JPH02117678A - 新規セフェム化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 １産業上の利用分野。

この発明の下記一般式（Ｉ）で示されるセフェム化合物
および医薬として許容されるその塩は抗菌活性を有し、
医薬として有用である。

「従来の技術。

セフェム化合物は数多く知られているが、この発明の下
記一般式（１）で示されるセフェム化合物は知られてい
ない。

「発明が解決しようとする問題点」 抗菌作用を有し、医薬として有用なセフェム化合物は数
多く知られているが、この発明はきらに優れた医薬品の
開発を意図してなされたものである。

１問題点を解決するための手段」 この発明は新規セフェム化合物およびその塩に関する。

更に詳しくは、この発明は、抗菌活性を有する新規セフ
ェム化合物およびその塩、それらの製造法およびそれら
の原料化合物に関する。

目的とするセフェム化合物は新規であり、下記般式（１
）で示すことができる。

（式中、Ｒ１はアミ７基または保護されたアミノ基、 ２はＮまたはＣＨ。

Ｒ２は有機基、 ＲおよびＲ４はそれぞれヒドロキシ基または保護された
ヒドロキシ基を意味する）。

この発明のセフェム化合物は下記反応式で説明される製
造法によって製造することができる。

製造法１ （ｎ） またはその塩 （Ｉｂ） またはその塩 梨Ｊ■（ユ またはその塩 またはその塩 製Ｗ礼至 （Ｉａ＞ またはその塩 またはその塩 製造法４ （Ｉｇ） またはその塩 製造法Ａ ｃ式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｚはそれぞれ前
と同じ意味であり、 Ｘは酸残基、 Ｒ１は保護されたアミ７基、 Ｒ２は保護されたカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒｂ
はカルボキシ（低級）アルキル基、Ｒ４は保護されたヒ
ドロキシ基を意味する）。

原料化合物（ＤＩ）は下記反応式で説明される製造法に
よって製造することができる。

またはアミ７基に おけるその反応性 誘導体またはその 塩 またはカルボキシ基に おけるその反応性誘導 体またはその塩 （ＩＩ［） またはその塩 （式中、Ｒ３ およびＲ４はそれぞれ前と同し意 味）。

化合物（Ｉ）、（Ｉａ）−（Ｉｆ）および（Ｉ［）につ
いては、これらの化合物にはシン異性体、アンチ異性体
およびそれらの混合物が含まれることは当然理解される
ことである。

例えは、目的化合物（１）については、シン異性体とは
下記式で示される部分構造を有する一つの幾何異性体を
、意味し、 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同し意味）
アンチ異性体とは下記式で示される部分構造を有する別
の倹何異性体を意味し、 （式中、Ｒ１、Ｒ２および２はそれぞれ前と同し意味）
そのような幾何異性体およびそれらの混合物はすへてこ
の発明の範囲内に包含される。

この明細書および特許請求の範囲においては、これらの
幾何異性体およびそれらの混合物は便宜上下記式によっ
て示すことにする。

（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺはそれぞれ前と同し意味）
。

この明細書の以上および以下の記載において、この発明
の範囲内に包含される種々の定義の好適な例および説明
を以下詳細に述べる。

「低級、とは、特に指示がなければ、戻酸厖子１個ない
し６個を意味するものとする。

「保護されたアミノ基」の好適な１保護基」としては、
後述のアシル基、例えばベンジリデン、ヒドロキンベン
ンリデン等の置換きれたまたは非置換アル（低級）アル
キリデン基、例えはヘンシル、フェネチル、ベンズヒド
リル、トリプル等のモノまたはジまたはトリフェニル（
低級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基等が
挙げられる。

好適な「アシル基」としては、例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、ヘキサノイル、ビハロイル等の低級
アルカノイル基、例えばクロロアセチル、トリフルオロ
アセチル等のモノ（または）またはトリ）ハロ（低級）
アルカノイル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、第三級ブトキシカルボニル、第三級ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル等の低
級アルフキジカルボニル基、カルバモイル基、例えばベ
ンゾイル、トルオイル、ナフトイル等のアロイル基、例
えばフェニルアセチル、フェニルプロピオニル等のアル
（イ氏級）アルカノイル基、例えばフ；ツキジカルボニ
ル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカル
ボニル基、例えばフェノキシアセチル、フェノキシプロ
ピオニル等のアリールオキジアルカノイル基、イ列えば
フェニルグリオキソロイル、ナフチルグリオキシロイル
等のアリールグリオキンロイル基、例えばヘンシルオキ
・〉カルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル等の適当な置換基を有し
ていてもよいアル（低級）アルコキンカルボニル基等が
挙げられる。

好適な１有機基」としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブ
チル、ペンチル、ネオペンチル、第三級ペンチル、ヘキ
シル等の低級アルキル基、例えばクロロメチル、ジクロ
ロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、クロロエ
チル、ジクロロエチル、トリクロロエチル、フルオロエ
チル、トリフルオロエチル等のモノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキル基、 例えばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチルア
リル、１または２または３−ブテニル、１または２また
は３または４−ペンテニル、１または２または３または
４または５−ヘキセニル等の低級アルケニル基、 例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、１−
メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニル、
１または２または３または４−ペンテニル、１または２
または３または４または５ヘキシニル等の低級アルキニ
ル基、 例えばフェニル、ナフチル等のアリール基、例えはヘン
シル、フェネチル、フェニルプロピル等のフェニル（低
級）アルキル基のようなアル（低級）アルキル基、 低級アルキル部分が上記で例示したようなものであるカ
ルボキシ（低級）アルキル基、低級アルキル部分が上記
で例示したようなものＣあり、かつ保護されたカルボキ
シ部分が下記に例示するようなものである保護きれたカ
ルボキシ（低級）アルキル基等が挙げられる。

１保護されたカルボキシ（低級）アルキル基。

の好適な「保護きれたカルボキシ部分」としてはエステ
ル化されたカルボキシ基等が挙げられる。

前記エステルの好適な例としては、例えばメチルエステ
ル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピル
エステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三
級ブチルエステル、ペンチルエステ）１第三級ヘンデル
エステル、ヘキシルエステル等の低級アルキルエステル
； 例えばビニルエステノ呟アリルエステル等の低級アルケ
ニルエステル； イ列えばエチニルエステル、プロピニルエステル等の低
級アルキニルエステル； 例えばメトキシメチルエステ４．エトキシメチルエステ
ル、イソプロポキシメチルエステル、１−メトキンエチ
ルエステル、１−エトキシエチルエステル等の低級アル
コキシアルキルエステル；１列えばメチルチオメチルエ
ステル、エチルチオエチルエステル、エチルチオエチル
エステル、イソプロピルチオメチルエステル等の低級ア
ルキルチオアルキルエステル； 例えば２−ヨードエチルエステル、２，２．２−トリク
ロロエチルエステル等のモノ（またはりまたはトリ）ハ
ロ（低級）アルキルエステル；例えばアセトキシメチル
エステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリ
ルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステ
ル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオ
キシメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル、
２−プロピオニルオキシエチルエステル等の低級アルカ
ノイルオキシ（低級）アルキルエステル； 例えばメシルメチルエステル、２−メシルエチルエステ
ル等の低級アルカンスルホニル（低ａ）アルキルエステ
ル； アル（低級）アルキルエステル、その例として、例えば
ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４
−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキ
シフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシベン
ジルエステル、４−ヒドロキシ−３，５−ジ第三級プチ
ルベンンルエステル等の適当な置換基１個以上を有して
いてもよいフェニル（低級）アリールエステルし・ 例えばフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチ
ルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエス
テル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステル
、４−メトキシフェニルエステル等の置換きれたまたは
非置換フェニルエステルのような適当な置換基１個以上
を有していてもよいアリールエステル； トリ（低級）アルキルシリルエステル；イ列えばメチル
チオエステル、エチルチオエステル等の低級アルキルチ
オエステル等のようなものが挙げられる。

「保護されたヒドロキシ基」の好適な「保護基」として
は、上記アシル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル
基等が挙げられる。

好適な酸残基としては、例えば塩素、臭素、沃素等のハ
ロゲンが挙げられる。

目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩類は
常用の無毒性塩類であり、例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩等のアルカリ金属塩および例えばカルシウム塩、マ
グネシウム塩等のアルカリ土金属塩のような金属塩、ア
ンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリエチル
アミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシル
アミン塩、Ｎ、Ｎ′　−ジベンジルエチレンジアミン塩
等の有機塩基塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ
酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有
機酸塩、例えば塩酸塩、沃化水素酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、例えばアルギニン塩、ア
スパラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩等
が挙げられる。

目的化合物（１）の好ましい実施態様は下記のとおりで
ある。

Ｒ１の好ましい実施態様はアミン基またはアシルアミノ
基（さらに好ましくは低級アルカノイルアミ７基）、 ２の好ましい実施態様はＮまたはＣＩ、Ｒ２の好ま°３
い実施態様はカルボキシ（低級）アルキル基、保護され
たカルボキン（低級）アルキル基［さらに好ましくはエ
ステル化されたカルボキシ（低級）アルキル基、最も好
ましくは低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル基
コ、Ｒ３の好ましい実施態様はヒドロキシ基またはアシ
ルオキシ基（さらに好ましくは低級アルカノイルオキシ
基）、 Ｒ棗の好ましい実施態様はヒドロキシ基またはアシルオ
キシ基（さらに好ましくは低級アルカノイルオキシ基）
である。

この発明の目的化合物および原料化合物の製造法を以下
詳細に説明する。

製造法１ 化合物（１）またはその塩は、化合物（Ｉ［）またはそ
の塩を化合物（Ｉ［［）またはその塩と反応させること
により製造することができる。

化合物（Ｉ［＞および（ＩＩＩ）の好適な塩類について
は、化合物（１）について例示したものを参照すればよ
い。

この反応は“ｒセトン、クロロホルム、アセトニトリル
、塩化メチレン、塩化エチレン、ホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、ジ
エデルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルホ
キシドのような溶媒中で行えばよいが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればその他のいかなる有機溶媒中で
も反応を行うことがでさる。溶媒中親水性溶媒は水との
混合物として使用してもよい。

反応温度はとくに限定されないが、通常は冷却下、常温
または加温下に反応が行われる。

１盗羞ユ 化合物（Ｉｂ）またはその塩は、化合物（Ｉａ）または
その塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことにより製造
することができる。

この反応は加水分解、還元等のような常法に従って行わ
れる。

加水分解は塩基、またはルイス酸を含めた酸の存在下に
行うのが好ましい。

好適な塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等の
アルｂり金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のア
ルカリ土金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩ま
たは次酸水素塩、例えばトリメチルアミン、トリエチル
アミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１．５−ジ
アザビシクロ［４，３，０コノン−５−エン、１．４−
ジアザビンクロ［２，２，２コオクタン、１．８−ジア
ザビシクロ［５，４，０］ウンデク−７−エン等の無機
塩基および有機塩基が挙げられる。

好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、
トリ・タロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸および
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素等
の無機酸が挙げられる。

例えばトリ・２０口酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハ
ロ酢酸等のようなルイス酸を使用する脱離は、例えばア
ニソール、フェノール等の陽イオン捕捉剤の存在下に行
うのが好ましい。

反応は通常、水、例えばメタノール、エタノール等のア
ルコール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、それら
の混合物のような溶媒中で行われるが、反応に悪影響を
及ぼさない溶媒であればその他のいかなる溶媒中でも反
応を行うことができる。液状の塩基または酸も溶媒とし
て使用することができる。

反応温度は特に限定されないが、通常は冷却下ないし加
温下に反応が行われる。

脱離反応に適用できる還元法としては化学的還元および
接触還元が挙げられる。

化学的還元に使用される好適な還元剤は、例えはスズ、
亜鉛、鉄等の金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム
等の金属化合物と、例えばギ酸、ＭＵ、プロピオン酸、
トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホ／酸、塩酸、臭
化水素酸等の有機酸または無機酸との組合わせである。

接触還元に使用される好適な触媒は、例えば白金板、白
金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白金、白金線等の
白金触媒、例えばパラジウム海綿、バランラム黒、酸化
パラジウム、パラジウム−炭素、コロイドパラジウム、
パラジウム−硫酸バリウム、パラ〉ラム−炭酸バリウム
等のパラジウム触媒、例丈ば還元ニッケル、酸化ニッケ
ル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、例えば還元コバ
ルト、ラネーコバルト等のコバルト触媒、例えは還元鉄
、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元銅、ラネー銅、ウル
マン銅等の銅触媒等のような常用のものが挙げられる。

還元は通常、水、メタノール、エタノール、プロパツー
ル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはそれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない常用のｌａ媒中
で行われる。さらに、化学的還元に使用する上記酸が液
体である場合には、それらも溶媒として使用することが
でき、またさらに、接触還元に使用する好適な溶媒とし
ては上記溶媒のほか、／エテルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等、またはそれらの混合物が挙げら
れる。

この還元の反応温度は特に限定されないが、通盾は冷却
下ないし加温下に反応が行われる。

製造法３ 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（Ｉａンまたは
その塩をカルボキシ保護基の脱着反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（Ｉｃ）および（Ｉｄ）の好適な塩類については
、化合物（１）について例示したものを参照すればよい
。

この脱離反応は前記製造法２と同様にして行うことがで
き、従って使用すべき試薬および例えば溶媒、反応温度
等の反応条件については製造法２の説明を参照すればよ
い。

製造法４ 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩をヒドロキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造することができる。

化合物（Ｉｓ）および（Ｉｆ）の好適な塩類については
、化合物（Ｉ）について例示したものを参照すればよい
。

この脱離反応は前記製造法２と同様にして行うことがで
き、従って使用する試薬および例えば溶媒、反応温度等
の反応条件については製造法２の説明を参照すればよい
。

製造法Ａ 化合物（ＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）また
はアミン基におけるその反応性誘導体またはその塩を、
化合物（Ｖ）またはカルボキン基におけるその反応性誘
導体またはその塩と反応きせることにより製造すること
ができる。

化合物（ＩＶ）のアミン基における好適な反応性誘導体
としては、化合物（ＩＶ）と例えばＮ、Ｏ−ビス（トリ
メチルシリル）アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルア
セトアミド等のシリル化合物との反応によって生成する
シリル誘導体等が挙げられる。

化合物（Ｖ）のカルボキシ基における好適な反応性誘導
体としては、酸ハロゲン化物、酸無水物、活性化アミド
、活性化エステル等が挙げられる。

化合物（Ｖ）を遊離酸の形またはその塩の形で反応に使
用する場合には、常用の縮合剤の存在下に反応を行うの
が好ましい。

反応は通常、塩化メチレン、塩化エチレンのような常用
の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればその他のいかなる溶媒中でも反応を行うことが
できる。

反応温度は特に限定きれないが、通常は冷却下または常
温で反応が行われる。

目的化合物（１）および医薬として許存キれるその塩類
は新規であり、強い抗菌作用を発揮してダラム陽性菌お
よびダラム陰性菌を含む広汎な病原菌の生育を阻止し、
抗菌薬として有用である。

こ−に、目的化合物（Ｈの有用性を示すために、この発
明の代表的化合物のＭＩＣ（最小発育阻止濃度）につい
ての試験結果を以下に示す。

駁激韮 下記の寒天板倍数希釈法によって試験管内抗菌活性を測
定した。

試験菌株をトリプトケース　ソイプロス中、夜培養して
その１白金耳く生菌数１０８個／　ｍＱ　）を各濃度段
階の試験化合物を含むハート　インフユーノヨン寒天≦
Ｈ１寒天）に接種し、３７°Ｃで２０時間培養した後、
最小発育阻止ａ度（ＭＩＣ）を＜／ｍｌで表わした。

試験化合物 （１）７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）　−２−乃ルボキシメトキシイミノアセトアミド］−
３−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）
−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−カルボ
キシラード（シン異性体）。

試験結果 ＭＩＣ（＜／踵） 治療のためにこの発明の目的化合物（１）および医薬と
して許容きれるその塩類は経口投与、非経口投与および
外用投与に適した有機もしくは無機同体状もしくは液状
賦形剤のような医薬として許容きれる担体と混合して、
前記化合物を有効成分として含有する常用の医薬製剤の
形として使用きれる。医薬製剤は錠剤、顆粒、粉剤、カ
プセルのような固体状であってもよく、また溶液、懸濁
７１　　ンロンブ、エマルジョン、レモネート等のよう
な液状であってもよい。

必要に応して上記製剤中に助剤、安定剤、１ｌｉ１４剤
およびその他、乳糖、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸
、ステアリン酸マグネシウム、白土、しよ糖、コーンス
ターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油
、オリーブ油、カカオ詣、エチレングリコール等のよう
な通常使用される添加剤が含まれていてもよい。

化合物（１）の投与量は患者の年齢、条件、疾患の種類
、適用すべき化合物（Ｉ）の種類等によって変化する。

一般的には１日当り１ｍｇと約４０００ｍｇとの間の量
もしくはそれ以上を患者に投与すればよい、この発明の
目的化合物（１）は、平均１回投与量約５０ｍｇ、　１
００ｍｇ、　２５０ｍｇ、　５００ｍｇ、１０００ｍｇ
を病原菌感染症治療に投与すればよい。

以下製造例および実施例に従ってこの発明をきらに詳細
に説明する。

１１五ユ ３−アミノピリジン（５，６ｇ）のジクロロメタン（１
２０ｍ１１　）溶液に、塩化３．４−ジアセトキシベン
ゾイル（１３，５ｇ）を攪拌下５℃で加える。これにト
リエチルアミンを滴下し、混合物を８℃で１．５時間攪
拌する。

反応混合物を冷水に加える。有機層を分取して水および
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を減
圧下に留去する。残渣を酢酸エチルで粉砕して、３−（
３，４−ジアセトキシベンソイルアミノ）ピリジン（１
２，２ｇ）を得る。

ＩＲ：　（スｈ−ル）　　：　　３３００．　１７６５
．　１６４Ｇ、　　１５９０゜１５２０　ｃｍ’ ＮＭＲ（Ｄｔ’１ＳＯ−ｄ６．δ）　：　２．３０　（
６Ｈ，ｓ）、　７．２０−７．５０（２Ｈ，ｍ）、　７
．８３　（ＩＨ，ｓ）、　７．７３−８．０３　（２Ｈ
，ｍ）。

８．０６−８．３８　（２Ｈ，ｍ）、　８．８０−９．
００　（ＩＨ，ｍ）。

夾亙堡ニ アβ−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノ）ア
セトアミトコ−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボＺノ酸（シン異性体）（１，７４ｇ　）および沃
化ナトリウム（５００ｍｇ）のＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５１Ｑ　）溶液に、３−
（３，４−ジアセトキシベンゾイルアミノ）ピリジン（
３ｇ）を攪拌下２０°Ｃで加え、次いで同温で攪拌を３
時間ＭＭ、する。反応混合物を酢酸エチル中に注いで沈
殿を生成せしめ、次いでこの沈殿を濾取して、７β−［
２−（２−ホルムアミドデアゾール−４−イル）−２＝
第三級ブトキシカルボニルメトキンイミノアセトアミド
］−３−［３−（３，４−ジアセトキシベンゾイルアミ
ノ）−１−ビリンニオコメチル−３−セフェム−４−カ
ルボキシラード・沃化水素酸塩（シン異性体＞（２，４
９ｇ〉を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｓ、８　）　’　１−４３　（６
Ｈ１ｓ）、２．３３　（６Ｈ１ｓ）、　３．４５−３．
７８　（２Ｈ，ｍ＞、　４．５８　（２Ｈ，ｂｒｓ）。

５．２６　　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）１ｚ）、　　５．５
８−５．７０　　（２Ｈ，ｍ）。

５．９１　　（ＩＨ，ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ
）、　　７．４０　　（ＬＨ，ｓ）。

７．３５−７．６０　　（ＬＨ，ｍ＞、　　７．９０−
８．６０　　（４Ｈ，ｍ）８．８０−８．９３　（ＬＨ
，ｍ＞、　８．９３−９．０３　（１１，ｍ）。

９．６３　（１Ｍ、ｄＪ：８Ｈｚ）、　９．６０−９．
８０　（ＩＨ，ｍ）Ｘ簾堡ニ アβ−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエ
トキシイミノ）アセトアミトコ−３−クロロメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸・トリフルオロ酢酸塩（シ
ン異性体）（１，１５ｇ）および沃化ナトリウム（２８
０ｍｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１（１＋１
１１２　）溶液に、３−（３，４−ジアセトキノヘンシ
イルアミノ）ピリジン（１，７５ｇ）を撹拌下２０°Ｃ
で加え、次いで撹拌を同温で３時間継続する。反応混合
物を酢酸エチル中に注ぎ、次いで生成する沈殿を濾取す
る。沈殿を水に溶解して炭酸水素ナトリウム水溶液によ
り攪拌下室温でｐＨ８，０に調整する。　ｐＨを８．０
に保ちながら室温で２時間攪拌を続ける０反応混合物を
ＩＮ塩酸でｐＨ３，０に調整した後、この溶液をダイヤ
イオンＨＰ−２０を使用するカラムクロマトグラフィー
に付し、１５％イソプロピルアルコール水溶液で溶出す
る。溶出液を凍結乾燥して、７β−［２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−２−（１
−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ）アセトアミ
ド］−３−［３−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルア
ミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−
カルボキシラード（シン異性体）　（２３０ｍｇ）を得
る。

ＩＲ（スジ３−ル）　　’　　１７６０．　１６５０．
　１５８０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ２０−ＮａＨＣＯ３
，８）　：１．５０　（６Ｈ０ｓ）−３，４０−３，８
５（２１（、ｍ）、　５．２７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５）
１ｚ）、　５．３３−５．７３　　（２Ｈ，ｍ）、　　
５．８８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　６．４３６
．８０　（ＬＨ，ｍ）、　６．９３−７．４３　（２Ｈ
，ｍ）、　７．６３−８．００　　（ＩＨ，ｍ＞、　　
８．０３−８．３５　（ＩＨ，ｍ）、　　８．３５−８
．７０　（ＬＨ，ｍ）、　９．１５−９．５３　（ＩＨ
，ｍ）東ｍ ７β−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル
）−２−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセ
トアミド］−３−［３−（３，４−ジアセトキンベンゾ
イルアミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム
−４−カルボキシラード・沃化水素酸塩（シン異性体）
（２ｇ）のメチルアルコール（１５＋１１１１　）溶液
に、製塩Ｍ（１５−）を攪拌下室温で加え、２時間攪拌
する０反応混合物を酢酸エチル中に注いで沈殿を生成せ
しめ、次いでこの沈殿を濾取する。沈殿をテトラヒドロ
フラン（２８１１ＬＱ　）と水（４−）との混合物に溶
ＭＬ、１ＲＡ−４００（ＣＦ３ＣＯ２ｅ型）ヲ使用スル
カラムクロマトグラフィーに付し、７５％テトラヒドロ
フラン水溶液で溶出する。目的化合物を含む画分を減圧
濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルで粉砕して、
７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−’（３゜４−ジアセトキシベンゾイル
アミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４
−カルボキシラード・ビス（トリフルオロ酢酸塩）（シ
ン異性体）（１，３ｇ）を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ、ｌ；　）　’　ｌ−４５（９Ｈ
１ｓ）９２．２０−２．４５（６Ｈ，ｍ）、　３．３０
−３．８３　（２Ｈ，ｍ）、　４．５４　（２Ｈ，ｓ）
。

５．２０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．３０−５
．７５　（２Ｈ，ｍ）。

５．８５　（１１（、ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）
、　６．７８　（ＩＨ，ｓ）。

７．００−７．５７　（３Ｈ，ｍ）、　７．６５−８．
００　（ＩＨ，ｍ）。

８．００−８．３０　（ＩＨ，ｍ）、　８．５５−８．
９５　（ＩＨ，ｍ）。

９．４３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　９．５５−９
．７６　（ＩＨ，ｍ）夾臭贋１ ７β−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２
−第三級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセトアミ
ド］−３−［３−（３，４−ジアセトキシベンゾイルア
ミノ）−１−ピリジニオコメチル−３−セフェム−４−
カルボキシラード・ビス（トリフルオロ酢酸塩）（シン
異性体）　（１，２ｇ）のジクロロメタン（４，８ｍｍ
　）およびアニソール（１，２ｍｍ）中部濁液に、トリ
フルオロ酢酸（４８ｍＱ　）を２０°Ｃで滴下する。攪
拌を同温で３時間継続する。

反応混合物を酢酸エチル中に注いで沈殿を生成せしめ、
次いでこの沈殿を濾取する。沈殿を水に溶解して炭酸水
素ナトリウム水溶液により攪拌下室温でｐＨ８，０に調
整する。ＰＨを８０に保ちながら同温で２時間撹拌を続
ける。反応混合物をＩＮ塩酸でｐＨ３，０に、Ｊ整した
後、この溶液をダイヤイオンＨＰ−２０を使用するカラ
ムクロマトグラフィーに付して１５％イソプロピルアル
コール水溶液で溶出し、両分を凍結乾燥して、７β−［
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−カルポ
キシメトキシイミノアセトアミドコ−３−［３−（３゜
４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−１−ピリジニオ
コメチル−３−セフェム−４−カルボキシラード（シン
異性体）　（３５０ｍｇ　）を得る。

ＩＲ（スジミール）　　：　　１７７０．　１６６０．
　１５９０．　１５２０　　ｃｍ−’ＮＭＲ（Ｄ　０−
ＮａＨＣＯ３，Ｓ　＞　’　４．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ＞、５．１０−５．７３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、　　６．５３−６．８０（ＬＨ，ｓ）、　７．０−
７．２８　（２Ｈ，ｍ）。

ｍ）、　　８．１５−８．４０　（ＬＨ，ｍ）、　　８
９．２０−９．４０　　（ＩＨ，ｍ＞ （２８，ｓ）、　　５．３５ （２Ｈ，ｍ）、　　５．９７ （１８，ｍ）、　　６．９３ ７．６８−７．９８　　（ＩＨ。

４３−８．７０　　（ＩＨ，ｍ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアミノ基または保護されたアミノ基、 ＺはＮまたはＣＨ、 Ｒ＾２は有機基、 Ｒ＾３およびＲ＾４はそれぞれヒドロキシ基または保護
   されたヒドロキシ基を意味する）で示される化合物およ
   び医薬として許容されるその塩。