JPH0616622A - アゼチジノン化合物及びその製造方法 - Google Patents

アゼチジノン化合物及びその製造方法

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JPH0616622A
JPH0616622A JP3198195A JP19819591A JPH0616622A JP H0616622 A JPH0616622 A JP H0616622A JP 3198195 A JP3198195 A JP 3198195A JP 19819591 A JP19819591 A JP 19819591A JP H0616622 A JPH0616622 A JP H0616622A
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methoxyphenyl
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Jaroslav Dr Kalvoda
カルボダ ヤロスラフ
Ivan Dr Ernest
エルネスト イバン
Michel Dr Biollaz
ビオラズ ミッヒェル
Ernst Dr Hungerbuhler
フンガービューラー エルンスト
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Ciba Geigy AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（II）： 【化１】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ2 は水
素又はヒドロキシ保護基Ｒ2 ′を表し、Ｒ3 はフェニル
基又は置換フェニル基を表し、そしてＲ4 は水素又はア
ミノ保護基Ｒ4 ′を表す〕の化合物、及びその製造方法 【効果】 一般式（Ｉ） 【化２】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ2 は水
素又はヒドロキシ保護基Ｒ2 ′を表し、Ｒ3 はフェニル
基、置換フェニル基又は低級アルキル基を表し、Ｒ4 は
水素又はアミノ保護基Ｒ4 ′を表す〕の（４Ｒ）−３，
４−トランス−ジ置換アゼチジノンの製造のための中間
体として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学的に活性なアシル
オキシアザチジノンの製造のための中間体に関する。
【０００２】
【発明の概要】本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１９】
【０００３】〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表
し、Ｒ2 は水素又はヒドロキシ保護基Ｒ2 ′を表し、Ｒ
3 はフェニル基、置換フェニル基又は低級アルキル基を
表し、Ｒ4 は水素又はアミノ保護基Ｒ4 ′を表す〕の
（４Ｒ）−３，４−トランス−ジ置換アゼチジノンの製
造方法並びにＲ1 ，Ｒ2 及びＲ4 が前記のものを表し、
Ｒ 3 がフェニル基又は置換フェニル基を表す一般式
（Ｉ）の新規化合物を製造するための中間体に関する。
【０００４】
【具体的な説明】本発明の範囲において使用する一般的
定義は、下記の意味を有するのが好ましい。基又は残
基、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級ア
ルカノイル基等との関連で使用する用語「低級」は、こ
のように表現された基又は残基が、特に断らない限り、
７個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含むことを
意味する。
【０００５】低級アルキル基Ｒ1 は、好ましくはメチル
基、更に、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル
基である。
【０００６】Ｒ1 は、好ましくはメチル基又は更に水素
を表す。Ｒ2 は、水素であるのが好ましい。
【０００７】ヒドロキシ保護基Ｒ2 ′並びにその導入及
び脱離は、例えば“プロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・ケミストリィ（Protective Groups in
Organic Chemistry）”〔１９７３年プレナム・プレス
（Plenum Press）発行、ロンドン及びニューヨーク〕、
並びに“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニ
ック・ケミストリィ（Protective Groups in Organic C
hemistry）”〔１９７４年ウィリィ（Wiley ）発行、ニ
ューヨーク〕に記載されている。
【０００８】ヒドロキシ保護基Ｒ2 ′は、例えば置換さ
れたカルボン酸又はスルホン酸のアシル基、例えばハロ
ゲン、例えば弗素若しくは塩素で置換された低級アルカ
ノイル基、例えば２，２−ジクロロ−若しくは２，２，
２−トリフルオロアセチル基、場合により置換された、
例えばハロゲン、例えば塩素、フェニル基若しくはｐ−
ニトロフェニル基で置換された低級アルキル炭酸半エス
テル若しくは低級アルケニル炭酸半エステルのアシル
基、例えば２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
基、アリルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基若しくはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
基、場合により例えばニトロ基、ハロゲン若しくは低級
アルコキシ基で置換されたアロイル基、例えばベンゾイ
ル基、例えば４−ニトロ−、３，５−ジニトロ−、４−
クロロ−若しくは４−メトキシベンゾイル基、低級アル
カンスルホニル基、例えばメタンスルホニル基、アリー
ルスルホニル基、例えばトルエンスルホニル基、５〜７
個の環原子を有する２−オキサ−若しくは２−チアシク
ロアルキル基、例えば２−テトラヒドロフリル基若しく
は２−テトラヒドロピラニル基又はこれらのチア類縁
体、１−低級アルコキシ低級アルキル基、例えばメトキ
シメチル基若しくは１−エトキシエチル基、又は低級ア
ルキル基、アリール低級アルキル基及び／又はアリール
オキシ基で３個置換されたシリル基である。
【０００９】Ｒ2 ′は、好ましくは炭酸半エステルの置
換されたアシル基、例えば２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基又はｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル基、ニトロ基で１個若しくは２個置換されたベ
ンゾイル基、例えば４−ニトロ−若しくは３，５−ジニ
トロ−ベンゾイル基、又は前記の基で置換されたシリル
基、例えばトリ低級アルキルシリル基、例えばトリメチ
ル−若しくはトリエチルシリル基、ジ低級アルキル−ト
リ低級アルキルメチルシリル基、例えばジメチル−若し
くはジエチル−（２−エチル−２−プロピル）シリル
基、ジメチル−（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基又はジメ
チル−（２，３−ジメチルブト−２−イル）シリル基、
ジアリール（低級アルキル）シリル基、例えばジフェニ
ル−（ｔｅｒｔ−ブチル）シリル基、アリール−（ジ低
級アルキル）シリル基、例えばｔｅｒｔ−ブチル−メチ
ル−フェニルシリル基及びトリ−低級アルキルアリール
オキシ−（ジ低級アルキル）シリル基、例えば２，４，
６−トリ−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェノキシ（ジメチ
ル）シリル基である。
【００１０】特に好ましい保護基Ｒ2 ′は、特に容易に
脱離可能であるため、２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル基、アリルオキシカルボニル基及び３，５−
ジニトロベンゾイル基である。
【００１１】置換フェニル基Ｒ3 は、例えば、低級アル
コキシ基、例えばメトキシ基、低級アルキル基、例えば
メチル基及び／又はハロゲン、例えば塩素で１〜３個置
換されたフェニル基、例えば４−メトキシ−若しくは４
−ニトロフェニル基、２−、３−若しくは４−クロロフ
ェニル基又は４−トリル基である。低級アルキル基Ｒ 3
は、例えば炭素原子数１〜４のアルキル基、例えばエチ
ル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル
基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基及び特にメチ
ル基である。Ｒ3 はフェニル基であるのが好ましい。
【００１２】アミノ保護基Ｒ4 ′は、好ましくは酸化に
より脱離されうるアリールメチル基又はアリール基であ
り、その際アリール基は好ましくは１個以上、例えば２
個の低級アルコキシ基、例えばメトキシ基で置換された
フェニル基であり、特に４−メトキシベンジル基若しく
は２，４−ジメトキシベンジル基、又は４−メトキシフ
ェニル基若しくは３，４−ジメトキシフェニル基を表
す。
【００１３】本発明方法は、一般式（II）：
【化２０】
【００１４】〔式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は一般式
（Ｉ）の下に記載した定義を有する〕の化合物を過酸で
処理することによってバイヤー−ビリガー（Baeyer-Vil
liger）反応に付し、必要に応じ、Ｒ2 が水素を表す一
般式（Ｉ）の得られた化合物における遊離ヒドロキシ基
を保護されたヒドロキシ基ＯＲ2 ′に変え、及び／又は
場合により、一般式（Ｉ）の得られた化合物においてヒ
ドロキシ保護基Ｒ2 ′及び／又はアミノ保護基Ｒ4 ′を
脱離させることを特徴とする。
【００１５】一般式（II）の出発原料において、Ｒ1 は
水素又はメチル基であり、Ｒ2 は水素又は前記のヒドロ
キシ保護基Ｒ2 ′、例えば２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、３，５
−ジニトロベンゾイル基、ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチル
シリル基又はジメチル−２，２−ジメチルブト−２−イ
ルシリル基であり、Ｒ4 は水素又はアリール基、特にｐ
−メトキシフェニル基であり、Ｒ3 はフェニル基又はメ
チル基であるのが好ましい。
【００１６】反応には、有機又は無機の過酸又はイミノ
過カルボン酸又はこれらの塩、例えばアルカリ金属塩若
しくはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩若しくはマグネシウム塩、例えば場合によりハロ
ゲン化された低級アルカン過カルボン酸、例えば過酢酸
若しくはトリフルオロ過酢酸、場合によりニトロ基及び
／又はハロゲンで１個若しくは２個置換された芳香族過
酸、例えば過安息香酸、ｐ−ニトロ過安息香酸、ｍ−ク
ロロ過安息香酸、３，５−ジニトロ過安息香酸、モノ過
フタル酸若しくはその塩、例えばモノ過フタル酸マグネ
シウム、ペルオクソ硫酸類、例えばペルオクソ硫酸、ト
リハロゲンイミノ過酢酸、例えばトリクロロ−若しくは
トリフルオロイミノ過酢酸を使用することができる。過
酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸及びモノ過フタル酸が好ま
しい。
【００１７】過酸は、例えば、対応する酸又はその酸性
塩及び過酸化水素から、その場で形成することもでき
る。特にイミノ過カルボン酸は、通常、例えば対応する
ニトリル及び過酸化水素から、好ましくは弱酸性緩衝
剤、例えば燐酸水素カリウムの存在で、その場で製造さ
れる。
【００１８】反応は、常用の溶剤、例えばハロゲン化炭
化水素、例えば塩化メチレン若しくはクロロホルム、エ
ステル、例えば酢酸エチルエステル、液状の酸、例えば
氷酢酸、又はアルコール、例えば低級アルカノール、例
えばエタノール中で、約０℃〜約１００℃の温度で、場
合により不活性雰囲気中で、場合により加圧下、例えば
約１０bar 以下の加圧で行われる。
【００１９】ヒドロキシ保護基Ｒ2 ′は、それ自体公知
の方法で、例えばＲ2 が水素を表し、Ｒ4 が好ましくは
アミノ保護基Ｒ4 ′を表す一般式（Ｉ）の化合物をアシ
ル基がヒドロキシ保護基である酸の反応性誘導体と反応
させるか、又は例えば無水物、例えばトリフルオロ酢酸
無水物、混成無水物、例えば酸ハロゲニド、例えば２，
２−ジクロロアセチルクロリド、炭酸半エステルの混成
無水物、例えば２，２，２−トリクロロエチル−、アリ
ル−、フェニル−若しくはｐ−ニトロフェニルクロロホ
ルミエートと反応させるか、又は酸、例えばｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在で１，２−ジヒドロフラン若しくは
１，２−ジヒドロピランと反応させるか、又はハロゲン
シラン、例えばトリ低級アルキルハロゲンシラン、例え
ばトリメチルクロロシラン若しくはジメチル−ｔｅｒｔ
−ブチルクロロシランと反応させることによって導入す
ることができる。
【００２０】得られた一般式（Ｉ）の化合物において、
保護基Ｒ2 ′の脱離は、それ自体公知の方法、例えば加
溶媒分解、例えばアシドリシス、還元又は酸化によって
行われる。
【００２１】アシル基Ｒ2 ′は、酸性又はアルカリ性条
件下に、Ｒ2 ′の定義に応じて例えば酸、例えばギ酸若
しくはトリフルオロ酢酸又は塩基、例えばアルカリ金属
水酸化物若しくは炭酸塩、例えば重炭酸ナトリウム、双
環式アミジン、例えば１，５−ジアザビシクロ〔５．
４．０〕ウンデク−５−エン、又はアルカリ金属ハロゲ
ニドを用いてけん化することができる。２−オキサ−又
は２−チアシクロアルキル基は、酸の存在で脱離され
る。
【００２２】ハロゲン低級アルコキシカルボニル基及び
場合によりニトロ基で置換されたベンジルオキシカルボ
ニル基Ｒ2 ′は、還元、例えば適当な水素添加触媒、例
えば酸化白金又はパラジウムの存在で水素で接触水素添
加するか、又は化学的還元剤、例えば酢酸水溶液の存在
で亜鉛で処理することによって脱離し、水素で置換する
ことができる。
【００２３】前記の置換シリル基Ｒ2 ′は、ヒドロキシ
ル基含有溶剤中で中性、酸性若しくはアルカリ性で、又
は特に、弗化物陰イオンを生成する弗化水素酸の塩、例
えばアルカリ金属弗化物、例えば弗化ナトリウムを用い
て、場合により大環状ポリエーテル（“クラウンエーテ
ル”）の存在で処理するか、又は有機第四級塩基の弗化
物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリ
ド、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理
することによって脱離させることができる。
【００２４】低級アルケニルオキシカルボニルオキシ基
−ＯＲ2 ′（低級アルケニル基は特にアリル基を表す）
をヒドロキシ基に変える反応は、好ましくは低級アルケ
ニル基受容体を用いてテトラキス−トリフェニルホスフ
ィン−パラジウムの存在で、場合によりトリフェニルホ
スフィンの存在で行う。
【００２５】低級アルケニル基、例えば、特にアリル基
に対する適当な受容体は、例えばアミン類、例えば特に
立体障害のあるアミン、例えばｔｅｒｔ−ブチルアミ
ン、更にトリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチル
アミン、モルホリン若しくはチオモルホリン、脂肪酸又
は脂環式β−ジカルボニル化合物、例えばアセチルアセ
トン、アセト酢酸エチルエステル又はジメドン、更に、
低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸若しくはプロピオ
ン酸である。特に好ましい受容体はジメドンである。
【００２６】反応は、不活性溶剤、例えばエーテル、例
えばジオキサン若しくは特にテトラヒドロフラン、ハロ
ゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、低級アルカノー
ル、例えばエタノール、エステル、例えば酢酸エチル又
はこれらの混合物中で、１．５〜１０モル当量の低級ア
ルケニル基受容体を用いて２〜１０モル％、特に５〜８
モル％〔一般式（Ｉ）の出発原料に対して〕のテトラキ
ス−トリフェニルホスフィン−パラジウム触媒の存在
で、場合により５０モル％以下のトリフェニルホスフィ
ンの存在で、常温又は温度を若干高めるか又は低下し
て、例えば約０℃〜約４０℃、好ましくは約２０℃〜約
２５℃で、必要に応じて不活性ガス雰囲気、例えば窒素
雰囲気若しくはアルゴン雰囲気中で実施する。
【００２７】アリールメチル基Ｒ4 ′、例えば４−メト
キシ−若しくは２，４−ジメトキシベンジル基は、例え
ば酸化により脱離され、例えば、酸性塩、例えば燐酸水
素二カリウムの存在で、場合により触媒、例えば金属
塩、例えば鉄（II）塩及び／又は銅（II）塩、例えば硫
酸鉄（II）７水化物及び／又は酢酸銅（II）水化物の存
在で、強い酸化剤、例えば無機ペルオクソ塩、例えばペ
ルオクソ二硫酸ナトリウム又はペルオクソ二硫酸カリウ
ムと反応させるか、又は特にセリウム（IV）塩、例えば
沃素酸セリウム（IV）、硝酸セリウム（IV）〔ＣｅＯＨ
（ＮＯ3 ）3 〕、硫酸セリウム（IV）又は好ましくは六
硝酸セリウム（IV）二アンモニウムと、例えば含水有機
媒体、好ましくは含水アセトニトリル中で反応させるこ
とによって脱離させる。
【００２８】アリール基Ｒ4 ′、例えば４−メトキシフ
ェニル基又は３，４−ジメトキシフェニル基は、好まし
くは酸化により脱離され、例えば酢酸エチル中でオゾン
分解し、次いで、生成するオゾニドを還元剤、例えばチ
オ硫酸ナトリウムで還元するか又はセリウム塩（IV）、
例えば六硝酸セリウム（IV）二アンモニウムと反応させ
ることによって分解することによって脱離される。
【００２９】Ｒ４′は、Ｒ2 ′の定義に応じて選択的に
か或いはＲ2 ′と一緒に脱離される。前記の分解反応
は、それ自体公知の条件下に、必要に応じて冷却又は加
熱しながら、場合により不活性ガス雰囲気、例えば窒素
雰囲気中で実施する。
【００３０】本発明は、好ましくは、Ｒ1 が水素又はメ
チル基を表し、Ｒ2 が水素又はヒドロキシ保護基
Ｒ2 ′、例えば炭酸半エステルの置換アシル基、例えば
２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリル
オキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基若し
くはｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、４−ニト
ロ−若しくは３，５−ジニトロベンゾイル基又はトリ低
級アルキルシリル基、例えばトリメチルシリル基、ジメ
チル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル基若しくはジメチル−
（２，３−ジメチルブト−２−イル）−シリル基を表
し、Ｒ3 がフェニル基又はメチル基を表し、Ｒ4 が水素
又はアミノ保護基Ｒ4 ′、例えば４−メトキシベンジル
基、２，４−ジメトキシベンジル基、４−メトキシフェ
ニル基若しくは３，４−ジメトキシフェニル基を表し、
Ｒ1 が低級アルキル基を表す場合、側鎖の１′−位の炭
素原子がＲ−又はＳ−配置を有する一般式（Ｉ）の化合
物の製造方法に関する。
【００３１】一般式（Ｉ）の化合物、特に、Ｒ1 が水素
又はメチル基を表し、Ｒ2 が水素又はヒドロキシ保護基
Ｒ2 ′を表し、Ｒ4 が水素である化合物は、抗生作用を
有するペネム−又はカルバペネム化合物にそれ自体公知
の方法で加工することのできる有用な中間生成物であ
る。
【００３２】この加工は、Ｒ3 がメチル基である一般式
（Ｉ）の公知アゼチジノン化合物の加工と同様にして、
例えばＴ．ハヤシら著、Chem.Pharm.Bull.２９巻３１５
８、１９８１年又は欧州特許出願第４２０２６号（ペネ
ムについて）又は同第７８０２６号明細書（カルバペネ
ムについて）に記載されているようにして行う。
【００３３】本発明は、同様に一般式（II）の出発化合
物、特にＲ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4が好ましい定義を有
する出発化合物、及びその製造方法に関する。
【００３４】一般式（II）の化合物の製造方法は、ａ）
一般式（III ）：
【化２１】
【００３５】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ3 及びＲ4 ′は一般式
（Ｉ）の下に挙げた定義を有し、２位の炭素原子はＲ−
配置を有し、Ｒ1 が低級アルキル基を表す場合には、３
位の炭素原子はＲ−又はＳ−配置を有する〕の化合物の
α−カルバニオン又は一般式（IV）：
【００３６】
【化２２】
【００３７】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ3 及びＲ4 ′は一般式
（Ｉ）の下に挙げた定義を有し、Ｒ2 ″は閉環工程の条
件下に脱離されないヒドロキシ保護基を表し、Ｘは離核
性離脱基を表し、２位の炭素原子はＲ−配置を有し、Ｒ
1 が低級アルキル基を表す場合には、３位の炭素原子は
Ｒ−又はＳ−配置を有する〕の化合物のカルバニオンを
閉環させるか、又はｂ）一般式（II′）：
【００３８】
【化２３】
【００３９】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は一般
式（II）の下に挙げた定義を有する〕のシス−化合物を
異性化し、必要に応じてアミノ保護基Ｒ4 ′を脱離さ
せ、水素で置換し、及び／又は必要に応じ、得られた一
般式（II）の化合物を一般式（II）他の化合物に変える
ことを特徴とする。
【００４０】一般式（IV）の出発原料において、閉環工
程の条件下に脱離されえないヒドロキシ保護基Ｒ2 ″
は、Ｒ2 ′の下に挙げた置換カルボン酸又はスルホン酸
のアシル基、例えば２，２，２−トリクロロアセチル
基、炭酸半エステルの置換アシル基、例えばｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、２−テトラヒドロフリル
基若しくは−ピラニル基、又は１−低級アルコキシ低級
アルキル基、例えばメトキシメチル基若しくは１−エト
キシエチル基、又は場合により置換されたアロイル基、
例えば４−ニトロベンゾイル基若しくは３，５−ジニト
ロベンゾイル基であり、適当な離核性離脱基Ｘは、例え
ばハロゲン、例えば塩素、臭素若しくは沃素、低級アル
カノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基、例えばフェニルスルホニルオキシ基若
しくはトシルオキシ基、又は低級アルキルスルホニルオ
キシ基、例えばメシルオキシ基である。
【００４１】一般式（III ）又は（IV）の化合物のα−
カルバニオンとは、−ＣＯ−Ｒ3 基に対してα−位の炭
素原子に負電荷が存在する陰イオン、即ち部分式−Ｎ−
ＣＨ - −ＣＯ−Ｒ3 を有する対応する化合物である。こ
のようなカルバニオンは、適当な溶剤中で一般式（III
）又は（IV）の化合物をこのようなカルバニオンを形
成する塩基で処理することによってその場で製造され
る。
【００４２】このような塩基は、例えばアルカリ金属塩
基、例えばナトリウム、カリウム若しくはリチウムの水
酸化物又は炭酸塩、又は有機アルカリ金属化合物、例え
ば低級アルキルリチウム化合物、例えばｎ−ブチル−若
しくはｔｅｒｔ−ブチルリチウム、アルカリ金属アミ
ド、例えばリチウムジイソプロピルアミド若しくは−ジ
−ｔｅｒｔ−ブチルアミド及び特に２個の水素原子がシ
リル基、例えばトリメチルシリル基で置換されているア
ルカリ金属アミド、例えばリチウム−、ナトリウム−若
しくはカリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド
である。
【００４３】更に、塩基は有機窒素塩基、例えばアミジ
ン、例えば１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノン
−５−エン及び１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕
ウンデク−５−エン、並びに非プロトン性有機溶剤中で
弗化物イオンを生成する、特に一般式（III ）の化合物
のカルバニオンの製造に適当な試薬である。
【００４４】非プロトン性有機溶剤中で弗化物イオンを
生成する試薬は、好ましくはテトラ−低級アルキルアン
モニウムフルオリド、特にテトラ−ｎ−ブチルアンモニ
ウムフルオリドである。
【００４５】カルバニオンを形成するため適当な溶剤
は、例えば炭化水素、例えばベンゼン若しくはトルエ
ン、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン若しくは
クロロホルム、エーテル、例えばジオキサン、テトラヒ
ドロフラン若しくはジメトキシエタン、アミド、例えば
ジメチルホルムアミド若しくはヘキサメチル燐酸トリア
ミド、スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド又は
ニトリル、例えばアセトニトリル、又はこれらの混合物
である。
【００４６】反応は、相転移条件下に行うこともでき、
例えば塩化メチレン及び５０％苛性ソーダからなる系中
で相転移触媒、例えばベンジルトリエチルアンモニウム
クロリド若しくは硫酸水素テトラブチルアンモニウムの
存在で行う。反応温度は、同様に、使用する塩基に左右
され、約−８０℃〜８０℃である。不活性雰囲気、例え
ばアルゴン雰囲気又は窒素雰囲気下に操作するのが好ま
しい。
【００４７】本発明方法において、出発原料の２位の炭
素原子のところの立体配置の変換が起こり、一般式（II
I ）又は（IV）の２Ｒ−化合物から一般式（II）の３Ｓ
−化合物が生成する。側鎖の１′−位の炭素原子の立体
配置（Ｒ1 ＝低級アルキル）は変動しない。
【００４８】例えば、一般式（III ）のＲ−グリシド酸
アミドから一般式（II）の３Ｓ−アゼチジノンが得ら
れ、或いは一般式（III ）の（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−
エポキシ酪酸アミドから一般式（II）の（３Ｓ，１′
Ｒ）−３−ヒドロキシエチルアゼチジノンが得られる。
【００４９】異性化法ｂ）は、適当な溶剤又は溶剤混合
物中で塩基の存在で行われる。適当な溶剤及び塩基並び
に反応条件は、閉環法ａ）のため使用することができる
ものと同一である。非プロトン性双極性溶剤、例えばジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジン、ジメチル
スルホキシド等を使用するのが好ましい。塩基として
は、殊に、炭酸カリウム又は１，５−ジアザビシクロ
〔５．４．０〕ウンデク−５−エンが該当し、この場合
にも前記の相転移条件下に操作することができる。
【００５０】一般式（II′）のシス−化合物は、閉環反
応ａ）において副生成物として生成しうる。これは、常
法で、例えばクロマトグラフィーによって分離すること
ができる。
【００５１】一般式（III ）の化合物は、それ自体公知
の方法で、一般式（VII ）の化合物を一般式（VIII）：
【化２４】
【００５２】のエポキシ酸又はその塩と、一般式（VI）
のカルボン酸と一般式（VII ）のアミンとの反応につい
て以下に記載するのと同様にして反応させることによっ
て製造することができる。一般式（VIII）のエポキシ酸
は公知であるか、又はそれ自体公知の方法で製造するこ
とができる。
【００５３】好ましい実施態様においては、一般式（II
I ）の出発原料は、一般式（Ｖ）：
【００５４】
【化２５】
【００５５】〔式中Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ′及びＸは前記の
ものを表し、Ｒ2'''は水素又はエポキシド形成条件下に
脱離されうるヒドロキシ保護基を表し、Ｒ1 が低級アル
キル基を表す場合に、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配
置を有する〕の化合物から前記のカルバニオン形成条件
下に、２位の炭素原子のところでワルデン反転下にその
場で製造される。
【００５６】一般式（Ｖ）の化合物において、エポキシ
ド形成条件下に脱離されうるヒドロキシ保護基Ｒ2'''
は、トリ低級アルキルシリル基、例えばジメチル−ｔｅ
ｒｔ−ブチルシリル基若しくはトリメチルシリル基であ
る。Ｘは好ましくはハロゲン、例えば塩素若しくは臭
素、低級アルカンスルホニルオキシ基、例えばメシルオ
キシ基、又はアリールスルホニルオキシ基、例えばトシ
ルオキシ基を表す。
【００５７】Ｒ2'''−Ｘ〔式中Ｒ2'''は水素を表す〕の
脱離は、前記のカルバニオン形成塩基、例えば水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭
酸カリウム、好ましくはアミジン、例えば１，５−ジア
ザビシクロ〔５．４．０〕ウンデク−５−エン、又はテ
トラ低級アルキルアンモニウムフルオリド、例えば脱水
したテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドを用い
て行う。
【００５８】Ｒ2'''がエポキシド形成条件下に脱離され
うるトリ低級アルキルシリル基である場合には、テトラ
低級アルキルアンモニウムフルオリドを使用するのが好
ましい。
【００５９】一般式（III ）のエポキシ化合物を得る反
応は、好ましくは不活性で、好ましくは無水の溶剤又は
溶剤混合物、例えばカルボン酸アミド、例えばジメチル
ホルムアミド、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素若しくはクロロベンゼ
ン、ケトン、例えばアセトン、環状エーテル、例えばジ
オキサン若しくはテトラヒドロフラン、エステル、例え
ば酢酸エチルエステル、又はニトリル、例えばアセトニ
トリル、又はこれらの混合物中で、場合により温度を低
下するか又は高めて、例えば約−４０℃〜約＋１００
℃、好ましくは約−１０℃〜約＋５０℃の温度範囲で、
場合により不活性ガス雰囲気、例えば窒素雰囲気下に行
う。
【００６０】この方法による反応では、２位の炭素原子
のところの立体配置が逆転し、３位の炭素原子のところ
の立体配置（Ｒ1 ＝低級アルキル）はそのまま維持され
る。一般式（Ｖ）の２Ｓ−ハロゲン−３Ｒ−ヒドロキシ
−カルボン酸アミドから一般式（III ）の（２Ｒ，３
Ｒ）−化合物が生成する。一般式（III ）の２Ｓ−ハロ
ゲン−３Ｓ−ヒドロキシ−カルボン酸アミドについて
も、同様のことが当てはまる。
【００６１】一般式（III ）のエポキシドは、Ｒ２'''
−Ｘの脱離によって製造した後に一般式（Ｖ）の化合物
から単離することもできる。
【００６２】Ｒ２''' が水素である一般式（Ｖ）の化合
物を一般式（III ）のエポキシ化合物に変換する反応及
びその単離は、それ自体公知の方法で、例えば立体化学
〔ジェラッシ（C.Djerassi）ら著“ステロイド・リアク
ションズ（Steroid Reactions ）”ホールデン・デイ
（Holden Day）、サンフランシスコ１９６３年発行、６
０６〜６１３頁参照〕から公知の反応条件、特に前記の
アミジン、例えば１，５−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−５−エンを用いて行う。
【００６３】一般式（III ）の化合物をその後の処理の
前に単離すべき場合には、前記のアミジンをほぼ等モル
量で使用するのが好ましい。一般式（IV）及び（Ｖ）の
化合物並びにその製造方法は、同様に本発明の対象であ
る。
【００６４】一般式（Ｖ）の化合物は、例えば、一般式
（VI）
【化２６】
【００６５】〔式中Ｒ1 ，Ｒ2'''及びＸは一般式（Ｖ）
の下に挙げた定義を有する〕のカルボン酸を一般式（VI
I ）
【００６６】
【化２７】
【００６７】〔式中Ｒ3 及びＲ4 ′は一般式（Ｖ）の下
に挙げた定義を有する〕のアミンと反応させることによ
って製造することができる。
【００６８】一般式（VII ）のアミンと一般式（VI）の
酸との反応は、それ自体公知の方法でアシル化条件下
に、例えば両方の化合物を縮合剤の存在で相互に縮合さ
せるか、又は一般式（VI）のカルボン酸の反応性官能性
誘導体を一般式（VII ）のアミンと反応させることによ
って行う。
【００６９】適当な縮合剤は、例えばジイミド、例えば
ジエチル−若しくはジシクロヘキシルカルボジイミド、
又はジ−Ｎ−ヘテロサイクリルカルボニル化合物、例え
ばカルボニルジイミダゾール又は１，２−オキサゾリウ
ム化合物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−
オキサゾリウム−３−スルホネート若しくは２−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−５−メチル−１，２−オキサゾリウム過塩
素酸塩（不活性溶剤の存在で室温又は温度をわずかに低
下するか若しくは高めて使用する）である。
【００７０】一般式（VI）のカルボン酸の反応性官能性
誘導体は、特に無水物、特に混成無水物、例えば対応す
るカルボン酸クロリド又はブロミドであり、これらは場
合により塩基の存在で一般式（VII ）のアミンと反応す
る。
【００７１】Ｘがハロゲンである一般式（VI）および
（VI′）の化合物は公知である。これは、例えばそれ自
体公知の方法でＬ−セリン若しくはＬ−スレオニン又は
それらのＤ−異性体から、ハロゲン化水素酸の存在でア
ミノ基を亜硝酸塩、例えば亜硝酸カリウムでジアゾ化す
ることによって製造することができる。
【００７２】Ｌ−セリンを使用する場合、前記の方法に
より一般式（VI）の化合物から出発して、アゼチジノン
環の３位の炭素原子がＲ−配置を有する一般式（Ｉ）の
化合物が得られる。
【００７３】Ｌ−スレオニンを使用する場合、アゼチジ
ノン環の３位の炭素原子がＲ−配置を有し、ヒドロキシ
エチル−側鎖の１′−位の炭素原子がＲ−配置を有する
一般式（Ｉ）の化合物が得られる。３位の炭素原子がＲ
−配置を有し、ヒドロキシエチル−側鎖の１′−位の炭
素原子がＳ−配置を有する一般式（Ｉ）の化合物を製造
したい場合には、アロスレオニンから出発する。
【００７４】前記のすべての反応において、一般式
（Ｉ）の化合物において３−低級アルキル−ＣＨ−（Ｏ
Ｒ2 ）−側鎖の１′−位の炭素原子に対応する炭素原子
の配置は変化しないで維持される。一般式（Ｖ）の化合
物の製造と同様の方法で、一般式（VIII）の化合物及び
一般式（VI′）：
【００７５】
【化２８】
【００７６】の化合物から出発して一般式（IV）の化合
物を製造することができる。一般式（VII ）の化合物は
公知であるか、又は新規である場合にはそれ自体公知の
方法で製造することができる。本発明は、任意の工程で
得られる化合物から出発し、その後の工程を実施する実
施態様にも関する。
【００７７】本発明は、一般式（VI），（VI′），（VI
I ）及び（VIII）から出発して一般式（Ｉ）の化合物を
得るまでの操作工程の組み合わせにも関する。本発明方
法は、一般式（Ｉ）の化合物を高収率で、経済的方法で
立体特異的に製造しうるという利点を有する。実施例に
記載する新規化合物及び方法が好ましい。
【００７８】
【実施例】下記の実施例は、本発明を説明するためのも
のである。温度は摂氏で示し、ＩＲ−値はcm-1で示す。
1Ｈ−ＮＭＲ−スペクトルに関しては、化学シフト
（δ）をppm で、結合定数Ｊをヘルツ（Hz）で示す。比
旋光度〔α〕は〔α〕20 D −値である。調製後処理の際
のクロマトグラフィー分離には、メルク−シリカゲル
（Merck-Kieselgel ）６０を充填したカラムを使用する
ことができる。Ｒｆ値は薄層クロマトグラフィー用完成
プレート（メルク６０ Ｆ ２５４）に関するものであ
る。
【００７９】省略記号： ｍ ＝中程度に強い吸収バンド、 ｓｈ＝シャープな吸収バンド、 ｓ ＝一重項、 ｍ ＝多重項、 ｄ ＝二重項、 ｄｄ＝複数二重項の二重項 ＡＢ＝ＡＢ型のシグナル基
【００８０】例１：（２Ｓ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−
ヒドロキシ酪酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−フェ
ナシルアミド 無水テトラヒドロフラン７０ml中の（２Ｓ，３Ｒ）−２
−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸１３．７３ｇ及びフェナ
シル−ｐ−アニシジン１８．０８ｇの溶液にジシクロヘ
キシルカルボジイミド１５．４７ｇを加え、アルゴン雰
囲気下に室温で４８時間攪拌する。反応の間に生成する
ジシクロヘキシル尿素を吸収ロ過し、ロ液を水流ポンプ
の真空下に蒸発により濃縮する。
【００８１】無定形残渣を精製の目的で、６０倍の重量
のシリカゲルでトルエンと酢酸エステルとの（９：１）
混合物を用いてクロマトグラフィーする。得られた標題
の化合物〔ＮＭＲ−スペクトル（ＣＤＣｌ3 ）１．２３
（ｄ），３．８３（ｓ），３．８８（ｓ），４．１０
（ｍ），４．１８（ｄ），４．７５／４．８０／−５．
３１／５．３６（ＡＢ）及び６．９４（ｄｄ）における
シグナル〕は、その後の閉環反応に直接使用することが
できる。
【００８２】例２：（２Ｓ，３Ｒ）−エポキシ酪酸−Ｎ
−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−フェナシルアミド 無水テトラヒドロフラン７ml中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−
ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニ
ル−Ｎ−フェナシルアミド４０６mg（１ミリモル）の溶
剤に−１０℃でアルゴン雰囲気下に１，５−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデク−５−エン１６５μｌ（１
６９mg；１．１ミリモル）を加え、得られた反応混合物
を０℃で５時間、更に室温で３時間攪拌する。
【００８３】後処理のため、反応混合物を塩化メチレン
で希釈し、水、５％クエン酸水溶液及び８％重炭酸ナト
リウム水溶液で順次洗浄する。水相を塩化メチレンで抽
出する。合した有機相を乾燥し、真空中で蒸発により濃
縮して得られた残渣をシリカゲルプレートでトルエンと
酢酸エチルとの（１：１）混合物でクロマトグラフィー
する。
【００８４】標題の化合物が粘稠な油として得られる。
Ｒｆ（メルクシリカゲル完成プレート、トルエン／酢酸
エチル１：１）：０．２７；ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：殊
に１７００，１６７０，１５９５，１５８０，１５０
５，１４２７，１３９２，１３６５，１３４８，１３０
０，１２４３，１２２１，１１８０，１１７０，１１４
０，１１０３，１０２８，９８２におけるバンド；ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ3 ）：１．５０（ｄ），３．０８（ｍ），
３．３６（ｄ），３．８２（ｓ），４．８６（ｄ），
５．４２（ｄ），６．９１（ｍ），７．３４（ｍ），
７．４６（ｍ），７．５７（ｍ），７．９３（ｍ）にお
けるシグナル。
【００８５】例３：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−
メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）−
４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン ａ）リチウム−ビス−（トリメチルシリル）アミドを用
いて：テトラヒドロフラン２０ml中の（２Ｓ，３Ｒ）−
２−ブロモ−３−ヒドロキシ酪酸−Ｎ−ｐ−メトキシフ
ェニル−Ｎ−フェナシルアミド３．３７ｇの−２０℃に
冷却した溶液にアルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン
中のリチウム−ビス−（トリメチルシリル）アミドの
０．５モル溶液３３mlを攪拌しながら加え、−１０℃に
徐々に加温しながら更に１ １／２時間攪拌する。
【００８６】反応混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。有機相を氷冷１Ｎ硫酸、水、氷冷飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄し、乾燥し、回
転蒸発器中で蒸発により濃縮する。得られた粗製生成物
をシリカゲルでクロマトグラフィーする。
【００８７】トルエンと酢酸エステルとの（９：１）混
合物を用いて、（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メト
キシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−
ベンゾイルアゼチジン−２−オンが得られ、これは塩化
メチレン／エーテルから再沈澱後、１１１〜１１３℃で
融解する。〔α〕＝−９５．１°（ｃ＝ＣＨＣｌ3 中
１．１２１％）。
【００８８】ｂ）水酸化ナトリウムを用いて：塩化メチ
レン２５ml中の（２Ｓ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒド
ロキシ酪酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−フェナシ
ルアミド９５０mg及び５０％水酸化ナトリウム水溶液８
mlの混合物を、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリ
ド７５mgを添加しながら室温で５ １／２時間激しく攪
拌する。
【００８９】反応混合物から苛性ソーダを分離し、有機
相を水で２回洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸
発により濃縮する。引き続き、トルエンと酢酸エステル
との（９：１）混合物を用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフィーし、次いで均一なフラクションを結晶させるこ
とによって標題の化合物が純粋な状態で得られる。
【００９０】ｃ）テトラブチルアンモニウムフルオリド
を用いて：テトラヒドロフラン４ml中のテトラブチルア
ンモニウムフルオリド−３水化物３００mg（０．９５ミ
リモル）の溶液に活性モレキュラーシーブ（４×１０
-10ｍ）を加え、アルゴン雰囲気下に０℃で１８時間放
置する。次に、０℃で攪拌しながら無水テトラヒドロフ
ラン２ml中の（２Ｒ，３Ｒ）−エポキシ酪酸−Ｎ−ｐ−
メトキシフェニル−Ｎ−フェナシルアミド２０６mg
（０．６３ミリモル）の溶液を滴加し、反応混合物を０
℃で２時間更に攪拌する。
【００９１】モレキュラーシーブをロ別し、フィルター
上でテトラヒドロフランで洗浄し、合した（Ｇ）液を真
空中で蒸発により濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶かし
て、１Ｎ Ｈ2 ＳＯ4 及び水で順次洗浄する。水相を塩
化メチレンで抽出する。合した有機相を乾燥し、真空中
で蒸発により濃縮した後、得られる粗製生成物をトルエ
ンと酢酸エチルとの（９：１）混合物を用いてシリカゲ
ルプレートでクロマトグラフィーする。こうして、前記
のデータを有する標題の化合物が得られる。
【００９２】ｄ）炭酸カリウムを用いて：ジメチルスル
ホキシド７４ml中の（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ
酪酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−フェナシルアミ
ド１３．０ｇの溶液に炭酸カリウム５５．２mgを加え、
アルゴン雰囲気下に２１〜２４℃で６時間攪拌する。反
応混合物を１．６ｌの氷水上に注ぎ、２時間攪拌する。
沈澱を吸引ロ過し、水で洗浄し、塩化メチレンに取る。
有機相から水を分離し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、乾燥し蒸発により濃縮する。
【００９３】得られた粗製生成物をシリカゲルカラムで
クロマトグラフィーする。ヘキサンと酢酸エチルとの
（７：３）混合物で溶離することによって少量のクロマ
トグラフィーで均一な（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）
−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オンが得られ、これ
は塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから結晶させ
た後には、１６８〜１７０℃で融解する。
【００９４】ヘキサンと酢酸エチルとの（１：１）混合
物で更に溶離して得られる、クロマトグラフィーで均一
な（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル
−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルア
ゼチジン−２−オンは、塩化メチレン／ジイソプロピル
エーテルから結晶させた後には、１１１〜１１３℃で融
解する。
【００９５】ｅ）１，５−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−５−エンを用いて：炭酸カリウムの代わ
りに当量の１，５−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウン
デク−５−エンを使用すると、その他は同じ条件下で、
ｄ）と同様に操作して、同じ化合物が得られる。
【００９６】ｆ）Ｋ2 ＣＯ3 を用いるシス−異性体の異
性化：（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−Ｎ−フェナシルアミドの閉環の際
に副生成物として少量、生成する標題の化合物（例３
ｄ）の（３Ｓ，４Ｒ）−異性体を、このシス−化合物
３．９ｇをジメチルホルムアミド８０ml中で炭酸カリウ
ム６．６ｇと共に６０℃（浴温）で２．５時間攪拌する
ことによって標題の化合物に異性化することができる。
【００９７】無機塩をロ別し、ロ液を減圧下に濃縮し、
残渣を塩化メチレンに取り、こうして得た溶液を水及び
食塩水溶液で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムでクロマトグラフィーする。ヘキサン
と酢酸エチルとの（２：１）混合物を用いて、まず少量
の（３Ｓ，４Ｒ）−異性体が溶離され、次いでヘキサン
と酢酸エチルとの１：１混合物を用いて純粋な標題の化
合物が溶離され、この化合物は塩化メチレン／ジイソプ
ロピルエーテルから結晶させた後、１１１〜１１３℃で
融解する。
【００９８】ｇ）ＮａＯＨを用いるシス−異性体の異性
化：同容量の塩化メチレンと１Ｎ苛性ソーダの２相混合
物中で６０mgの硫酸水素テトラブチルアンモニウムの存
在で（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニ
ル−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイル
アゼチジン−２−オン（シス−異性体）３．９ｇを２１
℃で２時間攪拌する。苛性ソーダを分離し、有機相を水
で洗浄した後乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。
【００９９】（３Ｓ，４Ｓ）−化合物と（３Ｓ，４Ｒ）
−化合物との（７：３）混合物を含む残渣をトルエン／
酢酸エチルを用いて、シリカゲルでクロマトグラフィー
して純粋な異性体に分離する。（３Ｓ，４Ｓ）−化合物
を含むフラクションを蒸発により濃縮したものを再結晶
した後、融点１１１〜１１３℃の純粋な標題の化合物が
得られる。
【０１００】例４：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−
メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）−
４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オン： 塩化メチレン２０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−
ｐ−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−４−ベンゾイルオキシアゼチジノン４１６mgの溶
液にｍ−クロロ過安息香酸１．２７ｇを加え、オートク
レーブ中で７２時間４５〜５０℃に加温する。反応混合
物を氷水上に注ぎ、塩化メチレンで希釈する。
【０１０１】有機相を沃化カリウム−チオ硫酸ナトリウ
ム溶液、氷冷飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で順次
洗浄し、乾燥し、回転蒸発器で蒸発により濃縮する。シ
リカゲルでクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢
酸エステル９：１混合物）した後、純粋な（３Ｒ，４
Ｒ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′
−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルオキシアゼチジ
ン−２−オンが得られる。
【０１０２】ＩＲ：殊に３６００，１７６５，１７２
５，１６００，１５１５，１４５０，１２４０，１１８
０，１０７０及び１０２５におけるバンド。ＮＭＲ：殊
に１．４２（ｄ），３．３８（ｄ），３．７（ｓ），
４．３０（ｍ），６．５２／７．４２（ＡＡ′ＢＢ′）
におけるシグナル。
【０１０３】同様の条件下にｐ−ニトロ過安息香酸を使
用するか又は溶剤としての酢酸若しくは酢酸エステル中
の過酢酸を用いても、同じ化合物が得られる。
【０１０４】例５：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルオキシア
ゼチジン−２−オン アセトニトリル１５ml中の（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−Ｎ
−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−４−ベンゾイルオキシアゼチジノン３２５mgの０
℃に冷却した溶液に水１５ml中の硝酸セリウム（IV）ア
ンモニウム１．６４２ｇの溶液を加え、−５〜０℃で３
０分攪拌する。反応混合物を水２００mlで希釈し、塩化
メチレンで３回抽出する。
【０１０５】有機相を希炭酸水素ナトリウム水溶液、１
０％亜硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。
得られた粗製生成物を２０倍の重量のシリカゲル（溶離
剤：トルエン／酢酸エステル８：２）を通してロ過し、
次いで薄層クロマトグラフィーで均一なフラクションを
クロロホルム／石油エーテルから結晶させた後、純粋な
（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシエチ
ル）−４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オンが得
られる。融点１４４．５〜１４６℃、〔α〕＝＋６７．
６±２．４°（ｃ＝０．４１４％、ＣＨＣｌ3 ）。
【０１０６】例６：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−オン ａ）アセトニトリル１０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）
−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシ
エチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン３２５
mgの−１８℃に冷却した溶液に水５ml中の硝酸セリウム
（IV）アンモニウム２．２ｇの溶液を加え、−１６〜−
１８℃で３５分攪拌する。
【０１０７】反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで
３回抽出する。有機相を氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。粗製生成物を
塩化メチレン／エーテルから再結晶すると、１３２〜１
３４℃で融解する純粋な（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−オンが得られる。
【０１０８】ｂ）１，５−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデク−５−エンを用いるシス−異性体の異性
化：クロロホルム１４ml中の（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−
３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼ
チジン−２−オン６６０mgの溶液に１，５−ジアザビシ
クロ〔５．４．０〕ウンデク−５−エン０．０５mlを加
え、１５時間７５℃に加温する。反応混合物を真空で蒸
発により濃縮し、残渣をシリカゲルカラムでクロマトグ
ラフィーする。
【０１０９】ヘキサン／酢酸エチル（１：１）を用い
て、まず少量の（３Ｓ，４Ｒ）−異性体を溶離し、次い
で（３Ｓ，４Ｓ）−異性体を溶離する。（３Ｓ，４Ｓ）
−異性体を塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルから
結晶させる。融点１３１〜１３５℃。
【０１１０】出発原料として使用した（３Ｓ，４Ｒ，
１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベン
ゾイルアゼチジン−２−オンは下記のようにして製造す
ることができる：
【０１１１】アセトニトリル２２５ml中の（３Ｓ，４
Ｒ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′
−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２
−オン（例３ｄからのシス−異性体）９．７ｇの−１８
℃に冷却した懸濁液に水１５０ml中の硝酸セリウム（I
V）アンモニウム３６．３ｇの溶液を加え、−１５〜−
５℃で３０分攪拌する。
【０１１２】反応混合物を氷水８００mlで希釈し、酢酸
エチル６００mlで抽出する。有機相１％亜硫酸ナトリウ
ム水溶液及び塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、蒸発により濃縮する。得られた粗
製生成物は、塩化メチレン／ジイソプロピルエーテルか
ら結晶させた後、純粋な（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−オンを生ずる。融点１４５〜１４７℃。
【０１１３】例７：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−（１
−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルオキシアゼチジ
ン−２−オン ａ）ｍ−クロロ過安息香酸を用いて：塩化メチレン１７
２ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−（１′−ヒドロ
キシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジノン１．９ｇの
溶液に８５％ｍ−クロロ過安息香酸１０．１ｇを加え、
ほぼ室温で１６５分攪拌する。反応混合物を氷水上に注
ぎ、塩化メチレンで２回抽出する。有機相を沃化カリウ
ム／チオ硫酸ナトリウム水溶液及び炭酸水素ナトリウム
水溶液及び次いで水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発により
濃縮する。
【０１１４】生ずる粗製生成物をトルエンと酢酸エチル
との（８：２）混合物中でシリカゲル３００ｇを介して
ロ過し、次いで、均一なフラクションを塩化メチレン／
エーテルから結晶させると、融点１４５〜１４７℃の純
粋な（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オンが
得られる。この化合物はＩＲ及びＮＭＲ−スペクトル並
びに旋光度に関して例５に記載した調製品と同一であ
る。
【０１１５】ｂ）過酢酸を用いて：塩化メチレン６０ml
中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン４．２７
ｇに酢酸中の３０％過酢酸溶液１２．２mlを加え、還流
下に６時間加熱することによって標題の化合物を製造す
ることもできる。
【０１１６】生じた反応混合物を塩化メチレンで希釈
し、５％ ＮａＨＳＯ3 水溶液、８％ＮａＨＣＯ3 水溶
液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。水相
を塩化メチレンで更に抽出し、合した有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。結晶性の粗製
生成物を塩化メチレン／エーテルから直接再結晶させる
と、前記のデータを有する純粋な標題の化合物が得られ
る。
【０１１７】ｃ）モノ過フタル酸マグネシウム６水化物
を用いて：酢酸エチル２００ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′
Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイ
ルアゼチジン−２−オン５ｇの溶液にエタノール（９６
％）６０ml中のモノ過フタル酸マグネシウム６水化物１
６．５ｇの溶液を加え、生じた反応混合物を５０℃の浴
温で５時間攪拌する。その際、結晶性沈澱が析出する。
【０１１８】懸濁液に塩化メチレン及び５％亜硫酸ナト
リウム水溶液を加え、その後、更に８％重炭酸ナトリウ
ム水溶液で洗浄する。水相を塩化メチレンで抽出し、有
機抽出液を合し、蒸発により濃縮し、残渣を塩化メチレ
ン／ペンタンで再結晶させる。前記の特性を有する純粋
な標題の化合物が得られる。
【０１１９】ｄ）過酸化水素及びトリクロロアセトニト
リルを用いて：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−（１′−
ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−
オン１１ｇをクロロホルム２００ml中の燐酸水素カリウ
ム１０ｇの存在で３０％過酸化水素１９ml及びトリクロ
ロアセトニトリル２１mlと例１３ｃと同様にして反応さ
せることによって標題の化合物を製造することもでき
る。
【０１２０】例８：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−
メトキシフェニル−３−〔１′−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−ベンゾ
イルアゼチジン−２−オン： 塩化メチレン５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）
−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン３２５mgの０℃
に冷却した溶液にアルゴン下にトリエチルアミン０．１
８ml、クロロギ酸２，２，２−トリクロロエチルエステ
ル０．１８ml及びジメチルアミノピリジン１３０mgを加
え、同じ温度で７時間攪拌する。
【０１２１】反応混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレン
で２回抽出する。有機相を５％クエン酸水溶液及び氷冷
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。残渣をシリカゲル（トルエン／酢酸エチル
９：１）を介してロ過することにより純粋な（３Ｓ，４
Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−〔１′
−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキ
シ）−エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン
が無色の泡状体として得られる。ＩＲ：殊に１７６０，
１６９０，１５１２，１３８０，１２４０及び１１８３
cm-1におけるバンド；〔α〕＝−９．５°（ｃ＝０．９
８０％、クロロホルム）。
【０１２２】例９：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
オキシ）−エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジン−２−
オン： アセトニトリル１０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ
−ｐ−メトキシフェニル−３−〔１′−（２，２，２−
トリクロロエトキシカルボニルオキシ）エチル〕−４−
ベンゾイルアゼチジン−２−オン４００mgの−１８℃に
冷却した溶液に水５ml中の硝酸セリウム（IV）アンモニ
ウム９６５mgの溶液を加え、攪拌しながら２ １／２時
間以内に−５℃に加温する。
【０１２３】反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出する。有機相を氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液
で２回洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。生じた粗
製生成物を塩化メチレン／エーテル／石油エーテルから
結晶させることにより、１０６〜１０８℃で融解する純
粋な（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−〔１′−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−エチル〕
−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オンが得られる。
【０１２４】例１０：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
オキシ）−エチル〕−４−ベンゾイルオキシアゼチジン
−２−オン： 塩化メチレン２０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル
オキシ）−エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジン−２−
オン２３０mgの溶液に８５％ ｍ−クロロ過安息香酸６
８３mgを加え、室温で３ １／２時間攪拌する。
【０１２５】反応混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレン
で２回抽出する。有機相を沃化カリウム／チオ硫酸ナト
リウム水溶液、水、氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液及び
水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。こうし
て得られた粗製生成物をシリカゲル（トルエン及びトル
エン／酢酸エチル８：２）を介してロ過し、次いで、均
一なフラクションを塩化メチレン／エーテル／石油エー
テルから結晶させることにより、融点１１８〜１２０℃
の純粋な（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−〔１′−（２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）−エチ
ル〕−４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オンが得
られる。〔α〕＝＋７５°（ｃ＝１．０１％、クロロホ
ルム）。
【０１２６】例１１：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−（１′−アリルオキシカルボ
ニルオキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−
オン： 塩化メチレン５ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）
−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン３２５mgの０℃
に冷却した溶液にアルゴン下にトリエチルアミン０．１
８ml、クロロギ酸アリルエステル０．１６ml及びジメチ
ルアミノピリジン１３０mgを加え、同じ温度で１時間攪
拌する。更に、前記の量のトリエチルアミン、クロロギ
酸アリルエステル及びジメチルアミノピリジンを添加し
た後、０℃で更に１７時間攪拌し、次に、３種の薬剤の
前記と同じ量を添加し、室温で２４時間攪拌する。
【０１２７】反応混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレン
で２回抽出する。有機相を５％クエン酸水溶液及び氷冷
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発によ
り濃縮する。残渣をシリカゲル４０ｇ（トルエン／酢酸
エチル９：１）を介してロ過することにより純粋な（３
Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−
（１′−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
ベンゾイルアゼチジン−２−オンが得られる。融点７８
〜８０℃。
【０１２８】例１２：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
（１′−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
ベンゾイルアゼチジン−２−オン： アセトニトリル１０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ
−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′−アリルオキシカ
ルボニルオキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−
２−オン２７０mgの−１８℃に冷却した溶液に水５ml中
の硝酸セリウム（IV）アンモニウム８００mgの溶液を加
え、攪拌しながら３時間以内に０℃に加温する。
【０１２９】反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで
２回抽出する。有機相を氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液
で２回洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。生じた粗
製生成物をシリカゲル２０ｇ（トルエン／酢酸エステル
８：２）を介してロ過し、次いで、純粋なフラクション
を塩化メチレン／エーテル／石油エーテルから結晶させ
ることにより、９３〜９５℃で融解する純粋な（３Ｓ，
４Ｓ，１′Ｒ）−３−（１′−アリルオキシカルボニル
オキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン
が得られる。
【０１３０】例１３：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
（１′−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オン： ａ）ｍ−クロロ過安息香酸を用いて：塩化メチレン５ml
中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−（１′−アリルオキ
シカルボニルオキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−オン６０mgの溶液に８５％ ｍ−クロロ過安息
香酸２３４mgを加え、室温で３ １／２時間攪拌する。
反応混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレンで２回抽出す
る。有機相を沃化カリウム／チオ硫酸ナトリウム水溶
液、水、氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗
浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。
【０１３１】こうして得られた粗製生成物をシリカゲル
（トルエン及びトルエン／酢酸エチル８：２）を介して
ロ過し、次いで、均一なフラクションを塩化メチレン／
エーテル／石油エーテルから結晶させると、融点８４〜
８５℃の純粋な（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−（１′−
アリルオキシカルボニルオキシエチル）−４−ベンゾイ
ルオキシアゼチジン−２−オンが得られる。
【０１３２】ｂ）過酢酸を用いて：塩化メチレン５ml中
の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−（１′−アリルオキシ
カルボニルオキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン
−２−オン９１mgの溶液を３回に分けて、酢酸中の３０
％過酢酸０．４mlに加え、室温で４８時間攪拌すること
によって標題の化合物を製造することもできる。
【０１３３】得られた反応混合物を塩化メチレン中で５
％亜硫酸ナトリウム水溶液、８％重炭酸ナトリウム水溶
液及び塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄する。水相を塩
化メチレンで更に抽出し、合した有機抽出液を硫酸ナト
リウム上で乾燥した後、蒸発により濃縮する。得られた
残渣をシリカゲルプレートでヘキサン／酢酸エチル
（１：１）を用いてクロマトグラフィーすると、前記の
特性を有する純粋な標題の化合物が得られる。
【０１３４】ｃ）過酸化水素及びトリクロロアセトニト
リルを用いて：クロロホルム３ml中の（３Ｓ，４Ｓ，
１′Ｒ）−３−（１′−アリルオキシカルボニルオキシ
エチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン１５２
mgの溶液にトリクロロアセトニトリル０．３ml、３０％
過酸化水素水溶液１．２ml及び燐酸水素カリウム１３８
mgを室温で加え、生ずる混合物を室温で２１時間攪拌す
ることによって同様に標題の化合物を製造することもで
きる。塩化メチレンで希釈した後、５％重亜硫酸ナトリ
ウム水溶液、８％重炭酸ナトリウム水溶液及び塩化ナト
リウム水溶液で順次洗浄する。
【０１３５】水相を塩化メチレンで更に抽出し、合した
有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、蒸発によ
り濃縮する。得られた残渣をシリカゲルプレートでヘキ
サン／酢酸エチル（１：１）を用いてクロマトグラフィ
ーすると、前記の特性を有する純粋な標題の化合物が得
られる。
【０１３６】例１４：（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
（１′−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルチオアゼチジン−
２−オン Ｎ−アリルオキシカルボニルチオグリシン−ジシクロヘ
キシルアンモニウム塩２６．７５ｇ（７５ミリモル）を
水２００ml及び１Ｎ水酸化ナトリウム７５mlに溶かし、
毎回１００mlの塩化メチレンで３回抽出する。水相を０
℃に冷却し、pH制御下（ガラス電極）下に１Ｎ水酸化ナ
トリウムの添加によってpH１０．０に調節する。
【０１３７】アルゴン雰囲気下に激しく攪拌しながら、
アセトン２７５ml中の（３Ｒ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
（１′−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オン８ｇ（２５ミリ
モル）の溶液を滴加し、その際温度を４℃以下に保持す
る。添加終了後に、０〜５℃で１５分攪拌し、溶液を回
転蒸発器で３００mlに濃縮し、毎回１００mlの塩化メチ
レンで４回抽出する。
【０１３８】合した有機相を更に毎回水１００mlで２
回、飽和塩化ナトリウム水溶液１００mlで１回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により濃縮する。得ら
れた残渣をメルク−シリカゲル５００ｇでフラッシュ法
でＣＨＣｌ3 ／アセトン（９：１）を用いてクロマトグ
ラフィーする。Ｒｆ−値（メルク完成プレート、ＣＨＣ
ｌ3 ／アセトン９：１）０．２０の標題の化合物が得ら
れる。
【０１３９】例１５：（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−６−
（１′−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−２−
アリルオキシカルボニルアミノメチル−２−ペネム−３
−カルボン酸アリルエステル 塩化メチレン〔新しくアロックス（Alox）ロ過したも
の〕１５ml中の（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−（１′−
アリルオキシカルボニルオキシエチル）−４−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニルグリシルチオアゼチジン−２−オン
９３０mg（２．５ミリモル）の溶液にアルゴン雰囲気中
で−１５℃で攪拌しながら蓚酸アリルエステルクロリド
５５７mg（３．７５ミリモル：１．５当量）及びヒュー
ニッヒ（Huenig）−塩基０．６４ml（３．７５ミリモ
ル；１．５当量）を順次加え、−１５℃で更に３０分攪
拌する。
【０１４０】後処理のため、反応混合物を塩化メチレン
で希釈し、冷０．１Ｎ ＨＣｌ及び冷飽和ＮａＨＣＯ3
溶液（２回）と順次激しく、短時間振盪する（最後の処
理は、過剰のアリルオキシオキサルクロリドを除去す
る）。水相を塩化メチレンで１回抽出し、合した有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で蒸発により濃縮す
る。粗製生成物をトルエンに数回取り、蒸発により濃縮
し、高度真空で乾燥する。
【０１４１】得られた、２−〔（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）
−３−（１′−アリルオキシカルボニルオキシエチル）
−４−Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルチオ−２−
オキソ−１−アゼチジニル〕−２−オキソ酢酸アリルエ
ステルを含む粘稠な残渣を閉環のため無水トルエン２５
mlに溶かし、室温で攪拌（アルゴン）下に蒸溜したトリ
エチルホスファイト１．０４４ml（６ミリモル；２．４
当量）を加え、反応混合物を１００℃に予熱した油浴中
に迅速に浸漬し、アルゴン雰囲気下に同じ温度で７時間
攪拌する。
【０１４２】反応混合物を真空中で蒸発により濃縮し、
残渣をメルクシリカゲル（０．０４〜０．０６３mmの粒
径）１００ｇでフラッシュ法でクロマトグラフィーす
る。まず、トルエン／酢酸エステル（９：１）５００ml
の初溜及びトルエン／酢酸エステル（４：１）を用いた
１５０mlのフラクションを取る。
【０１４３】トルエン／酢酸エステル（４：１）を用い
た次の２５mlのフラクションに標題の化合物が溶離さ
れ、その際少量のより一層移動性の成分（対応するシス
−異性体）を最初のフラクション中に分離することがで
きる。融点５８〜５９℃（エーテル／ペンタンから）。
Ｒｆ（メルク完成プレート、トルエン／酢酸エステル
２：１）：０．４０；〔α〕＝＋１２７．７°（ＣＨ2
Ｃｌ2 中１．０５％）。
【０１４４】例１６：（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−２−ア
ミノメチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネ
ム−３−カルボン酸 テトラヒドロフラン４ml中の（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−
２−アリルオキシカルボニルアミノメチル−６−（１−
アリルオキシカルボニルオキシエチル）−２−ペネム−
３−カルボン酸アリルエステル１００mg（０．２２ミリ
モル）、ジメドン３０８mg（２．２ミリモル）及びトリ
フェニルホスフィン３０mg（０．１１ミリモル）の溶液
にアルゴンを５分間導通する。
【０１４５】次に、室温でテトラキス−トリフェニルホ
スフィン−パラジウム２２mg（０．０１９ミリモル）を
添加する。５分後、沈澱物が沈澱し始める。懸濁液をア
ルゴン雰囲気下に室温で合計１時間攪拌する。沈澱した
生成物をロ別し、テトラヒドロフラン、酢酸エチル及び
ヘキサンで洗浄し、高度真空で乾燥する。Ｒｆ（Ｈ
2Ｏ，ＯＰＴＩ ＵＰＣ12）：０．４８。
【０１４６】粗製（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−２−アミノ
メチル−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−
３−カルボン酸５０mgを２回蒸溜した水０．５ml中に３
０℃で溶かす。水溶液を５℃に冷却し、少量の活性炭を
加え、１５分攪拌し、次いで澄明にロ過する。
【０１４７】澄明なロ液を高度真空中で完全に濃縮し、
残渣をエタノール（９６％）０．３ml中に懸濁する。懸
濁液を室温で３０分強く攪拌する。白色結晶（針状晶）
をロ別し、エタノール（９６％）で洗浄する。生成物を
高度真空中で２０℃で乾燥する。融点１６５℃（分
解）。
【０１４８】例１７：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アセトニル
−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−２，３−エポキシ酪酸ア
ミド トルエン１７００ml中のＮ−アセトニル−ｐ−アニジジ
ン塩酸塩７３．２ｇの−２０℃に冷却した溶液に攪拌し
ながら（−１５〜−１８℃）１５分以内にトルエン１７
０mlに溶かしたＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ド７０．２ｇ及び６０分以内にジクロロメタン３４０ml
中の（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸のジシクロ
ヘキシルアンモニウム塩の溶液１０３ｇを滴加する。
【０１４９】反応混合物を４５分以内に０℃に加温し、
更に０〜５℃で１８ １／２時間攪拌する。懸濁液を吸
引ロ過し、残渣をトルエンで充分に洗浄し、ロ液を毎回
１ｌの水で２回洗浄し、乾燥し、水流ポンプの真空下に
濃縮する。赤褐色油状粗製生成物から約４℃に冷却後に
結晶を分離させる。
【０１５０】母液をヘキサンと酢酸エステルとの１：４
混合物を用いてフラッシュクロマトグラフィーすること
によって、再生されたＮ−アセトニル−ｐ−アニシジン
の他に、主生成物として（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−アセトニ
ル−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−２，３−エポキシ酪酸
アミドが淡褐色油の形で得られる。この化合物を更に精
製することなく直接、閉環のため使用することができ
る。ＩＲ：殊に２８４０，１７３５，１６７０，１５１
０，１２４０，１２２０，１１７０、及び８４０におけ
るバンド。
【０１５１】例１８：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）
−４−アセチルアゼチジン−２−オン ジメチルホルムアミド（２００ml）中の（２Ｒ，３Ｒ）
−Ｎ−アセトニル−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−２，３
−エポキシ酪酸アミド１０．１ｇの溶液に６０℃で炭酸
カリウム１９．１ｇを加え、同じ温度で１３時間攪拌す
る。冷却した反応混合物から不溶性炭酸カリウムをロ去
し、塩化メチレン１ｌを加え、希塩化ナトリウム水溶液
で５回洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。
【０１５２】ヘキサン／酢酸エチル（２：３）を用いて
シリカゲル７００ｇでフラッシュクロマトグラフィーす
ると、塩化メチレン／エーテルから再結晶後、９１〜９
２℃で融解する（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メト
キシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−
アセチルアゼチジン−２−オン（〔α〕＝−１１９．９
°、クロロホルム中ｃ＝０．８５３）が主生成物として
得られ、（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフ
ェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−アセチ
ルアゼチジン−２−オン（融点１６５〜１６８℃）が副
生成物（約１０％）として得られる。
【０１５３】例１９：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブチル−
ジメチルシリルオキシエチル）−４−アセチルアゼチジ
ン−２−オン ジメチルホルムアミド２０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′
Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロ
キシエチル）−４−アセチルアゼチジン−２−オン３．
３９ｇ及びイミダゾール１．５８ｇの溶液に室温でｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチルクロロシラン２．３３ｇの溶液
を加え、室温で５時間攪拌する。
【０１５４】後処理のため、反応混合物を氷−炭酸水素
ナトリウム溶液上に注ぎ、塩化メチレンに取り、有機相
を炭酸水素ナトリウム溶液、１％クエン酸溶液及び再び
炭酸水素ナトリウム溶液で順次洗浄する。硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下に蒸発により濃縮した後、得られ
る粗製生成物を石油エーテルから再結晶する。
【０１５５】標題の化合物が無色結晶として得られる。
融点８２〜８４℃。〔α〕＝−１１６．３°（クロロホ
ルム中０．３７４％）。
【０１５６】例２０：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチルアゼチジン−２−オン アセトニトリル１４０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−
Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′−ｔｅｒｔ−ブ
チル−ジメチルシリルオキシエチル）−４−アセチルア
ゼチジン−２−オン４．３４ｇの０℃に冷却した溶液に
０℃で１５分以内に、水７０mlに溶かした硝酸セリウム
アンモニウム１３．８５ｇを滴加する。
【０１５７】反応混合物を室温で２時間攪拌し、氷水上
に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、有機層を炭酸水素ナト
リウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄
し、乾燥し、水流ポンプの真空下に蒸発により濃縮す
る。暗褐色の粗製生成物をヘキサン／酢酸エステル
（３：２）中でシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ
ィーし、次いで均一なフラクションをエーテル／石油エ
ーテルから結晶させることによって融点７４〜７５℃の
純粋な（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−（１′−ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチルシリルオキシエチル）−４−アセチ
ルアゼチジン−２−オンが得られる。〔α〕＝−１４．
６°（ｃ＝０．３９７％；ＣＨＣｌ3 ）
【０１５８】例２１：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチルアゼチジン−２−オン 塩化メチレン７０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
（１′−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシエチ
ル）−４−アセチルアゼチジン−２−オン１．４ｇの溶
液に８５％ ｍ−クロロ過安息香酸５．７５ｇを加え、
室温で２時間攪拌する。
【０１５９】黄色の反応混合物を氷上に注ぎ、塩化メチ
レンで抽出し、有機層を沃化カリウム／チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順
次洗浄し、蒸発により濃縮する。ヘキサン／酢酸エステ
ル（４：１）中で粗製生成物をフラッシュクロマトグラ
フィーし、次いで均一なフラクションを低沸点石油エー
テルから結晶させることによって、融点１０８〜１１０
℃の純粋な（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−（１′−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシエチル）−４−ア
セチルアゼチジン−２−オンが得られる。〔α〕＝＋５
０．１°（ｃ＝０．８３８％；ＣＨＣｌ3 ）。
【０１６０】例２２：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−〔１′−（ジメチル−２，３
−ジメチルブト−２−イルシリルオキシ）−エチル〕４
−ベンゾイルアゼチジン−２−オン ジメチルホルムアミド４０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′
Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′−ヒドロ
キシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン
４．５３ｇの溶液にイミダゾール１．７ｇ及びジメチル
−（２，３−ジメチルブト−２−イル）−クロロシラン
３．３mlを加え、２５℃で２３時間攪拌する。
【０１６１】更に、イミダゾール１．７ｇ及びジメチル
−（２，３−ジメチルブト−２−イル）−クロロシラン
３．３mlを添加した後、更に２２時間攪拌する。反応混
合物を氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、クロロ
ホルムで抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム水溶
液、１％クエン酸、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発
により濃縮する。
【０１６２】生ずる粗製生成物をトルエン／酢酸エチル
（９：１）中でシリカゲル５２１ｇで“フラッシュ”−
クロマトグラフィーする。合した均一なフラクション
は、エーテル／石油エーテルから再沈澱した後、８９〜
９０℃で融解する（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メ
トキシフェニル−３−〔１′−（ジメチル−２，３−ジ
メチルブト−２−イルシリルオキシ）−エチル〕−４−
ベンゾイルアゼチジン−２−オンを生ずる。〔α〕＝−
６５．４°（ｃ＝０．５０６％；ＣＨＣｌ3 ）。
【０１６３】例２３：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（ジメチル−２，３−ジメチルブト−２−イル
シリルオキシ）−エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジン
−２−オン アセトニトリル９８０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−
Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−〔１′−（ジメチル−
２，３−ジメチルブト−２−イルシリルオキシ）エチ
ル〕−４−アセチルアゼチジン−２−オン３７．０２ｇ
の０℃に冷却した溶液にアルゴン雰囲気下に１５分以内
に、水４９０ml中の硝酸セリウム（IV）アンモニウム９
５．４ｇの溶液を滴加し、反応混合物を０〜５℃で１時
間攪拌する。
【０１６４】その後有機相を分離し、真空中で３０℃で
蒸発により濃縮する。残渣を氷の添加下に水相と合し、
混合物を酢酸エステルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナ
トリウム水溶液及び希塩化ナトリウム水溶液で順次、２
回洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。帯褐色残渣塩
化メチレン／エーテルから５℃で結晶させる。
【０１６５】ヘキサン／エーテル（３：２）−混合物５
０mlで洗浄した結晶を更にこの混合物５０mlとともに２
０℃で、次いで０℃で攪拌し、吸引ロ過し、若干量のヘ
キサン／エーテル（３：２）−混合物で洗浄し、高度真
空中で５０℃で乾燥する。１６５〜１６６℃で融解する
純粋な標題の化合物が得られる。母液をヘキサン／酢酸
エステル（８０：２０）を用いてシリカゲル７５０ｇで
フラッシュクロマトグラフィーすると、更に、標題の化
合物が得られる。〔α〕＝−２０．４°（ｃ＝０．４９
９％；ＣＨＣｌ3 ）。
【０１６６】例２４：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（ジメチル−２，３−ジメチルブト−２−イル
シリルオキシ）−エチル〕−４−ベンゾイルオキシアゼ
チジン−２−オン 塩化メチレン５００ml中の（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３
−〔１′−（ジメチル−２，３−ジメチルブト−２−イ
ルシリルオキシ）−エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−オン１５．１４ｇの溶液に８５％ ｍ−クロロ
過安息香酸４７．３ｇを加え、室温で５ １／２時間放
置する。
【０１６７】その後、反応混合物を氷上に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出し、有機相を沃化カリウム／チオ硫酸ナト
リウム水溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。粗製生成物
にエーテルを加えると、３−クロロベンゾイルペルオキ
シド約１．５ｇが晶出する。結晶を吸引ロ過し、ロ液を
濃縮した後、ヘキサンから粗製生成物を結晶させる。こ
うして得られた、僅かに不純物を含む標題の化合物をヘ
キサン／酢酸エチル（９０：１０）を用いて“フラッシ
ュ”−クロマトグラフィーする。
【０１６８】均一なフラクションをヘキサンから再沈澱
させると８３〜８４℃で融解する純粋な（３Ｒ，４Ｒ，
１′Ｒ）−３−〔１′−（ジメチル−２，３−ジメチル
ブト−２−イルシリルオキシ）−エチル〕−４−ベンゾ
イルオキシアゼチジン−２−オンが得られる。〔α〕＝
＋６２．５°（ｃ＝０．２５６％；ＣＨＣｌ3 ）。
【０１６９】例２５：（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（ジメチル−２，３−ジメチルブト−２−イル
シリルオキシ）−エチル〕−４−Ｎ−アリルオキシカル
ボニルグリシルチオアゼチジン−２−オン Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシン−ジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩２．６７ｇ（７．５モル）を１Ｎ Ｎ
ａＯＨ ７．５ml及び水２０mlに溶かす。生じた溶液を
塩化メチレンで３回抽出し、水相にアセトン１０mlを加
え、０℃でアルゴン雰囲気下に攪拌しながらアセトン２
０ml中の（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−〔１′−（ジメ
チル−２，３−ジメチルブト−２−イルシリルオキシ）
−エチル〕−４−Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシル
チオアゼチジン−２−オン９４４mg（２．５モル）の溶
液を加える。
【０１７０】反応混合物を１０．５〜１０．７のpHで冷
却しながら５時間更に攪拌する。アセトンを減圧下に溜
去し、水性残渣を塩化メチレンで抽出し、有機相を硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、蒸発により濃縮し、残渣を
シリカゲルプレートでヘキサン／酢酸エチル（１：１）
中でクロマトグラフィーする。無色の結晶性化合物とし
て得られる標題の化合物をエーテル／ヘキサンから再結
晶させる。融点７４〜７６℃。〔α〕＝＋１１０．７±
１．３°（ｃ＝０．７６％；ＣＨＣｌ3 ）。
【０１７１】例２６：（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−６−
〔１′−ジメチル−２，３−ジメチルブト−２−イルシ
リルオキシ）−エチル〕−２−アリルオキシカルボニル
アミノメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエス
テル 塩化メチレン９ml中の（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（ジメチル）−２，３−ジメチルブト−２−イ
ルシリルオキシ）−エチル〕−４−Ｎ−アリルオキシカ
ルボニルグリシルチオアゼチジン−２−オン６９２mg
（１．６ミリモル）の溶液にアルゴン雰囲気下に−２０
℃で順次、蓚酸アリルエステルクロリド３６０mg（約
２．４１ミリモル）及びヒューニッヒ（Huenig）塩基４
１０ml（約２．４１ミリモル）を加え、生じた反応混合
物をまず、−１０℃で２．５時間、次いで０℃で８０分
攪拌する。
【０１７２】これを塩化メチレンで希釈し、氷冷０．１
Ｎ ＨＣｌ水溶液及び８％ ＮａＨＣＯ3 水溶液で順次
洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発に
より濃縮する。得られた残渣をトリエチルホスファイト
３mlに溶かし、溶液をアルゴン雰囲気下に２時間６０℃
に加温する。揮発性成分をまず減圧で、次に高度真空中
で除去し、残渣を無水ジオキサン１０mlに溶かし、生じ
た溶液をアルゴン雰囲気下に８時間１０５℃（浴温）に
加熱する。
【０１７３】ジオキサンを減圧下に蒸発させた後得られ
る粗製生成物をシリカゲルカラムでヘキサン／酢酸エチ
ル（９：１及び４：１）を用いてクロマトグラフィーす
る。標題の化合物が無色の油として得られる。〔α〕＝
＋６２±２．７°（ＣＨＣｌ 3 中ｃ＝０．３７１％）、
ＵＶ．：λmax ＝３２０nm（ε＝６２３０；エタノール
中）。
【０１７４】例２７：（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−２−ア
ミノメチル−６−〔１′−（ジメチル−２，３−ジメチ
ルブト−２−イルシリルオキシ）−エチル〕−２−ペネ
ム−３−カルボン酸 無水テトラヒドロフラン７ml中の（５Ｒ，６Ｓ，１′
Ｒ）−６−〔１′−ジメチル−（２，３−ジメチルブト
−２−イルシリルオキシ）−エチル〕−２−アリルオキ
シカルボニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸アリルエステル３６７mg（０．７２ミリモル）の溶液
に室温でジメドン２２３mg（１．５９ミリモル）及びテ
トラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム３６mg
を加え、生じた溶液を室温で更に攪拌する。
【０１７５】直ちに結晶性の標題の化合物が析出し始
め、１時間後にほぼ終了する。結晶をロ別し、フィルタ
ー上で若干量のテトラヒドロフランで洗浄する。得られ
た標題の化合物は無色の結晶を形成する。融点１１９
℃；ＵＶ：λmax （ＥｔＯＨ）：３０９nm，２６８nm。
【０１７６】例２８：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル−３−〔１′−（３，５−ジニトロ
ベンゾイルオキシ）エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジ
ン−２−オン ピリジン８３ml中の３，５−ジニトロ安息香酸６．１６
ｇの溶液に室温で１０分以内にｐ−トルエンスルホン酸
クロリド１０．０７ｇを加える。次いで、１時間攪拌す
る。０〜５℃に冷却した反応混合物に（３Ｓ，４Ｓ，
１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１′−ヒ
ドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オ
ンを９．０１ｇ（２７．７ミリモル）を加え、同じ温度
で１ １／４時間攪拌する。
【０１７７】反応混合物を塩化メチレン５００ml上に注
ぎ、氷冷４Ｎ塩酸２５０mlで抽出する。有機相を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液１００mlで１回、飽和塩化ナト
リウム水溶液１００mlで１回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥する。蒸発により濃縮した後、赤色残渣をトルエ
ン／酢酸エチル（９：１）を用いてシリカゲル２５０ｇ
で精製する。下記の物理的データを有する標題の化合物
が定量的収率で得られる。
【０１７８】ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）：殊に３１００，１
７６５，１７３５，１５５０，１５１５，１３４５，１
２５０におけるバンド；Ｒｆ（メルクシリカゲル完成プ
レート、酢酸エチル／トルエン１：１）：０．６５。
【０１７９】例２９：（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）エチ
ル〕−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン アセトニトリル２９０ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−
Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−〔１′−（３，５−ジ
ニトロベンゾイルオキシ）エチル〕−４−ベンゾイルア
ゼチジン−２−オン１４．８８ｇの溶液に０℃で１５分
以内にＨ2 Ｏ１４６ml中の硝酸セリウム（IV）アンモニ
ウム３４．４ｇ（６２．８ミリモル）の溶液を滴加す
る。
【０１８０】上記の温度で更に３０分の反応時間の後、
酢酸エステル５００mlを加え、有機相を氷冷炭酸水素ナ
トリウム水溶液で１回、半飽和塩化ナトリウム水溶液で
２回洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発により
濃縮した後、粗製生成物を塩化メチレン／エーテルから
結晶させると、標題の化合物が純粋な形で得られる。
【０１８１】母液から、蒸発により濃縮し、トルエン中
で消化することによって更に、標題の化合物が得られ
る。融点１５６〜１６０℃；Ｒｆ−値（メルクシリカゲ
ル完成プレート、酢酸エチル／トルエン、１：１）：
０．４２。
【０１８２】例３０：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）エチ
ル〕−４−ベンゾイルオキシアゼチジン−２−オン 塩化メチレン１５１ml中の（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３
−〔１′−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）エチ
ル〕−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン８．３０ｇ
（２０ミリモル）の溶液にｍ−クロロ過安息香酸６．１
２９ｇ（３０ミリモル）（８５％）を加え、まず、室温
で１時間、次いで３０℃で２ １／２攪拌する。
【０１８３】後処理のため、塩化メチレン２５０mlを加
え、０℃で１０％炭酸水素ナトリウム水溶液１００ml、
約５％の重亜硫酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水溶液
で順次洗浄する。乾燥し、濃縮した後、粗製生成物をペ
ンタン５０mlから結晶させる。融点１６５〜１６９℃
（分解）の標題の化合物が得られる。Ｒｆ（メルクシリ
カゲルプレート、酢酸エチル／トルエン１：１）：０．
５８。
【０１８４】例３１：（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
〔１′−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）エチ
ル〕−４−Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルチオ）
アゼチジン−２−オン Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシン−ジシクロヘキシ
ルアンモニウム塩３．７７ｇ（１０．６ミリモル）をＨ
2 Ｏ １８．７ml及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液１０．６ml
に溶かし、毎回５mlの塩化メチレンで３回抽出する。
【０１８５】０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液約０．２mlで溶液
をpH７〜８にし、次いで、ジオキサン５０ml中の（３
Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−〔１′−（３，５−ジニトロ
ベンゾイルオキシ）エチル〕−４−ベンゾイルオキシア
ゼチジン−２−オン２．２８ｇ（５．３ミリモル）の溶
液に２３℃で加える。これを１ １／２時間２３℃で更
に攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ√水溶液１００mlで後処理す
る。有機相を毎回２０mlの飽和塩化ナトリウム水溶液で
更に２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶剤を除
去する。
【０１８６】残渣をシリカゲル２００ｇで塩化メチレン
／アセトン（９：１）を用いてクロマトグラフィーによ
り精製し、その際標題の化合物が泡状体として得られ
る。Ｒｆ（メルク完成プレート、トルエン／酢酸エステ
ル１：１）：０．３８。〔α〕＝＋２５°（ｃ＝０．７
２％；ＣＨＣｌ3 ）。この生成物はなお約５％の３Ｓ，
４Ｓ−シス−異性体を含む。
【０１８７】例３２：（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−６−
〔１′−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）エチ
ル〕−２−アリルオキシカルボニルアミノメチル−２−
ペネム−３−カルボン酸アリルエステル 塩化メチレン（アロックスを介して新しくロ過したも
の）３ml中の（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−〔１′−
（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）エチル〕−４−
Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルチオアゼチジン−
２−オン２４１mg（０．５ミリモル）の溶液に−２０℃
で攪拌及び水分排除下に順次、蓚酸アリルエステルクロ
リド８４．５μｌ（０．６９ミリモル）及びヒューニッ
ヒ塩基１２４．２μｌ（０．７３ミリモル）を加え、−
１０℃で３０分更に攪拌する。
【０１８８】ＩＲ用試料は、１８２０cm-1に特性オキサ
ルイミド−カルボニルの吸収を示す。後処理のため、反
応混合物を塩化メチレン５mlで希釈し、有機相を氷冷
０．１Ｎ ＨＣｌ水溶液、５％ ＮａＨＣＯ3 水溶液及
び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で蒸発により濃縮する。
【０１８９】高度真空中で乾燥した後、（３Ｓ，４Ｒ，
１′Ｒ）−４−Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルチ
オ）−３−〔１′−（３，５−ジニトロベンゾイルオキ
シ）エチル〕−アゼチジン−２−オン−１−イル蓚酸ア
リルエステルがベージュ色泡状体として得られる。これ
をジオキサン（メルク、p.A.）２．５mlに溶かし、窒素
雰囲気下に室温でトリエチルホスファイト３１２μｌ
（１．４９ミリモル）を加える。
【０１９０】室温で１時間及び浴温４０℃で２時間、Ｉ
Ｒにおいてオキサルイミドのシグナル（１８２０cm-1に
おけるバンド）がもはや確認されなくなるまで、攪拌す
る。蒸発により濃縮した後、約１．５mlのデカンと共に
３回攪拌し、高度真空中でその都度再び蒸発により濃縮
する。得られた粗製ホスホランを直接閉環するためジオ
キサン（メルク、p.A.）１２．５mlに溶かし、１０５℃
の浴温で１７時間攪拌する。
【０１９１】次いで、回転蒸発器で濃縮し、残渣をトル
エン／酢酸エステル（４：１）を用いてシリカゲル３０
ｇでクロマトグラフィーする。中間のフラクションから
標題の化合物を単離する。これはなお約５％の５Ｓ，６
Ｓ−シス−異性体を不純物として含む。Ｒｆ（メルク完
成プレート、トルエン／酢酸エステル４：１）：０．４
８（シス−生成物）及び０．３８（トランス−生成
物）。
【０１９２】例３３：（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−アリルオキシカルボ
ニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリル
エステル ａ）（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−６−〔１′−（３，５−
ジニトロベンゾイルオキシ）エチル〕−２−アリルオキ
シカルボニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボン
酸アリルエステルから：メタノール１００ml及び水２０
ml中の（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−６−〔１′−（３，５
−ジニトロベンゾイルオキシ）エチル〕−２−アリルオ
キシカルボニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル（トランス：シス＝約９５：５）
１．２８ｇ（２．２７ミリモル）の溶液に０℃で飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液５mlを加える。
【０１９３】０℃で２０分の反応時間後に反応混合物を
酢酸エチルエステル３００ml及び飽和塩化ナトリウム水
溶液５０ml上に注ぎ、有機相を分離し、水相を再び酢酸
エチル１００mlで抽出する。合した有機相を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、真空中で約３０mlの容量に濃縮する。
塩化メチレン１５０mlで希釈し、再び硫酸ナトリウムで
乾燥し、次いで回転蒸発器で完全に蒸発により濃縮す
る。
【０１９４】残渣をトルエン／酢酸エチルエステル４：
１〜３：２を用いてシリカゲル８０ｇでクロマトグラフ
ィーし、その際、エーテル／ヘキサン（３：７）から結
晶させた後、標題の化合物が得られる。融点１４１〜１
４１．５℃。Ｒｆ（メルク完成プレート、トルエン／酢
酸エチルエステル１：１）：０．２０。
【０１９５】ｂ）（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−６−〔１′
−（ジメチル−２，３−ジメチルブト−２−イルシリル
オキシ）エチル〕−２−アリルオキシカルボニルアミノ
メチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステルか
ら：２，６−ルチジン１ml中の（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）
−６−〔１′−（ジメチル−２，３−ジメチルブト−２
−イルシリルオキシ）エチル〕−２−アリルオキシカル
ボニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリ
ルエステル５０mgの溶液に７０％ ＨＦ−尿素−混合物
６０mg（約３０ミリモル）を加え、室温で２時間攪拌す
る。
【０１９６】次に、反応溶液にＨＦ−尿素５滴（約１０
０mg＝約５０ミリモル）を更に添加する。粘稠な混合物
を塩化メチレン１mlで希釈し、室温で一夜攪拌し、再び
ＨＦ−尿素１０滴（約１００ミリモル）を加える。室温
で更に２４時間の反応時間後、反応混合物を水で希釈
し、酢酸エステルで抽出する。
【０１９７】次いで、有機相を４Ｎ塩酸及び飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、回転蒸発器で濃縮す
る。生じた粗製生成物をエーテル／ヘキサンから再沈澱
させることによって純粋な標題の化合物が得られ、これ
はａ）で得られた試料と同一である。
【０１９８】例３４：（３Ｒ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−
（１′−ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−アリルオキシ
カルボニルグリシルチオ）−２−アゼチジノン 水６０ml及び１Ｎ ＮａＯＨ水溶液４０ml中のＮ−アリ
ルオキシカルボニルチオグリシンジシクロヘキシルアン
モニウム塩１４．２ｇ（４０ミリモル）の溶液を毎回２
０mlの塩化メチレンで３回抽出し、０．１Ｎ ＨＣｌ水
溶液約１mlでpHを７〜８に調節する。
【０１９９】得られたチオール酸水溶液を３０℃で５分
以内にアセトニトリル１００ml中の（３Ｓ，４Ｒ，１′
Ｒ）−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイ
ルオキシ−２−アゼチジノン４．７０ｇ（２０ミリモ
ル）の溶液に添加する。２５℃の内温で０．１Ｎ Ｎａ
ＯＨ水溶液２mlを加え、２５℃で３０〜３５分更に攪拌
する。後処理のため、分離ロートに酢酸エチルエステル
２５０ml及びＮａＣｌ３０mgを予め仕込み、これに反応
混合物を加える。
【０２００】良く振盪し、水相を分離した後、有機相を
５％ ＮａＨＣＯ√水溶液５０mlでもう一度、及び塩水
５０mlで２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶
剤を回転蒸発器で除去すると、標題の化合物が無定形粉
末として得られる。粗製生成物をシリカゲルでクロマト
グラフィーすることにより精製する（トルエン／酢酸エ
ステル２：３）。Ｒｆ値０．２３（メルク完成プレー
ト、トルエン／酢酸エステル＝１：４、展開試薬として
ニンヒドリン）。
【０２０１】例３５：（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−（１′
−ヒドロキシエチル）−２−アリルオキシカルボニルア
ミノメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリルエステ
ル 塩化メチレン（アロックスを介して新しくロ過したも
の）８０ml中の（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−３−（１′−
ヒドロキシエチル）−４−（Ｎ−アリルオキシカルボニ
ルグリシルチオ）−２−アゼチジノン（例３４の粗製生
成物）２．８８ｇ（１０．０ミリモル）の溶液に攪拌及
び水分排除下に−１０〜−１５℃で新しく蒸溜した蓚酸
アリルエステルクロリド３．８６ml（３１．５ミリモ
ル）及びＮ−エチル−ジイソプロピルアミン７．６９ml
（４４．８ミリモル）を順次加え、−１０℃で３０分更
に攪拌する。ＩＲ−試料は、１８２０cm-1に特性オキサ
ルイミド−カルボニルの吸収を示した。
【０２０２】後処理のため、反応混合物を塩化メチレン
５０mlで希釈し、氷冷水で３回、氷水で１回及び飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液５mlで１回洗浄する。水相を塩
化メチレンで１回抽出する。合した有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、真空中で蒸発により濃縮し、粗製生成物
を高度真空で乾燥する。
【０２０３】得られた（３Ｓ，４Ｒ，１′Ｒ）−２−
〔４−（Ｎ−アリルオキシカルボニルグリシルチオ）−
３−（１′−アリルオキサリルオキシエチル）−２−オ
キソ−１−アゼチジニル〕−２−オキソ酢酸アリルエス
テル〔ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）３４４０（ＮＨ）；１８２
０
【０２０４】
【化２９】
【０２０５】を含む粘稠な残渣をジオキサン３０mlに溶
かし、窒素雰囲気下に室温でトリエチルホスファイト７
ml（４０．２ミリモル）を加える。
【０２０６】室温で１５時間後に、ＩＲにおいて蓚酸イ
ミドはもはや確認されない（１８２０cm-1におけるバン
ド）。反応混合物を真空で蒸発することにより濃縮し、
残渣にトルエン２ml及びデカン２mlを３回加え、過剰の
ホスファイト／ホスフェートを除去するために溶離剤を
その都度高度真空で再び溜去する。得られた粗製ホスホ
ランを閉環のためジオキサン２５０mlに溶かし、１０５
〜１１０℃で５時間攪拌する。
【０２０７】（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−２−アリルオキ
シカルボニルアミノメチル−６−〔１′−（アリルオキ
サリルオキシ）エチル〕−２−ペネム−３−カルボン酸
アリルエステルを含む反応混合物〔分析の目的で、粗製
閉環生成物をトルエン／酢酸エチルエステル４：１を用
いてシリカゲルで精製する：ＵＶ（ＥｔＯＨ）３１５n
m；ＩＲ（ＣＨ2 Ｃｌ2 ）３４４０（ＮＨ）；１７９
０，１７７０，１７４５，１７２０（Ｃ＝Ｏ）〕を真空
中で蒸発により約１５mlに濃縮し、メタノール／水８：
２の混合物１００ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
２５mlを０℃で加える。
【０２０８】２０分後、反応混合物を酢酸エチルエステ
ル３００ml及び水５０ml上に注ぎ、有機相を分離し、水
相をもう一度酢酸エチルエステル１００mlで抽出する。
合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で約５
０mlの容量に濃縮する。塩化メチレン２００mlで希釈し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で完全に蒸発に
より濃縮する。
【０２０９】残渣をトルエン／酢酸エチルエステル３：
２を用いてシリカゲル８０ｇでクロマトグラフィーし、
エーテル／ヘキサン３：７から結晶させた後、融点１４
１〜１４１．５℃の標題の化合物が得られる。Ｒｆ値
０．２０（メルク完成プレート、トルエン／酢酸エチル
エステル１：１）。
【０２１０】例３６：（５Ｒ，６Ｓ，１′Ｒ）−２−ア
ミノメチル−６−（１′−ヒドロキシエチル）−２−ペ
ネム−３−カルボン酸 テトラヒドロフラン７．５ml中の（５Ｒ，６Ｓ，１′
Ｒ）−２−アリルオキシカルボニルアミノメチル−６−
（１′−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル３１３mg（０．８５ミリモル）及び
ジメドン１７４．６mg（１．２４ミリモル）の溶液をア
ルゴンで５分間洗浄し、アルゴン雰囲気下に室温でテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム２７mg（０．
０２３ミリモル）を加える。
【０２１１】約５分後、沈澱が析出し始めるから、これ
を更に２時間攪拌した後、ロ別し、テトラヒドロフラン
約１０mlで洗浄し、次いで水４mlに溶かす。ベージュ色
溶液にマイクロスパーテルの先の活性炭及びマイクロス
パーテルの先２杯のトンシルを加え、５分良く攪拌し、
ハイフロー（Hyflo ）で澄明にロ過する。
【０２１２】高度真空で濃縮し、得られた濃稠な結晶泥
に冷エタノール３mlを加え、吸引ロ過する。無色の結晶
をテトラヒドロフラン２mlで洗浄し、高度真空で乾燥す
る。Ｒｆ値＝０．５０（ＤＣ：Ｈ2 Ｏ，ＯＰＴＯ ＵＰ
Ｃ12）の標題の化合物が得られる；〔α〕20 D ＝＋１７
６°（ｃ＝０．５、Ｈ2 Ｏ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 イバン エルネスト スイス国，4127 ビルスフェルデン，リュ ッティハルト 10 (72)発明者 ミッヒェル ビオラズ スイス国，4125 リーヘン，イム ヒルシ ャルム 50 (72)発明者 エルンスト フンガービューラー スイス国，4310 ラインフェルデン，ツァ イズィヒベグ ４

Claims (17)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（II）： 【化１】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ2 は水
    素又はヒドロキシ保護基Ｒ2 ′を表し、Ｒ3 はフェニル
    基又は置換フェニル基を表し、そしてＲ4 は水素又はア
    ミノ保護基Ｒ4 ′を表す〕の化合物。
  2. 【請求項２】 式中のＲ1 がメチル基を表し、Ｒ2 が水
    素、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、ア
    リルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
    リル基、ジメチル−２，３−ジメチルブト−２−イルシ
    リル基又は３，５−ジニトロベンゾイル基を表し、Ｒ3
    がフェニル基を表し、そしてＲ4 が水素又はｐ−メトキ
    シフェニル基を表す、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 （３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メト
    キシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−
    ベンゾイルアゼチジン−２−オンである、請求項１に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】 （３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−（１′−
    ヒドロキシエチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−
    オン、（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェ
    ニル−３−〔１′−（２，２，２−トリクロロエトキシ
    カルボニルオキシ）エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジ
    ン−２−オン、（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−〔１′−
    （２，２，２−トリクロロエトキシカルボニルオキシ）
    エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン、（３
    Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−
    （１′−アリルオキシカルボニルオキシエチル）−４−
    ベンゾイルアゼチジン−２−オン及び（３Ｓ，４Ｓ，
    １′Ｒ）−３−（１′−アリルオキシカルボニルオキシ
    エチル）−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オンから選
    ばれる、請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 （３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メト
    キシフェニル−３−（１′−ヒドロキシエチル）−４−
    ベンゾイルアゼチジン−２−オン、（３Ｓ，４Ｓ，１′
    Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−〔１′−（３，
    ５−ジニトロベンゾイルオキシ）エチル〕−４−ベンゾ
    イルアゼチジン−２−オン及び（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）
    −３−〔１′−（３，５−ジニトロベンゾイルオキシ）
    エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オンから選
    ばれる、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 （３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メト
    キシフェニル−３−〔１′−（ジメチル−２，３−ジメ
    チルブト−２−イルシリルオキシ）エチル〕−４−ベン
    ゾイルアゼチジン−２−オンである、請求項１に記載の
    化合物。
  7. 【請求項７】 （３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−〔１′−
    （ジメチル−２，３−ジメチルブト−２−イルシリルオ
    キシ）エチル〕−４−ベンゾイルアゼチジン−２−オン
    である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 一般式（II）： 【化２】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ2 は水
    素又はヒドロキシ保護基Ｒ2 ′を表し、Ｒ3 はフェニル
    基又は置換フェニル基を表し、そしてＲ4 は水素又はア
    ミノ保護基Ｒ4 ′を表す〕の化合物を製造するため、 ａ）一般式（III ）： 【化３】 〔Ｒ1 ，Ｒ3 及びＲ4 ′は一般式（II）のところで挙げ
    た定義を有し、２位の炭素原子はＲ−配置を有し、そし
    て、Ｒ1 が低級アルキル基を表す場合、３位の炭素原子
    はＲ−又はＳ−配置を有する〕の化合物のα−カルバニ
    オン又は一般式（IV）： 【化４】 〔Ｒ1 ，Ｒ3 及びＲ4 ′は一般式（II）のところで挙げ
    た定義を有し、Ｒ2 ″は閉環工程の条件下に脱離しない
    ヒドロキシ保護基を表し、Ｘは離核性離脱基を表し、２
    位の炭素原子はＲ−配置を有し、そして、Ｒ1 が低級ア
    ルキル基を表す場合、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配
    置を有する〕の化合物のα−カルバニオンを閉環させる
    か、又は ｂ）一般式（II′）： 【化５】 〔式中Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 及びＲ4 は一般式（II）のとこ
    ろで挙げた定義を有する〕のシス−化合物を異性化し、
    そして、必要に応じて、アミノ保護基Ｒ4 ′を脱離さ
    せ、水素で置換し及び／又は、必要に応じ、一般式（I
    I）の得られた化合物を一般式（II）の他の化合物に変
    えることを特徴とする、アゼチジノンの製造方法。
  9. 【請求項９】 一般式（III ）： 【化６】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ3 はフ
    ェニル基又は置換フェニル基を表し、Ｒ4 ′はアミノ保
    護基を表し、２位の炭素原子はＲ−配置を有し、そし
    て、Ｒ1 が低級アルキル基を表す場合、３位の炭素原子
    はＲ−又はＳ−配置を有する〕の化合物。
  10. 【請求項１０】 （２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪
    酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−フェナシルアミド
    である、請求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 一般式（III ）： 【化７】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ3 はフ
    ェニル基又は置換フェニル基を表し、Ｒ4 ′はアミノ保
    護基を表し、２位の炭素原子はＲ−配置を有し、そし
    て、Ｒ1 が低級アルキル基を表す場合、３位の炭素原子
    はＲ−又はＳ−配置を有する〕の化合物を製造するた
    め、一般式（VIII）： 【化８】 〔式中Ｒ1 は前記のものを表す〕の化合物を一般式（VI
    I ）： 【化９】 〔式中Ｒ3 及びＲ4 ′は一般式（Ｖ）のところで挙げた
    定義を有する〕のアミンと反応させるか、又は一般式
    （Ｖ）： 【化１０】 〔式中Ｒ1 ，Ｒ3 ，Ｒ4 ′及びＸは前記のものを表し、
    Ｒ2'''は水素又はエポキシド形成の条件下に脱離されう
    るヒドロキシ保護基を表し、そして、Ｒ1 が低級アルキ
    ル基を表す場合、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配置を
    有する〕の化合物から、カルバニオン形成条件及び２位
    の炭素原子のところでのワルデン反転下にその場で製造
    することを特徴とする、一般式（III ）の化合物の製造
    方法。
  12. 【請求項１２】 一般式（IV）： 【化１１】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ2 ″は
    閉環工程の条件下に脱離されないヒドロキシ保護基を表
    し、Ｒ3 はフェニル基又は置換フェニル基を表し、
    Ｒ4 ′はアミノ保護基を表し、Ｘは離核性離脱基を表
    し、２位の炭素原子はＲ−配置を有し、そして、Ｒ1 が
    低級アルキル基を表す場合、３位の炭素原子はＲ−又は
    Ｓ−配置を有する〕の化合物。
  13. 【請求項１３】 一般式（IV）： 【化１２】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ2 ″は
    閉環工程の条件下に脱離されないヒドロキシ保護基を表
    し、Ｒ3 はフェニル基又は置換フェニル基を表し、
    Ｒ4 ′はアミノ保護基を表し、Ｘは離核性離脱基を表
    し、２位の炭素原子はＲ−配置を有し、そして、Ｒ1 が
    低級アルキル基を表す場合、３位の炭素原子はＲ−又は
    Ｓ−配置を有する〕の化合物を製造するため、一般式
    （VI′）： 【化１３】 〔式中Ｒ1 ，Ｒ2 ″及びＸは一般式（IV）のところで挙
    げた定義を有する〕のカルボン酸を一般式（VII ）： 【化１４】 〔式中Ｒ3 及びＲ4 ′は一般式（Ｖ）のところで挙げた
    定義を有する〕のアミンと反応させることを特徴とす
    る、一般式（IV）の化合物の製造方法。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ｖ）： 【化１５】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ2'''は
    水素又はエポキシド形成条件下に脱離されないヒドロキ
    シ保護基を表し、Ｒ3 はフェニル基又は置換フェニル基
    を表し、Ｒ4 ′はアミノ保護基を表し、Ｘは離核性離脱
    基を表し、そして、Ｒ1 が低級アルキル基を表す場合、
    ３位の炭素原子はＲ−配置を有する〕の化合物。
  15. 【請求項１５】 （２Ｓ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒ
    ドロキシ酪酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−フェナ
    シルアミドである、請求項１４に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 一般式（Ｖ）： 【化１６】 〔式中Ｒ1 は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ2'''は
    水素又はエポキシド形成条件下に脱離されないヒドロキ
    シ保護基を表し、Ｒ3 はフェニル基又は置換フェニル基
    を表し、Ｒ4 ′はアミノ保護基を表し、Ｘは離核性離脱
    基を表し、そして、Ｒ1 が低級アルキル基を表す場合、
    ３位の炭素原子はＲ−配置を有する〕の化合物を製造す
    るため、一般式（VI）： 【化１７】 〔式中Ｒ1 ，Ｒ2'''及びＸは一般式（Ｖ）のところで挙
    げた定義を有する〕のカルボン酸を一般式（VII ）： 【化１８】 〔式中Ｒ3 及びＲ4 ′は一般式（Ｖ）のところで挙げた
    定義を有する〕のアミンと反応させることを特徴とす
    る、一般式（Ｖ）の化合物の製造方法。
  17. 【請求項１７】 （２Ｓ，３Ｒ）−２−ブロモ−３−ヒ
    ドロキシ酪酸−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−Ｎ−フェナ
    シルアミドを製造する、請求項１６に記載の製造方法。
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