペクトル (DMSO-d₆ 、400MHz、内部標準テ
トラメチルシラン) δppm:1.10(3H,s),1.13-1.30(11H,m),1.46-1.50(3H,m),
1.89-1.93(2H,m),2.10(1H,dd,J=7.0 and 4.3Hz),2.79(1
H,dd,J=17.1 and 7.8Hz),3.09(1H,dd,J=10.9 and4.0H
z),3.25(1H,dd,J=6.2 and 2.5Hz),3.43-3.48(1H,m),3.7
1(1H,dd,J=10.9 and 7.6Hz),3.94-4.00(1H,m),4.04-4.0
9(1H,m),4.22(1H,dd,J=9.5 and 2.5Hz),5.08(1H,d,J=5.
1Hz),5.76(1H,d,J=5.9Hz),5.87(1H,d,J=5.9Hz),7.84(1
H,s). 粉末Ｘ線回折パターン：回折パターンを図１に示す。

【図面の簡単な説明】

【図１】（1R,5S,6S）−２−〔（4R）−２−オキソ−４
−ピロリジニルチオ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシ
エチル〕−１−メチル−１−カルバペン−２−エム−３
−カルボン酸（１−メチルシクロヘキサン−１−イル）
カルボニルオキシメチルエステルの粉末Ｘ線回折パター
ンである。 たて軸は回折強度をcps 単位で示し、横軸は回折角度を
２θの値で示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 を有し、粉末Ｘ線回折において面間隔9.31，5.61，5.4
   0，5.25，4.87，4.21，3.62Åに主ピークを示す（1R,5
   S,6S）−２−〔（4R）−２−オキソ−４−ピロリジニル
   チオ〕−６−〔（1R）−１−ヒドロキシエチル〕−１−
   メチル−１−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸
   （１−メチルシクロヘキサン−１−イル）カルボニルオ
   キシメチルエステルの結晶性化合物。