JPH0616645A - 新規合成中間体およびアミノ酸誘導体の製造法 - Google Patents

新規合成中間体およびアミノ酸誘導体の製造法

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JPH0616645A
JPH0616645A JP4175806A JP17580692A JPH0616645A JP H0616645 A JPH0616645 A JP H0616645A JP 4175806 A JP4175806 A JP 4175806A JP 17580692 A JP17580692 A JP 17580692A JP H0616645 A JPH0616645 A JP H0616645A
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JP
Japan
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group
formula
lower alkyl
alkyl group
compound
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JP4175806A
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English (en)
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Kouji Kagara
耕二 加々良
Nobutaka Kawai
伸高 河合
Koji Machitani
晃司 町谷
Tetsuo Kodera
哲生 古寺
Takashi Nakamura
隆志 中村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 化合物（IV）と化合物（Ｖ）を縮合させ、得
られたアミド化合物を化合物(III) と縮合させ、必要に
応じてＮ−保護基を脱離することからなるレニン阻害活
性を有する化合物（Ｉ）の製造法、および上記合成中間
アミド化合物。 （Ｒ１は低級アルキル基等；Ｒ２は水素または低級アル
キル基等；Ｒ３は水素または低級アルキル基；Ｒ４は水
素またはＮ−保護基；Ｒ５は水素またはカルボキシ保護
基；Ｒ10は低級アルキル基。） 【効果】製造コストの大幅な軽減が図られ、工業的に有
利な製造法である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はレニン阻害活性を有する
アミノ酸誘導体を製造するための新規合成中間体、およ
びこの合成中間体を用いる前記アミノ酸誘導体の製造法
に関する。
【０００２】
【従来の技術・発明が解決しようとする課題】
式
【０００３】
【化２１】
【０００４】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ10の定義は
後記を参照する〕で示されるアミノ酸誘導体はレニン阻
害活性を有し、本態性高血圧症、腎性高血圧症、悪性高
血圧症等の高血圧症、心不全等の治療に有用であること
が知られている。特開昭６４−１９０７１号公報には、
この化合物の製造法として下記のような合成法が記載さ
れている。
【０００５】
【化２２】
【０００６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ10の
定義は後記を参照する〕しかしながら、上記の製造法は
原料化合物（VI）が比較的高価であること、また工程全
体の総収率が４０〜５０％程度と低いことから、最終生
成物であるアミノ酸誘導体（Ｉ）の製造コストが高くな
り工業的な製造法として満足な方法ではない。本発明の
目的は、上記従来法の問題点を解決し、より安価な原料
から高収率でアミノ酸誘導体（Ｉ）が得られる工業的に
有利な製造法を提供することにある。本発明の他の目的
はアミノ酸誘導体（Ｉ）を製造するための安価な原料よ
り製造される中間体を提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、後記の新
規中間体である化合物（II）を経由する合成法により、
安価な原料から高収率でアミノ酸誘導体（Ｉ）が得られ
ることを見出し本発明を完成した。
【０００８】本発明は式
【０００９】
【化２３】
【００１０】〔式中、Ｒ1 はアシル基、ヒドロキシ基、
低級アルコキシ基、アリール基、低級アルキルチオ基お
よび式
【００１１】
【化２４】
【００１２】（式中、Ｒ6 は水素またはアシル基、Ｒ7
は水素または低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示
される基よりなる群から選択された置換基で置換されて
いてもよい低級アルキル基；アリール基；または低級ア
ルキル基およびアシル基よりなる群から選択された置換
基で置換されていてもよいアミノ基；Ｒ2 は水素または
低級アルキル基を意味するか、またはＲ1 およびＲ2 は
隣接する窒素原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒ
ドロキシ（低級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）
アルキル基、アシル（低級）アルキル基、オキソ基およ
びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換され
ていてもよい複素環基を形成する、Ｒ3 は水素または低
級アルキル基、Ｒ4 は水素またはＮ−保護基、Ｒ5 は水
素またはカルボキシ保護基を意味する〕で示される化合
物（II) またはその塩に関する。
【００１３】本発明によれば、式
【００１４】
【化２５】
【００１５】〔式中、Ｒ10は低級アルキル基、Ｒ1 、Ｒ
2 、Ｒ3 はそれぞれ前記定義の通りである〕で示される
化合物（Ｉ）またはその塩は、式
【００１６】
【化２６】
【００１７】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 はそれぞ
れ前記定義の通りである〕で示される化合物（IIa)もし
くはカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれ
らの塩を、式
【００１８】
【化２７】
【００１９】〔式中、Ｒ10は前記定義の通りである〕で
示される化合物（III)もしくはそのアミノ基における反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じて
Ｎ−保護基を脱離することにより製造することができる
（以下、製造法ａという）。
【００２０】また本発明によれば、化合物（Ｉ）または
その塩は、式
【００２１】
【化２８】
【００２２】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の
通りである〕で示される化合物（IV)もしくはカルボキ
シ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、式
【００２３】
【化２９】
【００２４】〔式中、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞれ前記
定義の通りである〕で示される化合物（Ｖ）またはその
塩と反応させ、式
【００２５】
【化３０】
【００２６】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 は
それぞれ前記定義の通りである〕で示される化合物（I
I) またはその塩を得、次いでこれを式
【００２７】
【化３１】
【００２８】〔式中、Ｒ10は前記定義の通りである〕で
示される化合物 (III)またはその塩と反応させ、必要に
応じてＮ−保護基を脱離することにより製造することが
できる（以下、製造法ｂという）。
【００２９】さらに本発明によれば、化合物（Ｉ）また
はその塩は、式
【００３０】
【化３２】
【００３１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の
通りである〕で示される化合物（IV)もしくはカルボキ
シ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩を、式
【００３２】
【化３３】
【００３３】〔式中、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞれ前記定義の
通りである〕で示される化合物 (Va)またはその塩と反
応させ、式
【００３４】
【化３４】
【００３５】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞ
れ前記定義の通りである〕で示される化合物 (IIb)また
はその塩を得、次いでこれを塩基の存在下に式
【００３６】
【化３５】
【００３７】〔式中、Ｘはハロゲン、Ｒ3 a は低級アル
キル基を示す〕で示される化合物と反応させ、式
【００３８】
【化３６】
【００３９】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 a 、Ｒ4 、Ｒ5
はそれぞれ前記定義の通りである〕で示される化合物
(IIc)またはその塩を得、更にこれを式
【００４０】
【化３７】
【００４１】〔式中、Ｒ10は前記定義の通りである〕で
示される化合物 (III)またはその塩と反応させ、必要に
応じてＮ−保護基を脱離することにより製造することが
できる（以下、製造法ｃという）。
【００４２】この明細書および請求の範囲の記載におい
て、この発明の範囲内に包含される種々の定義の好適な
例を以下詳細に述べる。「低級」とは、特に指示がなけ
れば、炭素原子１〜７個を有する基を意味するものとす
る。好適な「低級アルキル基」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、メチ
ルヘキシル、ヘプチル等のような直鎖または分枝鎖アル
キル基が挙げられる。
【００４３】好適な「アシル基」および「アシル（低
級）アルキル基」の好適な「アシル」部分としては、式
【００４４】
【化３８】
【００４５】〔式中、Ｒ8 およびＲ9 はそれぞれ水素；
アリール基；シクロ（低級）アルキル基；複素環基；ま
たは低級アルコキシカルボニル基、低級アルコキシ基、
アリール基および複素環基よりなる群から選択された置
換基で置換されていてもよい低級アルキル基を意味する
か、またはＲ8 およびＲ9 は隣接する窒素原子と一緒に
なって、低級アルキル基で置換されていてもよい複素環
基を形成する、Ｒ11はアリール基；シクロ（低級）アル
キル基；低級アルコキシ基およびモノまたはジ（低級）
アルキルアミノ基よりなる群から選択された置換基で置
換されていてもよい低級アルキル基；または低級アルカ
ノイル基およびアリール基よりなる群から選択された置
換基で置換されていてもよい低級アルコキシ基を意味す
る〕で示される基、アミノ基が保護されていてもよいア
ミノ酸残基等が挙げられる。
【００４６】好適な「アリール基」としては、フェニ
ル、ナフチル、トリル、キシリル、メシチル、クメニル
等の基が挙げられ、それらの中で好ましいものはフェニ
ル基である。好適な「シクロ（低級）アルキル基」とし
てはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等の基が挙げられる。Ｒ8 およびＲ9 の
好適な「複素環基」ならびにＲ8 およびＲ9 の低級アル
キル基の置換基としての好適な「複素環基」としては、
窒素原子、酸素原子またはイオウ原子のようなヘテロ原
子少なくとも１個を含む飽和または不飽和単環式または
多環式複素環基、好ましくはＮ、Ｏおよび／またはＳ含
有５員または６員複素環基が挙げられ、それらの中で最
も好ましいものはモルホリノ基、ピリジル基およびチア
ゾリル基である。
【００４７】好適な「低級アルコキシ基」および「低級
アルコキシカルボニル基」の好適な「低級アルコキシ」
部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソ
プロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のような直鎖ま
たは分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、それらの中でさら
に好ましいものとしてはＣ1 −Ｃ4 アルコキシ基が挙げ
られる。
【００４８】Ｒ8 、Ｒ9 および隣接する窒素原子によっ
て形成される好適な「複素環基」としては、モルホリ
ノ、チオモルホリノ、その１−オキシドまたは１，１−
ジオキシド、ピロリジン−１−イル、ピラゾリジン−１
−イル、ピペリジノ、ピペラジン−１−イル、ピロリン
−１−イル、チアゾリジン−３−イル、その１−オキシ
ドまたは１，１−ジオキシド、オキサゾリジン−３−イ
ル、ペルヒドロピリダジン−１−イル、１，４−ジヒド
ロピリジン−１−イル、１，２，３，６−テトラヒドロ
ピリジン−１−イル、１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル、１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−１−イル、ヘキサメチレンイミノ、１，４−
ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナン−４−イル等が挙
げられる。
【００４９】好適な「モノ−またはジ（低級）アルキル
アミノ基」としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イ
ソブチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミ
ノ、メチルイソプロピルアミノ、ジエチルアミノ等の基
が挙げられる。好適な「低級アルカノイル基」として
は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イ
ソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、４
−メチルバレリル等の基が挙げられる。
【００５０】好適な「アミノ基が保護されていてもよい
アミノ酸残基」としては、グリシル、アラリル、β−ア
ラリル、バリル、ロイシル、イソロイシル、ヒスチジ
ル、プロリル、セリル、スレオニル、シスチル、フェニ
ルアラニル、アスパルチル、グルタミル、トリプトフィ
ル等の残基で、それらの残基の各アミノ基は、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチ
ル等の置換されたまたは非置換低級アルカノイル基、フ
タロイル基、例えば第三級ブトキシカルボニル、第三級
アミルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル等の置換されたまたは非置換アラ
ルコキシカルボニル基、例えばベンゼンスルホニル、ト
シル等の置換されたまたは非置換アレーンスルホニル
基、ニトロフェニルスルフェニル基、例えばトリチル、
ベンジル等のアラルキル基等のような慣用のＮ−保護基
によって保護されていてもよい。
【００５１】前記アシル基のより好ましい例としては、
例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、
４−メチルバレリル等の低級アルカノイル基、例えばメ
チルアミノアセチル、メチルアミノプロピオニル、ジメ
チルアミノブチリル等のモノーまたはジ（低級）アルキ
ルアミノ（低級）アルカノイル基、例えばメトキシアセ
チル、メトキシプロピオニル、エトキシプロピオニル等
の低級アルコキシ（低級）アルカノイル基、例えばベン
ゾイル、トルオイル等のアロイル基、例えばシクロプロ
ピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペン
チルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等のシクロ
（低級）アルキルカルボニル基、例えばグリシル、ベン
ゾイルグリシル、第三級ブトキシカルボニルグリシル、
第三級ブトキシカルボニルロイシル、アセチルロイシ
ル、第三級ブトキシカルボニルヒスチジル等のアミノ基
が保護されていてもよいアミノ酸残基、カルバモイル
基、例えばメチルカルバモイル、エチルカルバモイル、
プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ブ
チルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、イソブチル
カルバモイル、第三級ブチルカルバモイル、ジメチルカ
ルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエチルカル
バモイル、メチルイソプロピルカルバモイル、メチルイ
ソブチルカルバモイル等のモノーまたはジ（低級）アル
キルカルバモイル基、例えばピコリルカルバモイル、ピ
リジルエチルカルバモイル、チアゾリルメチルカルバモ
イル、モルホリノメチルカルバモイル、モルホリノエチ
ルカルバモイル等の複素環（低級）アルキルカルバモイ
ル基、例えばＮ−ピコリル−Ｎ−メチルカルバモイル、
Ｎ−ピリジルエチル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−モ
ルホリノメチル−Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−モルホ
リノエチル−Ｎ−メチルカルバモイル等のＮ−複素環
（低級）アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、
例えばベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイ
ル、ベンズヒドリルカルバモイル等のアル（低級）アル
キルカルバモイル基、例えばＮ−ベンジル−Ｎ−メチル
カルバモイル、Ｎ−フェネチル−Ｎ−メチルカルバモイ
ル、Ｎ−フェネチル−Ｎ−エチルカルバモイル等のＮ−
アル（低級）アルキル−Ｎ−低級アルキルカルバモイル
基、例えばＮ−フェニル−Ｎ−メチルカルバモイル等の
Ｎ−アリール−Ｎ−低級アルキルカルバモイル基、例え
ばメトキシカルボニルメチルカルバモイル、エトキシカ
ルボニルメチルカルバモイル、エトキシカルボニルエチ
ルカルバモイル等の低級アルコキシカルボニル（低級）
アルキルカルバモイル基、例えばメトキシメチルカルバ
モイル、メトキシエチルカルバモイル、エトキシプロピ
ルカルバモイル等の低級アルコキシ（低級）アルキルカ
ルバモイル基、例えばベンゾイルカルバモイル、トルオ
イルカルバモイル等のアロイルカルバモイル基、例えば
ピリジルカルバモイル、モルホリノカルバモイル、チア
ゾリルカルバモイル等の複素環カルバモイル基、例えば
Ｎ−ピリジル−Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−チアゾリ
ル−Ｎ−メチルカルバモイル等のＮ−複素環−Ｎ−低級
アルキルカルバモイル基、複素環カルボニル基、より好
ましくは例えばモルホリノカルボニル、チオモルホリノ
カルボニル、ピペリジノカルボニル、４−メチル−１−
ピペラジニルカルボニル、１，２，３，６−テトラヒド
ロ−１−ピリジルカルボニル等の、低級アルキル基で置
換されていてもよいＮ−含有複素環−Ｎ−イルカルボニ
ル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第
三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニ
ル基、例えばヨードエトキシカルボニル、ジクロロエト
キシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリ
フルオロメトキシカルボニル等のモノー（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルコキシカルボニル基、例えば
ヒドロキシメトキシカルボニル、ヒドロキシエトキシカ
ルボニル、ヒドロキシプロポキシカルボニル、ヒドロキ
シブトキシカルボニル等のヒドロキシ（低級）アルコキ
シカルボニル基、例えばベンジルオキシカルボニル、フ
ェネチルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシ
カルボニル、トリチルオキシカルボニル、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニル等のアル（低級）アルコキシカルボ
ニル基、例えばビニルオキシカルボニル、アリルオキシ
カルボニル等の低級アルケニルオキシカルボニル基、例
えばアセチルメトキシカルボニル、プロピオニルメトキ
シカルボニル、アセチルエトキシカルボニル等の低級ア
ルカノイル（低級）アルコキシカルボニル基、例えばメ
シル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプ
ロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスル
ホニル、第三級ブチルスルホニル、ペンチルスルホニ
ル、ヘキシルスルホニル等の低級アルキルスルホニル
基、例えばフェニルスルホニル、トシル等のアリールス
ルホニル基等が挙げられる。
【００５２】好適な「低級アルキルチオ基」としては、
メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピル
チオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、第三級ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等のような直鎖または
分枝鎖アルキルチオ基が挙げられ、それらの中でさらに
好ましいものとしてはＣ1 −Ｃ4 アルキルチオ基が挙げ
られる。Ｒ1 、Ｒ2 および隣接する窒素原子によって形
成される好適な「複素環基」については、前に例示した
ようなＲ8 、Ｒ9 および隣接する窒素原子によって形成
された複素環基を参照すればよい。好適な「ヒドロキシ
（低級）アルキル基」としては、ヒドロキシメチル、ヒ
ドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソ
プロピル、ヒドロキシブチル等が挙げられる。好適な
「低級アルコキシ（低級）アルキル基」としては、メト
キシメチル、エトキシメチル、メトキシエチル、エトキ
シエチル、メトキシプロピル等が挙げられる。
【００５３】好適な「Ｎ−保護基」としては、例えばホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチ
ル等の置換されたまたは非置換低級アルカノイル基、フ
タロイル基、例えば第三級ブトキシカルボニル、第三級
アミルオキシカルボニル等の低級アルコキシカルボニル
基、例えばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル等の置換されたまたは非置換アラ
ルコキシカルボニル基、例えばベンゼンスルホニル、ト
シル等の置換されたまたは非置換アレーンスルホニル
基、ニトロフェニルスルフェニル基、例えばトリチル、
ベンジル等のアラルキル基等が挙げられる。好適な「カ
ルボキシ保護基」としては、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、第二級ブチル、イソブチ
ル、第三級ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル
等の低級アルキル基、任意に置換されていてもよいアル
（低級）アルキル基、その例として例えばベンジル、４
−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、トリチル等のニト
ロ基等で置換されていてもよいモノ−またはジ−または
トリ−フェニル（低級）アルキル基等が挙げられる。
【００５４】好適な塩類としては、例えばギ酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンス
ルホン酸塩等の有機酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素
酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸付加塩、例えばアルパ
ラギン酸塩、グルタミン酸塩等のアミノ酸との塩のよう
な酸付加塩が挙げられる。カルボキシ基を有する化合物
の場合は、好適な塩類として前記酸付加塩の他に、例え
ばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、例え
ばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩、アンモニウム塩、例えばトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘ
キシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩等の有機塩基塩等のような塩基塩が挙げられる。
【００５５】Ｒ1 からＲ5 におけるより好ましい具体例
を、以下に示す。Ｒ1 は式：
【００５６】
【化３９】
【００５７】〔式中、Ｒ7 は水素または低級アルキル基
を意味し、Ｒ8 およびＲ9 は隣接する窒素原子と一緒に
なって、低級アルキル基で置換されていてもよい複素環
を形成する〕で示される基で置換された低級アルキル
基、Ｒ2 は低級アルキル基、Ｒ3 は水素または低級アル
キル基、Ｒ4 は水素またはＮ−保護基、およびＲ5 は水
素または低級アルキル基。
【００５８】化合物（II）として特に好ましい例として
は、Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−｛Ｎ
−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチ
ル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−フェニルプロピオ
ニル〕−Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒスチジンまたはその
塩、およびＮα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ｝エチル〕アミノカルボニルオキシ）−３−フェニル
プロピオニル〕−Ｎα−メチル−Ｎim−トリチル−Ｌ−
ヒスチジンまたはその塩が挙げられる。化合物（II）は
不斉炭素原子にもとづく一つ以上の立体異性体を含むこ
とがあるが、これらのすべての異性体およびそれらの混
合物は本発明の範囲に含まれる。
【００５９】本発明の化合物（II) は、アミノ酸誘導体
（Ｉ）を合成するための中間体として有用であり、以下
に化合物（II) を経由するアミノ酸誘導体（Ｉ）の製造
方法について説明する。
【００６０】
【化４０】
【００６１】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ10は
それぞれ前記定義の通りである〕化合物（Ｉ）またはそ
の塩は、化合物（IIａ）もしくはカルボキシ基における
その反応性誘導体またはそれらの塩を、化合物(III) も
しくはアミノ基におけるその反応性誘導体またはそれら
の塩と反応させ、必要に応じてＮ−保護基を脱離するこ
とにより製造することができる。
【００６２】化合物（IIａ）のカルボキシ基における好
適な反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物、酸無水
物、活性化アミド、活性化エステル等が挙げられる。そ
れらの反応性誘導体の好適な例としては酸塩化物；酸ア
ジド；例えばジアルキル燐酸、フェニル燐酸、ジフェニ
ル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐酸等の置換され
た燐酸、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸、
例えばメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、ピバリン酸、ペンタン
酸、イソペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロロ酢酸
等の脂肪族カルボン酸または例えば安息香酸等の芳香族
カルボン酸のような酸との混合酸無水物；対称酸無水
物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメチルピ
ラゾール、トリアゾールまたはテトラゾールとの活性化
アミド；または例えばシアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ジメチルイミノメチル[(ＣＨ3 ）2 Ｎ
+ ＝ＣＨ−] エステル、ビニルエステル、プロパルギル
エステル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２，４−ジニ
トロフェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、
ペンタクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステ
ル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエス
テル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレジル
エステル、カルボキシルメチルチオエステル、ピラニル
エステル、ピリジルエステル、ピペリジルエステル、８
−キノリルチオエステル等の活性化エステル、または例
えばＮ，Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロ
キシ−２−（１Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシ
ンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール等のＮ−ヒドロキシ化合
物とのエステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体
は使用すべき化合物（IIａ）の種類によってそれらの中
から任意に選択することができる。
【００６３】化合物(III) のアミノ基における好適な反
応性誘導体としては化合物(III) とアルデヒド、ケトン
等のようなカルボニル化合物との反応によって生成する
シッフの塩基型イミノ基またはそのエナミン型互変異性
体；化合物(III) とビス（トリメチルシリル）アセトア
ミド、モノ（トリメチルシリル）アセトアミド、ビス
（トリメチルシリル）尿素、１，１，１，３，３，３−
ヘキサメチルジシラザンとトリメチルシリルクロライド
との組み合わせ等のようなシリル化合物との反応によっ
て生成するシリル誘導体；化合物(III) と三塩化燐、ホ
スゲンとの反応によって生成する誘導体等が挙げられ
る。
【００６４】反応は通常、水、例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール、アセトン、ジオキサン、アセト
ニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレ
ン、エトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ピリジンのような常用の溶媒中で行わ
れるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればその他
のいかなる有機溶媒中でも反応を行うことができる。こ
れらの常用の溶媒は水との混合物として使用してもよ
い。
【００６５】この反応において化合物（IIａ）を遊離酸
の形またはその塩の形で使用する場合には、例えばＮ，
Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ’−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘ
キシル）カルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジ
イミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド等のカルボジイミド化合物；Ｎ，Ｎ’−カル
ボニルビス−（２−メチルイミダゾール）；ペンタメチ
レンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；ジフェニルケ
テン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エトキシアセチレ
ン；１−アルコキシ−１−クロロエチレン；亜燐酸トリ
アルキル；ポリ燐酸エチル；ポリ燐酸イソプロピル；オ
キシ塩化燐（塩化ホスホリル）；三塩化燐；ジフェニル
アジ化ホスホリル；塩化チオニル；塩化オキザリル；例
えばクロロギ酸エチル、クロロギ酸イロプロピル等のハ
ロギ酸低級アルキル；トリフェニルホスフィン；２−エ
チル−７−ヒドロキシベンズイソオキサゾリウム塩；２
−エチル−５−（ｍ−スルホフェニル）イソオキサゾリ
ウムヒドロキシド分子内塩；１−（ｐ−クロロベンゼン
スルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾトリア
ゾール；上記カルボジイミド化合物と１−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンゾトリアゾールもしくはＮ−ヒドロキシスク
シンイミド等との組み合わせ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドと塩化チオニル、ホスゲン、クロロギ酸トリクロ
ロメチル、オキシ塩化燐等との反応によって調製したい
わゆるビルスマイヤー試薬等のような慣用の縮合剤の存
在下に反応を行うのが好ましい。
【００６６】反応はまた、アルカリ金属炭酸水素塩、ト
リ（低級）アルキルアミン、ピリジン、Ｎ−（低級）ア
ルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジ
ルアミン等のような無機塩基または有機塩基の存在下に
行ってもよい。反応温度は特に限定されないが、通常は
冷却下ないし加温下に反応が行われる。
【００６７】化合物（IIａ）のイミダゾリル基が保護さ
れている場合には、さらに化合物（IIａ）と化合物(II
I) との反応生成物のＮ−保護基を脱離することにより
最終生成物（Ｉ）を製造することができる。
【００６８】Ｎ−保護基の脱離は加水分解、還元等のよ
うな常法に従って行われる。加水分解は塩基またはルイ
ス酸を含めた酸の存在下に行うのが好ましい。好適な塩
基としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ
金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ土
類金属、それらの金属の水酸化物または炭酸塩または炭
酸水素塩、ヒドラジン、例えばトリメチルアミン、トリ
エチルアミン等のトリアルキルアミン、ピコリン、１，
５−ジアザビシクロ [４．３．０] ノナ−５−エン、
１，４−ジアザビシクロ [２．２．２] オクタン、１，
８−ジアザビシクロ [５．４．０] ウンデカ−７−エン
等のような無機塩基および有機塩基が挙げられる。
【００６９】好適な酸としては、例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸等の有
機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化
水素、フッ化水素等の無機酸および例えばピリジン塩酸
塩等の酸付加塩化合物が挙げられる。例えばトリクロロ
酢酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸等のような酸
を使用する脱離は、例えばアニソール、フェノール等の
陽イオン捕捉剤の存在下に行うのが好ましい。反応は通
常、水、例えばメタノール、エタノール等のアルコー
ル、塩化メチレン、クロロホルム、テトラクロロメタ
ン、テトラヒドロフランのような溶媒、またはそれらの
混合物中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であればその他のいかなる溶媒中でも行うことができ
る。液状の塩基または酸も溶媒として使用することがで
きる。反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし加
熱下に反応が行われる。
【００７０】脱離反応に適用されうる還元法としては、
化学的還元および接触還元が挙げられる。化学的還元に
使用される好適な還元剤は、例えばスズ、亜鉛、鉄等の
金属または例えば塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合
物と、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ
酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸等の
有機酸または無機酸との組合わせである。
【００７１】接触還元に使用される好適な触媒は、例え
ば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、酸化白
金、白金線等の白金触媒、例えばパラジウム海綿、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム−炭素、コロイ
ドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム
−炭酸バリウム等のパラジウム触媒、例えば還元ニッケ
ル、酸化ニッケル、ラネーニッケル等のニッケル触媒、
例えば還元コバルト、ラネーコバルト等のコバルト触
媒、例えば還元鉄、ラネー鉄等の鉄触媒、例えば還元
銅、ラネー銅、ウルマン銅等の銅触媒等のような常用の
ものである。還元は通常、水、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよ
うな反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれら
の混合物中で行われる。さらに化学的還元に使用される
上記酸が液体である場合には、それらを溶媒として使用
することもできる。さらにまた、接触還元に使用される
好適な溶媒としては、上記溶媒およびジエチルエーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のようなその他
の慣用の溶媒、またはそれらの混合物が挙げられる。こ
の還元の反応温度は特に限定されず、通常冷却下ないし
加熱下に反応が行われる。
【００７２】
【化４１】
【００７３】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
Ｒ10はそれぞれ前記定義の通りである〕 第１工程 化合物（II）またはその塩は、化合物（IV）もしくはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物（Ｖ）もしくはアミノ基におけるその反応性
誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製造で
きる。この反応は製造法ａの縮合反応と実質的に同様に
して行うことができるので、この反応の反応方式および
例えば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応
条件については製造法ａの縮合反応の説明を参照すれば
よい。
【００７４】第２工程 化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）もしくはカ
ルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの塩
を、化合物(III) もしくはアミノ基におけるその反応性
誘導体またはそれらの塩と反応させ、必要に応じてＮ−
保護基を脱離することにより製造することができる。こ
の反応は製造法ａの縮合反応と実質的に同様にして行う
ことができるので、この反応の反応方式および例えば反
応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の反応条件につ
いては製造法ａの縮合反応の説明を参照すればよい。
【００７５】化合物（Ｖ）のイミダゾリル基が保護され
ている場合には、さらに化合物（II）と化合物(III) と
の反応生成物のＮ−保護基を脱離することにより最終生
成物（Ｉ）を製造することができる。この脱離反応は製
造法ａの脱離反応と実質的に同様にして行うことができ
るので、この反応方式および例えば塩基、酸、還元剤、
触媒、溶媒、反応温度等の反応条件については製造法ａ
の脱離反応の説明を参照すればよい。
【００７６】Ｒ3 が低級アルキルである化合物（Ｉ）を
製造する場合、Ｒ3 に低級アルキルが導入された化合物
（Ｖ）を出発原料として用いてもよいし、下記製造法ｃ
のように、Ｒ3 が水素である化合物（Ｖａ）を出発原料
として用い、（IV）と（Ｖａ）を縮合後、得られた化合
物（IIｂ）をアルキル化反応に付しＲ3 に低級アルキル
を導入してもよい。
【００７７】
【化４２】
【００７８】〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 a 、Ｒ4 、
Ｒ5 、Ｒ10はそれぞれ前記定義の通りである〕 第１工程 化合物（IIｂ）またはその塩は、化合物（IV）もしくは
カルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれらの
塩を、化合物（Ｖａ）もしくはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製
造できる。 この反応は製造法ａの縮合反応と実質的に
同様にして行うことができるので、この反応の反応方式
および例えば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度等
の反応条件については製造法ａの縮合反応の説明を参照
すればよい。
【００７９】第２工程 化合物（IIｃ）またはその塩は、化合物（IIｂ）または
その塩を低級アルキル化反応に付すことにより製造する
ことができる。この反応に使用される好適な低級アルキ
ル化剤としては、例えばヨウ化メチル、ヨウ化エチル、
ヨウ化プロピル、ヨウ化ブチル、塩化ブチル、塩化ペン
チル等の低級アルキルハロゲン化物等が挙げられる。こ
の反応は通常、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属、例えばマグネシウム、カルシウム等のアルカリ
土類金属、それらの金属の水素化物または水酸化物、例
えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウム第三級ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド
等のような塩基の存在下に行われる。この反応は通常、
水、例えばメタノール、エタノール、プロパノール等の
アルコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エ
チル、塩化メチレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ジエチルエーテルのような慣用
の溶媒中で行われるが、反応に悪影響を及ぼさない溶媒
であれば、その他のいかなる有機溶媒中でも反応を行う
ことができる。また上記低級アルキル化剤が液体であれ
ばそれを溶媒として使用することもできる。反応温度は
特に限定されず、通常冷却下、常温、加温下または加熱
下に反応が行われる。
【００８０】第３工程 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（IIｃ）もしく
はカルボキシ基におけるその反応性誘導体またはそれら
の塩を、化合物(III) もしくはアミノ基におけるその反
応性誘導体またはそれらの塩と反応させることにより製
造できる。この反応は製造法ａの縮合反応と実質的に同
様にして行うことができるので、この反応の反応方式お
よび例えば反応性誘導体、縮合剤、溶媒、反応温度等の
反応条件については製造法ａの縮合反応の説明を参照す
ればよい。
【００８１】化合物（Ｖａ）のイミダゾリル基が保護さ
れている場合には、さらに化合物（IIｃ）と化合物(II
I) との反応生成物のＮ−保護基を脱離することにより
最終生成物（Ｉａ）を製造することができる。この脱離
反応は製造法ａの脱離反応と実質的に同様にして行うこ
とができるので、この反応方式および例えば塩基、酸、
還元剤、触媒、溶媒、反応温度等の反応条件については
製造法ａの脱離反応の説明を参照すればよい。
【００８２】本発明の製造法において原料化合物(III)
および（IV) はそれぞれ以下の方法にて製造することが
できる。化合物(III) はTetrahedron:Asymmetry,Vol.1,
375-378(1990) に記載の方法、例えば後記製造例に記載
した方法に従って製造することができる。化合物（IV)
は特開昭６４−１９０７１号公報に記載の方法に従って
製造することができる。本明細書において、「Ｎα−」
はα−アミノ酸アミノ基の窒素原子に結合している置換
基、「Ｎim−」はイミダゾール環上の窒素原子に結合し
ている置換基であることをそれぞれ意味する。
【００８３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 製造例１ Ｌ−フェニルアラニン（５０ｇ）、粉砕炭酸カリウム
（１６７．３４ｇ）、ヨウ化ナトリウム（２２．６８
ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルアセタミド（５００ml）中へ攪
拌下加え、水（２５ml）を加えた。６０℃まで昇温後、
ベンジルクロライド（１１８．７８ｇ）を滴下した。滴
下終了後６０〜６５℃で６時間激しく攪拌した。反応終
了後、反応液を２０〜３０℃まで冷却し、水（７５０m
l）、酢酸エチル（５００ml）を加え抽出した。酢酸エ
チル層を分取後、水（５００ml）、１０％亜硫酸水素ナ
トリウム水溶液（５００ml）で２回、さらに水（５００
ml）で洗浄し、酢酸エチル層を減圧濃縮乾固し、Ｎ，Ｎ
−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン・ベンジルエステ
ル（１３６．８８ｇ）を黄色油状物として得た。ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 2.94-3.19 (2H,m), 3.72 (1H,t,
J=0.77Hz), 3.73 (4H,ABsystem,J=7.86Hz,1.40Hz), 5.1
7 (2H,ABsystem,J=2.51Hz,1.23Hz), 6.98-7.35 (20H,m)
【００８４】製造例２ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニン・ベンジル
エステル（２７．２４ｇ）をメタノール（７９．６ml）
に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム
４．８ｇ、水１９．９ml）を加え、１．５時間攪拌下還
流した。反応終了後メタノールを減圧濃縮し、水（９９
ml）、酢酸エチル（９９ml）を加え抽出した。酢酸エチ
ル層を分取後５％食塩水（９９ml）で洗浄し、酢酸エチ
ル層を減圧濃縮乾固した。濃縮残渣にアセトン（２０m
l）を加え内温４５〜５０℃まで昇温後、１７．５％塩
酸（５０ml）を同温で滴下した。滴下終了後、同温でア
セトン（３０ml）を滴下し、同温で３０分間攪拌後、内
温２０〜２５℃まで冷却し、１時間攪拌後５℃以下に冷
却し、２時間以上攪拌した。析出した結晶を濾過し、
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンの塩酸塩
（２１．１９ｇ）を白色結晶として得た。 融点：１２９〜１５６℃（分解） ＩＲ（Nujol)： 3350, 2600, 1740, 1600, 1590 cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 2.93-3.29 (2H,m), 3.70-
3.78 (1H,m), 3.77 (4H,ABsystem,J=2.70Hz,1.36Hz),
6.69 (1H,bs), 7.03-7.32 (15H,m)
【００８５】製造例３ Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンの塩酸塩
（５０ｇ）を塩化メチレン（５００ml）に溶解し、これ
に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム６ｇ、水
５００ml）を加え、３０分攪拌後、分液し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、Ｎ，Ｎ−ジベン
ジル−Ｌ−フェニルアラニンを油状物として得た。テト
ラヒドロフラン（１０００ml）に塩化ピバロイル（４
４．９０ｇ）を溶解し、−２０℃まで冷却し、これにテ
トラヒドロフラン（５００ml）に溶解した上記Ｎ，Ｎ−
ジベンジル−Ｌ−フェニルアラニンとトリエチルアミン
（１８．８４ｇ）を−２０〜−１５℃で滴下した。滴下
後３０分間同温で攪拌した。これに別途、マグネシウム
（２１．１２ｇ）、イソアミルブロマイド（１５０．０
３ｇ）、テトラヒドロフラン（５００ml）から調整した
イソアミルマグネシウムブロマイドを−１５〜０℃で２
時間かけて滴下した。滴下後ただちに酢酸（５０ml）を
同温で滴下し、反応液を２０％塩化アンモニア水（５０
０ml）中へ加えた。さらにこれにトルエン（５００m
l）、７％塩酸（５００ml）を加え分液した。有機層を
７％塩酸（５００ml）で洗浄後５％炭酸水素ナトリウム
水（５００ml）で洗浄し、飽和食塩水（５００ml）で洗
浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−フ
ェニル−３−オキソ−６−メチルヘプタン（１００．２
ｇ）を黄色油状物として得た。 ＩＲ（Neat) : 2700-3150, 1950, 1870, 1805, 1710, 1
600, 1450 cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.80-1.43 (4H,m), 2.05-
2.60 (2H,m), 2.86-3.22 (2H,m), 3.53-3.67 (1H,m),
3.70 (4H,ABsystem,J=3.71Hz,1.36Hz), 7.08-7.33 (15
H,m)
【００８６】製造例４ ２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−フェニ
ル−３−オキソ−６−メチルヘプタン（１００ｇ）をメ
タノール（５００ml）とテトラヒドロフラン（５００m
l）の混合液に溶解し、−２０℃まで冷却した。同温
下、水素化ホウ素ナトリウム（６３ｇ）をゆっくり加え
た。反応終了後反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル
（５００ml）、水（５００ml）を加え抽出した。水層を
酢酸エチル（２５０ml）で再抽出し、有機層を合わせ飽
和食塩水（５００ml）で洗浄後、有機層を濃縮した。さ
らに残渣油状物に水（１００ml）を加え共沸を行った。
共沸操作を８回行った後にトルエン（１００ml）を加え
さらに共沸を行い、２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルア
ミノ）−１−フェニル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メ
チルヘプタンを得た。 ＩＲ（Nujol) : 3400, 3350, 1950, 1890, 1810, 1600,
1590 cm-1, ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.74 (6H,d,J=0.64Hz),
0.95-1.43 (5H,m), 2.81-2.92 (1H,m), 2.88 (2H,ABXsy
stem,J=6.75Hz,1.40Hz,0.61Hz), 3.55 (1H,dt,J=0.63H
z,0.26Hz), 3.64(4H,ABsystem,J=10.60Hz,1.32Hz), 4.4
9 (1H,bs), 7.19-7.36 (15H,m)
【００８７】製造例５ ２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−フェニ
ル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（２５
ｇ）をメタノール（２５０ml）に溶解し、これに１０％
パラジウム−炭素（１．２５ｇ）を水（１０ml）に懸濁
し加え、さらにギ酸アンモニウム（１５．７０ｇ）を加
え、室温下５時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮した。
残渣を塩化メチレンに溶解後、水で洗浄し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、２（Ｓ）−アミ
ノ−１−フェニル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（１４．０ｇ）を得た。 ＩＲ（Nujol)： 3350, 3300, 3000, 2730, 1600, 1500
cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.90 (6H,d,J=0.63Hz),
1.16-1.63 (5H,m), 1.85 (2H,bs), 2.84-2.97 (2H,m),
3.30-3.38 (1H,m), 7.18-7.36 (5H,m)
【００８８】製造例６ ２（Ｓ）−アミノ−１−フェニル−３（Ｓ）−ヒドロキ
シ−６−メチルヘプタン（１３ｇ）を酢酸（１３０ml）
に溶解し、酸化白金（１．３ｇ）を加え中圧（４気圧）
接触還元を行った。反応溶液は４５℃に加温した。反応
終了後、触媒を濾去した後濾液を減圧濃縮した。残渣を
塩化メチレンに溶解後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
減圧留去し、２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−
３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１１．２
５ｇ）を得た。 ＩＲ（Nujol) : 3410, 3350, 3300, 2900, 2700, 1600
cm-1 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.90 (6H,d,J=0.8Hz), 0.
77-1.74 (21H,m), 2.60-2.70 (1H,m), 3.13-3.21 (1H,
m)
【００８９】製造例７ Ｌ−酒石酸（６．６０ｇ）をイソプロピルアルコール
（９０ml）と水（１０ml）の混合液に加熱（７０〜７５
℃）溶解し、同温で２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキ
シル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１
０ｇ）のイソプロピルアルコール（１００ml）溶液を滴
下した。滴下終了後冷却し、析出した結晶を濾取し、２
（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒド
ロキシ−６−メチルヘプタンのＬ−酒石酸塩（１１．６
７ｇ）を得た。
【００９０】製造例８ ２（Ｓ）−アミノ−３−シクロヘキシルプロピオン酸メ
チルの塩酸塩（１５０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（１２００ml）に溶解し、粉砕炭酸カリウム（３３
０．７ｇ）を加え、懸濁攪拌下ベンジルブロマイド（２
５４．６ｇ）を滴下した。滴下後内温５０℃まで昇温
し、同温で９時間攪拌した後反応液を冷却し、濾過し
た。濾液に水（６００ml）、ジイソプロピルエーテル
（６００ml）を加え分液し、有機層を分取した。水層を
ジイソプロピルエーテル（３００ml）で再抽出し、両有
機層を合わせ、５％塩酸（６００ml）で洗浄後、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液（６００ml）、２５％食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、２
（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−シクロヘ
キシルプロピオン酸メチル（２０４．６ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.58-1.69 (13H, m), 3.3
7-3.44 (1H,m), 3.70(4H,ABsystem,J=8.17Hz,1.38Hz),
3.74 (3H,s), 7.17-7.48 (10H,m)
【００９１】製造例９ ２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−シクロ
ヘキシルプロピオン酸メチル（２００ｇ）をメタノール
（１リットル）に溶解し、これに水酸化ナトリウム水溶
液（水酸化ナトリウム３２．８ｇ、水２００ml）を加
え、６時間還流した。反応終了後反応液を濃縮し、残渣
に酢酸エチル（１リットル）を加え溶解した後、水（４
００ml）を加え分液した。有機層を分取後これを１０％
クエン酸（４００ml）で洗浄し、飽和食塩水（４００m
l）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去し、２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３
−シクロヘキシルプロピオン酸（９１．１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.69-1.64 (13H,m), 3.45
(1H,t,J=0.70Hz), 3.75 (4H,ABsystem,J=2.46Hz,1.36H
z), 7.21-7.38 (10H,m), 7.90 (1H,bs)
【００９２】製造例１０ 塩化ピバロイル（５．１５ｇ）をテトラヒドロフラン
（３０ml）に溶解し、−３０℃まで冷却した。これに同
温で２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−３−シ
クロヘキシルプロピオン酸（５．０ｇ）、トリエチルア
ミン（４．３２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶
液を１５分かけ滴下した。滴下後２０℃で１時間攪拌し
た。再度反応液を−５０℃まで冷却し、別途イソアミル
ブロマイド（２１．４９ｇ）、マグネシウム（３．４６
ｇ）、テトラヒドロフラン（５０ml）から調整したイソ
アミルマグネシウムブロマイド−テトラヒドロフラン溶
液を同温で１５分かけ滴下した。滴下後同温で３０分
間、１５℃で３０分間、２５℃で１時間攪拌した後、２
０％塩化アンモニウム水溶液（１００ml）中へ加え、ト
ルエン（１００ml）を加え、７％塩酸でｐＨ６〜７に調
整後有機層を分取した。有機層を７％塩酸（１００ml）
で２回、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ml）、
飽和食塩水（１００ml）で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去し、２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベ
ンジルアミノ）−シクロヘキシル−３−オキソ−６−メ
チルヘプタン（９，４１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.85 (6H,dd,J=0.63Hz,0.
09Hz), 1.13-1.74 (16H,m), 2.24-2.61 (2H,m), 3.32
(1H,q,J=0.46Hz), 3.61 (4H,ABsystem,J=3.48Hz,1.37H
z), 7.19-7.36 (10H,m)
【００９３】製造例１１ ２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−シクロ
ヘキシル−３−オキソ−６−メチルヘプタン（２ｇ）
を、メタノール（２０ml）とテトラヒドロフラン（２０
ml）の混合液に溶解後、−２０℃まで冷却した。反応溶
液中に水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ）を−２０℃
に保ちながら添加した。添加後同温で１．５時間反応を
行った。反応終了後、反応液に水（５０ml）を加え、塩
化メチレン（５０ml）を加え抽出した。塩化メチレン層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、
２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
（２．０１ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.85 (6H,ABsystem,J=0.6
4Hz,0.21Hz), 0.79-1.74 (18H), 2.46-2.56 (1H,m), 3.
37-3.49 (1H,m), 3.62 (4H,ABsystem,J=8.76Hz, 1.35H
z), 4.48 (1H,bs), 7.16-7.37 (10H,m)
【００９４】製造例１２ ２（Ｓ）−（Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ）−１−シクロ
ヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン
（５ｇ）をメタノール（５０ml）に溶解した。さらにギ
酸アンモニウム（６．１８ｇ）を加え、１０％パラジウ
ム−炭素（５０％ wet, ０．５ｇ）を加え、室温で激し
く攪拌した。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を減圧
濃縮し、濃縮残渣に酢酸エチルと水を加え抽出を行っ
た。さらに、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、２（Ｓ）−アミノ−１
−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチル
ヘプタン（４．１３ｇ）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）： 0.90 (6H,d,J=0.8Hz), 0.
77-1.74 (21H,m), 2.60-2.70 (1H,m), 3.13-3.21 (1H,
m)
【００９５】実施例１ Ｌ−ヒスチジン（１００ｇ）を塩化メチレン（２．０リ
ットル）に懸濁し、内温２０〜３０℃でジクロロジメチ
ルシラン（８３．２ｇ）を加え、３時間加熱還流を行っ
た後、還流下トリエチルアミン（６６．５ｇ）を１５〜
３０分間を要し滴下し更に３０分間加熱還流を行う。シ
リル化反応終了後、反応液を内温２０〜３０℃に冷却
し、同温でトリチルクロライド（１８８．６ｇ）の塩化
メチレン（３００ml）溶液を１時間を要し滴下し、滴下
終了後更に同温で１時間後反応を行う。トリチル化反応
終了後、減圧下濃縮し、残渣にメタノール（２００ml）
を加え、１５分間攪拌後、水（１．０リットル）を内温
２０〜３０℃で３０分間を要し滴下する。滴下後トリエ
チルアミンを用い、ｐＨ６．５〜７．５に調整する。そ
の後、同温で析出結晶を濾取する。濾取した結晶は水
（４００ml）、塩化メチレン（５００ml）で各々洗浄し
た後、一夜真空乾燥し、Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒスチジ
ン（１９２．３ｇ）を得る。収率７５％ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 , δ) : 6.76 (1H,s), 7.08-7.
13 (6H,m), 7.29 (1H,s), 7.37-7.43 (9H,m)
【００９６】実施例２ 塩化メチレン（１０００ml）に２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メ
チルアミノ｝エチル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−
フェニルプロピオン酸のシクロヘキシルアミン塩（１０
０ｇ）を添加し、内温１０℃まで冷却後５％塩酸（５０
０ml）を加え、内温１０〜１５℃で１０分間攪拌してフ
リー化する。静置後、塩化メチレン層を分取し、２０％
食塩水（５００ml）で洗浄する。得られた塩化メチレン
層は硫酸マグネシウムで乾燥後、濾去しフリー体の塩化
メチレン溶液を得る。この溶液にＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミド（２５．７ｇ）を添加し内温０℃まで冷却し、
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（４６．１
ｇ）の塩化メチレン（２００ml）溶液を内温５℃以下で
加える。内温０〜５℃で２時間反応する。反応終了後、
析出しているＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルウレアを濾去
し、塩化メチレン（２００ml）で洗浄する。濾液と洗液
を合わせ、５％クエン酸水溶液（５００ml）、水（５０
０ml）で各々洗浄する。塩化メチレン層を分取し、硫酸
マグネシウム乾燥後、減圧下残渣量（１００ml）まで濃
縮し、活性エステル溶液を得る。一方、塩化メチレン
（１０００ml）に１，１，１，３，３，３−ヘキサメチ
ルジシラザン（４４．６ｇ）、Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒ
スチジン（８５．４ｇ）、トリメチルシリルクロライド
（３３．１ｇ）を添加し、加熱還流下１時間シリル化反
応を行う。反応終了後、内温３０℃以下まで冷却し、先
の活性エステル溶液を加え、内温２０〜３０℃で１時間
縮合反応を行う。反応終了後、水（１０００ml）を加
え、攪拌、静置後、塩化メチレン層を分取する。塩化メ
チレン層はさらに５％クエン酸水溶液（１０００ml）、
水（１０００ml）で各々洗浄する。塩化メチレン層を分
取し、濃縮乾固しＮα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ
−〔２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチル
アミノ｝エチル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−フェ
ニルプロピオニル〕−Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒスチジン
（１７４．６ｇ）を得る。収率１１１％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 , δ) : 2.73-2.97 (8H,m), 3.01-
3.61 (14H,m), 4.46 (1H,br), 5.18 (1H,br), 6.75-6.9
0 (1H,m), 7.09-7.34 (20H,m), 7.40-7.55 (1H,m)
【００９７】実施例３ Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−｛Ｎ−
（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチ
ル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−フェニルプロピオ
ニル〕−Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒスチジン（１００ｇ）
をテトラヒドロフラン（１０００ml）に溶解し、水
（１．０ｇ）を加え、内温−１０℃まで冷却し、水素化
ナトリウム（６０％、１１．４ｇ）を添加した後、ヨウ
化メチル（１１０．２ｇ）を内温−５℃以下で滴下し、
更に内温０〜５℃で３時間反応する。反応終了後反応液
を５％クエン酸水溶液（５００ml）と塩化メチレン（５
００ml）の混合液へ注加し、攪拌、静置後、有機層を分
取する。有機層は水（５００ml）で洗浄した後、減圧下
濃縮乾固する。濃縮残渣に酢酸エチル（１０００ml）、
５％重曹水（２０００ml）加え溶解し、攪拌静置後水層
を分取する。分取した水層はクエン酸によりｐＨ４〜
４．５に調整し、塩化メチレン（２０００ml）を加え、
目的物を抽出する。塩化メチレン層を分取し、更に水
（５００ml）で洗浄する。塩化メチレン層は硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下濃縮乾固し、Ｎα−〔２
（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−｛Ｎ−（モルホリノ
カルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕アミノカル
ボニルオキシ〕−３−フェニルプロピオニル〕−Ｎα−
メチル−Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒスチジン（９４．７
ｇ）を得る。収率９３％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 , δ) : 2.71-2.90 (8H,m), 3.03-
3.62 (17H,m), 5.29-5.34 (2H,m), 6.60-6.80 (1H,m),
7.02-7.38 (20H,m), 7.50-7.75 (1H,m)
【００９８】実施例４ ２（Ｓ）−アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒ
ドロキシ−６−メチルヘプタンのＬ−酒石酸塩（４８．
０ｇ）を塩化メチレン（４００ml）に加え、攪拌下、２
５％アンモニア水（１５０ml）、水（５０ml）を加えフ
リー化し、静置後塩化メチレン層を分取し、水（１５０
ml）で洗浄する。分取した塩化メチレン層は硫酸マグネ
シウムで乾燥後、減圧下濃縮乾固する。濃縮残渣にテト
ラヒドロフラン（８００ml）、Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ
−メチル−Ｎ−〔２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）
−Ｎ−メチルアミノ｝エチル〕アミノカルボニルオキ
シ〕−３−フェニルプロピオニル〕−Ｎα−メチル−Ｎ
im−トリチル−Ｌ−ヒスチジン（１００．０ｇ）、１−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（２０．６ｇ）
を加え溶解後、−５℃〜−１０℃まで冷却し、Ｎ，Ｎ’
−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２８．８ｇ）、Ｎ
−メチルモルホリン（６．４３ｇ）を加え同温で２４時
間反応する。反応終了後、析出しているＮ，Ｎ’−ジシ
クロヘキシルウレアを濾去し、酢酸エチル（５０ml）で
洗浄する。濾液と洗液を合わせ、その溶液に酢酸エチル
（１０００ml）、５％クエン酸（１０００ml）を加え、
攪拌、静置後、有機層を分取する。得られた有機層は２
５％食塩水、冷５％水酸化ナトリウム水溶液、２５％食
塩水（各々１０００ml）で洗浄する。有機層は減圧下濃
縮乾固し、シリカゲルカラム精製（展開溶媒：塩化メチ
レンおよび３％メタノール、９７％塩化メチレン混液）
を行い、２（Ｓ）−〔Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル
−Ｎ−〔２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メ
チルアミノ｝エチル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−
フェニルプロピオニル〕−Ｎα−メチル−Ｎim−トリチ
ル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−１−シクロヘキシル−３
（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１１４．１
ｇ）を得る。精製収率９１％ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 , δ) : 0.83 (6H,dd,J=6.0Hz,6.0H
z), 1.15-1.63 (18H,m), 2.74-3.62 (21H,m), 4.05-4.1
5 (1H,m), 5.02-5.11 (1H,m), 6.60-6.80 (1H,m), 7.03
(5H,m), 7.26 (16H,m)
【００９９】実施例５ ２（Ｓ）−〔Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルア
ミノ｝エチル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−フェニ
ルプロピオニル〕−Ｎα−メチル−Ｎim−トリチル−Ｌ
−ヒスチジル〕アミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）
−ヒドロキシ−６−メチルヘプタン（１００ｇ）を５０
％含水酢酸（１０００ml）に溶解し、内温５０〜５５℃
で２時間脱トリチル反応を行う。反応終了後、内温２０
〜３０℃まで冷却し、酢酸エチル（１０００ml）を加
え、２５％アンモニア水でｐＨ７．８〜８．０に調整
し、攪拌、静置後、有機層を分取する。有機層に１０％
クエン酸水溶液（１０００ml）を加え、攪拌静置後、ク
エン酸層を分取し、さらに１０％クエン酸水溶液（５０
０ml）で再抽出する。クエン酸層を合わせ、酢酸エチル
（５００ml）で洗浄する。分取したクエン酸層に酢酸エ
チル（５００ml）を加え、２５％アンモニア水でｐＨ
７．８〜８．０に調整し、攪拌、静置後有機層を分取す
る。分取した有機層は２０％食塩水（５００ml）で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮乾固し、２
（Ｓ）−〔Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２
−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミ
ノ｝エチル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−フェニル
プロピオニル〕−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル〕アミ
ノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−
メチルヘプタン（７０．１ｇ）を得る。収率９３％
【０１００】実施例６ ２（Ｓ）−〔Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルア
ミノ｝エチル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−フェニ
ルプロピオニル〕−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル〕ア
ミノ−１−シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６
−メチルヘプタン（１００ｇ）を酢酸エチル（１０００
ml）に溶解し、０．６μフィルターで清澄濾過する。酢
酸エチル（２００ml）で洗浄後、濾液と洗液を合わせ、
内温２０〜３０℃で４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（３
３．２ml）を加え２０分間攪拌する。減圧下、濃縮乾固
し、残渣に酢酸エチル（８００ml）、アセトン（１６０
ml）を加え溶解する。溶解後、内温５５〜６０℃でｎ−
ヘキサン（８００ml）を３０分間を要し滴下する。滴下
後、種晶（０．０５ｇ）を加え同温で１３．５時間以上
攪拌し、結晶を十分に析出させる。内温２０〜３０℃ま
で冷却し、同温で１時間攪拌した後、析出晶を濾取す
る。結晶は酢酸エチル−ｎ−ヘキサン（１００ml〜２０
０ml）の混液で洗浄し、一夜真空乾燥し、２（Ｓ）−
〔Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−｛Ｎ−
（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチ
ル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−フェニルプロピオ
ニル〕−Ｎα−メチル−Ｌ−ヒスチジル〕アミノ−１−
シクロヘキシル−３（Ｓ）−ヒドロキシ−６−メチルヘ
プタン一塩酸塩（８２．２ｇ）を得る。収率７８％（Ｎ
im−トリチル−Ｌ−ヒスチジンからの総収率６８％） ＮＭＲ（Ｄ2 Ｏ，δ）： 0.83 (6H,d,J=6.0Hz), 1.04-
1.82 (18H,m), 2.64-3.88 (24H,m), 3.90-4.05 (1H,m),
5.12-5.20 (1H,m), 7.2-7.4 (6H,m), 8.61 (1H,s)
【０１０１】
【発明の効果】本発明の製造法によれば、出発原料Ｎim
−トリチル−Ｌ−ヒスチジンからの総収率は６８％であ
り、従来法に較べて収率の向上が図られた。安価なＬ−
ヒスチジンを出発原料として高収率で最終生成物（Ｉ）
が得られるため、製造コストの大幅な軽減が図られ、産
業上極めて有用な製造法である。化合物（II）は新規化
合物であり、本発明の製造法の合成中間体として有用で
ある。

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 〔式中、Ｒ1 はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
    シ基、アリール基、低級アルキルチオ基および式 【化２】 （式中、Ｒ6 は水素またはアシル基、Ｒ7 は水素または
    低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基より
    なる群から選択された置換基で置換されていてもよい低
    級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およ
    びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換され
    ていてもよいアミノ基；Ｒ2 は水素または低級アルキル
    基を意味するか、またはＲ1 およびＲ2 は隣接する窒素
    原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低
    級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、
    アシル（低級）アルキル基、オキソ基およびアシル基よ
    りなる群から選択された置換基で置換されていてもよい
    複素環基を形成する、Ｒ3 は水素または低級アルキル
    基、Ｒ4 は水素またはＮ−保護基、Ｒ5 は水素またはカ
    ルボキシ保護基を意味する〕で示される化合物またはそ
    の塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が式 【化３】 〔式中、Ｒ7 は水素または低級アルキル基を意味し、Ｒ
    8 およびＲ9 は隣接する窒素原子と一緒になって、低級
    アルキル基で置換されてもよい複素環基を形成する〕で
    示される基で置換された低級アルキル基、Ｒ2 が低級ア
    ルキル基、Ｒ5 が水素または低級アルキル基である請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｎα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−
    〔２−｛Ｎ−（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルア
    ミノ｝エチル〕アミノカルボニルオキシ〕−３−フェニ
    ルプロピオニル〕−Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒスチジンお
    よびＮα−〔２（Ｓ）−〔Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−｛Ｎ
    −（モルホリノカルボニル）−Ｎ−メチルアミノ｝エチ
    ル〕アミノカルボニルオキシ）−３−フェニルプロピオ
    ニル〕−Ｎα−メチル−Ｎim−トリチル−Ｌ−ヒスチジ
    ンから選ばれる請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 式 【化４】 〔式中、Ｒ1 はアシル基、ヒドロキシ基、低級アルコキ
    シ基、アリール基、低級アルキルチオ基および式 【化５】 （式中、Ｒ6 は水素またはアシル基、Ｒ7 は水素または
    低級アルキル基をそれぞれ意味する）で示される基より
    なる群から選択された置換基で置換されていてもよい低
    級アルキル基；アリール基；または低級アルキル基およ
    びアシル基よりなる群から選択された置換基で置換され
    ていてもよいアミノ基；Ｒ2 は水素または低級アルキル
    基を意味するか、またはＲ1 およびＲ2 は隣接する窒素
    原子と一緒になって、低級アルキル基、ヒドロキシ（低
    級）アルキル基、低級アルコキシ（低級）アルキル基、
    アシル（低級）アルキル基、オキソ基およびアシル基よ
    りなる群から選択された置換基で置換されていてもよい
    複素環基を形成する、Ｒ3 は水素または低級アルキル
    基、Ｒ10は低級アルキル基を意味する〕で示される化合
    物またはその塩の製造法であって、 （ａ）式 【化６】 〔式中、Ｒ4 は水素またはＮ−保護基、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ
    3 はそれぞれ前記定義の通りである〕で示される化合物
    もしくはカルボキシ基におけるその反応性誘導体または
    それらの塩を、式 【化７】 〔式中、Ｒ10は前記定義の通りである〕で示される化合
    物もしくはそのアミノ基における反応性誘導体またはそ
    れらの塩と反応させ、必要に応じてＮ−保護基を脱離し
    て、式 【化８】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ10はそれぞれ前記定義の
    通りである〕で示される化合物またはその塩を得るか、 （ｂ）式 【化９】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである〕
    で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反
    応性誘導体またはそれらの塩を、式 【化１０】 〔式中、Ｒ5 は水素またはカルボキシ保護基、Ｒ3 、Ｒ
    4 はそれぞれ前記定義の通りである〕で示される化合物
    またはその塩と反応させ、式 【化１１】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞれ前記
    定義の通りである〕で示される化合物またはその塩を
    得、次いでこれを式 【化１２】 〔式中、Ｒ10は前記定義の通りである〕で示される化合
    物またはその塩と反応させ、必要に応じてＮ−保護基を
    脱離して、式 【化１３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ10はそれぞれ前記定義の
    通りである〕で示される化合物またはその塩を得るか、 （ｃ）式 【化１４】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである〕
    で示される化合物もしくはカルボキシ基におけるその反
    応性誘導体またはそれらの塩を、式 【化１５】 〔式中、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞれ前記定義の通りである〕
    で示される化合物またはその塩と反応させ、式 【化１６】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞれ前記定義の
    通りである〕で示される化合物またはその塩を得、次い
    でこれを塩基の存在下に式 【化１７】 〔式中、Ｘはハロゲン、Ｒ3 a は低級アルキル基を示
    す〕で示される化合物と反応させ、式 【化１８】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 a 、Ｒ4 、Ｒ5 はそれぞれ前
    記定義の通りである〕で示される化合物またはその塩を
    得、更にこれを式 【化１９】 〔式中、Ｒ10は前記定義の通りである〕で示される化合
    物またはその塩と反応させ、必要に応じてＮ−保護基を
    脱離して、式 【化２０】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 a 、Ｒ10はそれぞれ前記定義
    の通りである〕で示される化合物またはその塩を得る製
    造法。
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