JPH085853B2

JPH085853B2 - ラクタム化合物およびその製法

Info

Publication number: JPH085853B2
Application number: JP60210450A
Authority: JP
Inventors: 真竹村; 裕生松本; 佐藤　　誠
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1985-09-24
Filing date: 1985-09-24
Publication date: 1996-01-24
Anticipated expiration: 2011-01-24
Also published as: JPS6270353A

Description

【発明の詳細な説明】目的（従来技術）近年チエナマイシン（特開昭51−73191号）、PS−５
（特開昭53−121702号）等のカルバペネム系抗生物質が
天然より発見され、強い抗菌作用を持つことが報告され
ている。しかし醸酵法による収率は極めて低く、大量合
成のための全合成による製造法が盛んに研究されてい
る。

一方、チエナマイシンと類似構造を持つペネム化合物
も同様の強い抗菌活性を持つ事が報告［J.Am.Chem.Sc
c.,102,2039（1980）;J.Antimicro−bial Chemotherapy
９,Suppl.C.1−５（1982）］されているが、ペネム化合
物は天然から得られないため、その全合成による方法に
頼らざるを得ない。その代表例として最近、６−アミノ
ペニシラン酸から誘導する方法［Tetrahedron,39,2505
（1983）］Ｌ−スレオニンから誘導する方法［Tetrahed
ron Letters,22,5205（1981）,Tetrahedron Letters,2
4,1037（1983）］等が報告されちる。しかし合成原料が
高価であること、工程数が長い事、中間に副生物が多数
生じ分離が煩雑な事等から、工業的製造法としては必ず
しも満足出来る方法とは云えない。

本発明者らはβ−ラクタム化合物の工業的により経済
的な製造方法について鋭意検討した結果、極めて有利な
製造法および中間体を見出し、本発明を完成した。

構成本発明はβ−ラクタム系抗生物質の重要な合成中間体
である一般式（Ｉ）で示されるβ−ラクタム化合物の製
造法に関するものである。

（式中、R₁は保護基を有することもあるヒドロキシ低級
アルキル基を意味する。R₂はアリール基を意味する。R₃
は水素原子または一般式−Ｏ−R₄（式中、R₄は水素原子
または置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基
は置換フェニル基である。））で表わされる基を意味す
る。）本法によれば、一般式（VII）の化合物をハロゲン化
して化合物（VI）へ導き、次いでそのカルボン酸の反応
性誘導体（III）となし、これを一般式H₂Ｎ−Ｏ−Ｒ（I
V）の化合物と縮合させて化合物（II）へ誘導し、最後
にトリ低級アルキルアミン類の存在下閉環して、次いで
得られた生成物を所望により還元して、目的の化合物
（Ｉ）へと導く方法であり、以上の全工程を中間体を単
離精製する事なく連続して同一反応容器で反応を行う事
も可能なものであり、極めて工業的に有利な方法であ
る。

以下に本発明の化合物の製造法の詳細につき述べる。

先ず、ここで用いる置換基につき詳細に示す。

R₁：保護基を有することもあるヒドロキシ低級アルキ
ル基（ヒドロキシル基の保護基としてはトリメチルシリ
ル基、第三級ブチルジメチルシリル基のようなトリ低級
アルキルシリル基、第三級ブチルオキシカルボニルのよ
うな低級アルコキシカルボニル基、ベンジルオキシカル
ボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ−
ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル
基、２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,2,2−トリ
クロロエトキシカルボニル基のようなハロゲノ低級アル
コキシカルボニル基、アセチル基のような脂肪族アシル
基、ベンゾイル基のような芳香族アシル基、ベンズヒド
リル基、ベンジル基のようなアラルキル基、メトキシメ
チル基のような低級アルコキシアルキル基、２−テトラ
ヒドロピラニル基等がある）を意味する。

R₂：フェニル基、置換フェニル基のようなアリール基を
意味し、R₂の定義において、該基上の置換基としてはメ
チル、エチル等の低級アルキル基、弗素、塩素、臭素等
のハロゲン、スルホンアミド基、低級アルコキシ基、ニ
トロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基等があり、これらの置換基は同じまたは異なるも
のが組合されて１乃至３個置換していてもよい。

R :置換低級アルキル基（低級アルキル基としては、メ
チル、エチル、イソプロピル等であり、置換分として
は、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフ
ェニル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第三級ブチルフェ
ニル等の置換フェニル基。これらの置換基は同一または
異なるものが組合されて１乃至２個置換していてもよ
い）を意味する。

R₃：水素原子または一般式−Ｏ−R₄で表わされる基（R₄
は水素原子または置換低級アルキル基（低級アルキル基
としては、メチル、エチル、イソプロピル等であり、置
換分としては、ニトロフェニル、メトキシフェニル、ジ
メトキシフェニル、４−ヒドロキシ−3,5−ジ−第三級
ブチルフェニル等の置換フェニル基。これらの置換基は
同一または異なるものが組合されて１乃至２個置換して
いてもよい）を意味する。

A :一般的ペプチド合成法に用いられる酸クロリド法、
混合酸無水物法、活性エステル法、アジド法、ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（以下DCCと略）法、カルボニ
ルジイミダゾール法によって活性化されたカルボン酸の
反応性誘導体の残基を意味し、例えば、塩素のようなハ
ロゲン、第三級ブチリルオキシ基、イソアミルオキシカ
ルボニルオキシ基、パラニトロフェニルオキシ基、コハ
イ酸イミドオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ア
ジド基、イミダゾリル基およびDCCより導かれるC₆H₁₁N=
C(C₆H₁₁NH)Ｏ−で表される基等を挙げることができる。

以下に各工程を説明する。

第一工程：ハロゲン化１）ハロゲン化剤：Ｎ−クロロコハク酸イミド（以下NCSと略）Ｎ−ブロモコハク酸イミド（以下NBSと略）スルフリルクロリド塩素、臭素、３−ヨードピリジン塩素付加物２）反応溶媒：クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類３）反応時間：２分〜１時間、通常は３分〜20分４）反応温度：０〜50℃、好適には10〜30℃ 第二工程：カルボン酸の活性化１）活性化法（試薬）： DCC法酸クロリド法（塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩
化リン）酸無水物法（イソブチルクロロホルメート、ピバロイ
ルオキシカルボニルクロリド、脱酸剤としてトリエチ
ルアミン、Ｎ−メチルモルホリン）活性エステル法（ｐ−ニトロフェノール、Ｎ−オキシ
コハク酸イミド、１−オキシベンゾトリアゾール、縮
合剤としてDCC）２）反応溶媒：第一工程に同じ３）反応時間： 10分〜２時間、通常は30分程度４）反応温度：０〜25℃、好適には５〜15℃ 第三工程：（H₂N−Ｏ−Ｒとの反応）１）反応試薬（脱酸剤）：トリエチルアミン（以下 TEAと略）２）反応溶媒：第一工程に同じ３）反応時間： 10分〜２時間、20分〜40分で充分な場合が多い４）反応温度：０〜40℃、好適には５〜35℃ 第四工程：閉環反応１）反応試薬（脱酸剤）：トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等
のトリ低級アルキルアミン類２）反応溶媒：第一工程に同じ３）反応時間：５分〜３時間、通常は10分〜１時間４）反応温度：０〜40℃、好適には５〜35℃ 以下、実施例および参考例によって具体的に説明す
る。しかしながら、本発明の範囲はこれらによって何等
制限されない。

尚、以下の略号を使用する。

ph ：フェニル Si BMM ：第三級ブチルジメチルシリル PNB ：パラニトロベンジル実施例１（3S,4S）−３−［（Ｒ）−１−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−１−（４−ニトロベンジ
ルオキシ）−４−フェニルチオ−２−アゼチジノン（2S,3R）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸140mgをクロロ
ホルム1.4ml（アルミナカラムを通し精製したもの）に
室温で溶解し、NCS66mgを徐々に加え７分間攪拌する。
反応液を氷冷し０−４−ニトロベンジルヒドロキシルア
ミン69mgのクロロホルム0.14ml溶液を、ついでDCC85mg
のクロロホルム0.14ml溶液を加え、室温で20分間攪拌す
る。ついでTEA0.061mlのクロロホロム0.14ml溶液を加
え、同温度で20分間攪拌する。反応液に水5ml加えクロ
ロホロムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留
去して得られる残留物をシリカゲル3gのカラムクロマト
に付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮すると油状の表記化
合物30mgが得られた。

［α］_D−79.20°（Ｃ＝0.5,メタノール） IR（CHCl₃）cm^-1:1780 NMR δ（CDCl₃）ppm: 0.09,0.12（各々3H,s,Si（CH ₃)₂）） 0.93（9H,s,Si（CH ₃)₃）） 1.42（3H,d,J＝6.56,CH ₃） 3.25,3.29（1H,dd,J＝5.68,5.69Hz,C₃− H） 5.16（2H,s,−OCH₂−） 5.24（1H,d,J＝5.69Hz,C₄−Ｈ） 7.23〜7.55（7H,m,Ar−H） 8.15（2H,d,J＝8.97、Ar−H）実施例２（3S,4S）−３−［（Ｒ）−１−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−１−ヒドロキシ−４−フ
ェニルチオ−２−アゼチジノン実施例１で得た化合物30mgをメタノール5mlに溶解
し、10％パラジウム担持炭素30mgを加え常圧で３時間40
分接触還元する。更に上記触媒30mgを追加し、１時間常
圧で接触還元する。セライトを用いて接触を除去し、溶
媒を減圧留去すると、無色結晶の表記化合物16mgが得ら
れた。融点132〜135℃。

［α］_D−64.00°（Ｃ＝0.35,メタノール） IR（KBr disk）cm^-1:3440,1754 実施例３（3S,4S）−３−［（Ｒ）−１−（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ）エチル］−４−フェニルチオ−２−
アゼチジノン実施例２で得た化合物15mgをメタノール1.2ml、水0.5
mlに溶解し、これに室温で25％三塩化チタン溶液75μｌ
を1N水酸化ナトリウムでpH7付近に保ちながら加える。
更に同温度で30分間攪拌後、水5mlを加え酢酸エチルで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して
得られる残留物を分取用薄層クロマトグラフィー（20×
20×0.5cm）を用いてクロロホロム−メタノール（93:
7）にて展開精製し表記化合物13mgを得た。

［α］_D−77.57°（Ｃ＝0.66,CHCl₃） IR（KBr disk）cm^-1:1762 NMR δ（CDCl₃）ppm: 0.13（6H,s,Si（CH ₃)₂）） 0.93（9H,s,Si（CH ₃)₃）） 1.43（3H,d,J＝6.35Hz,,CH ₃） 5.13（1H,d,J＝5.03Hz,C₄−H） 6.30（1H,broad,s,−ＮH） 7.28〜7.44（5H,m,Ar−H）参照例１（2S,3R）−スレオ−および（2R,3R）−エリスロ−３
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチルエス
テル乾燥テトラヒドロフラン（THF）200mlにイソプロピル
アミン30mlを溶解し、アルゴン気流下内温を−60℃に冷
却、これにｎ−ブチルリチウム（15％ヘキサン溶液）13
2.5mlを内温が−50℃以上にならないように滴下する。
次に30分かけて−30℃まで上昇させ同温度で10分攪拌
後、再び−60℃に冷却する。これに、（−）−（Ｒ）−
３−ヒドロキシ酪酸メチル12.5gの乾燥THF20ml溶液を10
分間かけて滴下し、同温度で30分間攪拌する。ついで、
ヨードメチルフェニルスルフィド26.6gのヘキサメチル
ホスホリックアミド20ml溶液を滴下し同温度で30分間、
−40℃で10分間攪拌後、飽和塩化アンモニウム水400ml
を加え酢酸エチルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去し得られる残留物をシリカゲル100gのカ
ラムクロマトに付し、クロロホルム溶出部より標記化合
物をエリスロースレオ（4:1）の混合物として9.5g得
た。本品は混合物のまま分離する事なく次の反応に用い
た。

参考例２（3R）−３−ヒドロキシ−２−メチリデン酪酸メチル
エステル（2S,3R）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリ
ルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸15.57gを塩化メ
チレン450mlに溶解し氷冷下メタクロロ過安息香酸13.4g
を少量ずつ加え、ついで室温にて１時間攪拌する。反応
液を飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去し油状物16.66gを得る。本品は精
製する事なくただちにトルエン160mlに溶解し、120℃に
て１時間加熱する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル50
gのカラムクロマトに付し最初ベンゼンで溶出する部分
を除き、クロロホロムで溶出する部分を集めて減圧濃縮
して標記化合物6.5gを得た。

参考例３（2S,3R）−スレオ−および（2R,3R）−エリスロ−３
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチルエス
テル参考例２で得た化合物4.5gをクロロホルム95mlに溶解
し、氷冷下チオフェノール4.58mlおよびトリエチルアミ
ン（TEA）1.87gを加え、ついで室温にて21時間攪拌す
る。反応液を冷却した５％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、更に水洗して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られる残留物をシリカゲル30gのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム溶出部を減圧濃縮するとエリ
スロースレオ（3:7）の混合物として油状の標記化合物
6.7gが得られた。

NMR δ（CDCl₃）ppm: 1.21（d,J＝6.34,スレオ体の（0H）CH₃） 1.22（d,J＝6.34,エリスロ体の（0H）CH₃） 3.68（s,スレオ体のCOOCH₃） 3.69（s,エリスロ体のCOOCH₃） 7.23〜7.40（5H,m,Ar−Ｈ）参考例４（2S,3R）−スレオ−および（2R,3R）−エリスロ−３
−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸参考例３で得た化合物5.64gを四塩化炭素55mlに溶解
し、これにヨードトリメチルシラン4.1mlを加え、封管
中50℃にて15時間加熱する。冷後、水10mlを加え室温に
て６時間攪拌する。四塩化炭素を留去し飽和炭酸水素ナ
トリウム水を加えエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸
性としエーテルで抽出する。エーテル層をチオ硫酸ナト
リウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル20gのカラムクロマトに付
し、エリスロースレオ（3:7）の混合物として油状の標
記化合物4.13gを得た。

NMR δ（CDCl₃）ppm: 1.26（d,J＝6.34Hz,スレオ体の（0H）CH₃） 1.29（d,J＝6.35Hz,エリスロ体の（0H）CH₃） 2.60〜2.84（1H,m,C₂−Ｈ） 3.19〜3.29（2H,m,CH ₂SPh） 4.00〜4.25（1H,m,C₃−H） 7.00〜7.40（5H,m,Ar−H）参考例５（2S,3R）−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニル
チオメチル酪酸参考例４で得た化合物4.13gをエタノール100mlに溶解
し、ジシクロヘキシルアミン4.5mlを加え、放置後エタ
ノールを留去する。残渣をエーテルで洗浄し、得られた
結晶（1.3g）をベンゼンから再結晶し無色結晶のジシク
ロヘキシルアミン塩を得た。融点145〜149℃［α］_D−2
1.80°（Ｃ＝4.0CHCl₃）このジシクロヘキシルアミン塩520mgに1N塩酸2mlを加
えエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、油状の標記化合物230mgを得
た。

NMR δ（CDCl₃）ppm: 1.26（3H,d,J＝6.34,CH ₃） 2.69〜2.84（1H,m,C₂−Ｈ） 3.19〜3.29（2H,m,CH ₂SPh） 4.11〜4.24（1H,m,C₃−H） 7.25〜7.40（5H,m,Ar−H）参考例６（2S,3R）−スレオ−３−第三級−ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−フェニルチオメチル酪酸参考例５で得た化合物230mgをジメチルホルムアミド
（DMF）5mlに溶解し、これにイミダゾール290mgおよび
第三級ブチルジメチルクロロシラン365mgを加え室温に
て14時間攪拌する。反応液に水15mlとメタノール30mlを
加え、室温で３時間攪拌する。反応液をベンゼン−酢酸
エチル（1:1）の混合溶媒で抽出し硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル5g
のカラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮
し、油状の標記化合物100mgを得た。融点63〜67℃ ［α］_D−1.59°（Ｃ＝1.0,CHCl₃） IR（KBr disk）cm^-1:1700 NMR δ（CDCl₃）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH₃)₂ 0.93（9H,s,SiC(CH₃)₃ 1.23（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH₃） 2.60〜2.90（1H,m,C₂−H） 2.95〜3.50（2H,m.CH ₂SPh） 4.20〜4.40（1H,m.C₃−H） 7.20〜7.40（5H,m,Ar−H）参考例７（±）−エリスロおよび（±）−スレオ−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸第三級ブチルメタノール350mlに室温で酢酸ナトリウム63gを溶解
し、これに37％ホルマリン59gを、チオフェノール55gお
よびアセト酢酸第三級ブチル79gを順次加え同温度にて
１時間攪拌する。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナトリ
ウム9gを少量ずつ加え、同温度で２時間攪拌する。溶媒
を留去し残留物にｎ−ヘキサンを加え不溶物を濾別後、
ｎ−ヘキサンを留去すると油状物71gが得られる。本化
合物がNMRより標記エリスロ体およびスレオ体（4:1）の
混合物であった。

NMR δ（CDCl₃）ppm: 1.20（d,J＝6.3Hz,エリスロ体の（0H）CH₃） 1.24（d,J＝6.3Hz,スレオ体の（0H）CH₃） 1.45（9H,s,C,CH₃)₃） 7.10〜7.30（5H,m,Ar−H）参考例８（±）−スレオおよび（±）−エリスロ−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸参考例７で得た化合物20gをアニソール50mlおよびト
リフルオロ酢酸100mlに溶解し室温で30分間攪拌する。
溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶
解しエーテルにて洗浄する。水層を濃塩酸で酸性としエ
ーテルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧濃縮すると無色結晶15gが得られる。本化合物はNMRよ
り標記エリスロ体およびスレオ体（4:1）の混合物であ
った。さらにベンゼンで再結晶を行ない（±）−エリス
ロ−３−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪酸を得
た。融点79〜80℃ IR（KBr,disk）cm^-1:3350,1700 NMR δ（CDCl₃）ppm: 1.29（3H,d,J＝6.35Hz,（CH ₃） 2.60〜2.80（1H,m,C₂−H） 3.23（2H,brd,J＝5.4Hz,CH ₂SPh） 4.00〜4.25（1H,m,C₃−H） 7.00〜7.30（5H,m,Ar−H）また、その濾液にジシクロヘキシルアミンを加え結晶
化を行い、さらにエタノールから再結晶を行うことによ
り無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点15
5〜157℃。

このジシクロヘキシルアミン塩を1N塩酸で酸性としエ
ーテル抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し油状の（±）−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニ
ルチオメチル酪酸を得た。

NMR δ（CDCl₃）ppm: 1.26（3H,d,J＝6.34Hz,CH₃） 2.69〜2.84（1H,m,C₂−H） 3.19〜3.29（2H,m.CH ₂SPh） 4.11〜4.24（1H,m.C₃−H） 7.25〜7.40（5H,m,Ar−H）参考例９（±）−エリスロ−３−第三級ブチルジメチルシリル
オキシ−２−フェニルチオメチル酪酸参考例８で得た（±）−エリスロ体化合物を用い参考
例６と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として
標記化合物を得た。融点91〜92℃ NMR δ（CDCl₃）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH₃)₂ 0.9（9H,s,SiC(CH₃)₃ 1.28（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH₃） 2.55〜2.78（1H,m,C₂−H） 3.10〜3.21（2H,m.CH ₂SPh） 4.12〜4.36（1H,m.C₃−H） 7.30〜7.45（5H,m,Ar−H）参考例10 （±）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸参考例９で得た（±−スレオ体化合物を用い参考例６
と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標記
化合物を得た。融点93〜94℃ IR（KBr,disk）cm^-1:1700 NMR δ（CDCl₃）ppm: 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH ₃)₂ 0.93（9H,s,SiC(CH ₃)₃ 1.23（3H,d,J＝6.3Hz,（OH）（CH ₃） 2.60〜2.90（1H,m,C₂−H） 2.95〜3.50（2H,m.CH ₂SPh） 4.20〜4.40（1H,m.C₃−Ｈ） 7.20〜7.40（5H,m,Ar−Ｈ）参考例11 （±）−エリスロおよび（±）−スレオ−３−ヒドロ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸メチルアセト酢酸メチルを原料として用い参考例７と同様の
反応を行い、標記エリスロ体（4:1）の混合物を得た。

NMR δ（CDCl₃）ppm: 1.21（d,J＝6.3Hz,スレオ体の（OH）CH₃） 1.22（d,J＝6.34Hz,エリスロ体の（OH）CH ₃） 3.68（s,スレオ体のCOOCH ₃） 3.69（s,エリスロ体のCOOCH ₃）本発明のβ−ラクタム化合物はペネム、１−カルバペ
ネムその他のβ−ラクタム系抗生物質の合成中間体とし
て重要な化合物である。特に、一般式（Ｉ）のR₁が天然
のチエナマイシンの６位の側鎖［（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル基］と同じ立体配置を有する3S−［（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル］−アゼチジン−２−オン誘導体またはその
ヒドロキシル基が保護基で保護された化合物（Ib）は天
然物チエナマイシンの誘導体およびチエナマイシン類縁
の（5R,6S,8R）−６−（ヒドロキシエチル）ペネム−３
−カルボン酸誘導体の合成に極めて重要な化合物であ
る。これらの化合物への誘導に際して、（Ib）の脱離基
（Ro）と求核試薬（Nu）との置換反応では、中間に（I
c）が生じ、これに求核試薬（Nu）が反応して（Id）が
生成する事が知られており［Can.J.Chem.,61,1899（198
3）；有機合成化学41巻１号63頁（1983）］、従って（I
b）の４位Roの立体配置はＲ配置、Ｓ配置いずれでも良
いことになる。

（式中R₁₁は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
を、Roは脱離基を意味する）本発明のβ−ラクタム化合物（Ｉ）の４位置換基−Ｓ
−R₂はより活性の高い脱離基に容易に変換出来るため、
ペネム、１−カルバペネムその他のβ−ラクタム系抗生
物質の合成中間体として極めて有用な化合物である。

脱離基とは、求核置換反応において容易に脱離して求
核試薬残基が置換し得るような基であり、代表的なもの
としてはハロゲン原子、アセトキシ基、ベンゼンスルホ
ニル基等を挙げることができる。

また、本発明の化合物の１位を変化させることもでき
る。すなわち、R₃が保護基である場合には所望によりこ
れを脱離させることができる。脱離法としては水素添加
による還元的分解、ナトリウムアマルガム、アルミニウ
ムアマガルガム、アンモニア中金属ナトリウム、(NH₄)₂
Ce(NO₃)₆、K₂S₂O₈、TiCl₃その他の還元剤を用いた分
解、更に酸もしくは塩基を用いた加水分解、オゾンを用
いた酸化的分解による方法が挙げられる。更に詳しく説
明すれば、１）R₃が−Ｏ−R₄であり、R₄がベンジル基、ｐ−ニトロ
ベンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基等の化
合物の場合、パラジウム担持炭素、酸化白金、その他の
公知の金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護
して一般式のＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体とする事が
できる。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン（THF）、好適にはメタ
ノール中、１〜４気圧の水素圧下、０〜50℃、好適には
10〜30℃で30分〜10時間、通常は１〜５時間の条件で反
応し、目的物を得る事ができる。生成物は通常の抽出、
再結晶で単離する事ができる。

更に上記Ｎ−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体を
三塩化チタン等の還元剤で還元して一般式の２−アゼチジノン誘導体へ導く事ができる。反応溶媒
としてはメタノール、エタノール、ジオキサン、THF、
水緩衝液（混合溶媒も含む）を用いて10〜50℃、好適に
は含水メタノール中15〜30℃で水酸化ナトリウム水溶液
で中和しながらTiCl₃水溶液を加え20分〜５時間、好適
には30分〜２時間反応させ、酢酸エチル、ベンゼン、ク
ロロホルム等の有機溶媒で抽出する事により目的物を得
る事ができる。

なお、上記の如く２−アゼチジノン誘導体は中間にＮ
−ヒドロキシ−２−アゼチジノン誘導体を単離する事な
く、R₃が−Ｏ−R₄の化合物（この場合のR₄は置換低級ア
ルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル基
である。）を意味する。）を液体アンモニア中金属ナト
リウムで還元する事によって直接得る事ができる。原料
である２−アゼチジノン誘導体を直接金属ナトリウムの
液体アンモニア溶液に加えても良いが、原料が難溶の場
合少量のTHFに原料を溶解し、少量ずつ加えると良い結
果が得られる。反応は−50〜−30℃で５分〜１時間行
い、反応後塩化アンモニウムを加え、更にCH₂Cl₂等の抽
出溶媒を加え、アンモニアをチッ素ガスで追い出した
後、通常の抽出操作で目的物を得る事ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献特開昭56−142259（ＪＰ，Ａ) 特開昭60−23363（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−45187（ＪＰ，Ａ) 特開昭57−106657（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−113174（ＪＰ，Ａ) 特開昭59−44355（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式で示される化合物をトリ低級アルキルアミン類の存在下
閉環反応させ、次いで得られた生成物を所望により還元
することを特徴とする一般式（式中、R₁は保護基を有することもあるヒドロキシ低級
アルキル基を意味する。R₂はアリール基を意味する。Ｒ
は置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置
換フェニル基である。）を意味する。R₃は水素原子また
は一般式−Ｏ−R₄（式中、R₄は水素原子または置換低級
アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル
基である。））で表わされる基を意味する。Ｘはハロゲ
ン原子を意味する。）で示されるβ−ラクタム化合物の
製法
【請求項２】一般式で示されるハロゲン化プロピオン酸誘導体を一般式で表わされるカルボン酸の反応性誘導体となし、次い
で、一般式H₂Ｎ−Ｏ−Ｒ（IV）で示されるアミンと反応
させて一般式で示される化合物となし、次いで、これをトリ低級アル
キルアミン類の存在下閉環反応させ、得られた生成物を
所望により還元することを特徴とする一般式で示されるβ−ラクタム化合物の製法（式中、R₁は保護基を有することもあるヒドロキシ低級
アルキル基を意味する。R₂はアリール基を意味する。Ｒ
は置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置
換フェニル基である。）を意味する。R₃は水素原子また
は一般式−Ｏ−R₄（式中、R₄は水素原子または置換低級
アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル
基である。））で表わされる基を意味する。Ｘはハロゲ
ン原子を意味する。Ａはハロゲン原子、カルボン酸の反
応性エステル残基、酸無水物残基または酸アジド残基を
意味する。）で示されるβ−ラクタム化合物の製法
【請求項３】一般式で示されるプロピオン酸誘導体をハロゲン化剤と反応さ
せて一般式を有するハロゲン化プロピオン酸誘導体とし、次いでこ
のものを一般式で表わされるカルボン酸の反応性誘導体となし、次いで
このものに、一般式H₂Ｎ−Ｏ−Ｒ（IV）で示されるアミ
ンを反応させて一般式で示される化合物となし、次いでこれをトリ低級アルキ
ルアミン類の存在下閉環させ、得られた生成物を所望に
より還元することを特徴とする一般式で示されるβ−ラクタム化合物の製法（式中、R₁は保護基を有することもあるヒドロキシ低級
アルキル基を意味する。R₂はアリール基を意味する。Ｒ
は置換低級アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置
換フェニル基である。）を意味する。R₃は水素原子また
は一般式−Ｏ−R₄（式中、R₄は水素原子または置換低級
アルキル基（低級アルキル基上の置換基は置換フェニル
基である。））で表わされる基を意味する。Ｘはハロゲ
ン原子を意味する。Ａはハロゲン原子、カルボン酸の反
応性エステル残基、酸無水物残基または酸アジド残基を
意味する。）