JPH06166676A - 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤 - Google Patents
縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【構成】式
【化１】
〔式中、Ｒ1は水素原子、炭化水素基またはアシル基
を、Ａ環はベンゼン環を、ｎは１〜１０、Ｒ2，Ｒ3およ
びＲ4は水素原子または炭化水素基を、Ｒ3とＲ4は隣接
する窒素原子と共に複素環基を形成してもよく、ｋは０
〜３、ｍは１〜８を示す。ただし、ｋ＝０，ｍ＝２の
時、ｎ＞１〕で表わされる縮合複素環ケトン誘導体また
はその塩、その製造法、中間体及び剤。 【効果】目的化合物は、優れたコリンエステラーゼ阻害
活性およびモノアミン再取り込み阻害活性を有してお
り、老年期痴呆症治療・予防薬として有用である。
を、Ａ環はベンゼン環を、ｎは１〜１０、Ｒ2，Ｒ3およ
びＲ4は水素原子または炭化水素基を、Ｒ3とＲ4は隣接
する窒素原子と共に複素環基を形成してもよく、ｋは０
〜３、ｍは１〜８を示す。ただし、ｋ＝０，ｍ＝２の
時、ｎ＞１〕で表わされる縮合複素環ケトン誘導体また
はその塩、その製造法、中間体及び剤。 【効果】目的化合物は、優れたコリンエステラーゼ阻害
活性およびモノアミン再取り込み阻害活性を有してお
り、老年期痴呆症治療・予防薬として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、新規な縮合複素環ケ
トン誘導体及びその塩に関する。この発明の化合物は、
医薬、より詳しくはコリンエステラーゼ阻害剤、特に老
年期痴呆、アルツハイマー病等における老年期痴呆症治
療・予防剤として有用である。
トン誘導体及びその塩に関する。この発明の化合物は、
医薬、より詳しくはコリンエステラーゼ阻害剤、特に老
年期痴呆、アルツハイマー病等における老年期痴呆症治
療・予防剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】社会の高齢化が進む中で、種々の老年期
痴呆症治療・予防作用を有する化合物が提案されてい
る。その中にあって、コリンエステラーゼ阻害剤である
天然物のフィゾスチグミンに老年期痴呆症治療・予防作
用が見い出されている（International Journal of Cli
nical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol.
２９，No. １，p. ２３−３７(１９９１)等）。しか
し、フィゾスチグミンは、作用持続時間が短い、毒性が
強いなどの欠点を有している。一方、合成品として、種
々の異項環化合物が提案されている（例えば、ＥＰ−Ａ
−０，３７８，２０７、特開昭６２−２３４０６５号、
特開昭６４−７９１５１号及び特開平２−１６９５６９
号には含窒素異項環を有するコリンエステラーゼ阻害剤
が記載されており、また特開昭５２−７２８２９号及び
特開昭５５−９０７０号には上記コリンエステラーゼ阻
害剤と化学構造が類似する抗うつ剤または抗不安剤が記
載されている。
痴呆症治療・予防作用を有する化合物が提案されてい
る。その中にあって、コリンエステラーゼ阻害剤である
天然物のフィゾスチグミンに老年期痴呆症治療・予防作
用が見い出されている（International Journal of Cli
nical Pharmacology, Therapy and Toxicology, Vol.
２９，No. １，p. ２３−３７(１９９１)等）。しか
し、フィゾスチグミンは、作用持続時間が短い、毒性が
強いなどの欠点を有している。一方、合成品として、種
々の異項環化合物が提案されている（例えば、ＥＰ−Ａ
−０，３７８，２０７、特開昭６２−２３４０６５号、
特開昭６４−７９１５１号及び特開平２−１６９５６９
号には含窒素異項環を有するコリンエステラーゼ阻害剤
が記載されており、また特開昭５２−７２８２９号及び
特開昭５５−９０７０号には上記コリンエステラーゼ阻
害剤と化学構造が類似する抗うつ剤または抗不安剤が記
載されている。
【０００３】詳しくは、ＥＰ−Ａ−０，３７８，２０７
には、式
には、式
【化９】 〔式中、Ｂは置換されていてもよい飽和又は不飽和の５
〜７員アザ複素環状基を示し、Ａは結合手又は炭化水素
残基，オキソ基若しくはヒドロキシ基で置換さ
〜７員アザ複素環状基を示し、Ａは結合手又は炭化水素
残基，オキソ基若しくはヒドロキシ基で置換さ
【化１０】 Ｒ2，Ｒ3はそれぞれ独立して水素原子若しくは置換基を
有していてもよい炭化水素残基を示すか(但し、同時に
水素原子ではない)又は、隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基を形成していてもよく、ｎは０，１又は２を
示し、ｐは１又は２を示す〕で表わされる環状アミン化
合物およびその塩、具体的には下記の化合物
有していてもよい炭化水素残基を示すか(但し、同時に
水素原子ではない)又は、隣接する窒素原子とともに環
状アミノ基を形成していてもよく、ｎは０，１又は２を
示し、ｐは１又は２を示す〕で表わされる環状アミン化
合物およびその塩、具体的には下記の化合物
【化１１】 などが記載されいてる。特開昭６２−２３４０６５号に
は、式
は、式
【化１２】 〔式中、Ｒ1は置換若しくは無置換のベンゼン、ピリジ
ン、ピラジン、インドール、アントラキノン、キノリ
ン、置換若しくは無置換のフタールイミド、ホモフター
ルイミド、ピリジンカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−
オキサイド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレン
ジカルボン酸イミド、置換若しくは無置換のキナゾリン
ジオン、１,８−ナフタールイミド、ビシクロ〔２.２.
２〕オクト−５−エン−２,３−ジカルボン酸イミド、
ピロメリルイミドから選ばれるものから誘導される一価
の基を意味する。
ン、ピラジン、インドール、アントラキノン、キノリ
ン、置換若しくは無置換のフタールイミド、ホモフター
ルイミド、ピリジンカルボン酸イミド、ピリジン−Ｎ−
オキサイド、ピラジンジカルボン酸イミド、ナフタレン
ジカルボン酸イミド、置換若しくは無置換のキナゾリン
ジオン、１,８−ナフタールイミド、ビシクロ〔２.２.
２〕オクト−５−エン−２,３−ジカルボン酸イミド、
ピロメリルイミドから選ばれるものから誘導される一価
の基を意味する。
【０００４】Ｘは式−(ＣＨ2)m−（式中、ｍは０〜７の
整数を示す）で示される基、式−Ｏ(ＣＨ2)n−で示され
る基、式−Ｓ(ＣＨ2)n−で示される基、式−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＳＯ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−で示される基、式
−ＮＨ(ＣＨ2)n−ＣＯ−で示される基、式−ＣＯＯ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＣＨ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＣＯ−ＮＲ3−(ＣＨ2)n−で示される基
（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれも１〜７の整
数を意味し、Ｒ3は低級アルキル又はベンジル基を意味
する）、式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−で示される
基、式−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−で示される基、
式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝で示される基、又は式−Ｏ−
ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2−で示される基を意味する。
整数を示す）で示される基、式−Ｏ(ＣＨ2)n−で示され
る基、式−Ｓ(ＣＨ2)n−で示される基、式−ＮＨ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＳＯ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＮＨ−ＣＯ−(ＣＨ2)n−で示される基、式
−ＮＨ(ＣＨ2)n−ＣＯ−で示される基、式−ＣＯＯ(Ｃ
Ｈ2)n−で示される基、式−ＣＨ2ＮＨ(ＣＨ2)n−で示さ
れる基、式−ＣＯ−ＮＲ3−(ＣＨ2)n−で示される基
（Ｘの定義中、これまでの式でｎはいずれも１〜７の整
数を意味し、Ｒ3は低級アルキル又はベンジル基を意味
する）、式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ(ＣＨ3)−で示される
基、式−Ｏ−ＣＨ(ＣＨ3)ＣＨ2ＣＨ2−で示される基、
式−Ｏ−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ＝で示される基、又は式−Ｏ−
ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2−で示される基を意味する。
【化１３】
【０００５】Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、置換若
しくは無置換のベンジル基、置換若しくは無置換のベン
ゾイル基、ピリジル基、２−ハイドロキシエチル基、ピ
しくは無置換のベンジル基、置換若しくは無置換のベン
ゾイル基、ピリジル基、２−ハイドロキシエチル基、ピ
【化１４】 で表わされるピペリジン誘導体又はその薬理的に許容で
きる塩、具体的には、下記の化合物
きる塩、具体的には、下記の化合物
【化１５】 などが記載されている。特開昭６４−７９１５１号及び
特開平０２−１６９５６９号には、一般式
特開平０２−１６９５６９号には、一般式
【化１６】 〔式中、Ｊは(ａ)置換若しくは無置換の次に示す基；
フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル
基、シクロヘキシル基、キノキサリル基又はフリ
ル基、(ｂ)フェニル基が置換されていてもよい次の群か
ら選択された一価又は二価の基；インダニル、イン
ダノニル、インデニル、インデノニル、インダン
ジオニル、テトラロニル、ベンズスペロニル、イ
ンダノリル、式
フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、キノリル
基、シクロヘキシル基、キノキサリル基又はフリ
ル基、(ｂ)フェニル基が置換されていてもよい次の群か
ら選択された一価又は二価の基；インダニル、イン
ダノニル、インデニル、インデノニル、インダン
ジオニル、テトラロニル、ベンズスペロニル、イ
ンダノリル、式
【化１７】 (ｃ)環状アミド化合物から誘導される一価の基、(ｄ)低
級アルキル基、又は(ｅ)式Ｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、
Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味
する）で示される基を意味する。
級アルキル基、又は(ｅ)式Ｒ1−ＣＨ＝ＣＨ−（式中、
Ｒ1は水素原子又は低級アルコキシカルボニル基を意味
する）で示される基を意味する。
【０００６】Ｂは式−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式
−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−ＮＲ2−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
アシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていて
もよいフェニル基又はベンジル基を意味する）で示され
る基、式−ＣＯ−ＮＲ4−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ4は
水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味する）
で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示さ
れる基、式−Ｏ−ＣＯＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、
式−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−Ｃ
(ＯＨ)Ｈ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基（以上の式中、
ｎは０又は１〜１０の整数を意味する。Ｒ2は式−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−で示されるアルキレン基が置換基を持たな
いか、又は １つ又は１つ以上のメチル基を有している
ような形で水素原子又はメチル基を意味する。）、式＝
(ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意
味する）で示される基、式＝ＣＨ−(ＣＨ2)c−（式中、
ｃは０又は１〜９の整数を意味する）で示される基、式
＝(ＣＨ−ＣＨ)d＝（式中、ｄは０又は１〜５の整数を
意 味する）で示される基、式−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−で示される基、式−Ｃ Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−
ＣＨ2−で示される基、式−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ2−で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ
−(ＣＨ2)2−で示される 基、式−ＮＨ−で示される
基、式−Ｏ−で示される基、式−Ｓ−で示される基、ジ
アルキルアミノアルキルカルボニル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を意味する。Ｔは窒素原子又は炭素原子
を意味する。Ｑは窒素原子、炭素原子又は式＞Ｎ→Ｏで
示される基を意味する。Ｋは水素原子、置換若しくは無
置換のフェニル基、フェニル基が置換されてもよいアリ
ールアルキル基、フェニル基が置換されていてもよいシ
ンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シク
ロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、フリル
メチル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はアシル基を意味する。ｑは１〜３の整数を意味
する。
−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−ＮＲ2−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ2は水素原子、低級アルキル基、
アシル基、低級アルキルスルホニル基、置換されていて
もよいフェニル基又はベンジル基を意味する）で示され
る基、式−ＣＯ−ＮＲ4−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−（式中、Ｒ4は
水素原子、低級アルキル基又はフェニル基を意味する）
で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示さ
れる基、式−Ｏ−ＣＯＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される
基、式−ＮＨ−ＣＯ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式
−ＣＨ2−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、
式−ＣＯ−ＮＨ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基、式−Ｃ
(ＯＨ)Ｈ−(Ｃ(Ｒ2)Ｈ)n−で示される基（以上の式中、
ｎは０又は１〜１０の整数を意味する。Ｒ2は式−(Ｃ
(Ｒ2)Ｈ)n−で示されるアルキレン基が置換基を持たな
いか、又は １つ又は１つ以上のメチル基を有している
ような形で水素原子又はメチル基を意味する。）、式＝
(ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ)b−（式中、ｂは１〜３の整数を意
味する）で示される基、式＝ＣＨ−(ＣＨ2)c−（式中、
ｃは０又は１〜９の整数を意味する）で示される基、式
＝(ＣＨ−ＣＨ)d＝（式中、ｄは０又は１〜５の整数を
意 味する）で示される基、式−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ
Ｈ2−で示される基、式−Ｃ Ｏ−ＣＨ2−Ｃ(ＯＨ)Ｈ−
ＣＨ2−で示される基、式−Ｃ(ＣＨ3)Ｈ−ＣＯ−ＮＨ
−ＣＨ2−で示される基、式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＮＨ
−(ＣＨ2)2−で示される 基、式−ＮＨ−で示される
基、式−Ｏ−で示される基、式−Ｓ−で示される基、ジ
アルキルアミノアルキルカルボニル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を意味する。Ｔは窒素原子又は炭素原子
を意味する。Ｑは窒素原子、炭素原子又は式＞Ｎ→Ｏで
示される基を意味する。Ｋは水素原子、置換若しくは無
置換のフェニル基、フェニル基が置換されてもよいアリ
ールアルキル基、フェニル基が置換されていてもよいシ
ンナミル基、低級アルキル基、ピリジルメチル基、シク
ロアルキルアルキル基、アダマンタンメチル基、フリル
メチル基、シクロアルキル基、低級アルコキシカルボニ
ル基又はアシル基を意味する。ｑは１〜３の整数を意味
する。
【化１８】
【化１９】 などが記載されている。
【０００７】特開昭５２−７２８２９号には、特にセロ
トニン作動性系機能障害によって生ずる病気の治療に使
用される、一般式
トニン作動性系機能障害によって生ずる病気の治療に使
用される、一般式
【化２０】 〔式中、Ｒは水素原子、炭素原子１ないし４個を含有す
るアルキル基又はアルキル部分が炭素原子１若しくは２
個含有するアラルキル基を表わし、Ｘは水素原子又はハ
ロゲン原子、それぞれの基が炭素原子１ないし４個を有
することができるアルキル、アルコキシ、又はアルキル
チオ基、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又は
置換されていないアミノ基又は１個若しくは２個のアル
キル基又はアシル又はアルキルスルホニル基で置換され
ているアミノ基を表わし、Ａは基−ＣＯ−又は基−ＣＨ
2−を表わし、そしてｎは０、１又は２である〕で表わ
される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有す
る薬剤学的組成物が記載されており、特開昭５５−９０
７０号には、一般式
るアルキル基又はアルキル部分が炭素原子１若しくは２
個含有するアラルキル基を表わし、Ｘは水素原子又はハ
ロゲン原子、それぞれの基が炭素原子１ないし４個を有
することができるアルキル、アルコキシ、又はアルキル
チオ基、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ又は
置換されていないアミノ基又は１個若しくは２個のアル
キル基又はアシル又はアルキルスルホニル基で置換され
ているアミノ基を表わし、Ａは基−ＣＯ−又は基−ＣＨ
2−を表わし、そしてｎは０、１又は２である〕で表わ
される化合物又はその薬剤学的に許容される塩を含有す
る薬剤学的組成物が記載されており、特開昭５５−９０
７０号には、一般式
【化２１】 〔式中、Ｒは水素原子、炭素原子１〜４個を有するアル
キル基又はアルキル基が炭素原子１〜２個を有するアラ
ルキル基であり、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基又はアルキル基が炭素原子１
〜４個を有するアルキルチオ基であり、Ａは−ＣＯ−又
は−ＣＨ2−であり、ｎは１又は２である。〕を有する
インドール誘導体であって、3Ｈ−ジアゼパムの受容部
に親和性を有 する医薬活性化合物が記載されている。
さらに、ＷＯ９１／０３２４３には、抗精神薬として用
いられる一般式
キル基又はアルキル基が炭素原子１〜２個を有するアラ
ルキル基であり、Ｘは水素原子あるいはハロゲン原子、
アルキル基、アルコキシ基又はアルキル基が炭素原子１
〜４個を有するアルキルチオ基であり、Ａは−ＣＯ−又
は−ＣＨ2−であり、ｎは１又は２である。〕を有する
インドール誘導体であって、3Ｈ−ジアゼパムの受容部
に親和性を有 する医薬活性化合物が記載されている。
さらに、ＷＯ９１／０３２４３には、抗精神薬として用
いられる一般式
【化２２】 〔式中、ｍは０ないし３を、ｎは０ないし３を示し、
ｍ，ｎが共に０を示すことはなく、ｐは０ないし３を、
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，ＮＲ6，ＣＲ7Ｒ8，ＣＯま
たはＣＨＯＨを、Ｒ1，Ｒ3およびＲ7はそれぞれ水素原
子，Ｃ1-5アルキル，ハロゲン，ＮＲ10Ｒ11，ＯＨ，Ｃ
ＯＯＨ，Ｃ2-6カルボアルコキシ，ＣＮ，Ａr,Ｃ1-5アル
コキシまたはＣ1-5アルキルチオを示し、Ｒ2，Ｒ4およ
びＲ8はそれぞれ水素原子，Ｃ1-5アルキル，Ｃ2-6カル
ボアルコキシ，ＣＮ，Ｃ1-5アルコキシまたはＡr1を示
し、ＸがＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2またはＮＲ6の時、Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はＣ1-5アルコキシ，Ｃ1-5アルキル
チオ，ＮＲ10Ｒ11またはＯＨではなく、Ｒ5は水素原
子，アルキル，ハロゲン，ＯＨまたはアルケニルを、Ｒ
6は水素原子，Ｃ1-5アルキルまたはＡr1を、Ａrおよび
Ａr1はそれぞれナフチル，ピリジル，ピリミジル，イン
ドリル，キノリニル，イソキノリニルまたはフェニル基
を示し、これらの基はＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキ
シ，１ないし７のハロゲン原子を有するＣ1-3ハロアル
キル，ＳＨ，Ｓ(Ｏ)t−Ｃ1-3アルキル（ｔは１，２ ま
たは３），Ｃ2-6ジアルキルアミノ，ハロゲン，Ｃ1-3ア
ルキルアミノ，ＮＨ2，ＣＮ，ＮＯ2，ＳＯ3Ｈ，テトラ
ゾール，ＣＯＯＨ，Ｃ2-6カルボアルコキシ，ＣＯＮ
Ｈ2，ＳＯ2ＮＯ2，ＣＯＲ9，ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＳＯ2Ｎ
Ｒ12Ｒ13，Ａr2，ＯＡr2またはＳＡr2で置換されていて
もよい。Ａr2はナフチルまたはフェニル基であり、これ
らの基はＣ1-3アルキル，１ないし７のハロゲン原子を
有するＣ1-3ハロアルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン
またはＣ1-3アルキルチオで置換されていてもよい。
Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素原
子，Ｃ1-5アルキルまたはフェニルを示し、Ｒ10とＲ11
は共にＣ3-6アルキレン鎖を、Ｒ12と Ｒ13は共にＣ3-6
アルキレン鎖を形成してもよい。ａまたはｂは二重結合
または 単結合を示し、共に二重結合を示すことはな
い。〕で表わされる化合物またはその薬理的に許容でき
る塩が記載されている。
ｍ，ｎが共に０を示すことはなく、ｐは０ないし３を、
Ｘは、Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2，ＮＲ6，ＣＲ7Ｒ8，ＣＯま
たはＣＨＯＨを、Ｒ1，Ｒ3およびＲ7はそれぞれ水素原
子，Ｃ1-5アルキル，ハロゲン，ＮＲ10Ｒ11，ＯＨ，Ｃ
ＯＯＨ，Ｃ2-6カルボアルコキシ，ＣＮ，Ａr,Ｃ1-5アル
コキシまたはＣ1-5アルキルチオを示し、Ｒ2，Ｒ4およ
びＲ8はそれぞれ水素原子，Ｃ1-5アルキル，Ｃ2-6カル
ボアルコキシ，ＣＮ，Ｃ1-5アルコキシまたはＡr1を示
し、ＸがＯ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ2またはＮＲ6の時、Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3およびＲ4はＣ1-5アルコキシ，Ｃ1-5アルキル
チオ，ＮＲ10Ｒ11またはＯＨではなく、Ｒ5は水素原
子，アルキル，ハロゲン，ＯＨまたはアルケニルを、Ｒ
6は水素原子，Ｃ1-5アルキルまたはＡr1を、Ａrおよび
Ａr1はそれぞれナフチル，ピリジル，ピリミジル，イン
ドリル，キノリニル，イソキノリニルまたはフェニル基
を示し、これらの基はＣ1-3アルキル，Ｃ1-3アルコキ
シ，１ないし７のハロゲン原子を有するＣ1-3ハロアル
キル，ＳＨ，Ｓ(Ｏ)t−Ｃ1-3アルキル（ｔは１，２ ま
たは３），Ｃ2-6ジアルキルアミノ，ハロゲン，Ｃ1-3ア
ルキルアミノ，ＮＨ2，ＣＮ，ＮＯ2，ＳＯ3Ｈ，テトラ
ゾール，ＣＯＯＨ，Ｃ2-6カルボアルコキシ，ＣＯＮ
Ｈ2，ＳＯ2ＮＯ2，ＣＯＲ9，ＣＯＮＲ12Ｒ13，ＳＯ2Ｎ
Ｒ12Ｒ13，Ａr2，ＯＡr2またはＳＡr2で置換されていて
もよい。Ａr2はナフチルまたはフェニル基であり、これ
らの基はＣ1-3アルキル，１ないし７のハロゲン原子を
有するＣ1-3ハロアルキル，Ｃ1-3アルコキシ，ハロゲン
またはＣ1-3アルキルチオで置換されていてもよい。
Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12およびＲ13はそれぞれ水素原
子，Ｃ1-5アルキルまたはフェニルを示し、Ｒ10とＲ11
は共にＣ3-6アルキレン鎖を、Ｒ12と Ｒ13は共にＣ3-6
アルキレン鎖を形成してもよい。ａまたはｂは二重結合
または 単結合を示し、共に二重結合を示すことはな
い。〕で表わされる化合物またはその薬理的に許容でき
る塩が記載されている。
【０００８】一方、含酸素あるいは含硫黄縮合複素環ケ
トン誘導体が種々合成され、それらの生物活性・薬理作
用が報告されている。しかしながら、コリンエステラー
ゼ阻害作用、老年期痴呆症治療・予防剤としての作用に
ついては何ら報告されていない。具体的には、ケミカル
・アブストラクツ（Chem. Abstr.），１０７，１９０３
３２ｈ（１９８７）には、一般式
トン誘導体が種々合成され、それらの生物活性・薬理作
用が報告されている。しかしながら、コリンエステラー
ゼ阻害作用、老年期痴呆症治療・予防剤としての作用に
ついては何ら報告されていない。具体的には、ケミカル
・アブストラクツ（Chem. Abstr.），１０７，１９０３
３２ｈ（１９８７）には、一般式
【化２３】 〔式中、Ｒ＝Ａc，ＣＯＥt，ＣＯＰr, ＣＯＣＨＭe2，
ＣＯ(ＣＨ2)2Ｃl, ＣＯ(ＣＨ2)3Ｃl, ＣＯＣＨ2ＮＭe2,
ＣＯ(ＣＨ2)2ＮＭe2，ＣＯ(ＣＨ2)3ＮＭe2，およ びそ
れらの塩あるいはＲ＝ＣＯＣＨ＝ＣＨＰh, Ｘ＝ＣＨ2，
または０，ｎ＝１，２または３〕で表わされる化合物が
抗炎症作用を有することが記載されている。ケミカル・
アブストラクツ（Chem. Abstr.), ８９，３６５９４ｙ
(１９７８)に は、一般式
ＣＯ(ＣＨ2)2Ｃl, ＣＯ(ＣＨ2)3Ｃl, ＣＯＣＨ2ＮＭe2,
ＣＯ(ＣＨ2)2ＮＭe2，ＣＯ(ＣＨ2)3ＮＭe2，およ びそ
れらの塩あるいはＲ＝ＣＯＣＨ＝ＣＨＰh, Ｘ＝ＣＨ2，
または０，ｎ＝１，２または３〕で表わされる化合物が
抗炎症作用を有することが記載されている。ケミカル・
アブストラクツ（Chem. Abstr.), ８９，３６５９４ｙ
(１９７８)に は、一般式
【化２４】 〔式中、Ｒ1＝Ｈ，Ｍe；ｎ＝２，３〕で表わされる化合
物がけいれん作用，動脈血圧低下作用，局所麻酔作用を
有することが記載されている。
物がけいれん作用，動脈血圧低下作用，局所麻酔作用を
有することが記載されている。
【０００９】薬学雑誌，９７，５４０(１９７７)には、
一般式
一般式
【化２５】 〔式中、Ｒ1＝Ｈ，Ｍe；Ｒ2＝Ｈ，Ｃl，Ｍe；Ｒ3＝Ｈ，
Ｆ，Ｍe，ＯＭe，Ｃl；ｎ＝１，２，３；Ｚ＝Ｏ，Ｏ
Ｈ，Ｈ（以上化合物Ｉ）であるか、Ｒ2＝Ｈ，Ｃl；Ｒ4
＝Ｈ，Ｍe；ＮＲ5 2＝ＮＭｅ2，モルホリノ，ピペリジノ
（以上化合物II）〕で表わされる化合物が抗うつ作用を
有することが記載されている。ＥＰ−１６３，５３７に
は、一般式
Ｆ，Ｍe，ＯＭe，Ｃl；ｎ＝１，２，３；Ｚ＝Ｏ，Ｏ
Ｈ，Ｈ（以上化合物Ｉ）であるか、Ｒ2＝Ｈ，Ｃl；Ｒ4
＝Ｈ，Ｍe；ＮＲ5 2＝ＮＭｅ2，モルホリノ，ピペリジノ
（以上化合物II）〕で表わされる化合物が抗うつ作用を
有することが記載されている。ＥＰ−１６３，５３７に
は、一般式
【化２６】 〔式中、Ｒ＝４−シクロアルキルフェニル，３,４−メ
チレンジオキシフェニル，２,３−ジヒドロ−５−ベン
ゾフラニル；Ｒ1＝アルキル，シクロアルキル，シクロ
ペンチルメチル；Ｒ2＝置換および無置換のピロリジ
ノ，ピペリジノ，ヘキサ ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１
−イル，オクタヒドロ−１−アゾシニル〕で表わされる
化合物が筋弛緩作用を有することが記載されている。ケ
ミカル・アブストラクツ(Chem.Abstr.)，９１，２１１
６３１ｙ(１９７９)には、下式
チレンジオキシフェニル，２,３−ジヒドロ−５−ベン
ゾフラニル；Ｒ1＝アルキル，シクロアルキル，シクロ
ペンチルメチル；Ｒ2＝置換および無置換のピロリジ
ノ，ピペリジノ，ヘキサ ヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１
−イル，オクタヒドロ−１−アゾシニル〕で表わされる
化合物が筋弛緩作用を有することが記載されている。ケ
ミカル・アブストラクツ(Chem.Abstr.)，９１，２１１
６３１ｙ(１９７９)には、下式
【化２７】 〔式中、Ｒ＝Ｈ，Ｍe〕で表わされる化合物がアルカロ
イドであるシチシンの誘導 体として合成され、抗コリ
ン作用を有することが記載されている。
イドであるシチシンの誘導 体として合成され、抗コリ
ン作用を有することが記載されている。
【００１０】また、含窒素縮合複素環ケトン誘導体とし
ては、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimic
a Acta）,５１,１６１６(１９６８)に、式(Ａ)および式
(Ｂ)
ては、ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimic
a Acta）,５１,１６１６(１９６８)に、式(Ａ)および式
(Ｂ)
【化２８】 で表わされる化合物が、式(Ｃ）
【化２９】 で表わされる交感神経系作用剤であるアルカノールアミ
ンなどの合成中間体として記載されている。
ンなどの合成中間体として記載されている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】しかし、老年期痴呆症
が増加する今日では、老年期痴呆症治療・予防作用を有
することが知られている公知の化合物に比べて、より強
い作用を有し、作用時間が長く、しかも毒性が弱い優れ
た老年期痴呆症治療・予防剤の開発が望まれている。
が増加する今日では、老年期痴呆症治療・予防作用を有
することが知られている公知の化合物に比べて、より強
い作用を有し、作用時間が長く、しかも毒性が弱い優れ
た老年期痴呆症治療・予防剤の開発が望まれている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、種々鋭意
検討した結果、特異な化学構造の縮合複素環基を有する
新規化合物の創製に成功するとともに、これが予想外に
も優れたコリンエステラーゼ阻害活性およびモノアミン
再取り込み阻害活性を有し、このことにより優れた老年
期痴呆症治療・予防剤として有用であることを見出し、
これらに基づいて本発明を完成した。詳しくは（１)式
検討した結果、特異な化学構造の縮合複素環基を有する
新規化合物の創製に成功するとともに、これが予想外に
も優れたコリンエステラーゼ阻害活性およびモノアミン
再取り込み阻害活性を有し、このことにより優れた老年
期痴呆症治療・予防剤として有用であることを見出し、
これらに基づいて本発明を完成した。詳しくは（１)式
【化３０】 〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよいアシル基を示
し、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ2，Ｒ3およ
びＲ4は同一または異なって水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、あるいはＲ3とＲ4は
隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素
環基を形成していてもよく、Ｒ2はｎの繰り返しにおい
てそれぞれ異なっていてもよく、ｋは０ないし３の整数
を、ｍは１ないし８の整数を示す。ただし、ｋ＝０かつ
ｍ＝２の時、ｎ＞１である。〕で表わされる縮合複素環
ケトン誘導体またはその塩、(２)式
化水素基または置換基を有していてもよいアシル基を示
し、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ2，Ｒ3およ
びＲ4は同一または異なって水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、あるいはＲ3とＲ4は
隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素
環基を形成していてもよく、Ｒ2はｎの繰り返しにおい
てそれぞれ異なっていてもよく、ｋは０ないし３の整数
を、ｍは１ないし８の整数を示す。ただし、ｋ＝０かつ
ｍ＝２の時、ｎ＞１である。〕で表わされる縮合複素環
ケトン誘導体またはその塩、(２)式
【化３１】 〔式中、Ｙは脱離基を示し、Ｒ1，Ａ環，Ｒ2，ｎ，ｋお
よびｍは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物ま
たはその塩と、式
よびｍは前記と同意義を示す。〕で表わされる化合物ま
たはその塩と、式
【化３２】 〔式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義を示す。〕で表わ
される化合物またはその塩とを反応させる化合物〔I〕
またはその塩の製造法、（３）式
される化合物またはその塩とを反応させる化合物〔I〕
またはその塩の製造法、（３）式
【化３３】 〔式中、Ｒ5は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、Ｒ1，Ａ環，ｋおよびｍは前記と
同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と、
式 Ｒ6−ＣＨＯ 〔V〕 〔式中、Ｒ6は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物と、式
い炭化水素基を示し、Ｒ1，Ａ環，ｋおよびｍは前記と
同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と、
式 Ｒ6−ＣＨＯ 〔V〕 〔式中、Ｒ6は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物と、式
【化３４】 〔式中、Ｒ3およびＲ4は前記と同意義を示す。〕で表わ
される化合物またはその塩とを反応させることからなる
式
される化合物またはその塩とを反応させることからなる
式
【化３５】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩の製造法、（４）式
化合物またはその塩の製造法、（４）式
【化３６】 〔式中、Ｙ，Ｒ1，Ａ環，Ｒ2，ｎ，ｋおよびｍは前記と
同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩、
(５)式
同意義を示す。〕で表わされる化合物またはその塩、
(５)式
【化３７】 〔式中、Ｘ1はＲ1−Ｎ＜（Ｒ1は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よいアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示
し、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ2，Ｒ3およ
びＲ4は同一または異なって水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、あるいはＲ３とＲ4
は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複
素環基を形成していてもよく、Ｒ2はｎの繰り返しにお
いてそれぞれ異なっていてもよく、ｋは０ないし３の整
数を、ｍは１ないし８の整数を示す。〕で表わされる縮
合複素環ケトン誘導体またはその塩を含有することを特
徴とするコリンエステラーゼ阻害剤、および(６）化合
物〔VII〕またはその塩を含有する老年期痴呆症治療・
予防剤に関する。
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よいアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示
し、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ2，Ｒ3およ
びＲ4は同一または異なって水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、あるいはＲ３とＲ4
は隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複
素環基を形成していてもよく、Ｒ2はｎの繰り返しにお
いてそれぞれ異なっていてもよく、ｋは０ないし３の整
数を、ｍは１ないし８の整数を示す。〕で表わされる縮
合複素環ケトン誘導体またはその塩を含有することを特
徴とするコリンエステラーゼ阻害剤、および(６）化合
物〔VII〕またはその塩を含有する老年期痴呆症治療・
予防剤に関する。
【００１３】本発明の化合物〔Ｉ〕またはその塩は、ベ
ンゼン環Ａと縮合するヘテロ原子（酸素，硫黄または窒
素）含有複素環が飽和環であることおよびベンゼン環Ａ
の炭素原子に置換分
ンゼン環Ａと縮合するヘテロ原子（酸素，硫黄または窒
素）含有複素環が飽和環であることおよびベンゼン環Ａ
の炭素原子に置換分
【化３８】 が結合していることに化学構造上の特徴を有する新規な
化合物であって、この特徴に基づいて優れた老年期痴呆
症治療・予防作用を示す。前記式において、Ｒ1は水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよいアシル基を示す。Ｒ2は水素原子
または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ
2はｎの繰り返しにおいてそれぞれ異なっていてもよ
い。Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、あるいはＲ3とＲ4は
隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素
環基を形成してもよい。Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
上記Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で表わされる
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
基」としては、例えば鎖状または環状あるいはそれらの
組み合わせからなるＣ1-18炭化水素基などが用いられ
る。この様な鎖状炭化水素基としては、例えば直鎖状も
しくは分枝状のＣ1-11アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−
ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルな
ど）、直鎖状もしくは分枝状のＣ2-4 アルケニル基（例
えば、ビニル，アリル，２−ブテニルなど）および直鎖
状もしくは分枝状のＣ2-4アルキニル基（例えば、プロ
パルギル，2−ブチニルなど）などが用いられる。環状
炭化水素基としては、例えばＣ3-7単環シクロアルキル
基 （例えば、シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシルなど）、Ｃ8-14架橋環式飽和炭化水素基（例え
ば、ビシクロ〔３.２.１〕オクト−２−イル，ビシクロ
〔３.３.１〕ノン−２−イル，アダマンタン−1−イル
など）、Ｃ6-14アリー ル基（例えば、フェニル基、ナ
フチル基など）などが用いられる。また、鎖状と環状の
組み合わせからなる炭化水素基としては、例えばＣ7-18
アラルキル（例えばフェニルメチル，フェニルエチル，
フェニルプロピル，フェニルブチル，フェニルペンチ
ル，フェニルヘキシル，α−ナフチルメチルなどのフェ
ニル−Ｃ1-12アルキルまたはナフチル−Ｃ1-8アルキ
ル、例えばジフェニルメチル、ジフェニルエチルなどの
ジ−フェニル−Ｃ1-3アルキルなど），Ｃ6-14アリ−ル
−Ｃ2-12アルケニル（例えばスチリル，シンナミル，４
−フェニル−２−ブテニル，４−フェニル−３−ブテニ
ルなどのフェニル−Ｃ2-12アルケニルなど），Ｃ6-14ア
リ−ル−Ｃ2-12アルキニル（例えば、フェニルエチニ
ル，３−フェニル−２−プロピニル，３−フェニル−１
−プロピニルなどのフェニル−Ｃ2-12アルキニルな
ど），Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、
シクロプロピルメチル，シクロブチルメチル，シクロペ
ンチルメチル，シクロヘキシルメチル，シクロヘプチル
メチル，シクロプロピルエチル，シクロブチルエチル，
シクロペンチルエチル，シクロヘキシルエチル，シクロ
ヘプチルエチル，シクロプロピルプロピル，シクロブチ
ルプロピル，シクロペンチルプロピル，シクロヘキシル
プロピル，シクロヘプチルプロピル，シクロプロピルブ
チル，シクロブチルブチル，シクロペンチルブチル，シ
クロヘキシルブチル，シクロヘプチルブチル，シクロプ
ロピルペンチル，シクロブチルペンチル，シクロペンチ
ルペンチル，シクロヘキシルペンチル，シクロヘプチル
ペンチル，シクロプロピルヘキシル，シクロブチルヘキ
シル，シクロペンチルヘキシル，シクロヘキシルヘキシ
ル，シクロヘプチルヘキシルなど）などが用いられる。
化合物であって、この特徴に基づいて優れた老年期痴呆
症治療・予防作用を示す。前記式において、Ｒ1は水素
原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換
基を有していてもよいアシル基を示す。Ｒ2は水素原子
または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ
2はｎの繰り返しにおいてそれぞれ異なっていてもよ
い。Ｒ3およびＲ4はそれぞれ水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、あるいはＲ3とＲ4は
隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素
環基を形成してもよい。Ｒ5およびＲ6はそれぞれ水素原
子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
上記Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で表わされる
「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素
基」としては、例えば鎖状または環状あるいはそれらの
組み合わせからなるＣ1-18炭化水素基などが用いられ
る。この様な鎖状炭化水素基としては、例えば直鎖状も
しくは分枝状のＣ1-11アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−
ブチル，tert−ブチル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルな
ど）、直鎖状もしくは分枝状のＣ2-4 アルケニル基（例
えば、ビニル，アリル，２−ブテニルなど）および直鎖
状もしくは分枝状のＣ2-4アルキニル基（例えば、プロ
パルギル，2−ブチニルなど）などが用いられる。環状
炭化水素基としては、例えばＣ3-7単環シクロアルキル
基 （例えば、シクロブチル，シクロペンチル，シクロ
ヘキシルなど）、Ｃ8-14架橋環式飽和炭化水素基（例え
ば、ビシクロ〔３.２.１〕オクト−２−イル，ビシクロ
〔３.３.１〕ノン−２−イル，アダマンタン−1−イル
など）、Ｃ6-14アリー ル基（例えば、フェニル基、ナ
フチル基など）などが用いられる。また、鎖状と環状の
組み合わせからなる炭化水素基としては、例えばＣ7-18
アラルキル（例えばフェニルメチル，フェニルエチル，
フェニルプロピル，フェニルブチル，フェニルペンチ
ル，フェニルヘキシル，α−ナフチルメチルなどのフェ
ニル−Ｃ1-12アルキルまたはナフチル−Ｃ1-8アルキ
ル、例えばジフェニルメチル、ジフェニルエチルなどの
ジ−フェニル−Ｃ1-3アルキルなど），Ｃ6-14アリ−ル
−Ｃ2-12アルケニル（例えばスチリル，シンナミル，４
−フェニル−２−ブテニル，４−フェニル−３−ブテニ
ルなどのフェニル−Ｃ2-12アルケニルなど），Ｃ6-14ア
リ−ル−Ｃ2-12アルキニル（例えば、フェニルエチニ
ル，３−フェニル−２−プロピニル，３−フェニル−１
−プロピニルなどのフェニル−Ｃ2-12アルキニルな
ど），Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル（例えば、
シクロプロピルメチル，シクロブチルメチル，シクロペ
ンチルメチル，シクロヘキシルメチル，シクロヘプチル
メチル，シクロプロピルエチル，シクロブチルエチル，
シクロペンチルエチル，シクロヘキシルエチル，シクロ
ヘプチルエチル，シクロプロピルプロピル，シクロブチ
ルプロピル，シクロペンチルプロピル，シクロヘキシル
プロピル，シクロヘプチルプロピル，シクロプロピルブ
チル，シクロブチルブチル，シクロペンチルブチル，シ
クロヘキシルブチル，シクロヘプチルブチル，シクロプ
ロピルペンチル，シクロブチルペンチル，シクロペンチ
ルペンチル，シクロヘキシルペンチル，シクロヘプチル
ペンチル，シクロプロピルヘキシル，シクロブチルヘキ
シル，シクロペンチルヘキシル，シクロヘキシルヘキシ
ル，シクロヘプチルヘキシルなど）などが用いられる。
【００１４】Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で表わ
される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭
化水素基」としては、例えば直鎖状もしくは分枝状Ｃ
1-11アルキル基、好ましくは直鎖状もしくは分枝状Ｃ
1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブ
チル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ7-18
アラルキル基、好ましくはＣ7-10アラルキル基（例え
ば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェニルプロピ
ルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルなど）などが繁用さ
れる。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で表わされる
炭化水素基は置換基を有していてもよく、この様な置換
基としては炭化水素基の置換基として一般に用いられる
ものなどを適宜用いることができる。具体的には、上記
のＣ1-11アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニ
ル、Ｃ3-7単環シクロアルキル、Ｃ8-14架橋環式飽和炭
化水素基が有していてもよい置換基としては、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨー
ドなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4
アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピル
オキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ
1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ
1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルア
ミノなど）、５ないし７員環状アミノ基（例えば、ピロ
リジノ，ピペリジノ，モルホリノなど）、Ｃ1-4アルキ
ル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ，プ
ロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ1-4ア ル
キルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルア
ミノ，エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキ
シ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ ル，エ
トキシカルボニル，プロポキシカルボニルなど）、カル
ボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
メチルカルボニル，エチルカルボニル，プ ロピルカル
ボニルなど）、カルバモイル基、モノまたはジＣ1-4ア
ルキル−カル バモイル基（例えば、メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイルなど）、Ｃ1 -6 アルキルスルホ
ニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニルなど）、Ｃ1-4アルキレンジオ
キシ（例えば、メチレンジオキシな ど）およびＣ1-4ア
ルキル（例えば、メチル，エチルなど）などで１ないし
４個 置換されていてもよい窒素、硫黄および酸素から
選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有する５または６員
複素環基またはその縮合環基（例えば、ピリジル，ピリ
ジニル，ピラジニル，ピリミジニル，キノリニル，イソ
キノリニル，ナフチリジニル，チアゾリル，ベンゾチア
ゾリル，ベンゾオキサゾリル，フリル，フラニル，チオ
フェニルなど）などから選ばれた１ないし５個が用いら
れる。
される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭
化水素基」としては、例えば直鎖状もしくは分枝状Ｃ
1-11アルキル基、好ましくは直鎖状もしくは分枝状Ｃ
1-7アルキル基（例えば、メチル，エチル，ｎ−プロピ
ル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，ｉ−ブチル，tert−ブ
チル，ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）またはＣ7-18
アラルキル基、好ましくはＣ7-10アラルキル基（例え
ば、フェニルメチル，フェニルエチル，フェニルプロピ
ルなどのフェニル−Ｃ1-4アルキルなど）などが繁用さ
れる。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で表わされる
炭化水素基は置換基を有していてもよく、この様な置換
基としては炭化水素基の置換基として一般に用いられる
ものなどを適宜用いることができる。具体的には、上記
のＣ1-11アルキル、Ｃ2-4アルケニル、Ｃ2-4アルキニ
ル、Ｃ3-7単環シクロアルキル、Ｃ8-14架橋環式飽和炭
化水素基が有していてもよい置換基としては、例えばハ
ロゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨー
ドなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4
アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキシ，プロピル
オキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ
1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチオ，エチルチ
オ，プロピルチオなど）、アミノ基、モノまたはジＣ
1-4アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチル
アミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミノ，ジエチルア
ミノなど）、５ないし７員環状アミノ基（例えば、ピロ
リジノ，ピペリジノ，モルホリノなど）、Ｃ1-4アルキ
ル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミノ，プ
ロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ1-4ア ル
キルスルホニルアミノ基（例えば、メチルスルホニルア
ミノ，エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキ
シ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニ ル，エ
トキシカルボニル，プロポキシカルボニルなど）、カル
ボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、
メチルカルボニル，エチルカルボニル，プ ロピルカル
ボニルなど）、カルバモイル基、モノまたはジＣ1-4ア
ルキル−カル バモイル基（例えば、メチルカルバモイ
ル，エチルカルバモイルなど）、Ｃ1 -6 アルキルスルホ
ニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルスルホニ
ル，プロピルスルホニルなど）、Ｃ1-4アルキレンジオ
キシ（例えば、メチレンジオキシな ど）およびＣ1-4ア
ルキル（例えば、メチル，エチルなど）などで１ないし
４個 置換されていてもよい窒素、硫黄および酸素から
選ばれるヘテロ原子を１ないし３個有する５または６員
複素環基またはその縮合環基（例えば、ピリジル，ピリ
ジニル，ピラジニル，ピリミジニル，キノリニル，イソ
キノリニル，ナフチリジニル，チアゾリル，ベンゾチア
ゾリル，ベンゾオキサゾリル，フリル，フラニル，チオ
フェニルなど）などから選ばれた１ないし５個が用いら
れる。
【００１５】Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で表わ
されるＣ6-14アリール基が有していてもよい置換基とし
ては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル，ブチルなど）、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例
え ば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチル
オキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルチ
オ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチ
オ，イソプロピルチオ，ブチルチオなど）、アミノ基、
モノまたはジＣ1-4アル キルアミノ基（例えば、メチル
アミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノなど）、５ないし７員環状アミノ基
（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリノな
ど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、
アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ
など）、Ｃ7-18アラルキルオキシ基（例えば、フェニル
メトキシ，フェニルエトキシなど）、アミノカルボニル
オキシ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ−カルボ
ニルオキシ 基（例えば、メチルアミノカルボニルオキ
シ，エチルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ，ジエチルアミノカルボニルオキシな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルス ルホニルアミノ，プ
ロピルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ−カ
ルボ ニル基（例えばメトキシカルボニル，エトキシカ
ルボニル，プロポキシカルボニル，イソブトキシカルボ
ニルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，ブチルカルボニルなど），Ｃ3-7シクロアルキル−
カルボニル（例えば、シクロヘキシルカルボニルな
ど），カルバモイル基，モノまたはジＣ1-4アルキル−
カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル，エチル
カルバモイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモ
イル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイルな
ど）、Ｃ1-6アルキ ルスルホニル基（例えば、メチルス
ルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニルな
ど），Ｃ3-7シクロアルキルスルホニル（例えば、シク
ロペンチルスル ホニル，シクロヘキシルスルホニルな
ど）、Ｃ1-4アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジ
オキシなど）、あるいは１−４個の置換基を有していて
もよいフェニル、ナフチル、モノ−またはジ−フェニル
−Ｃ1-3アルキル（例えばベンジル， ジフェニルメチル
など），フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルカルボニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−
カルバモイル（例えば、フェニ ルメチルカルボニルな
ど）、フェニルカルバモイル、フェニル−Ｃ1-4アルキ
ル カルボニルアミノ（例えば、フェニルメチルカルボ
ニルアミノなど）、ベンゾイルアミノ、フェニル−Ｃ
1-4アルキルスルホニル（例えば、フェニルメチルスル
ホニルなど）、フェニルスルホニル、フェニル−Ｃ1-4
アルキルスルフィニル（例えば、フェニルメチルスルフ
ィニルなど）、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニ ルア
ミノ（例えば、フェニルメチルスルホニルアミノなど）
またはフェニルスルホニルアミノ基（それぞれの基が有
していてもよい置換基としては、例えばメチル，エチ
ル，プロピル，ブチル，イソプロピルなどのＣ1-4アル
キル基、メトキ シ，エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，
ｉ−プロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4ア
ルコキシ基、クロル，ブロム，ヨードなどのハロゲン原
子、水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、上記のごと
きモノまたはジＣ1-4アルキルアミノ 基、ニトロ基、上
記のごときＣ1-6アルキル−カルボニル基，ベンゾイル
基など が用いられる。）などが用いられる。これらＣ
6-14アリール基に置換していてもよい置換基の数は１な
いし５個程度が適当である。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5
およびＲ6で表わされるＣ7-18アラルキル、Ｃ6-14アリ
ール−Ｃ2-12アルケニル、Ｃ6-14アリール−Ｃ2-12アル
キニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基が有し
ていてもよい置換基としては、例えば前述したＣ6-14ア
リール基が有していてもよい置換基と同様のものなどが
用いられる。これらＣ7-18アラルキル、Ｃ6-14アリール
−Ｃ2-12アルケニル、Ｃ6-14アリール−Ｃ2-12アルキニ
ル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基が有してい
てもよい置換基の数は１ないし５個程度が適当である。
されるＣ6-14アリール基が有していてもよい置換基とし
ては、例えば、Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル，エ
チル，プロピル，ブチルなど）、ハロゲン原子（例え
ば、フルオロ，クロル，ブロム，ヨードなど）、ニトロ
基、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルコキシ基（例
え ば、メトキシ，エトキシ，プロピルオキシ，ブチル
オキシ，イソプロピルオキシなど）、Ｃ1-4アルキルチ
オ基（例えば、メチルチオ，エチルチオ，プロピルチ
オ，イソプロピルチオ，ブチルチオなど）、アミノ基、
モノまたはジＣ1-4アル キルアミノ基（例えば、メチル
アミノ，エチルアミノ，プロピルアミノ，ジメチルアミ
ノ，ジエチルアミノなど）、５ないし７員環状アミノ基
（例えば、ピロリジノ，ピペリジノ，モルホリノな
ど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、
アセチルアミノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノ
など）、Ｃ7-18アラルキルオキシ基（例えば、フェニル
メトキシ，フェニルエトキシなど）、アミノカルボニル
オキシ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ−カルボ
ニルオキシ 基（例えば、メチルアミノカルボニルオキ
シ，エチルアミノカルボニルオキシ，ジメチルアミノカ
ルボニルオキシ，ジエチルアミノカルボニルオキシな
ど）、Ｃ1-4アルキルスルホニルアミノ基（例えば、メ
チルスルホニルアミノ、エチルス ルホニルアミノ，プ
ロピルスルホニルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ−カ
ルボ ニル基（例えばメトキシカルボニル，エトキシカ
ルボニル，プロポキシカルボニル，イソブトキシカルボ
ニルなど）、カルボキシル基、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル基（例えば、メチルカルボニル，エチルカルボニ
ル，ブチルカルボニルなど），Ｃ3-7シクロアルキル−
カルボニル（例えば、シクロヘキシルカルボニルな
ど），カルバモイル基，モノまたはジＣ1-4アルキル−
カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル，エチル
カルバモイル，プロピルカルバモイル，ブチルカルバモ
イル，ジエチルカルバモイル，ジブチルカルバモイルな
ど）、Ｃ1-6アルキ ルスルホニル基（例えば、メチルス
ルホニル，エチルスルホニル，プロピルスルホニルな
ど），Ｃ3-7シクロアルキルスルホニル（例えば、シク
ロペンチルスル ホニル，シクロヘキシルスルホニルな
ど）、Ｃ1-4アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジ
オキシなど）、あるいは１−４個の置換基を有していて
もよいフェニル、ナフチル、モノ−またはジ−フェニル
−Ｃ1-3アルキル（例えばベンジル， ジフェニルメチル
など），フェノキシ、ベンゾイル、フェノキシカルボニ
ル、ベンジルカルボニル、フェニル−Ｃ1-4アルキル−
カルバモイル（例えば、フェニ ルメチルカルボニルな
ど）、フェニルカルバモイル、フェニル−Ｃ1-4アルキ
ル カルボニルアミノ（例えば、フェニルメチルカルボ
ニルアミノなど）、ベンゾイルアミノ、フェニル−Ｃ
1-4アルキルスルホニル（例えば、フェニルメチルスル
ホニルなど）、フェニルスルホニル、フェニル−Ｃ1-4
アルキルスルフィニル（例えば、フェニルメチルスルフ
ィニルなど）、フェニル−Ｃ1-4アルキルスルホニ ルア
ミノ（例えば、フェニルメチルスルホニルアミノなど）
またはフェニルスルホニルアミノ基（それぞれの基が有
していてもよい置換基としては、例えばメチル，エチ
ル，プロピル，ブチル，イソプロピルなどのＣ1-4アル
キル基、メトキ シ，エトキシ，ｎ−プロピルオキシ，
ｉ−プロピルオキシ，ｎ−ブチルオキシなどのＣ1-4ア
ルコキシ基、クロル，ブロム，ヨードなどのハロゲン原
子、水酸基、ベンジルオキシ基、アミノ基、上記のごと
きモノまたはジＣ1-4アルキルアミノ 基、ニトロ基、上
記のごときＣ1-6アルキル−カルボニル基，ベンゾイル
基など が用いられる。）などが用いられる。これらＣ
6-14アリール基に置換していてもよい置換基の数は１な
いし５個程度が適当である。Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5
およびＲ6で表わされるＣ7-18アラルキル、Ｃ6-14アリ
ール−Ｃ2-12アルケニル、Ｃ6-14アリール−Ｃ2-12アル
キニル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基が有し
ていてもよい置換基としては、例えば前述したＣ6-14ア
リール基が有していてもよい置換基と同様のものなどが
用いられる。これらＣ7-18アラルキル、Ｃ6-14アリール
−Ｃ2-12アルケニル、Ｃ6-14アリール−Ｃ2-12アルキニ
ル、Ｃ3-7シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル基が有してい
てもよい置換基の数は１ないし５個程度が適当である。
【００１６】また、Ｒ3とＲ4は隣接する窒素原子と共に
置換基を有していてもよい複素環基を形成してもよい。
この「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環
基」としては、例えば炭素原子と一個の窒素原子以外に
例えば窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ原子を１
ないし３個を含有していてもよい複素環基が用いられ、
特に３ないし１３員複素環基が繁用される。具体的に
は、例えば飽和単環式、非共役不飽和単環式、不飽和単
環式、多環式および架橋環式複素環基などが用いられ
る。飽和単環式複素環基としては、例えばピロリジニ
ル，ピペリジニル，ヘキサメチレンイミニル，ヘプタメ
チレンイミニル，オキサゾリジニル，モルホリニル，チ
アゾリジニル，チオモルホリニル，イミダゾリジニル，
ピペラジニル，ホモピペラジニルなどの５ないし９員飽
和単環式複素環基などが用いられる。非共役不飽和単環
式または不飽和単環式複素環基としては、例えばピロリ
ル，１,２−ジヒドロピリジニル，１,４−ジヒドロピリ
ジニル，１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル，２−
オキサゾリドニル，２−チアゾリドニル，イミダゾリ
ル，ピラゾリル，１,４,５,６−テトラヒドロピリミジ
ニルなどの５ないし９員非共役不飽和単環式または不飽
和単環式複素環基が用いられる。多環式複素環基として
は、例えば２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,
２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニル、２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリニル、２,３,４,５−テトラヒドロ−
１Ｈ−２−ベンズアゼピニル、２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニル、１,２,３,４,５,
６−ヘキサヒドロ−１−ベンズアゾシニル、１,２,３,
４,５,６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシニル、１,
２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシニ
ル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゾニル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２−ベンズアゾニル、２,３,４,５, ６,７−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニル、２,３,４,５,
６,７−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾニル、β
−カルボリニル，フェノキサジニル，フェノチアジニ
ル，インドリル，３Ｈ−３−ベンゾアゼピニル，３,４
−ジヒド ロキノリニル，ベンズイミダリル，１，４−
ベンゾジアゼピニルなどの多環式複素環基が用いられ
る。架橋環式複素環基としては、例えば１,８−ジアザ
スピロ〔４.５〕デカニル，２,８−ジアザスピロ〔４.
５〕デカニル，１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デ
カニル，１,５,９−トリアザスピロ〔５.５〕ウンデカ
ニル，１−オキサ−３,９−ジアザスピロ〔５.５〕ウン
デカニル，７−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタニル，
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタニル，９−アザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナニルなどの架橋環式複素環基が
用いられる。Ｒ3とＲ4が隣接する窒素原子と共に形成し
てもよい「置換基を有していてもよい複素環基」の「複
素環基」としては、例えば上述した飽和単環式複素環
基、多環式複素環基または架橋環式複素環基などが好ま
しい。具体的には例えばピロリジニル，ピペリジニル，
ピペラジニル，モルホリニル，１,２,３,４−テトラヒ
ドロキノリニル，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リニル，２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピニル，２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンズアゼピニル，２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピニル，１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４，５〕デカニルなどが好ましく、特にピロリジニ
ル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，１,
２,３,４−テトラヒドロキノリニルなどが繁用される。
置換基を有していてもよい複素環基を形成してもよい。
この「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環
基」としては、例えば炭素原子と一個の窒素原子以外に
例えば窒素、酸素または硫黄原子などのヘテロ原子を１
ないし３個を含有していてもよい複素環基が用いられ、
特に３ないし１３員複素環基が繁用される。具体的に
は、例えば飽和単環式、非共役不飽和単環式、不飽和単
環式、多環式および架橋環式複素環基などが用いられ
る。飽和単環式複素環基としては、例えばピロリジニ
ル，ピペリジニル，ヘキサメチレンイミニル，ヘプタメ
チレンイミニル，オキサゾリジニル，モルホリニル，チ
アゾリジニル，チオモルホリニル，イミダゾリジニル，
ピペラジニル，ホモピペラジニルなどの５ないし９員飽
和単環式複素環基などが用いられる。非共役不飽和単環
式または不飽和単環式複素環基としては、例えばピロリ
ル，１,２−ジヒドロピリジニル，１,４−ジヒドロピリ
ジニル，１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル，２−
オキサゾリドニル，２−チアゾリドニル，イミダゾリ
ル，ピラゾリル，１,４,５,６−テトラヒドロピリミジ
ニルなどの５ないし９員非共役不飽和単環式または不飽
和単環式複素環基が用いられる。多環式複素環基として
は、例えば２,３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、１,
２,３,４−テトラヒドロキノリニル、２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニル、２,３−ジ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドリル、１,２,３,４−テトラ
ヒドロイソキノリニル、２,３,４,５−テトラヒドロ−
１Ｈ−２−ベンズアゼピニル、２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニル、１,２,３,４,５,
６−ヘキサヒドロ−１−ベンズアゾシニル、１,２,３,
４,５,６−ヘキサヒドロ−２−ベンズアゾシニル、１,
２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−３−ベンズアゾシニ
ル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゾニル、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１
Ｈ−２−ベンズアゾニル、２,３,４,５, ６,７−ヘキ
サヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニル、２,３,４,５,
６,７−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−４−ベンズアゾニル、β
−カルボリニル，フェノキサジニル，フェノチアジニ
ル，インドリル，３Ｈ−３−ベンゾアゼピニル，３,４
−ジヒド ロキノリニル，ベンズイミダリル，１，４−
ベンゾジアゼピニルなどの多環式複素環基が用いられ
る。架橋環式複素環基としては、例えば１,８−ジアザ
スピロ〔４.５〕デカニル，２,８−ジアザスピロ〔４.
５〕デカニル，１,３,８−トリアザスピロ〔４.５〕デ
カニル，１,５,９−トリアザスピロ〔５.５〕ウンデカ
ニル，１−オキサ−３,９−ジアザスピロ〔５.５〕ウン
デカニル，７−アザビシクロ〔２.２.１〕ヘプタニル，
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタニル，９−アザビ
シクロ〔３.３.１〕ノナニルなどの架橋環式複素環基が
用いられる。Ｒ3とＲ4が隣接する窒素原子と共に形成し
てもよい「置換基を有していてもよい複素環基」の「複
素環基」としては、例えば上述した飽和単環式複素環
基、多環式複素環基または架橋環式複素環基などが好ま
しい。具体的には例えばピロリジニル，ピペリジニル，
ピペラジニル，モルホリニル，１,２,３,４−テトラヒ
ドロキノリニル，１,２,３,４−テトラヒドロイソキノ
リニル，２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピニル，２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２
−ベンズアゼピニル，２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３−ベンズアゼピニル，１，３，８−トリアザスピ
ロ〔４，５〕デカニルなどが好ましく、特にピロリジニ
ル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，１,
２,３,４−テトラヒドロキノリニルなどが繁用される。
【００１７】上記Ｒ3とＲ4が隣接する窒素原子と共に形
成してもよい「置換基を有していてもよい複素環基」の
「置換基」としては、例えば上記Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，
Ｒ5およびＲ6で述べた置換基を有していてもよい炭化水
素基、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロ
ム，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキ
シなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオな
ど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど）、Ｃ１−４
アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ
1-4アルキル−スルホニルアミノ基（例えば、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル基（例えば、メチルカル ボニル，エチルカ
ルボニル，プロピルカルボニルなど），Ｃ1-4アルキル
−カル ボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ，エ
チルカルボニルオキシなど）、ω−オキソ−ω−（テト
ラヒドロベンズアゼピニル）Ｃ1-6アルキル基（例え
ば、 １−オキソ−１−（テトラヒドロベンズアゼピニ
ル）メチル、２−オキソ−２−（テトラヒドロベンズア
ゼピニル）エチル、３−オキソ−３−（テトラヒドロベ
ンズアゼピニル）プロピルなど）、置換基を有していて
もよいベンゾイル基（ここにおいて、置換基としては、
例えばメチル，エチルなどのＣ1-4アルキル、例 えばフ
ルオロ，クロル，ブロモなどのハロゲン、例えばメトキ
シ，エトキシなどのＣ1-4アルコキシ、例えばメチルア
ミノ，ジメチルアミノなどのモノ−または ジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ、例えばピペリジノ，モルホリノなどの５
ないし７員 環状アミノ基、ニトロ、ヒドロキシなどよ
り選ばれた１ないし３個が用いられ、具体例としてはベ
ンゾイル，４−フルオロベンゾイル，３，４−ジメトキ
シベンゾイルなどがある）、カルバモイル基、モノまた
はジＣ1-4アルキルカルバモイ ル基（例えば、メチルカ
ルバモイル，エチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルス
ルホニル，プロピルスルホニルなど）、オキソ基、飽和
複素環基（例えばピリジル，ピリジニル，ピラジニル，
ピリミジニル，キノリニル，イソキノリニル，ナフチリ
ジニル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，フラ
ニル，チオフェニルなど）などから選ばれた１ないし５
個、好ましくは１または２個が用いられる。なかでも、
ホルミル、Ｃ1-4アルキル−カルボニルオキシ基（例え
ば、アセチルオキシなど）、ヒドロキシ基、オキソ基、
ピリジニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基
（例えば、フルオロ，クロル，ブロモなどのハロゲンで
置換されていてもよいベンゾイル基など）、ω−オキソ
−ω−（テトラヒドロベンズアゼピニル）Ｃ1-6アルキ
ル基（例えば、１−オキソ−１−（テトラヒドロベンズ
アゼピニル）メチル、２−オキソ−２−（テトラヒドロ
ベンズアゼピニル）エチル、３−オキソ−３−（テトラ
ヒドロベンズアゼピニル）プロピルなど）、上記Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で述べた置換基を有して
いてもよい炭化水素基などが好ましい。ここにおいて、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で述べた置換基を有
していてもよい炭化水素基としては、例えばハロゲン
（例えば、フルオロ，クロル，ブロモなど）、ヒドロキ
シ基、Ｃ1-4アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジ
オキシなど）およびピリジニルなどより選ばれた１ない
し３個で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の
Ｃ1-11アルキル基（特に直鎖状もしくは分枝状のＣ1-7
アルキル基、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
−プロピル，ｉ−ブチル，ｎ−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど），複素環−Ｃ1-3ア
ルキル基（例えば、チアゾリルメチル，フラニルメチル
など），またはＣ7-18アラルキル基（例えば、フェニル
メチル，フェニルエチル，フェニルプロピル，フェニル
ヘキシルなどのフェニル−Ｃ1-12アルキル、α−ナフチ
ルメチルなどのナフチル−Ｃ1-8アルキル、ジフェニル
メチルなどのジフェニル−Ｃ1-8アルキルなど、特にＣ
7-10アラルキル基、例えば、フェニルメチル，フェニル
エチル，フェニルプロピルなど）などが繁用される。
成してもよい「置換基を有していてもよい複素環基」の
「置換基」としては、例えば上記Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，
Ｒ5およびＲ6で述べた置換基を有していてもよい炭化水
素基、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロル，ブロ
ム，ヨードなど）、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシ
基、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ，エトキ
シ，プロピルオキシ，ブチルオキシ，イソプロピルオキ
シなど）、Ｃ1-4アルキルチオ基（例えば、メチルチ
オ，エチルチオ，プロピルチオ，イソプロピルチオな
ど）、アミノ基、モノまたはジＣ1-4アルキルアミノ基
（例えば、メチルアミノ，エチルアミノ，プロピルアミ
ノ，ジメチルアミノ，ジエチルアミノなど）、Ｃ１−４
アルキル−カルボニルアミノ基（例えば、アセチルアミ
ノ，プロピオニルアミノ，ブチリルアミノなど）、Ｃ
1-4アルキル−スルホニルアミノ基（例えば、メチルス
ルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノなど）、Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニルな
ど）、カルボキシル基、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−
カルボニル基（例えば、メチルカル ボニル，エチルカ
ルボニル，プロピルカルボニルなど），Ｃ1-4アルキル
−カル ボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ，エ
チルカルボニルオキシなど）、ω−オキソ−ω−（テト
ラヒドロベンズアゼピニル）Ｃ1-6アルキル基（例え
ば、 １−オキソ−１−（テトラヒドロベンズアゼピニ
ル）メチル、２−オキソ−２−（テトラヒドロベンズア
ゼピニル）エチル、３−オキソ−３−（テトラヒドロベ
ンズアゼピニル）プロピルなど）、置換基を有していて
もよいベンゾイル基（ここにおいて、置換基としては、
例えばメチル，エチルなどのＣ1-4アルキル、例 えばフ
ルオロ，クロル，ブロモなどのハロゲン、例えばメトキ
シ，エトキシなどのＣ1-4アルコキシ、例えばメチルア
ミノ，ジメチルアミノなどのモノ−または ジ−Ｃ1-4ア
ルキルアミノ、例えばピペリジノ，モルホリノなどの５
ないし７員 環状アミノ基、ニトロ、ヒドロキシなどよ
り選ばれた１ないし３個が用いられ、具体例としてはベ
ンゾイル，４−フルオロベンゾイル，３，４−ジメトキ
シベンゾイルなどがある）、カルバモイル基、モノまた
はジＣ1-4アルキルカルバモイ ル基（例えば、メチルカ
ルバモイル，エチルカルバモイルなど）、Ｃ1-6アルキ
ルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル，エチルス
ルホニル，プロピルスルホニルなど）、オキソ基、飽和
複素環基（例えばピリジル，ピリジニル，ピラジニル，
ピリミジニル，キノリニル，イソキノリニル，ナフチリ
ジニル，ベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，フラ
ニル，チオフェニルなど）などから選ばれた１ないし５
個、好ましくは１または２個が用いられる。なかでも、
ホルミル、Ｃ1-4アルキル−カルボニルオキシ基（例え
ば、アセチルオキシなど）、ヒドロキシ基、オキソ基、
ピリジニル基、置換基を有していてもよいベンゾイル基
（例えば、フルオロ，クロル，ブロモなどのハロゲンで
置換されていてもよいベンゾイル基など）、ω−オキソ
−ω−（テトラヒドロベンズアゼピニル）Ｃ1-6アルキ
ル基（例えば、１−オキソ−１−（テトラヒドロベンズ
アゼピニル）メチル、２−オキソ−２−（テトラヒドロ
ベンズアゼピニル）エチル、３−オキソ−３−（テトラ
ヒドロベンズアゼピニル）プロピルなど）、上記Ｒ1，
Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で述べた置換基を有して
いてもよい炭化水素基などが好ましい。ここにおいて、
Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6で述べた置換基を有
していてもよい炭化水素基としては、例えばハロゲン
（例えば、フルオロ，クロル，ブロモなど）、ヒドロキ
シ基、Ｃ1-4アルキレンジオキシ（例えば、メチレンジ
オキシなど）およびピリジニルなどより選ばれた１ない
し３個で置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状の
Ｃ1-11アルキル基（特に直鎖状もしくは分枝状のＣ1-7
アルキル基、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ
−プロピル，ｉ−ブチル，ｎ−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど），複素環−Ｃ1-3ア
ルキル基（例えば、チアゾリルメチル，フラニルメチル
など），またはＣ7-18アラルキル基（例えば、フェニル
メチル，フェニルエチル，フェニルプロピル，フェニル
ヘキシルなどのフェニル−Ｃ1-12アルキル、α−ナフチ
ルメチルなどのナフチル−Ｃ1-8アルキル、ジフェニル
メチルなどのジフェニル−Ｃ1-8アルキルなど、特にＣ
7-10アラルキル基、例えば、フェニルメチル，フェニル
エチル，フェニルプロピルなど）などが繁用される。
【００１８】Ｒ1で表わされる「置換基を有していても
よいアシル基」の「アシル基」としては、例えばカルボ
ン酸アシル基（例えば、ホルミルや、アセチル，プロピ
オニル，ブチリル，ベンゾイルなどのＣ1-8アルキル−
カルボニルまたはＣ6-14アリール−カルボニルなど），
スルホン酸アシル基（例えば、メタンスルホニル，エタ
ンスルホニル，プロパンスルホニル、ベンゼンスルホニ
ル，ｐ−トルエンスルホニルなどのＣ1-7アルキルスル
ホニルまたはＣ6-14アリールスルホニルなど），ホスホ
ン酸アシル基（例えば、メタンホスホニル，エタンホス
ホニル，プロパンホスホニル，ベンゼンホスホニルなど
のＣ1-7アルキルホスホニルまたはＣ6-14 アリールホス
ホニルなど），置換オキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，第三ブトキシカ
ルボニル，ベンジルオキシカルボニルなどのＣ1-8アル
コキシカルボニル又はＣ7-18アラルキルオキシ−カルボ
ニル など），複素環カルボニル基（該複素環として
は、窒素、硫黄および酸素から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を有する５ないし６員環が好ましい。複素環
カルボニル基として例えば、ピリジルカルボニル，ピロ
リルカルボニル，キノリルカルボニルなど），カルバモ
イル基，モノまたはジＣ1-4アルキル−カルバモイ ル基
（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイルな
ど）などが用いられる。なかでも、上述したＣ1-8アル
キル−カルボニルまたはＣ1-8アルコキシカルボニルな
どが好ましい。これらアシル基が有していてもよい置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロ
ル，ブロム，ヨードなど）、アミノ基、モノまたはジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチ
ルアミノ，プロピルアミノ，ヘキシルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシなど）など
から選ばれた１〜３個好ましくは１〜２個が用いられ
る。Ａ環で表されるベンゼン環は、式
よいアシル基」の「アシル基」としては、例えばカルボ
ン酸アシル基（例えば、ホルミルや、アセチル，プロピ
オニル，ブチリル，ベンゾイルなどのＣ1-8アルキル−
カルボニルまたはＣ6-14アリール−カルボニルなど），
スルホン酸アシル基（例えば、メタンスルホニル，エタ
ンスルホニル，プロパンスルホニル、ベンゼンスルホニ
ル，ｐ−トルエンスルホニルなどのＣ1-7アルキルスル
ホニルまたはＣ6-14アリールスルホニルなど），ホスホ
ン酸アシル基（例えば、メタンホスホニル，エタンホス
ホニル，プロパンホスホニル，ベンゼンホスホニルなど
のＣ1-7アルキルホスホニルまたはＣ6-14 アリールホス
ホニルなど），置換オキシカルボニル基（例えば、メト
キシカルボニル，エトキシカルボニル，第三ブトキシカ
ルボニル，ベンジルオキシカルボニルなどのＣ1-8アル
コキシカルボニル又はＣ7-18アラルキルオキシ−カルボ
ニル など），複素環カルボニル基（該複素環として
は、窒素、硫黄および酸素から選ばれる１ないし３個の
ヘテロ原子を有する５ないし６員環が好ましい。複素環
カルボニル基として例えば、ピリジルカルボニル，ピロ
リルカルボニル，キノリルカルボニルなど），カルバモ
イル基，モノまたはジＣ1-4アルキル−カルバモイ ル基
（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバモイルな
ど）などが用いられる。なかでも、上述したＣ1-8アル
キル−カルボニルまたはＣ1-8アルコキシカルボニルな
どが好ましい。これらアシル基が有していてもよい置換
基としては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ，クロ
ル，ブロム，ヨードなど）、アミノ基、モノまたはジ−
Ｃ1-6アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ，エチ
ルアミノ，プロピルアミノ，ヘキシルアミノ，ジメチル
アミノ，ジエチルアミノなど）、Ｃ1-4アルコキシ基
（例えば、メトキシ，エトキシ，プロポキシなど）など
から選ばれた１〜３個好ましくは１〜２個が用いられ
る。Ａ環で表されるベンゼン環は、式
【化３９】 で置換されている以外に、さらに置換基を有していても
よく、この様な置換基としては、例えば上記Ｒ1，Ｒ2，
Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6のＣ6-14アリール基で述べた置
換基など が用いられ、その個数は１ないし３個であ
る。この様なベンゼン環がさらに有していてもよい置換
基の好ましいものとしては、例えばフルオロ，クロルな
どのハロゲン、トリフルオロメチルなどのハロゲノ−Ｃ
1-3アルキル、メチルなどのＣ1-3アルキル、メトキシな
どのＣ1-3アルコキシなどである。特に例えばフルオロ
などが好ましい。ｎは１ないし１０の整数を示す。ただ
し、ｋ＝０でｍ＝２の時、ｎ＞１である。ｎとしては、
２ないし１０の整数が、なかでも２ないし８の整数が好
ましい。ｋは０ないし３の整数を示す。ｍは１ないし８
の整数を示す。すなわち、環
よく、この様な置換基としては、例えば上記Ｒ1，Ｒ2，
Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5およびＲ6のＣ6-14アリール基で述べた置
換基など が用いられ、その個数は１ないし３個であ
る。この様なベンゼン環がさらに有していてもよい置換
基の好ましいものとしては、例えばフルオロ，クロルな
どのハロゲン、トリフルオロメチルなどのハロゲノ−Ｃ
1-3アルキル、メチルなどのＣ1-3アルキル、メトキシな
どのＣ1-3アルコキシなどである。特に例えばフルオロ
などが好ましい。ｎは１ないし１０の整数を示す。ただ
し、ｋ＝０でｍ＝２の時、ｎ＞１である。ｎとしては、
２ないし１０の整数が、なかでも２ないし８の整数が好
ましい。ｋは０ないし３の整数を示す。ｍは１ないし８
の整数を示す。すなわち、環
【化４０】 は４ないし１４員環を形成することができる。
【００１９】Ｘ1はＲ1−Ｎ＜（Ｒ1は前記と同意義を示
す。）、酸素原子または硫黄原子を示す。Ｒ1として
は、（ｉ）水素原子、（ii）上記「置換基を有していて
もよい炭化水素基」で説明した置換基を有していてもよ
いＣ1-11鎖状炭化水素基（例えば、メチル，エチル，ｎ
−プロピル，ｉ−プロピル，ｉ−ブチル，ｎ−ブチル等
の直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-11アルキル基、ビニル，ア
リール，２−ブテニル等の直鎖状もしくは分枝状Ｃ2-4
アルケニル基、プロパルギル，２−ブチニル等の直鎖状
もしくは分枝状Ｃ2-4アルキニル基等、なかでもヒドロ
シキ基等で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、Ｃ
2-4アルケニル基等が好ましい）、（iii）上記「置換基
を有していてもよい炭化水素基」で説明した置換基を有
していてもよいＣ7-18アラルキル基（例えば、フェニル
メチル，（４−メトキシフェニル）メチル，フェニルエ
チル，フェニルプロピル，α−ナフチルメチル等、なか
でもＣ1-4アルキル（メチル，エチル等），ハロゲン，
ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルコシキ（メト
キシ，エトキシ等）およびフェニル−Ｃ1-3アルコキシ
（フェニルメトキシ，フェニルエトキシ等）等より選ば
れた１ないし３個で置換されていてもよいフェニル−Ｃ
1-3アルキル基等が好ましい）、（iv）ホルミル基、
（ｖ）Ｃ1-4アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル等）、（vi）Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、（vii）Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボ ニル等）、（viii）複素環カル
ボニル（例えば、ピリジルカルボニル等）、（ix）カル
バモイル、（ｘ）モノまたはジ−Ｃ1-4アルキル−カル
バモイル（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバ
モイル等）などが好ましい。そのうち、Ｒ1としては、
水素原子；直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル基（例
えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，
ｉ−ブチル，ｎ−ブチル）；Ｃ1-4アルキル，ハロゲ
ン，ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルコキシお
よびフェニル−Ｃ1-3アルコキシより選ばれた１ないし
３個で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-3アルキル
基（例えば、フェニルメチル，（４−メトキシフェニ
ル）メチル，フェニルエチル，フェニルプロピルな
ど）；Ｃ1-4アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル）；Ｃ6-14アリール−カル
ボニル（例えば、ベンゾイルなど）；Ｃ1-4アルコシキ
−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル）などが繁用され、特に水素原子、Ｃ1-4ア
ルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｉ−プ
ロピル，ｉ −ブチルなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニ
ル（例えば、アセチルなど）、１個 のＣ1-4アルコキシ
で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-3アルキル（例
えば、フェニルメチル，（４−メトキシフェニル）メチ
ル，フェニルエチルなど）などが繁用され、とりわけ、
ｉ−ブチルなどのＣ1-4アルキル基、または１個のＣ1-4
アルコキシ（例えばメトキシ等）で置換されていてもよ
いフェニル−Ｃ1-3アル キル（例えば、フェニルメチ
ル，（４−メトキシフェニル）メチル，フェニルエチル
など）などがＲ1として最も好ましい。
す。）、酸素原子または硫黄原子を示す。Ｒ1として
は、（ｉ）水素原子、（ii）上記「置換基を有していて
もよい炭化水素基」で説明した置換基を有していてもよ
いＣ1-11鎖状炭化水素基（例えば、メチル，エチル，ｎ
−プロピル，ｉ−プロピル，ｉ−ブチル，ｎ−ブチル等
の直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-11アルキル基、ビニル，ア
リール，２−ブテニル等の直鎖状もしくは分枝状Ｃ2-4
アルケニル基、プロパルギル，２−ブチニル等の直鎖状
もしくは分枝状Ｃ2-4アルキニル基等、なかでもヒドロ
シキ基等で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、Ｃ
2-4アルケニル基等が好ましい）、（iii）上記「置換基
を有していてもよい炭化水素基」で説明した置換基を有
していてもよいＣ7-18アラルキル基（例えば、フェニル
メチル，（４−メトキシフェニル）メチル，フェニルエ
チル，フェニルプロピル，α−ナフチルメチル等、なか
でもＣ1-4アルキル（メチル，エチル等），ハロゲン，
ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルコシキ（メト
キシ，エトキシ等）およびフェニル−Ｃ1-3アルコキシ
（フェニルメトキシ，フェニルエトキシ等）等より選ば
れた１ないし３個で置換されていてもよいフェニル−Ｃ
1-3アルキル基等が好ましい）、（iv）ホルミル基、
（ｖ）Ｃ1-4アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル等）、（vi）Ｃ6-14アリー
ル−カルボニル（例えば、ベンゾイル等）、（vii）Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニル（例えば、メトキシカルボ
ニル，エトキシカルボ ニル等）、（viii）複素環カル
ボニル（例えば、ピリジルカルボニル等）、（ix）カル
バモイル、（ｘ）モノまたはジ−Ｃ1-4アルキル−カル
バモイル（例えば、メチルカルバモイル，エチルカルバ
モイル等）などが好ましい。そのうち、Ｒ1としては、
水素原子；直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル基（例
えば、メチル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，
ｉ−ブチル，ｎ−ブチル）；Ｃ1-4アルキル，ハロゲ
ン，ニトロ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルコキシお
よびフェニル−Ｃ1-3アルコキシより選ばれた１ないし
３個で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-3アルキル
基（例えば、フェニルメチル，（４−メトキシフェニ
ル）メチル，フェニルエチル，フェニルプロピルな
ど）；Ｃ1-4アルキル−カルボニル（例えば、アセチ
ル，プロピオニル，ブチリル）；Ｃ6-14アリール−カル
ボニル（例えば、ベンゾイルなど）；Ｃ1-4アルコシキ
−カルボニル（例えば、メトキシカルボニル，エトキシ
カルボニル）などが繁用され、特に水素原子、Ｃ1-4ア
ルキル基（例えば、メチル，エチル，プロピル，ｉ−プ
ロピル，ｉ −ブチルなど）、Ｃ1-4アルキル−カルボニ
ル（例えば、アセチルなど）、１個 のＣ1-4アルコキシ
で置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-3アルキル（例
えば、フェニルメチル，（４−メトキシフェニル）メチ
ル，フェニルエチルなど）などが繁用され、とりわけ、
ｉ−ブチルなどのＣ1-4アルキル基、または１個のＣ1-4
アルコキシ（例えばメトキシ等）で置換されていてもよ
いフェニル−Ｃ1-3アル キル（例えば、フェニルメチ
ル，（４−メトキシフェニル）メチル，フェニルエチル
など）などがＲ1として最も好ましい。
【００２０】Ｒ2，Ｒ5およびＲ6としては、水素原子、
直鎖状もしくは分枝状のＣ1-3アルキル基（例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル）、フェニ
ルなどが好ましく、特に水素原子が繁用される。Ｒ3お
よびＲ4としては、一方が水素原子または直鎖状もしく
は分枝状Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，
ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル）で、他方が
直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル基、フェニル−Ｃ
1-3アルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニルエ
チル，フェニルプロピル）又はナフチル−Ｃ1-3アルキ
ル基（例えば、α−ナフチルメチル）の場合などが好ま
しい。また、Ｒ3およびＲ4として、各々１個のヒドロキ
シで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4
アルキル基（例えば、メチル，エチル，２−ヒドロキシ
エチルなど）または１ないし３個のハロゲンで置換され
ていてもよいフェニル−Ｃ1-3アルキル基（例えば、フ
ェニルメチル，フェニルエチル，２−クロロ−フェニル
メチルなど）の場合なども好ましい。また、Ｒ３とＲ4
が隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複
素環基を形成する場合も好ましく、特にその置換基とし
て、（ｉ）ホルミル、（ii）Ｃ1-4アルキル−カルボニ
ル基（例えば、アセチルなど）、（iii）ヒドロキシ
基、（iv）オキソ基、（ｖ）ピリジル基、（vi）置換基
を有していてもよいベンゾイル基（例えば、１〜３個の
フルオロ，クロル，ブロモなどのハロゲンで置換されて
いてもよいベンゾイル基など）、（vii）置換基を有し
ていてもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ1-7アルキル基
（例えば、１ないし３個のヒドロキシ基またはピリジ
ル，フリル，チアゾール−４−イル，２−メチルチアゾ
ール−４−イルなどの窒素、硫黄および酸素から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を有する５または６員複素
環基などで置換されていてもよいメチル，エチル，ｎ−
プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）、（viii）置換基を
有していてもよいフェニル（例えば、フルオロ，クロ
ル，ブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ基、メチレンジ
オキシなどのＣ1-4アルキレンジオキシ、メトキシなど
のＣ1-4アルコキシなどより選ばれた１ないし３個で置
換されていてもよいフェニル）、（ix）置換基を有して
いてもよいＣ7-18アラルキル基（例えば、フルオロ，ク
ロル，ブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ基、メチレン
ジオキシなどのＣ1-4アルキレンジオキシ、メトキシな
どのＣ1-4アルコキシなどより選ばれた１ないし３個で
置換されていてもよいフェニルメチル，フェニルエチ
ル，フェニルプロピル，フェニルヘキシルなどのフェニ
ル−Ｃ1-12アルキル、α−ナフチルメチルなどのナフチ
ル−Ｃ1-8アルキルまたはジフェニルメチルなどのジフ
ェニル−Ｃ1-8アルキルなど）、（ｘ）ω−オキソ−ω
−（テトラヒドロベンズアゼピニル）Ｃ1-6アルキル
（例えば、１−オキソ−１−（テトラヒドロベンズアゼ
ピニル）メチル，２−オキソ−２−（テトラヒドロベン
ズアゼピニル）エチル，３−オキソ−３−（テトラヒド
ロベンズアゼピニル）プロピルなど）などを１または２
個（好ましくは１個）有していてもよいピロリジニル，
ピペリジニル，ピペラジニル，ホモピペラジニル，モル
ホリニル，１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル，１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル，２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニル，２,３,
４,５−テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピニル,2,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニル、１，３，８−ト
リアザスピロ〔４．５〕デカニルなど、特にピロリジニ
ル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，１，
２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどが好ましい。
Ｒ3およびＲ4としては、隣接する窒素原子と共に４−
（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イルまたは４−
〔（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル〕−ピペ
ラジン−１−イルを形成する場合が最も好ましい。
直鎖状もしくは分枝状のＣ1-3アルキル基（例えば、メ
チル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピル）、フェニ
ルなどが好ましく、特に水素原子が繁用される。Ｒ3お
よびＲ4としては、一方が水素原子または直鎖状もしく
は分枝状Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチル，エチル，
ｎ−プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル）で、他方が
直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4アルキル基、フェニル−Ｃ
1-3アルキル基（例えば、フェニルメチル，フェニルエ
チル，フェニルプロピル）又はナフチル−Ｃ1-3アルキ
ル基（例えば、α−ナフチルメチル）の場合などが好ま
しい。また、Ｒ3およびＲ4として、各々１個のヒドロキ
シで置換されていてもよい直鎖状もしくは分枝状Ｃ1-4
アルキル基（例えば、メチル，エチル，２−ヒドロキシ
エチルなど）または１ないし３個のハロゲンで置換され
ていてもよいフェニル−Ｃ1-3アルキル基（例えば、フ
ェニルメチル，フェニルエチル，２−クロロ−フェニル
メチルなど）の場合なども好ましい。また、Ｒ３とＲ4
が隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複
素環基を形成する場合も好ましく、特にその置換基とし
て、（ｉ）ホルミル、（ii）Ｃ1-4アルキル−カルボニ
ル基（例えば、アセチルなど）、（iii）ヒドロキシ
基、（iv）オキソ基、（ｖ）ピリジル基、（vi）置換基
を有していてもよいベンゾイル基（例えば、１〜３個の
フルオロ，クロル，ブロモなどのハロゲンで置換されて
いてもよいベンゾイル基など）、（vii）置換基を有し
ていてもよい直鎖状もしくは分枝状のＣ1-7アルキル基
（例えば、１ないし３個のヒドロキシ基またはピリジ
ル，フリル，チアゾール−４−イル，２−メチルチアゾ
ール−４−イルなどの窒素、硫黄および酸素から選ばれ
る１ないし３個のヘテロ原子を有する５または６員複素
環基などで置換されていてもよいメチル，エチル，ｎ−
プロピル，ｉ−プロピル，ｎ−ブチル，tert−ブチル，
ｎ−ペンチル，ｎ−ヘキシルなど）、（viii）置換基を
有していてもよいフェニル（例えば、フルオロ，クロ
ル，ブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ基、メチレンジ
オキシなどのＣ1-4アルキレンジオキシ、メトキシなど
のＣ1-4アルコキシなどより選ばれた１ないし３個で置
換されていてもよいフェニル）、（ix）置換基を有して
いてもよいＣ7-18アラルキル基（例えば、フルオロ，ク
ロル，ブロモなどのハロゲン、ヒドロキシ基、メチレン
ジオキシなどのＣ1-4アルキレンジオキシ、メトキシな
どのＣ1-4アルコキシなどより選ばれた１ないし３個で
置換されていてもよいフェニルメチル，フェニルエチ
ル，フェニルプロピル，フェニルヘキシルなどのフェニ
ル−Ｃ1-12アルキル、α−ナフチルメチルなどのナフチ
ル−Ｃ1-8アルキルまたはジフェニルメチルなどのジフ
ェニル−Ｃ1-8アルキルなど）、（ｘ）ω−オキソ−ω
−（テトラヒドロベンズアゼピニル）Ｃ1-6アルキル
（例えば、１−オキソ−１−（テトラヒドロベンズアゼ
ピニル）メチル，２−オキソ−２−（テトラヒドロベン
ズアゼピニル）エチル，３−オキソ−３−（テトラヒド
ロベンズアゼピニル）プロピルなど）などを１または２
個（好ましくは１個）有していてもよいピロリジニル，
ピペリジニル，ピペラジニル，ホモピペラジニル，モル
ホリニル，１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル，１,
２,３,４−テトラヒドロイソキノリニル，２,３,４,５
−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピニル，２,３,
４,５−テトラヒドロ-1H-2-ベンズアゼピニル,2,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピニル、１，３，８−ト
リアザスピロ〔４．５〕デカニルなど、特にピロリジニ
ル，ピペリジニル，ピペラジニル，モルホリニル，１，
２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどが好ましい。
Ｒ3およびＲ4としては、隣接する窒素原子と共に４−
（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イルまたは４−
〔（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル〕−ピペ
ラジン−１−イルを形成する場合が最も好ましい。
【００２１】Ａ環で表されるベンゼン環は無置換の場合
が好ましい。ｋ及びｍとしては、ｋとｍの和（ｋ＋ｍ）
が２ないし６の整数のとき、すなわち
が好ましい。ｋ及びｍとしては、ｋとｍの和（ｋ＋ｍ）
が２ないし６の整数のとき、すなわち
【化４１】 が５ないし９員環を形成する場合が好ましい。さらに
ｋ，ｍの組み合わせとしては、ｋが０のときｍとしては
２，３，４または５が、ｋが１のときｍとしては１，２
または３が、またｋが２のときｍは２が好ましい。すな
わち
ｋ，ｍの組み合わせとしては、ｋが０のときｍとしては
２，３，４または５が、ｋが１のときｍとしては１，２
または３が、またｋが２のときｍは２が好ましい。すな
わち
【化４２】 で表される含窒素縮合複素環としては、２,３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール、１,２,３,４−テトラヒドロキ
ノリン、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンズアゾシ
ン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２−ベンズア
ゾシン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−３−ベン
ズアゾシン、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゾニン、２,３,４,５, ６,７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゾニン、２,３,４,５,６,
７−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニン、２,
３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−４−ベンズア
ゾニンなど、とりわけ２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３ −ベンズアゼピン、２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、 ２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドールなどが好ましい。
ロ−１Ｈ−インドール、１,２,３,４−テトラヒドロキ
ノリン、２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン、２,３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、２,３,
４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、
１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−１−ベンズアゾシ
ン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−２−ベンズア
ゾシン、１,２,３,４,５,６−ヘキサヒドロ−３−ベン
ズアゾシン、２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゾニン、２,３,４,５, ６,７−ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゾニン、２,３,４,５,６,
７−ヘキ サヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゾニン、２,
３,４,５,６,７−ヘキサヒドロ−１ Ｈ−４−ベンズア
ゾニンなど、とりわけ２,３,４,５−テトラヒドロ−１
Ｈ−３ −ベンズアゼピン、２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−２−ベンズアゼピン、 ２,３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドールなどが好ましい。
【化４３】 〔式中、Ｒ1は前記と同意義を示す。〕で表わされる含
窒素縮合複素環などである。ここにおいて、Ｒ1として
は例えば水素原子，Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピルなど），１個
のＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいフェニル−
Ｃ1-3アルキル基（例えば、フェニルメチル，（４−メ
トキシフェニル）メチル，フェニルエチル，フェニルプ
ロピル）またはＣ1-3アルキル−カルボニル（例えば、
アセチルなど）などが好ましい。ｎとしては、式
窒素縮合複素環などである。ここにおいて、Ｒ1として
は例えば水素原子，Ｃ1-4アルキル基（例えば、メチ
ル，エチル，ｎ−プロピル，ｉ−プロピルなど），１個
のＣ1-4アルコキシで置換されていてもよいフェニル−
Ｃ1-3アルキル基（例えば、フェニルメチル，（４−メ
トキシフェニル）メチル，フェニルエチル，フェニルプ
ロピル）またはＣ1-3アルキル−カルボニル（例えば、
アセチルなど）などが好ましい。ｎとしては、式
【化４４】 が複素環を形成しない場合は３ないし８の整数が好まし
く、また複素環を形成する場合、ｎは２ないし５の整数
が好ましい。Ｘ1としてはＲ1−Ｎ＜が好ましい。より具
体的には、式(Ｉ)の化合物に属する下記の化合物および
その塩が好ましい。
く、また複素環を形成する場合、ｎは２ないし５の整数
が好ましい。Ｘ1としてはＲ1−Ｎ＜が好ましい。より具
体的には、式(Ｉ)の化合物に属する下記の化合物および
その塩が好ましい。
【００２２】
【表１】
【００２３】
【表２】
【００２４】
【表３】
【００２５】
【表４】
【００２６】
【表５】
【００２７】
【表６】
【００２８】
【表７】
【００２９】
【表８】
【００３０】
【表９】
【００３１】
【表１０】
【００３２】
【表１１】
【００３３】
【表１２】
【００３４】
【表１３】
【００３５】
【表１４】
【００３６】
【表１５】
【００３７】
【表１６】
【００３８】
【表１７】
【００３９】
【表１８】
【００４０】
【表１９】
【００４１】
【表２０】
【００４２】
【表２１】
【００４３】
【表２２】
【００４４】
【表２３】
【００４５】
【表２４】
【００４６】
【表２５】
【００４７】
【表２６】
【００４８】
【表２７】
【００４９】
【表２８】
【００５０】
【表２９】
【００５１】
【表３０】
【００５２】
【表３１】
【００５３】
【表３２】
【００５４】
【表３３】
【００５５】
【表３４】
【００５６】表中、Ａｃはアセチル基を、Ｐｈはフェニ
ル基を示す。
ル基を示す。
【００５７】本発明の化合物〔Ｉ〕および〔VII〕の塩
としては、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好
ましい。この様な塩としては、例えば無機酸（例えば、
塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有
機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）との塩などが用いられる。さらにこの発明の化合物
〔Ｉ〕および〔VII〕が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有し
ている場合、化合物〔I〕および〔VII〕は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。
としては、とりわけ生理学的に許容される酸付加塩が好
ましい。この様な塩としては、例えば無機酸（例えば、
塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有
機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、
マレイン酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、
蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）との塩などが用いられる。さらにこの発明の化合物
〔Ｉ〕および〔VII〕が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有し
ている場合、化合物〔I〕および〔VII〕は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。
【００５８】次に、この発明の化合物〔Ｉ〕またはその
塩の製造法について述べる。以下の製法説明は、化合物
〔Ｉ〕自体のみならず、上述したその塩にも適用される
が、以下の説明では単に化合物〔Ｉ〕と略称する。化合
物〔Ｉ〕は、例えば式
塩の製造法について述べる。以下の製法説明は、化合物
〔Ｉ〕自体のみならず、上述したその塩にも適用される
が、以下の説明では単に化合物〔Ｉ〕と略称する。化合
物〔Ｉ〕は、例えば式
【化４５】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と、式
化合物またはその塩と、式
【化４６】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩を反応させることにより製造するこ
とができる。式〔II〕におけるＹで表わされる脱離基と
しては、例えばハロゲン原子（例えば、クロル，ブロ
ム，ヨードなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ
（例えば、メタンスルホニルオキシ，エタンスルホニル
オキシなど）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例え
ば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなど）などが用いられる。中でも、ハロゲン原
子が好ましい。より具体的には、Ｙとしては例えばクロ
ル，ブロムなどのハロゲンなどが好ましい。化合物〔I
I〕および〔III〕の塩としては、例えば無機酸（例え
ば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるい
は有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酒、クエン酒、リンゴ
酒、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸）との塩が用いられる。さらにこの発明の化合物
〔II〕および〔III〕が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有し
ている場合、化合物〔II〕および〔III〕は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。
化合物またはその塩を反応させることにより製造するこ
とができる。式〔II〕におけるＹで表わされる脱離基と
しては、例えばハロゲン原子（例えば、クロル，ブロ
ム，ヨードなど）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ
（例えば、メタンスルホニルオキシ，エタンスルホニル
オキシなど）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例え
ば、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシなど）などが用いられる。中でも、ハロゲン原
子が好ましい。より具体的には、Ｙとしては例えばクロ
ル，ブロムなどのハロゲンなどが好ましい。化合物〔I
I〕および〔III〕の塩としては、例えば無機酸（例え
ば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるい
は有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル
酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酒、クエン酒、リンゴ
酒、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸）との塩が用いられる。さらにこの発明の化合物
〔II〕および〔III〕が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有し
ている場合、化合物〔II〕および〔III〕は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。
【００５９】本反応における化合物〔III〕またはその
塩の使用量は、化合物〔II〕またはその塩１モルに対し
て通常、１．０〜５０．０倍モル、好ましくは１.０〜
１０.０倍モルである。本反応は冷却下ないし加熱下
（０℃〜１２０℃）に行なうことができる。反応時間
は、通常、１０分〜４８時間、好ましくは２〜１６時間
である。本反応は、溶媒を用いずに行なうことができる
が、必要に応じて溶媒中で反応を行なうことができる。
この様な溶媒としては、本反応の進行を阻害しない溶媒
であれば何れのものでもよく、例えばメタノール，エタ
ノール，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール，ｔ−ブタノールなどの低級アルコール類、ジオキ
サン，エーテル，テトラヒドロフランなどのエーテル
類、トルエン，ベンゼン，キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのアミド類、酢酸
エチル，酢酸ブチルなどのエステル類などが用いられ
る。該溶媒の使用量は、化合物〔II〕またはその塩１ミ
リモルに対して、通常０．５〜１００ml、好ましくは５
〜２０ｍｌである。また、本反応は必要に応じて塩基の
存在下で行なうことができる。用いられる塩基として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムな
どの無機塩基やピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基がある。該塩基の
使用量は、化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩に対して、通
常当モル量から過剰量、好ましくは１.０〜５.０倍モル
量である。さらに本反応は、所望によりヨウ化化合物
（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化
リチウム）などの存在下に反応を促進させてもよい。そ
の場合、ヨウ化化合物の使用量は、化合物〔II〕または
その塩に対し、通常１〜５倍モル当量、好ましくは１.
０〜１.５倍モル量である。
塩の使用量は、化合物〔II〕またはその塩１モルに対し
て通常、１．０〜５０．０倍モル、好ましくは１.０〜
１０.０倍モルである。本反応は冷却下ないし加熱下
（０℃〜１２０℃）に行なうことができる。反応時間
は、通常、１０分〜４８時間、好ましくは２〜１６時間
である。本反応は、溶媒を用いずに行なうことができる
が、必要に応じて溶媒中で反応を行なうことができる。
この様な溶媒としては、本反応の進行を阻害しない溶媒
であれば何れのものでもよく、例えばメタノール，エタ
ノール，プロパノール，イソプロパノール，ｎ−ブタノ
ール，ｔ−ブタノールなどの低級アルコール類、ジオキ
サン，エーテル，テトラヒドロフランなどのエーテル
類、トルエン，ベンゼン，キシレンなどの芳香族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド，ジメチルアセトアミド，
ヘキサメチルホスホノトリアミドなどのアミド類、酢酸
エチル，酢酸ブチルなどのエステル類などが用いられ
る。該溶媒の使用量は、化合物〔II〕またはその塩１ミ
リモルに対して、通常０．５〜１００ml、好ましくは５
〜２０ｍｌである。また、本反応は必要に応じて塩基の
存在下で行なうことができる。用いられる塩基として
は、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウ
ム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウムな
どの無機塩基やピリジン、４−ジメチルアミノピリジ
ン、トリエチルアミンなどの有機塩基がある。該塩基の
使用量は、化合物〔ＩＩＩ〕またはその塩に対して、通
常当モル量から過剰量、好ましくは１.０〜５.０倍モル
量である。さらに本反応は、所望によりヨウ化化合物
（例えば、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化
リチウム）などの存在下に反応を促進させてもよい。そ
の場合、ヨウ化化合物の使用量は、化合物〔II〕または
その塩に対し、通常１〜５倍モル当量、好ましくは１.
０〜１.５倍モル量である。
【００６０】また、Ｒ1が置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよいアシル基であ
る化合物〔Ｉ〕またはその塩は、Ｒ1が水素原子である
化合物〔Ｉ〕（Ｒ＝Ｈ）またはその塩と式 Ｒ1′−Ｙ2 〔VIII〕 〔式中、Ｒ1′は置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｙ2
は脱離基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と
を反応させることによっても製造することができる。化
合物〔VIII〕の塩としては、例えば無機酸（例えば、塩
酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機
酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸、酒石酒、クエン酒、リンゴ酒、蓚
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）との塩が用いられる。さらにこの発明の化合物〔VI
II〕が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、化合
物〔VIII〕は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネ シウムなどのアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属など、アンモニア）または有機塩
基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキ
ルアミンなど）と塩を形成してもよい。Ｙ2で表わされ
る脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば、クロ
ル、ブロム、ヨード）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキ
シ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例えば
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）などが用いられる。特にハロゲン原子が好まし
い。
化水素基または置換基を有していてもよいアシル基であ
る化合物〔Ｉ〕またはその塩は、Ｒ1が水素原子である
化合物〔Ｉ〕（Ｒ＝Ｈ）またはその塩と式 Ｒ1′−Ｙ2 〔VIII〕 〔式中、Ｒ1′は置換基を有していてもよい炭化水素基
または置換基を有していてもよいアシル基を示し、Ｙ2
は脱離基を示す。〕で表わされる化合物またはその塩と
を反応させることによっても製造することができる。化
合物〔VIII〕の塩としては、例えば無機酸（例えば、塩
酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、あるいは有機
酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マ
レイン酸、コハク酸、酒石酒、クエン酒、リンゴ酒、蓚
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸）との塩が用いられる。さらにこの発明の化合物〔VI
II〕が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有している場合、化合
物〔VIII〕は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネ シウムなどのアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属など、アンモニア）または有機塩
基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキ
ルアミンなど）と塩を形成してもよい。Ｙ2で表わされ
る脱離基としては、例えばハロゲン原子（例えば、クロ
ル、ブロム、ヨード）、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキ
シ（例えば、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニ
ルオキシ）、Ｃ6-10アリールスルホニルオキシ（例えば
ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオ
キシ）などが用いられる。特にハロゲン原子が好まし
い。
【００６１】Ｒ1′で表わされる置換基を有していても
よい炭化水素基としては、例えば前述したＲ1で表わさ
れる置換基を有していてもよい炭化水素基などが用いら
れる。Ｒ1′で表わされる置換基を有していてもよいア
シル基としては、例えば前述し たＲ1で表わされる置換
基を有していてもよいアシル基などが用いられる。本反
応条件としては、例えば化合物〔II〕またはその塩と化
合物〔III〕またはその塩との反応条件と同様のものが
用いられる。さらに、化合物〔I〕（Ｒ＝Ｈ）またはそ
の塩は、Ｒ1が置換基を有していてもよいアシル基であ
る化合物〔Ｉ〕またはその塩を、一般の加水分解反応と
同様にして酸又は塩基で加水分解することによって製造
することもできる。
よい炭化水素基としては、例えば前述したＲ1で表わさ
れる置換基を有していてもよい炭化水素基などが用いら
れる。Ｒ1′で表わされる置換基を有していてもよいア
シル基としては、例えば前述し たＲ1で表わされる置換
基を有していてもよいアシル基などが用いられる。本反
応条件としては、例えば化合物〔II〕またはその塩と化
合物〔III〕またはその塩との反応条件と同様のものが
用いられる。さらに、化合物〔I〕（Ｒ＝Ｈ）またはそ
の塩は、Ｒ1が置換基を有していてもよいアシル基であ
る化合物〔Ｉ〕またはその塩を、一般の加水分解反応と
同様にして酸又は塩基で加水分解することによって製造
することもできる。
【００６２】原料化合物〔II〕またはその塩は、例えば
式
式
【化４７】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と、式
化合物またはその塩と、式
【化４８】 〔式中、Ｙ1は脱離基を、その他の記号は前記と同意義
を示す。〕で表わされる化合物とを反応させることによ
って製造することができる。化合物〔IX〕の塩として
は、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素
酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
酒石酒、クエン酒、リンゴ酒、蓚酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられ
る。さらにこの発明の化合物〔IX〕が−ＣＯＯＨなどの
酸性基を有している場合、化合物〔IX〕は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。Ｙ1で表わされる脱離基としては、例え
ばハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、ヨード）、
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、Ｃ6-10アリ
ールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）などが用いられ
る。特にハロゲン原子が好ましい。化合物〔IX〕または
その塩は、それ自体公知の方法またはそれに準じる方法
により製造することができる。例えば、ジャーナル オ
ブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. Che
m.）３４，２２３５(１９６９)，ジャーナル オブ ジ
オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）５
４，５５７４(１９８９)，テトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Lett.）３５，３０２３(１９７７)， ブ
リティン オブ ザ ケミカル ソサイティー オブ
ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）５６，２３００(１
９８３)などに記載の方法に従って製造するこ とができ
る。化合物〔X〕は、それ自体公知の方法またはそれに
準じる方法により製造することができる。
を示す。〕で表わされる化合物とを反応させることによ
って製造することができる。化合物〔IX〕の塩として
は、例えば無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素
酸、硫酸）との塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ
酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
酒石酒、クエン酒、リンゴ酒、蓚酸、安息香酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられ
る。さらにこの発明の化合物〔IX〕が−ＣＯＯＨなどの
酸性基を有している場合、化合物〔IX〕は、無機塩基
（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウムなどのアルカリ金属またはアルカリ土類金属な
ど、アンモニア）または有機塩基（例えばトリエチルア
ミンなどのトリ−Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形
成してもよい。Ｙ1で表わされる脱離基としては、例え
ばハロゲン原子（例えば、クロル、ブロム、ヨード）、
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ（例えば、メタンスル
ホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ）、Ｃ6-10アリ
ールスルホニルオキシ（例えばベンゼンスルホニルオキ
シ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ）などが用いられ
る。特にハロゲン原子が好ましい。化合物〔IX〕または
その塩は、それ自体公知の方法またはそれに準じる方法
により製造することができる。例えば、ジャーナル オ
ブ ジ オーガニック ケミストリー（J. Org. Che
m.）３４，２２３５(１９６９)，ジャーナル オブ ジ
オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）５
４，５５７４(１９８９)，テトラヘドロン レターズ
（Tetrahedron Lett.）３５，３０２３(１９７７)， ブ
リティン オブ ザ ケミカル ソサイティー オブ
ジャパン（Bull. Chem. Soc. Jpn.）５６，２３００(１
９８３)などに記載の方法に従って製造するこ とができ
る。化合物〔X〕は、それ自体公知の方法またはそれに
準じる方法により製造することができる。
【００６３】化合物〔IX〕またはその塩と化合物〔X〕
との反応は、例えば化合物〔IX〕またはその塩１モルに
対し、化合物〔X〕を通常約１〜２０倍モル、好ましく
は約１〜５倍モル用いて、例えばルイス酸などの存在下
に反応させることによって行なうことができる。本反応
は溶媒を用いずに、または必要に応じて溶媒中で反応さ
せることによって行なうことができる。該溶媒としては
反応を妨げない限り、一般に化学反応に用いることので
きるものであれば何れのものでもよく、例えば炭化水素
系溶媒（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トル
エン，ニトロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶
媒（例えば、ジクロルメタン，クロロホルム，１，２−
ジクロルエタン，四塩化炭素など）、エーテル系溶媒
（例えば、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，ジメトキシエタンなど）、ニトロアルカン（例
えば、ニトロメタン，プロピオニトリルなど）、二硫化
炭素などの有機溶媒などが用いられる。特に、ジクロロ
メタン，１，２−ジクロロエタン，ニトロベンゼン，二
硫化炭素などが好ましい。該溶媒の使用量は、化合物
〔IX〕またはその塩１ミリモルに対して通常０.５〜１
００ml，好ましくは５〜２０mlである。反応温度は、通
常−３０℃〜１５０℃程度、好ましくは２０℃〜１００
℃程度である。反応時間は、通常０.５〜７２時間、好
ましくは１〜１６時間である。また、本反応に用いられ
るルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム，塩化亜
鉛，塩化チタン，塩化スズ(IV），三フッ化ホウ素，塩
化鉄(II），塩化鉄(III），五塩化アンチモン（V），塩
化ビスマス（III），塩化水銀（II），フッ化水素，硫
酸，ポリリン酸などが用いられ、なかでも塩化アルミニ
ウムなどが好ましい。該ルイス酸の使用量は、化合物
〔IX〕またはその塩１モルに対して、通常１〜１０モ
ル、好ましくは２〜１０モル量である。
との反応は、例えば化合物〔IX〕またはその塩１モルに
対し、化合物〔X〕を通常約１〜２０倍モル、好ましく
は約１〜５倍モル用いて、例えばルイス酸などの存在下
に反応させることによって行なうことができる。本反応
は溶媒を用いずに、または必要に応じて溶媒中で反応さ
せることによって行なうことができる。該溶媒としては
反応を妨げない限り、一般に化学反応に用いることので
きるものであれば何れのものでもよく、例えば炭化水素
系溶媒（例えば、ペンタン，ヘキサン，ベンゼン，トル
エン，ニトロベンゼンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶
媒（例えば、ジクロルメタン，クロロホルム，１，２−
ジクロルエタン，四塩化炭素など）、エーテル系溶媒
（例えば、エチルエーテル，テトラヒドロフラン，ジオ
キサン，ジメトキシエタンなど）、ニトロアルカン（例
えば、ニトロメタン，プロピオニトリルなど）、二硫化
炭素などの有機溶媒などが用いられる。特に、ジクロロ
メタン，１，２−ジクロロエタン，ニトロベンゼン，二
硫化炭素などが好ましい。該溶媒の使用量は、化合物
〔IX〕またはその塩１ミリモルに対して通常０.５〜１
００ml，好ましくは５〜２０mlである。反応温度は、通
常−３０℃〜１５０℃程度、好ましくは２０℃〜１００
℃程度である。反応時間は、通常０.５〜７２時間、好
ましくは１〜１６時間である。また、本反応に用いられ
るルイス酸としては、例えば塩化アルミニウム，塩化亜
鉛，塩化チタン，塩化スズ(IV），三フッ化ホウ素，塩
化鉄(II），塩化鉄(III），五塩化アンチモン（V），塩
化ビスマス（III），塩化水銀（II），フッ化水素，硫
酸，ポリリン酸などが用いられ、なかでも塩化アルミニ
ウムなどが好ましい。該ルイス酸の使用量は、化合物
〔IX〕またはその塩１モルに対して、通常１〜１０モ
ル、好ましくは２〜１０モル量である。
【００６４】上記の反応で、化合物〔X〕中の基
【化４９】 が化合物〔IX〕またはその塩に導入される位置はＡ環の
置換可能な位置のいずれにも導入されるが、例えば、化
合物〔IX〕またはその塩の骨格が１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノリン（但し環Ａは無置換）の場合に、主に６
位に導入される。しかし、他の位置（５位、７位、８
位）への導入された化合物も生成、分離することができ
る。かくして得られる化合物〔II〕またはその塩は、公
知の手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分
留、蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどで
単離、精製することができるが、単離することなく反応
混合物のまま次の工程の原料として供されてもよい。原
料化合物〔III〕またはその塩は、それ自体公知の方法
またはそれに準じる方法により製造することができる。
化合物〔VIII〕またはその塩はそれ自体公知の方法また
はそれに準じる方法により製造することができる。
置換可能な位置のいずれにも導入されるが、例えば、化
合物〔IX〕またはその塩の骨格が１,２,３,４−テトラ
ヒドロキノリン（但し環Ａは無置換）の場合に、主に６
位に導入される。しかし、他の位置（５位、７位、８
位）への導入された化合物も生成、分離することができ
る。かくして得られる化合物〔II〕またはその塩は、公
知の手段たとえば濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、分
留、蒸留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどで
単離、精製することができるが、単離することなく反応
混合物のまま次の工程の原料として供されてもよい。原
料化合物〔III〕またはその塩は、それ自体公知の方法
またはそれに準じる方法により製造することができる。
化合物〔VIII〕またはその塩はそれ自体公知の方法また
はそれに準じる方法により製造することができる。
【００６５】また、化合物〔Ｉ〕のうち、ｎが２である
化合物、すなわち式
化合物、すなわち式
【化５０】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩は、例えば式
化合物またはその塩は、例えば式
【化５１】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と、式 Ｒ6−ＣＨＯ 〔V〕 〔式中、Ｒ6は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物と、式
化合物またはその塩と、式 Ｒ6−ＣＨＯ 〔V〕 〔式中、Ｒ6は前記と同意義を示す。〕で表わされる化
合物と、式
【化５２】 〔式中の各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩とを反応させることによっても製造
することができる。化合物〔IV〕の塩としては、例えば
無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）と
の塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオ
ン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酒、クエ
ン酒、リンゴ酒、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられる。さらにこの
発明の化合物〔IV〕が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有して
いる場合、化合物〔IV〕は、無機塩基（例えば、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネ シウムなどのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属など、アンモニア）
または有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−
Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形成してもよい。本
反応は、例えばオーガニック・リアクション，第１巻，
ｐ３０３〜３４１などに記載のマンニッヒ反応方法と同
様にして行なうことができる。具体的には、例えば化合
物〔V〕および化合物〔III〕またはその塩を、化合物
〔IV〕またはその塩１当量に対して、通常０．９ないし
１０当量、好ましくは１．０ないし３．０当量を反応さ
せることによって製造することができる。本反応は、通
常室温ないし加熱下（１０〜１５０℃）に行なうことが
できるが、特に８０〜１２０℃で行なうのが好ましい。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時
間である。この反応は、通常無溶媒下で、あるいは溶媒
を用いて行なうことができる。該溶媒としては、本反応
を妨げない限り一般にマンニッヒ反応に用いられる溶媒
の何れをも用いることができ、例えばエタノールなどの
アルコール系溶媒などが繁用される。該溶媒の使用量
は、化合物〔IV〕またはその塩１ミリモルに対して、通
常０．５〜２００ml、好ましくは５〜４０mlである。さ
らに本反応は、所望により塩酸などの無機酸の存在下に
行なうことができる。該酸の使用量は、化合物〔IV〕ま
たはその塩に対して触媒量（化合物〔IV〕１当量に対し
て０．００１〜０．０５当量）を用いる。ただし、反応
に用いる化合物〔III〕あるいは〔IV〕が塩を形成して
いない場合は、これらの化合物が塩を形成するために用
いられる量の酸を余分に用いるのが好ましい。化合物
〔IV〕またはその塩および化合物〔V〕は、それ自体公
知の方法またはそれに準じる方法により製造することが
できる。
化合物またはその塩とを反応させることによっても製造
することができる。化合物〔IV〕の塩としては、例えば
無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）と
の塩、あるいは有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオ
ン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酒、クエ
ン酒、リンゴ酒、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸）との塩が用いられる。さらにこの
発明の化合物〔IV〕が−ＣＯＯＨなどの酸性基を有して
いる場合、化合物〔IV〕は、無機塩基（例えば、ナトリ
ウム、カリウム、カルシウム、マグネ シウムなどのア
ルカリ金属またはアルカリ土類金属など、アンモニア）
または有機塩基（例えばトリエチルアミンなどのトリ−
Ｃ1-3アルキルアミンなど）と塩を形成してもよい。本
反応は、例えばオーガニック・リアクション，第１巻，
ｐ３０３〜３４１などに記載のマンニッヒ反応方法と同
様にして行なうことができる。具体的には、例えば化合
物〔V〕および化合物〔III〕またはその塩を、化合物
〔IV〕またはその塩１当量に対して、通常０．９ないし
１０当量、好ましくは１．０ないし３．０当量を反応さ
せることによって製造することができる。本反応は、通
常室温ないし加熱下（１０〜１５０℃）に行なうことが
できるが、特に８０〜１２０℃で行なうのが好ましい。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは２〜２４時
間である。この反応は、通常無溶媒下で、あるいは溶媒
を用いて行なうことができる。該溶媒としては、本反応
を妨げない限り一般にマンニッヒ反応に用いられる溶媒
の何れをも用いることができ、例えばエタノールなどの
アルコール系溶媒などが繁用される。該溶媒の使用量
は、化合物〔IV〕またはその塩１ミリモルに対して、通
常０．５〜２００ml、好ましくは５〜４０mlである。さ
らに本反応は、所望により塩酸などの無機酸の存在下に
行なうことができる。該酸の使用量は、化合物〔IV〕ま
たはその塩に対して触媒量（化合物〔IV〕１当量に対し
て０．００１〜０．０５当量）を用いる。ただし、反応
に用いる化合物〔III〕あるいは〔IV〕が塩を形成して
いない場合は、これらの化合物が塩を形成するために用
いられる量の酸を余分に用いるのが好ましい。化合物
〔IV〕またはその塩および化合物〔V〕は、それ自体公
知の方法またはそれに準じる方法により製造することが
できる。
【００６６】さらに化合物〔Ｉ〕またはその塩は、前記
の方法で得られる例えば、式
の方法で得られる例えば、式
【化５３】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩のエステル部（ＣＯＯＲ2）を加水
分解後、脱炭酸することによって製造することもでき
る。該加水分解および脱炭酸反応にはそれ自体公知の方
法に準じて行なうことができる。また、化合物〔I〕ま
たはその塩は、例えばＲ1がカルボン酸アシル基である
化合物〔Ｉ〕またはその塩を常法に従って還元すること
によっても製造することができる。本反応においては、
必要に応じて化合物〔Ｉ〕（Ｒ1＝カルボン酸アシル
基）の官能基（例えば、ケトン）を例えば、エチレング
リコールやその他のアルコール（例えば、メタノール，
エタノールなど）などでアセタールとして保護し、還元
反応後に例えば酸、塩基、加熱などで脱保護することが
好ましい。
化合物またはその塩のエステル部（ＣＯＯＲ2）を加水
分解後、脱炭酸することによって製造することもでき
る。該加水分解および脱炭酸反応にはそれ自体公知の方
法に準じて行なうことができる。また、化合物〔I〕ま
たはその塩は、例えばＲ1がカルボン酸アシル基である
化合物〔Ｉ〕またはその塩を常法に従って還元すること
によっても製造することができる。本反応においては、
必要に応じて化合物〔Ｉ〕（Ｒ1＝カルボン酸アシル
基）の官能基（例えば、ケトン）を例えば、エチレング
リコールやその他のアルコール（例えば、メタノール，
エタノールなど）などでアセタールとして保護し、還元
反応後に例えば酸、塩基、加熱などで脱保護することが
好ましい。
【００６７】また、上記各反応において、原料化合物が
置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル
基などを有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいホルミ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、
エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、C1-6アルキル−オ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例
えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ7-15アラルキル
オキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル，フルオレニルオキシカルボニルなど）、トリチル、
フタロイルなどが用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、メチルカルボニル、エチルカルボ ニル、ブチルカ
ルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は１ないし３個程度である。カルボキシル基の保護基と
しては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、ト
リチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、
ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置
換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロキシル基の
保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ
1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、
フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルな
ど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルオキ
シカルボニル（例えば、フェノキシカルボニルなど）、
Ｃ7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキ
シカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなど
が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、
Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ
基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度であ
る。また、保護基の除去方法としては、それ自体公知ま
たはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩
基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理
する方法が用いられる。
置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシル
基などを有する場合、これらの基にペプチド化学などで
一般的に用いられるような保護基が導入されたものであ
ってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去するこ
とにより目的化合物を得ることができる。アミノ基の保
護基としては、例えば置換基を有していてもよいホルミ
ル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、
エチルカルボニルなど）、ベンゾイル、C1-6アルキル−オ
キシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル（例
えば、フェノキシカルボニルなど）、Ｃ7-15アラルキル
オキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニ
ル，フルオレニルオキシカルボニルなど）、トリチル、
フタロイルなどが用いられる。これらの置換基として
は、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、メチルカルボニル、エチルカルボ ニル、ブチルカ
ルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数
は１ないし３個程度である。カルボキシル基の保護基と
しては、例えば置換基を有していてもよいＣ1-6アルキ
ル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロ
ピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、ト
リチル、シリルなどが用いられる。これらの置換基とし
ては、ハロゲン原子（例えば、フルオロ、クロロ、ブロ
モ、ヨードなど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボ
ニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、
ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置
換基の数は１ないし３個程度である。ヒドロキシル基の
保護基としては、例えば置換基を有していてもよいＣ
1-6アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、
フェニル、Ｃ7-10アラルキル（例えば、ベンジルな
ど）、ホルミル、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例え
ば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルオキ
シカルボニル（例えば、フェノキシカルボニルなど）、
Ｃ7-10アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルオキ
シカルボニルなど）、ピラニル、フラニル、シリルなど
が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子
（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなど）、
Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ7-10アラルキル、ニトロ
基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度であ
る。また、保護基の除去方法としては、それ自体公知ま
たはそれに準じる方法が用いられるが、例えば酸、塩
基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、
Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理
する方法が用いられる。
【００６８】さらに、本発明の化合物〔VII〕またはそ
の塩は、例えば原料化合物〔II〕,〔IV〕および〔IX〕
またはそれらの塩における、基
の塩は、例えば原料化合物〔II〕,〔IV〕および〔IX〕
またはそれらの塩における、基
【化５４】 が、基
【化５５】 である化合物またはその塩を用いて、上述した化合物
〔Ｉ〕またはその塩の製造方法と同様の方法を用いるこ
とによって製造することができる。
〔Ｉ〕またはその塩の製造方法と同様の方法を用いるこ
とによって製造することができる。
【００６９】かくして得られる化合物〔Ｉ〕またはその
塩および化合物〔VII〕またはその塩は、例えば再結
晶、蒸留，クロマ トグラフィーなどの通常の分離手段
により単離、精製することができる。かくして得られる
化合物〔I〕またはその塩および化合物〔VII〕またはそ
の塩が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法ある
いは それに準じる方法によって塩に変換することがで
き、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいは
それに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換す
ることができる。化合物〔Ｉ〕またはその塩および化合
物〔VII〕またはその塩には不斉炭素原子の存在に基づ
く立体異性体が含まれるが、これらは通常の光学分割手
段により、光学活性体に分離することができる。
塩および化合物〔VII〕またはその塩は、例えば再結
晶、蒸留，クロマ トグラフィーなどの通常の分離手段
により単離、精製することができる。かくして得られる
化合物〔I〕またはその塩および化合物〔VII〕またはそ
の塩が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法ある
いは それに準じる方法によって塩に変換することがで
き、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいは
それに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換す
ることができる。化合物〔Ｉ〕またはその塩および化合
物〔VII〕またはその塩には不斉炭素原子の存在に基づ
く立体異性体が含まれるが、これらは通常の光学分割手
段により、光学活性体に分離することができる。
【００７０】本発明の化合物〔Ｉ〕またはその塩および
化合物〔VII〕またはその塩は、哺乳動物の中枢神経系
に作用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人
または動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作
用に対し優れた抗健忘作用を示す。さらに、本発明化合
物〔Ｉ〕またはその塩および化合物〔VII〕またはその
塩は、モノアミン（例えば、ノルエピネフィリンやセロ
トニンなど）の再取り込み阻害活性を有し、人または動
物において、優れた抗うつ作用などの作用を示す。本発
明の化合物〔Ｉ〕またはその塩および化合物〔VII〕ま
たはその塩は、フィゾスチグミンと比較して、中枢神経
に対する作用と末梢神経に対する作用との分離が極めて
よく、抗健忘作用および抗うつ作用などの作用を示す用
量では、痙攣作用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用
は無いか、もしくは極めて軽微で、作用持続時間が長
く、毒性が低い特徴を有する、また経口投与により著効
を奏する。この発明の化合物〔Ｉ〕またはその塩および
〔VII〕またはその塩の急性毒性（ＬＤ50）は１００mg
／kg 以上である。従ってこの発明化合物は、人を含む
哺乳動物の安全な脳機能改善薬として有用である。この
発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば老
年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運
動過多病、躁病などが挙げられ、この発明の化合物は、
前記の疾病の予防または治療に用いることができる。ま
た、本発明化合物は、前記の疾病の学習・記憶障害だけ
でなくその関連症状であるうつ状態、意欲減退，情緒障
害，自発性低下などにも効果を有する。この発明の化合
物は、通常、医薬的に受容な担体または賦形剤とともに
製剤化して、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もしくは非
経口的に投与し得る。製剤の剤型としては、経口用製剤
（例えば、粉末剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤）ならび
に非経口用製剤（例えば、坐剤、注射剤）の何れかであ
ってもよい。これらの製剤は、それ自体公知の方法を用
いて作ることができる。投与量は対象疾患の種類、症状
などにより差異はあるが、一般的に成人（６０kgとし
て）においては、経口投与の場合、一日につき約０.０
１mg〜５０mg、好ましくは０.１〜３０mg、より好まし
くは０.５〜１０mgである。
化合物〔VII〕またはその塩は、哺乳動物の中枢神経系
に作用し、強いコリンエステラーゼ阻害活性を有し、人
または動物（例えば、マウス）における各種健忘誘発作
用に対し優れた抗健忘作用を示す。さらに、本発明化合
物〔Ｉ〕またはその塩および化合物〔VII〕またはその
塩は、モノアミン（例えば、ノルエピネフィリンやセロ
トニンなど）の再取り込み阻害活性を有し、人または動
物において、優れた抗うつ作用などの作用を示す。本発
明の化合物〔Ｉ〕またはその塩および化合物〔VII〕ま
たはその塩は、フィゾスチグミンと比較して、中枢神経
に対する作用と末梢神経に対する作用との分離が極めて
よく、抗健忘作用および抗うつ作用などの作用を示す用
量では、痙攣作用、流涎作用、下痢などの末梢神経作用
は無いか、もしくは極めて軽微で、作用持続時間が長
く、毒性が低い特徴を有する、また経口投与により著効
を奏する。この発明の化合物〔Ｉ〕またはその塩および
〔VII〕またはその塩の急性毒性（ＬＤ50）は１００mg
／kg 以上である。従ってこの発明化合物は、人を含む
哺乳動物の安全な脳機能改善薬として有用である。この
発明の化合物の有用な対象疾病名としては、たとえば老
年性痴呆、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、運
動過多病、躁病などが挙げられ、この発明の化合物は、
前記の疾病の予防または治療に用いることができる。ま
た、本発明化合物は、前記の疾病の学習・記憶障害だけ
でなくその関連症状であるうつ状態、意欲減退，情緒障
害，自発性低下などにも効果を有する。この発明の化合
物は、通常、医薬的に受容な担体または賦形剤とともに
製剤化して、ヒトを含む哺乳動物に経口的、もしくは非
経口的に投与し得る。製剤の剤型としては、経口用製剤
（例えば、粉末剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤）ならび
に非経口用製剤（例えば、坐剤、注射剤）の何れかであ
ってもよい。これらの製剤は、それ自体公知の方法を用
いて作ることができる。投与量は対象疾患の種類、症状
などにより差異はあるが、一般的に成人（６０kgとし
て）においては、経口投与の場合、一日につき約０.０
１mg〜５０mg、好ましくは０.１〜３０mg、より好まし
くは０.５〜１０mgである。
【００７１】
【実施例】以下において、実施例、参考例、製剤例およ
び実験例によりこの発明をより具体的にするが、この発
明はこれらに限定されるものではない。実験例、参考例
のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特記しな
い場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromatography，薄層ク
ロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観
察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）
社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてカラムクロマトグ
ラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してＵＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上の
スポットに４８％ＨＢｒを噴霧し、加熱して加水分解し
た後にニンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び
加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用し
て目的物を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない
限りカラム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル６
０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。なお、“常温”
あるいは“室温”とあるのは通常約５℃から４０℃を意
味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意味する。また、
特記しない限り％は重量百分率を示す。
び実験例によりこの発明をより具体的にするが、この発
明はこれらに限定されるものではない。実験例、参考例
のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特記しな
い場合はＴＬＣ（Thin Layer Chromatography，薄層ク
ロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣ観
察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク（Merck）
社製の６０Ｆ254を、展開溶媒としてカラムクロマトグ
ラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法と
してＵＶ検出器を採用した。また、ＴＬＣプレート上の
スポットに４８％ＨＢｒを噴霧し、加熱して加水分解し
た後にニンヒドリン（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び
加熱して赤〜赤紫色に変わる現象も検出法として併用し
て目的物を含む溶出分画を確認し、集めた。特記しない
限りカラム用シリカゲルはメルク社製のキーゼルゲル６
０（７０〜２３０メッシュ）を用いた。なお、“常温”
あるいは“室温”とあるのは通常約５℃から４０℃を意
味し、常圧とあるのは、一気圧近辺を意味する。また、
特記しない限り％は重量百分率を示す。
【００７２】参考例１ ４−クロロ−１−(３−アセチル−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル)−１−
ブタノン
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル)−１−
ブタノン
【化５６】 ３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３
−ベンズアゼピン３.７９ｇをジクロロメタン３０mlに
溶解し４−クロロブチリルクロリド３.３８ｇ，塩化ア
ルミニウム４.００ｇを加え室温（約２０℃）にて２時
間撹拌した。反応液を氷水５０ml中に注ぎ有機層を分液
し０.５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ml，純水５０m
lで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
してオイル状残渣５.４０ｇを得た。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル−ジクロロ
メタン１：１（V/V））で精製し表題化合物２.９２ｇを
融点１０３−１０６℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ20ＣlＮＯ2として 計算値： Ｃ, ６５.４１； Ｈ，６.８６； Ｎ，４.
７７ 実験値： Ｃ，６５.３３； Ｈ，６.９１； Ｎ，４.
６９
−ベンズアゼピン３.７９ｇをジクロロメタン３０mlに
溶解し４−クロロブチリルクロリド３.３８ｇ，塩化ア
ルミニウム４.００ｇを加え室温（約２０℃）にて２時
間撹拌した。反応液を氷水５０ml中に注ぎ有機層を分液
し０.５Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液５０ml，純水５０m
lで洗浄、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去
してオイル状残渣５.４０ｇを得た。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル−ジクロロ
メタン１：１（V/V））で精製し表題化合物２.９２ｇを
融点１０３−１０６℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ16Ｈ20ＣlＮＯ2として 計算値： Ｃ, ６５.４１； Ｈ，６.８６； Ｎ，４.
７７ 実験値： Ｃ，６５.３３； Ｈ，６.９１； Ｎ，４.
６９
【００７３】参考例２ 参考例１と同様の操作を行なう事により〔表３５〕に示
す化合物を得た。
す化合物を得た。
【表３５】
【００７４】参考例３ ７−アセチル−３−(フェニルメチル)−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
【化５７】 ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピ
ン７.３６ｇ，炭酸カリウム１０.３７ｇにエタノール７
５mlを加え、氷冷下臭化ベンジル８.３８ｇを１０分間
かけて滴下し、滴下後２５℃にて２時間撹拌した。溶媒
を留去し残渣に純水１００ml，ジクロロメタン１００ml
を加え有機層を分液し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去し結晶状残渣を得た。残渣をメタノール２０mlに
溶解し４Ｎ−メタノール性塩酸１９mlを加えメタノール
を留去後、酢酸エチル１００mlに懸濁し、生成した結晶
を濾取し酢酸エチル３０mlで洗浄した。結晶を減圧下乾
燥し３−（フェニルメチル）−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩１１.９４ｇを
得た。上記化合物１０.９５ｇを１,２−ジクロロエタン
８０mlに溶解し塩化アルミニウム１０.６７ｇ，塩化ア
セチル４.７１ｇを加え還流下３０分撹拌した。反応液
を氷水１５０mlに注ぎ水層をpＨ１０に調整しジクロロ
メタン１５０mlを加え有機層を分液し硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去しオイル状残渣１３.０ｇを得
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒
酢酸エチル−ジクロロメタン１：２）で精製し表題化合
物１０.４４ｇを融点８９−９１℃の無色結晶として得
た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＮＯとして 計算値： Ｃ, ８１.６８； Ｈ，７.５８； Ｎ，５.
０１ 実験値： Ｃ，８１.４９； Ｈ，７.６１； Ｎ，４.
８６
ン７.３６ｇ，炭酸カリウム１０.３７ｇにエタノール７
５mlを加え、氷冷下臭化ベンジル８.３８ｇを１０分間
かけて滴下し、滴下後２５℃にて２時間撹拌した。溶媒
を留去し残渣に純水１００ml，ジクロロメタン１００ml
を加え有機層を分液し硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を留去し結晶状残渣を得た。残渣をメタノール２０mlに
溶解し４Ｎ−メタノール性塩酸１９mlを加えメタノール
を留去後、酢酸エチル１００mlに懸濁し、生成した結晶
を濾取し酢酸エチル３０mlで洗浄した。結晶を減圧下乾
燥し３−（フェニルメチル）−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１ Ｈ−３−ベンズアゼピン塩酸塩１１.９４ｇを
得た。上記化合物１０.９５ｇを１,２−ジクロロエタン
８０mlに溶解し塩化アルミニウム１０.６７ｇ，塩化ア
セチル４.７１ｇを加え還流下３０分撹拌した。反応液
を氷水１５０mlに注ぎ水層をpＨ１０に調整しジクロロ
メタン１５０mlを加え有機層を分液し硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去しオイル状残渣１３.０ｇを得
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒
酢酸エチル−ジクロロメタン１：２）で精製し表題化合
物１０.４４ｇを融点８９−９１℃の無色結晶として得
た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ21ＮＯとして 計算値： Ｃ, ８１.６８； Ｈ，７.５８； Ｎ，５.
０１ 実験値： Ｃ，８１.４９； Ｈ，７.６１； Ｎ，４.
８６
【００７５】参考例４ エチル β−(１−アセチル−２,３,４,５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル)−β−オキ
ソプロピオネート
ロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル)−β−オキ
ソプロピオネート
【化５８】 (1) １−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−１−ベンズアゼピン１８.９ｇの二硫化炭素２０ml溶
液に、先ず塩化アルミニウム３０.８ｇ，続いて塩化ア
セチル７.８mlを室温で徐々に加えた。１６時間加熱還
流した後、反応物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去して得られる残渣を、クロマトグラフィー（展開溶
媒；ジクロロメタン−酢酸エチル＝５：１(Ｖ／Ｖ)）に
より精製することにより、淡黄色結晶１３.５ｇを得
た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して１,８
−ジアセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン１２．４ｇを融点１０５−１０８℃の
無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ17ＮＯ2として 計算値： Ｃ, ７２.７０； Ｈ，７.４１； Ｎ，６.
０６ 実験値： Ｃ，７２.８２； Ｈ，７.３６； Ｎ，６.
００ (2) 炭酸ジエチル３.８３ｇと水素化ナトリウム(オイル
フリー)１.０４ｇのテトラヒドロフラン５０ml還流溶液
に、窒素噴囲気下、１,８−ジアセチル−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン５ｇのテトラ
ヒドロフラン５０ml溶液を滴下した。３時間加熱還流
後、反応物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して
得られる残渣を、クロマトグラフィー（展開溶媒；ジク
ロロメタン−酢酸エチル＝５：１(Ｖ／Ｖ)）により精製
することにより、表題化合物３.５ｇを無色油状物とし
て得た。元素分析値 Ｃ17Ｈ21ＮＯ4として 計算値： Ｃ, ６７.３１； Ｈ，６.９８； Ｎ，４.
６２ 実験値： Ｃ，６７.１４； Ｈ，６.８３； Ｎ，４.
６３
−１−ベンズアゼピン１８.９ｇの二硫化炭素２０ml溶
液に、先ず塩化アルミニウム３０.８ｇ，続いて塩化ア
セチル７.８mlを室温で徐々に加えた。１６時間加熱還
流した後、反応物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留
去して得られる残渣を、クロマトグラフィー（展開溶
媒；ジクロロメタン−酢酸エチル＝５：１(Ｖ／Ｖ)）に
より精製することにより、淡黄色結晶１３.５ｇを得
た。ジエチルエーテル−ヘキサンから再結晶して１,８
−ジアセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ベンズアゼピン１２．４ｇを融点１０５−１０８℃の
無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ17ＮＯ2として 計算値： Ｃ, ７２.７０； Ｈ，７.４１； Ｎ，６.
０６ 実験値： Ｃ，７２.８２； Ｈ，７.３６； Ｎ，６.
００ (2) 炭酸ジエチル３.８３ｇと水素化ナトリウム(オイル
フリー)１.０４ｇのテトラヒドロフラン５０ml還流溶液
に、窒素噴囲気下、１,８−ジアセチル−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン５ｇのテトラ
ヒドロフラン５０ml溶液を滴下した。３時間加熱還流
後、反応物を氷水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。
抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して
得られる残渣を、クロマトグラフィー（展開溶媒；ジク
ロロメタン−酢酸エチル＝５：１(Ｖ／Ｖ)）により精製
することにより、表題化合物３.５ｇを無色油状物とし
て得た。元素分析値 Ｃ17Ｈ21ＮＯ4として 計算値： Ｃ, ６７.３１； Ｈ，６.９８； Ｎ，４.
６２ 実験値： Ｃ，６７.１４； Ｈ，６.８３； Ｎ，４.
６３
【００７６】参考例５ 参考例１と同様の操作を行うことにより〔表３６〕に示
す化合物を得た。
す化合物を得た。
【表３６】
【００７７】参考例６ １−（３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピン−７−イル）２−プロペン−１−
オン 塩酸塩
−３−ベンズアゼピン−７−イル）２−プロペン−１−
オン 塩酸塩
【化５９】 ３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン 塩酸塩１.２８ｇを１,２−ジクロロエ
タン３０mlに溶解し、室温にて塩化アルミニウム２.１
ｇ，３−クロロプロピオニルクロリド０.６６mlを加
え、２時間撹拌した。反応液を氷水５０ml中に注ぎ、水
層を４０％水酸化ナトリウム水溶液でpＨ９以上にした
後ジクロロメタン５０mlで抽出した。有機層を純水５０
mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去してオイル状残渣を得た。ジクロロメタン−エー
テルから結晶化し表題化合物０.８３ｇを融点１２０〜
１２３℃の淡黄色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ17ＮＯ・ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ６２.３３； Ｈ，７.４７； Ｎ，５.
１９ 実験値： Ｃ，６２.５３； Ｈ，７.６５； Ｎ，５.
１３
ベンズアゼピン 塩酸塩１.２８ｇを１,２−ジクロロエ
タン３０mlに溶解し、室温にて塩化アルミニウム２.１
ｇ，３−クロロプロピオニルクロリド０.６６mlを加
え、２時間撹拌した。反応液を氷水５０ml中に注ぎ、水
層を４０％水酸化ナトリウム水溶液でpＨ９以上にした
後ジクロロメタン５０mlで抽出した。有機層を純水５０
mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒
を留去してオイル状残渣を得た。ジクロロメタン−エー
テルから結晶化し表題化合物０.８３ｇを融点１２０〜
１２３℃の淡黄色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ14Ｈ17ＮＯ・ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ６２.３３； Ｈ，７.４７； Ｎ，５.
１９ 実験値： Ｃ，６２.５３； Ｈ，７.６５； Ｎ，５.
１３
【００７８】参考例７ 参考例１と同様の操作を行うことにより〔表３７〕に示
す化合物を得た。
す化合物を得た。
【表３７】
【００７９】参考例８ ４−ブロモ−１−（３−ホルミル−２,３,４,５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２
−フェニル−１−ブタノン
ラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル）−２
−フェニル−１−ブタノン
【化６０】 参考例７で得た化合物番号１の化合物２.９３ｇをジメ
チルホルムアミド５０mlに溶解し６０％水素化ナトリウ
ム０.２９ｇを加え室温にて３０分撹拌後１,２−ジブロ
モエタン４.３３mlを加えさらに５時間撹拌した。反応
液を純水１５０mlに注ぎ酢酸エチル１５０mlで抽出し
た。有機層を飽和食塩水１５０mlで２回洗浄後、硫酸ナ
トリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。オイル状残
渣をシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマトグラフィー
にチャージしジクロロメタン−酢酸エチル（４：１）に
て溶出し表題化合物１.０５ｇを無色油状物として得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22ＢrＮＯ2として 計算値： Ｃ, ６３.０１； Ｈ，５.５４； Ｎ，３.
５０ 実験値： Ｃ，６３.０７； Ｈ，５.６２； Ｎ，３.
５３
チルホルムアミド５０mlに溶解し６０％水素化ナトリウ
ム０.２９ｇを加え室温にて３０分撹拌後１,２−ジブロ
モエタン４.３３mlを加えさらに５時間撹拌した。反応
液を純水１５０mlに注ぎ酢酸エチル１５０mlで抽出し
た。有機層を飽和食塩水１５０mlで２回洗浄後、硫酸ナ
トリウムにて乾燥し溶媒を減圧下留去した。オイル状残
渣をシリカゲル（１５０ｇ）カラムクロマトグラフィー
にチャージしジクロロメタン−酢酸エチル（４：１）に
て溶出し表題化合物１.０５ｇを無色油状物として得
た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ22ＢrＮＯ2として 計算値： Ｃ, ６３.０１； Ｈ，５.５４； Ｎ，３.
５０ 実験値： Ｃ，６３.０７； Ｈ，５.６２； Ｎ，３.
５３
【００８０】参考例９ 参考例７で得た化合物を用いて、参考例８と同様の操作
を行うことにより〔表３８〕に示す化合物を得た。
を行うことにより〔表３８〕に示す化合物を得た。
【表３８】
【００８１】実施例１ １−(３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピン−７−イル)−４−(ピペリジン−
１−イル)−１−ブタノン
−３−ベンズアゼピン−７−イル)−４−(ピペリジン−
１−イル)−１−ブタノン
【化６１】 参考例１で得た化合物２.６４ｇのトルエン５０ml溶液
にピペリジン１.５０ｇ，ＫＩ２０mgを加え還流下１２
時間撹拌し反応液を冷却後純水５０mlを加え有機層を分
液し溶媒を留去しオイル状残渣を得た。残渣をアルミナ
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル）にて精製
し表題化合物２.１５ｇを無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ, ７３.６５； Ｈ，８.８３； Ｎ，８.
１８ 実験値： Ｃ，７３.６０； Ｈ，８.７４； Ｎ，８.
０９
にピペリジン１.５０ｇ，ＫＩ２０mgを加え還流下１２
時間撹拌し反応液を冷却後純水５０mlを加え有機層を分
液し溶媒を留去しオイル状残渣を得た。残渣をアルミナ
クロマトグラフィー（展開溶媒 酢酸エチル）にて精製
し表題化合物２.１５ｇを無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ21Ｈ30Ｎ2Ｏ2として 計算値： Ｃ, ７３.６５； Ｈ，８.８３； Ｎ，８.
１８ 実験値： Ｃ，７３.６０； Ｈ，８.７４； Ｎ，８.
０９
【００８２】実施例２ １−〔３−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−４−
(ピペリジン−１−イル)−１−ブタノン ２塩酸塩
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−４−
(ピペリジン−１−イル)−１−ブタノン ２塩酸塩
【化６２】 実施例１で得られた化合物２.１０ｇに濃塩酸２１mlを
加え１６時間加熱還流した。過剰の濃塩酸を減圧下、留
去した後、水５０mlを加え、ジクロロメタン５０mlで洗
浄、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去して油状物１.８０ｇを得た。上記
油状物１.８０ｇ，炭酸カリウム１.３０ｇ，エタノール
２０mlの懸濁液に臭化ベンジル０.９７ｇのエタノール
５ml溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧
下、留去した後水３０mlを加え、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去して、表題化合物のフリー体１.３７ｇを融点
９０−９２℃の無色粉末として得た。得られたフリー体
１.０ｇをメタノールに溶解し、４Ｎ−メタノール性塩
酸１.５mlを加え、溶媒を減圧下、留去して得られる固
体をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、表題化合
物０.９３ｇを融点２１０−２１５℃（分解）の無色結
晶として得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ６７.３８； Ｈ，７.８３； Ｎ，６.
０４ 実験値： Ｃ，６７.１２； Ｈ，７.８１； Ｎ，６.
００
加え１６時間加熱還流した。過剰の濃塩酸を減圧下、留
去した後、水５０mlを加え、ジクロロメタン５０mlで洗
浄、水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジク
ロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去して油状物１.８０ｇを得た。上記
油状物１.８０ｇ，炭酸カリウム１.３０ｇ，エタノール
２０mlの懸濁液に臭化ベンジル０.９７ｇのエタノール
５ml溶液を滴下し、室温で４時間撹拌した。溶媒を減圧
下、留去した後水３０mlを加え、ジクロロメタンで抽出
した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に溶
媒を留去して、表題化合物のフリー体１.３７ｇを融点
９０−９２℃の無色粉末として得た。得られたフリー体
１.０ｇをメタノールに溶解し、４Ｎ−メタノール性塩
酸１.５mlを加え、溶媒を減圧下、留去して得られる固
体をメタノール−酢酸エチルから再結晶して、表題化合
物０.９３ｇを融点２１０−２１５℃（分解）の無色結
晶として得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ６７.３８； Ｈ，７.８３； Ｎ，６.
０４ 実験値： Ｃ，６７.１２； Ｈ，７.８１； Ｎ，６.
００
【００８３】実施例３ 参考例２で得られた化合物を用いて、実施例１と同様の
操作を行うことにより〔表３９〕に示す化合物を得た。
操作を行うことにより〔表３９〕に示す化合物を得た。
【表３９】
【００８４】実施例４ 実施例３で得られた化合物を用いて、実施例２と同様の
操作を行うことにより〔表４０〕に示す化合物を得た。
操作を行うことにより〔表４０〕に示す化合物を得た。
【表４０】
【００８５】実施例５ １−〔３−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−３−
(ピペリジン−１−イル)−１−プロパノン ２塩酸塩
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−３−
(ピペリジン−１−イル)−１−プロパノン ２塩酸塩
【化６３】 参考例３で得られた化合物１.４０ｇ，塩酸ピペリジン
１.２２ｇ，パラホルムアルデヒド１.５ｇ，エタノール
５０ml溶液に濃塩酸０.７mlを加え還流下２４時間撹拌
した。溶媒を留去し酢酸エチル５０ml，純水５０mlを加
え水層を分液しpＨ１０以上に調整後酢酸エチル５０ml
で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しオ
イル状残渣２.１５ｇを得た。残渣をアルミナクロマト
グラフィー（展開溶媒 ジクロロメタン−酢酸エチル
９：１）で精製し１.４ｇのオイル状物を得、メタノー
ル１５mlに溶解後４Ｎ−メタノール性塩酸２.０mlを加
え溶媒を留去しエタノール−酢酸エチルより再結晶し表
題化合物１.０５ｇを融点１６３〜１６５℃の無色結晶
として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ６６.８１； Ｈ，７.６２； Ｎ，６.
２３ 実験値： Ｃ，６６.６５； Ｈ，７.６４； Ｎ，６.
１７
１.２２ｇ，パラホルムアルデヒド１.５ｇ，エタノール
５０ml溶液に濃塩酸０.７mlを加え還流下２４時間撹拌
した。溶媒を留去し酢酸エチル５０ml，純水５０mlを加
え水層を分液しpＨ１０以上に調整後酢酸エチル５０ml
で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去しオ
イル状残渣２.１５ｇを得た。残渣をアルミナクロマト
グラフィー（展開溶媒 ジクロロメタン−酢酸エチル
９：１）で精製し１.４ｇのオイル状物を得、メタノー
ル１５mlに溶解後４Ｎ−メタノール性塩酸２.０mlを加
え溶媒を留去しエタノール−酢酸エチルより再結晶し表
題化合物１.０５ｇを融点１６３〜１６５℃の無色結晶
として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ32Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ６６.８１； Ｈ，７.６２； Ｎ，６.
２３ 実験値： Ｃ，６６.６５； Ｈ，７.６４； Ｎ，６.
１７
【００８６】実施例６ 参考例３で得た化合物を用いて実施例５と同様の操作を
行ない〔表４１〕に示す化合物を得た。
行ない〔表４１〕に示す化合物を得た。
【表４１】
【００８７】実施例７ ７−〔Ｎ−エチル−Ｎ−(フェニルメチル)アミノ〕−１
−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−８−イル)−１−ヘプタノン フマレート
−(２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン−８−イル)−１−ヘプタノン フマレート
【化６４】 (1) 参考例４で得たエチル β−(１−アセチル−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
８−イル)−β−オキソプロピオネート１.７ｇ，１,５
−ジブロモペンタン２.６ｇ，炭酸カリウム０.９３ｇと
アセトン５０mlの混合物を１６時間加熱還流した。放冷
後、固体を濾去した後、溶媒を減圧下留去して得られる
残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロ
メタン−酢酸エチル＝１０：１(Ｖ／Ｖ)）で精製するこ
とにより、エチル β−(１−アセチル−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル)
−α−(５−ブロモペンチル)−β−オキソプロピオネー
ト１.８ｇを粘稠な油状物として得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ30ＢrＮＯ4として 計算値： Ｃ, ５８.４１； Ｈ，６.６８； Ｎ，３.
１０ 実験値： Ｃ，５８.２６； Ｈ，６.６３； Ｎ，３.
０４ (2) (1)で得た化合物０.５ｇとＮ−エチルベンジルアミ
ン０.３ｇのトルエン１０ml溶液を２４時間加熱還流し
た。放冷後、生成した固体を濾去した後、溶媒を減圧下
に留去して得られる残渣に濃塩酸３０mlを加えた。２４
時間加熱還流後、過剰の濃塩酸を減圧下に留去、５％水
酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝２０：１(Ｖ
／Ｖ)）で精製して無色油状物５５mgを得た。その油状
物５５mgをフマル酸１６mg（１当量）で処理して表題化
合物６０mgを非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値： Ｃ, ７０.８４； Ｈ，７.９３； Ｎ，５.
５１ 実験値： Ｃ，７０.５９； Ｈ，８.０４； Ｎ，５.
４７
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−
８−イル)−β−オキソプロピオネート１.７ｇ，１,５
−ジブロモペンタン２.６ｇ，炭酸カリウム０.９３ｇと
アセトン５０mlの混合物を１６時間加熱還流した。放冷
後、固体を濾去した後、溶媒を減圧下留去して得られる
残渣をカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ジクロロ
メタン−酢酸エチル＝１０：１(Ｖ／Ｖ)）で精製するこ
とにより、エチル β−(１−アセチル−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン−８−イル)
−α−(５−ブロモペンチル)−β−オキソプロピオネー
ト１.８ｇを粘稠な油状物として得た。 元素分析値 Ｃ22Ｈ30ＢrＮＯ4として 計算値： Ｃ, ５８.４１； Ｈ，６.６８； Ｎ，３.
１０ 実験値： Ｃ，５８.２６； Ｈ，６.６３； Ｎ，３.
０４ (2) (1)で得た化合物０.５ｇとＮ−エチルベンジルアミ
ン０.３ｇのトルエン１０ml溶液を２４時間加熱還流し
た。放冷後、生成した固体を濾去した後、溶媒を減圧下
に留去して得られる残渣に濃塩酸３０mlを加えた。２４
時間加熱還流後、過剰の濃塩酸を減圧下に留去、５％水
酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物をジクロロメタン
で抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィ
ー（展開溶媒；酢酸エチル−メタノール＝２０：１(Ｖ
／Ｖ)）で精製して無色油状物５５mgを得た。その油状
物５５mgをフマル酸１６mg（１当量）で処理して表題化
合物６０mgを非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ26Ｈ36Ｎ2Ｏ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値： Ｃ, ７０.８４； Ｈ，７.９３； Ｎ，５.
５１ 実験値： Ｃ，７０.５９； Ｈ，８.０４； Ｎ，５.
４７
【００８８】実施例８ １−(３−アセチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピン−７−イル)−２−(ピペリジン−
１−イル)−１−エタノン 塩酸塩
−３−ベンズアゼピン−７−イル)−２−(ピペリジン−
１−イル)−１−エタノン 塩酸塩
【化６５】 参考例２で得られた１−(３−アセチル−２,３,４,５−
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル)
−２−クロロ−１−エタノン１.５０ｇをジクロロメタ
ン１０mlに溶解しピペリジン１.７mlを加え室温にて１
時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液に注ぎジクロロメタ
ンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留
去しオイル状残渣を得た。残渣にメタノール５mlを加え
溶解し４Ｎ−メタノール性塩酸１.７mlを加えた後、溶
媒を留去して表題化合物１.５０ｇを無色粉末として得
た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2・ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ６５.０４； Ｈ，７.７６； Ｎ，７.
９８ 実験値： Ｃ，６４.９２； Ｈ，７.８１； Ｎ，７.
８７
テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル)
−２−クロロ−１−エタノン１.５０ｇをジクロロメタ
ン１０mlに溶解しピペリジン１.７mlを加え室温にて１
時間撹拌した。炭酸カリウム水溶液に注ぎジクロロメタ
ンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留
去しオイル状残渣を得た。残渣にメタノール５mlを加え
溶解し４Ｎ−メタノール性塩酸１.７mlを加えた後、溶
媒を留去して表題化合物１.５０ｇを無色粉末として得
た。 元素分析値 Ｃ19Ｈ26Ｎ2Ｏ2・ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ６５.０４； Ｈ，７.７６； Ｎ，７.
９８ 実験値： Ｃ，６４.９２； Ｈ，７.８１； Ｎ，７.
８７
【００８９】実施例９ １−〔３−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−２−
(ピペリジン−１−イル)−１−エタノン ２塩酸塩
ドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−２−
(ピペリジン−１−イル)−１−エタノン ２塩酸塩
【化６６】 実施例８で得られた化合物１.４０ｇに濃塩酸２０mlを
加え還流下１３時間撹拌する。反応液を２５℃に冷却し
純水５０mlを加えジクロロメタン５０mlで洗浄し水層を
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調整し、ジクロロメ
タン５０mlで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し油状物１.１５ｇを得た。上記油状物０.５０ｇ，
炭酸カリウム０.３１ｇ，エタノール１０mlの懸濁液に
臭化ベンジル０.３０ｇのエタノール５ml溶液を滴下し
室温にて１６時間撹拌した。溶媒を留去しジクロロメタ
ン２０ml，純水２０mlを加え有機層を分液し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をメタノール１
０mlに溶解し４Ｎ−メタノール性塩酸１.１mlを加え溶
媒を留去して得られる固体を、メタノール−酢酸エチル
から再結晶して表題化合物０．２ｇを融点２３６−２３
９℃（分解）の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ６６.２０； Ｈ，７.４１； Ｎ，６.
４３ 実験値： Ｃ，６６.１１； Ｈ，７.３９； Ｎ，６.
３８
加え還流下１３時間撹拌する。反応液を２５℃に冷却し
純水５０mlを加えジクロロメタン５０mlで洗浄し水層を
水酸化ナトリウム水溶液で塩基性に調整し、ジクロロメ
タン５０mlで抽出、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し油状物１.１５ｇを得た。上記油状物０.５０ｇ，
炭酸カリウム０.３１ｇ，エタノール１０mlの懸濁液に
臭化ベンジル０.３０ｇのエタノール５ml溶液を滴下し
室温にて１６時間撹拌した。溶媒を留去しジクロロメタ
ン２０ml，純水２０mlを加え有機層を分液し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し残渣をメタノール１
０mlに溶解し４Ｎ−メタノール性塩酸１.１mlを加え溶
媒を留去して得られる固体を、メタノール−酢酸エチル
から再結晶して表題化合物０．２ｇを融点２３６−２３
９℃（分解）の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ30Ｎ2Ｏ・２ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ６６.２０； Ｈ，７.４１； Ｎ，６.
４３ 実験値： Ｃ，６６.１１； Ｈ，７.３９； Ｎ，６.
３８
【００９０】実施例１０ 参考例１および参考例５で得られた化合物を用いて、実
施例１と同様の操作を行うことにより〔表４２〕〔表４
３〕〔表４４〕〔表４５〕に示す化合物を得た。
施例１と同様の操作を行うことにより〔表４２〕〔表４
３〕〔表４４〕〔表４５〕に示す化合物を得た。
【表４２】
【００９１】
【表４３】
【００９２】
【表４４】
【００９３】
【表４５】
【００９４】実施例１１ ３−〔４−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル〕
−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン ３塩酸塩
−１−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベン
ズアゼピン−８−イル）−１−プロパノン ３塩酸塩
【化６７】 実施例１０化合物番号２の化合物２.０ｇを６規定塩酸
１００mlに溶解し、１６時間加熱還流した。塩酸を減圧
下に留去して得られる残渣を水に溶かし、５％水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル−メタノール＝４０：１(v/v)）で精
製して原料化合物（フリー塩基体）１.２ｇと表題化合
物（フリー塩基体）０.３ｇを得た。その表題化合物
（フリー塩基体）０.３ｇを３当量の塩酸で処理して、
表題化合物（３塩酸塩）０.３５ｇを融点１４５−１４
９℃の無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ・３ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ５９.２０； Ｈ，７.０４； Ｎ，８.
６３ 実験値： Ｃ，５９.０４； Ｈ，７.２０； Ｎ，８.
５３
１００mlに溶解し、１６時間加熱還流した。塩酸を減圧
下に留去して得られる残渣を水に溶かし、５％水酸化ナ
トリウム水溶液で中和した後、ジクロロメタンで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
して得られる残渣を、カラムクロマトグラフィー（展開
溶媒；酢酸エチル−メタノール＝４０：１(v/v)）で精
製して原料化合物（フリー塩基体）１.２ｇと表題化合
物（フリー塩基体）０.３ｇを得た。その表題化合物
（フリー塩基体）０.３ｇを３当量の塩酸で処理して、
表題化合物（３塩酸塩）０.３５ｇを融点１４５−１４
９℃の無色粉末として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ31Ｎ3Ｏ・３ＨＣlとして 計算値： Ｃ, ５９.２０； Ｈ，７.０４； Ｎ，８.
６３ 実験値： Ｃ，５９.０４； Ｈ，７.２０； Ｎ，８.
５３
【００９５】実施例１２ １−（２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズ
アゼピン−７−イル）−４−〔４−（フェニルメチル）
ピペラジン−１−イル）−１−ブタノン ３塩酸塩
アゼピン−７−イル）−４−〔４−（フェニルメチル）
ピペラジン−１−イル）−１−ブタノン ３塩酸塩
【化６８】 実施例１０化合物番号１７の１−（３−アセチル−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−
７−イル）−４−〔４−（フェニルメチル）ピペラジン
−１−イル〕−１−ブタノン ２.１７ｇに濃塩酸５０m
lを加え２４時間加熱還流し、過剰の濃塩酸を減圧下留
去後、水５０mlを加えジクロロメタン５０mlで洗浄し、
水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしジクロロメ
タンで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を留去して油状物２.０ｇを得る。上記油状物をメ
タノールに溶解し４Ｎ−メタノール性塩酸４.５mlを加
え溶媒を留去し、得られた無色結晶を酢酸エチル−エー
テル（１：１）５０mlで懸濁後濾取し表題化合物２.１
ｇを融点２０１〜２０４℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ・３ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ５７.８６； Ｈ，７.３８； Ｎ，８.
１０ 実験値： Ｃ，５７.４６； Ｈ，７.３６； Ｎ，８.
２８
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−
７−イル）−４−〔４−（フェニルメチル）ピペラジン
−１−イル〕−１−ブタノン ２.１７ｇに濃塩酸５０m
lを加え２４時間加熱還流し、過剰の濃塩酸を減圧下留
去後、水５０mlを加えジクロロメタン５０mlで洗浄し、
水層を水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にしジクロロメ
タンで抽出する。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し
溶媒を留去して油状物２.０ｇを得る。上記油状物をメ
タノールに溶解し４Ｎ−メタノール性塩酸４.５mlを加
え溶媒を留去し、得られた無色結晶を酢酸エチル−エー
テル（１：１）５０mlで懸濁後濾取し表題化合物２.１
ｇを融点２０１〜２０４℃の無色結晶として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ・３ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ５７.８６； Ｈ，７.３８； Ｎ，８.
１０ 実験値： Ｃ，５７.４６； Ｈ，７.３６； Ｎ，８.
２８
【００９６】実施例１３ 実施例１０で得られた化合物を用いて、実施例１１（方
法Ａ）あるいは実施例１２（方法Ｂ）と同様の操作を行
うことにより〔表４６〕に示す化合物を得た。
法Ａ）あるいは実施例１２（方法Ｂ）と同様の操作を行
うことにより〔表４６〕に示す化合物を得た。
【００９７】
【表４６】
【００９８】実施例１４ 実施例１３で得られた化合物を用いて実施例１と同様の
操作を行うことにより〔表４７〕〔表４８〕〔表４９〕
〔表５０〕〔表５１〕に示す化合物を得た。
操作を行うことにより〔表４７〕〔表４８〕〔表４９〕
〔表５０〕〔表５１〕に示す化合物を得た。
【００９９】
【表４７】
【０１００】
【表４８】
【０１０１】
【表４９】
【０１０２】
【表５０】
【０１０３】
【表５１】
【０１０４】実施例１５ ３−ジフェニルアミノ−１−〔３−（フェニルメチル）
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズア
ゼピン−７−イル〕−１−プロパノン塩酸塩
−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズア
ゼピン−７−イル〕−１−プロパノン塩酸塩
【化６９】 参考例５化合物番号５の化合物０．９８ｇの１，２−ジ
クロロエタン３０ml溶液にトリエチルアミン０．６３ml
を加え、室温で１時間撹拌した後、ジフェニルアミン
０．５６ｇを加え７２時間加熱還流した。室温に冷却
後、純水５０ml中に注ぎ、１規定水酸化ナトリウム水溶
液を加え、水層をｐＨ１２以上とした後、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメ
タン−酢酸エチル＝４：１（v/v））で精製して、表題
化合物のフリー塩基体０．３０ｇを油状物として得た。
フリー塩基体を４Ｎ メタノール性塩酸を加え、溶媒を
留去後、ジエチルエーテル−ヘキサンより粉末化し、表
題化合物０．２５ｇを非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ・ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ７４.６２； Ｈ，６.８５； Ｎ，５.
４４ 実験値： Ｃ，７４.２９； Ｈ，６.９１； Ｎ，５.
４０
クロロエタン３０ml溶液にトリエチルアミン０．６３ml
を加え、室温で１時間撹拌した後、ジフェニルアミン
０．５６ｇを加え７２時間加熱還流した。室温に冷却
後、純水５０ml中に注ぎ、１規定水酸化ナトリウム水溶
液を加え、水層をｐＨ１２以上とした後、ジクロロメタ
ンで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去して油状物を得た。得られた油状物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメ
タン−酢酸エチル＝４：１（v/v））で精製して、表題
化合物のフリー塩基体０．３０ｇを油状物として得た。
フリー塩基体を４Ｎ メタノール性塩酸を加え、溶媒を
留去後、ジエチルエーテル−ヘキサンより粉末化し、表
題化合物０．２５ｇを非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ32Ｈ32Ｎ2Ｏ・ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ７４.６２； Ｈ，６.８５； Ｎ，５.
４４ 実験値： Ｃ，７４.２９； Ｈ，６.９１； Ｎ，５.
４０
【０１０５】実施例１６ １−（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−５−イル）−３−〔４−（フェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１−プロパノン ２塩酸塩
ール−５−イル）−３−〔４−（フェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１−プロパノン ２塩酸塩
【化７０】 実施例１３化合物番号６の化合物０．７ｇのジクロロメ
タン４０ml溶液に無水酢酸０．２ｇを滴下し、室温で２
時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をジ
エチルエーテルから結晶化して表題化合物のフリー塩基
体０．５４ｇを融点１０７−１０９℃の淡黄色結晶とし
て得た。上記フリー塩基体０．３５ｇに４規定メタノー
ル性塩酸（２当量）を加え、溶媒を留去することによ
り、表題化合物０．３５ｇを融点２１６−２１８℃の結
晶性粉末として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ2・２ＨＣl・２Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ５７.６０； Ｈ，７.０５； Ｎ，８.
４０ 実験値： Ｃ，５７.４７； Ｈ，６.８６； Ｎ，８.
２６
タン４０ml溶液に無水酢酸０．２ｇを滴下し、室温で２
時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をジ
エチルエーテルから結晶化して表題化合物のフリー塩基
体０．５４ｇを融点１０７−１０９℃の淡黄色結晶とし
て得た。上記フリー塩基体０．３５ｇに４規定メタノー
ル性塩酸（２当量）を加え、溶媒を留去することによ
り、表題化合物０．３５ｇを融点２１６−２１８℃の結
晶性粉末として得た。 元素分析値 Ｃ24Ｈ29Ｎ3Ｏ2・２ＨＣl・２Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ５７.６０； Ｈ，７.０５； Ｎ，８.
４０ 実験値： Ｃ，５７.４７； Ｈ，６.８６； Ｎ，８.
２６
【０１０６】実施例１７ 実施例１３の化合物を用いて、実施例１６と同様の操作
を行うことにより、〔表５２〕に記載の化合物を得た。
を行うことにより、〔表５２〕に記載の化合物を得た。
【０１０７】
【表５２】
【０１０８】実施例１８ １−（３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ
−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−〔４−（フェ
ニルメチル）ピペラジン−１−イル〕−１−プロパノン
３塩酸塩
−３−ベンズアゼピン−７−イル）−３−〔４−（フェ
ニルメチル）ピペラジン−１−イル〕−１−プロパノン
３塩酸塩
【化７１】 参考例６で得た化合物０.５０ｇをエタノール３０mlに
懸濁し炭酸カリウム０.５５ｇ，１−ベンジルピペラジ
ン０.４２mlを室温にて加え、３時間撹拌した。反応液
にジクロロメタン５０ml，純水５０mlを加え有機層を分
液し純水３０mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、減圧下溶媒を留去し、オイル状残渣０.２ｇを得
た。残渣をアルミナクロマトグラフィー（展開溶媒：ジ
クロロメタン−酢酸エチル＝４：１(v/v)）で精製し、
０.１７ｇのオイル状残渣を得た。その残渣に３当量の
メタノール性塩酸を加えメタノールを留去することによ
り表題化合物０.２ｇを非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ・３ＨＣl・２Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ５５.９２； Ｈ，７.５１； Ｎ，７.
８３ 実験値： Ｃ，５６.０１； Ｈ，７.７８； Ｎ，７.
８３
懸濁し炭酸カリウム０.５５ｇ，１−ベンジルピペラジ
ン０.４２mlを室温にて加え、３時間撹拌した。反応液
にジクロロメタン５０ml，純水５０mlを加え有機層を分
液し純水３０mlで洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
し、減圧下溶媒を留去し、オイル状残渣０.２ｇを得
た。残渣をアルミナクロマトグラフィー（展開溶媒：ジ
クロロメタン−酢酸エチル＝４：１(v/v)）で精製し、
０.１７ｇのオイル状残渣を得た。その残渣に３当量の
メタノール性塩酸を加えメタノールを留去することによ
り表題化合物０.２ｇを非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ25Ｈ33Ｎ3Ｏ・３ＨＣl・２Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ５５.９２； Ｈ，７.５１； Ｎ，７.
８３ 実験値： Ｃ，５６.０１； Ｈ，７.７８； Ｎ，７.
８３
【０１０９】実施例１９ １−〔３−（フェニルメチル）−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−２−
フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１−ブタノ
ン ２塩酸塩
ヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−２−
フェニル−４−（ピペリジン−１−イル）−１−ブタノ
ン ２塩酸塩
【化７２】 参考例９化合物番号１の化合物０.９２ｇ（２ミリモ
ル）をジクロロメタン２０mlに溶解しピペリジン０.９
９ml（１０ミリモル）を加え室温にて１日撹拌した。反
応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０ml，純水２０
mlで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔展開溶媒：酢エチ−メタノール（４：１）〕で精製し
て表題化合物のフリー体０.５３ｇを油状物として得
た。上記油状物に４Ｎ−メタノール性塩酸（２当量）を
加え、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物
０.５８ｇを吸湿性非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ・２ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ６８.９３； Ｈ，７.５９； Ｎ，５.
０２ 実験値： Ｃ，６９.０１； Ｈ，７.５５； Ｎ，５.
０５
ル）をジクロロメタン２０mlに溶解しピペリジン０.９
９ml（１０ミリモル）を加え室温にて１日撹拌した。反
応液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２０ml，純水２０
mlで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔展開溶媒：酢エチ−メタノール（４：１）〕で精製し
て表題化合物のフリー体０.５３ｇを油状物として得
た。上記油状物に４Ｎ−メタノール性塩酸（２当量）を
加え、溶媒を減圧下留去することにより、表題化合物
０.５８ｇを吸湿性非晶状粉末として得た。 元素分析値 Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ・２ＨＣl・Ｈ2Ｏとして 計算値： Ｃ, ６８.９３； Ｈ，７.５９； Ｎ，５.
０２ 実験値： Ｃ，６９.０１； Ｈ，７.５５； Ｎ，５.
０５
【０１１０】実施例２０ 参考例８および参考例９で得られた化合物を用いて実施
例１９と同様の操作を行なう事により〔表５３〕に示す
化合物を得た。
例１９と同様の操作を行なう事により〔表５３〕に示す
化合物を得た。
【表５３】
【０１１１】製剤例１ (1) ３−〔４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イ
ル〕−１−〔３−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−
１−プロパノン ３塩酸塩（実施例６，〔表１７〕中の
化合物番号１の化合物） １ｇ (2) 乳糖 １９７ｇ (3) トウモロコシ澱粉 ５０ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ (１)１ｇ，(２)１９７ｇおよび２０ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)０.５mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。
ル〕−１−〔３−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−
１−プロパノン ３塩酸塩（実施例６，〔表１７〕中の
化合物番号１の化合物） １ｇ (2) 乳糖 １９７ｇ (3) トウモロコシ澱粉 ５０ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ (１)１ｇ，(２)１９７ｇおよび２０ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)０.５mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。
【０１１２】製剤例２ (1) ３−〔４−(フェニルメチル)ピペラジン−１−イ
ル〕−１−〔３−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−
１−プロパノン ３塩酸塩（実施例６，〔表１７〕中の
化合物番号１の化合物） ２ｇ (2) 乳糖 １９７ｇ (3) トウモロコシ澱粉 ５０ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ (１)２ｇ，(２)１９７ｇおよび２０ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)１.０mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。
ル〕−１−〔３−(フェニルメチル)−２,３,４,５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−
１−プロパノン ３塩酸塩（実施例６，〔表１７〕中の
化合物番号１の化合物） ２ｇ (2) 乳糖 １９７ｇ (3) トウモロコシ澱粉 ５０ｇ (4) ステアリン酸マグネシウム ２ｇ (１)２ｇ，(２)１９７ｇおよび２０ｇのトウモロコシ澱
粉を混和し、１５ｇのトウモロコシ澱粉と２５mlの水か
ら作ったペーストとともに顆粒化し、これに１５ｇのト
ウモロコシ澱粉と(４)２ｇを加え、混合物を圧縮錠剤機
で圧縮して、錠剤１錠当たり(１)１.０mgを含有する直
径３mmの錠剤２０００個を製造した。
【０１１３】〔実験例〕この発明化合物のコリンエステ
ラーゼ阻害作用を(acetyl−〔3Ｈ〕)−アセチルコリン
を使用して検討した。すなわち、コリンエステラーゼ源
として、ウィスター系雄性ラツト大脳皮質ホモジネート
のＳ１画分を用い、基質として(acetyl〔3Ｈ〕)−アセ
チルコリンを、また被検体として本発明化合物を添加
し、３０分間インキュベートの後に反応を止め、トルエ
ン系シンチレーターを加えて振とうし、反応により精製
した〔3Ｈ〕−酢酸をトルエン層に移行させて液体シン
チレーションカウンターで計数することにより、コリン
エステラーゼ活性を求めた。被検化合物のコリンエステ
ラーゼ阻害活性は５０％阻害濃度（ＩＣ50）で表わし
た。同じ方法によりフィゾスチグミンのコリンエステラ
ーゼ作用も測定した。得られた結果を〔表５４〕に示
す。
ラーゼ阻害作用を(acetyl−〔3Ｈ〕)−アセチルコリン
を使用して検討した。すなわち、コリンエステラーゼ源
として、ウィスター系雄性ラツト大脳皮質ホモジネート
のＳ１画分を用い、基質として(acetyl〔3Ｈ〕)−アセ
チルコリンを、また被検体として本発明化合物を添加
し、３０分間インキュベートの後に反応を止め、トルエ
ン系シンチレーターを加えて振とうし、反応により精製
した〔3Ｈ〕−酢酸をトルエン層に移行させて液体シン
チレーションカウンターで計数することにより、コリン
エステラーゼ活性を求めた。被検化合物のコリンエステ
ラーゼ阻害活性は５０％阻害濃度（ＩＣ50）で表わし
た。同じ方法によりフィゾスチグミンのコリンエステラ
ーゼ作用も測定した。得られた結果を〔表５４〕に示
す。
【０１１４】
【表５４】 〔表５４〕より、本発明化合物は、フィゾスチグミンよ
りも優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有す
ることがわかる。
りも優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害活性を有す
ることがわかる。
【０１１５】〔実験例２〕この発明化合物のモノアミン
再取り込み阻害作用を〔3Ｈ〕−ノルエピネフィリン
（ＮＥ）および〔3Ｈ〕−セロトニン（５−ＨＴ）を使
用して検討した。すなわち、雄性のＪＣl：Wistar ラッ
ト（９−１３週齢）より脳を摘出し、大脳皮質と海馬を
分取した。約１０−１５倍量の氷冷した０.３２Ｍ sucr
ose でホモジナイズ（Potter 型、５ストローク）し、
１,０００×ｇ，１０分間遠心して得た上清を、さらに
２０,０００×ｇ，２０分間遠心して沈渣（Ｐ2）を得
た。これを Krebs-Ringer bicarbonate（ＫＲＢ）液
（ＫＲＢ：１１６mＭ ＮaＣl，４.８mＭ ＫＣl, １.３m
Ｍ ＣaＣl2, １.２mＭ ＭgＳＯ4，１.２mＭ ＮaＨ2ＰＯ
4，２５mＭ ＮaＨＣＯ3，０.１mＭ ＥＤＴＡ−２Ｎa，
１１.１mＭ Ｄ−glucose，０.１１mＭ Ｌ−ascorbic ac
id, ０.０１mＭ pargyline−ＨＣl；９５％ Ｏ2／５％
ＣＯ2 で通気）に懸濁し、その一定量をアッセイに用い
た。被検化合物（最終濃度の１００倍のＤＭＳＯ溶液）
１０μlとＰ2懸濁液９００μl を混合して３７℃，５分
間プレインキュベートした後、〔3Ｈ〕−ＮＥ（最終１
１nＭ）あるいは〔3Ｈ〕−５−ＨＴ（最終１０nＭ）１
００μlを加え、３７℃，５分間インキュベートした。
アッセイチューブに氷冷したＫＲＢ４mlを加え、直ちに
減圧下にワットマンＣＦ／Ｂフィルター上に濾過し、フ
ィルターはさらにＫＲＢ４mlで２回洗った。フィルター
をミニバイアルに移し、シンチレーター４mlを加えて液
体シンチレーションカウンターで測定した。比較対照薬
としては imipramine, desipramineを用いた。被検化合
物は全て最終濃度１０-8，１０-7，１０-6，１０-5Ｍの
４点でテストした。得られた結果を〔表５５〕に示す。
再取り込み阻害作用を〔3Ｈ〕−ノルエピネフィリン
（ＮＥ）および〔3Ｈ〕−セロトニン（５−ＨＴ）を使
用して検討した。すなわち、雄性のＪＣl：Wistar ラッ
ト（９−１３週齢）より脳を摘出し、大脳皮質と海馬を
分取した。約１０−１５倍量の氷冷した０.３２Ｍ sucr
ose でホモジナイズ（Potter 型、５ストローク）し、
１,０００×ｇ，１０分間遠心して得た上清を、さらに
２０,０００×ｇ，２０分間遠心して沈渣（Ｐ2）を得
た。これを Krebs-Ringer bicarbonate（ＫＲＢ）液
（ＫＲＢ：１１６mＭ ＮaＣl，４.８mＭ ＫＣl, １.３m
Ｍ ＣaＣl2, １.２mＭ ＭgＳＯ4，１.２mＭ ＮaＨ2ＰＯ
4，２５mＭ ＮaＨＣＯ3，０.１mＭ ＥＤＴＡ−２Ｎa，
１１.１mＭ Ｄ−glucose，０.１１mＭ Ｌ−ascorbic ac
id, ０.０１mＭ pargyline−ＨＣl；９５％ Ｏ2／５％
ＣＯ2 で通気）に懸濁し、その一定量をアッセイに用い
た。被検化合物（最終濃度の１００倍のＤＭＳＯ溶液）
１０μlとＰ2懸濁液９００μl を混合して３７℃，５分
間プレインキュベートした後、〔3Ｈ〕−ＮＥ（最終１
１nＭ）あるいは〔3Ｈ〕−５−ＨＴ（最終１０nＭ）１
００μlを加え、３７℃，５分間インキュベートした。
アッセイチューブに氷冷したＫＲＢ４mlを加え、直ちに
減圧下にワットマンＣＦ／Ｂフィルター上に濾過し、フ
ィルターはさらにＫＲＢ４mlで２回洗った。フィルター
をミニバイアルに移し、シンチレーター４mlを加えて液
体シンチレーションカウンターで測定した。比較対照薬
としては imipramine, desipramineを用いた。被検化合
物は全て最終濃度１０-8，１０-7，１０-6，１０-5Ｍの
４点でテストした。得られた結果を〔表５５〕に示す。
【表５５】 〔表５５〕より、本発明化合物は、対照薬であるデシプ
ラミンやイミプラミンより優れたモノアミン取り込み阻
害活性を有することがわかる。
ラミンやイミプラミンより優れたモノアミン取り込み阻
害活性を有することがわかる。
【０１１６】
【発明の効果】本発明化合物は、優れたコリンエステラ
ーゼ阻害活性およびモノアミン再取り込み阻害活性を有
しており、老年期痴呆症治療・予防薬として有用であ
る。
ーゼ阻害活性およびモノアミン再取り込み阻害活性を有
しており、老年期痴呆症治療・予防薬として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 9360−4Ｃ 31/495 9360−4Ｃ 31/505 9360−4Ｃ 31/55 ＡＡＭ 9360−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 209/14 9284−4Ｃ 209/44 9284−4Ｃ 215/12 217/04 217/06 225/06 227/02 401/06 8829−4Ｃ 401/12 8829−4Ｃ 403/12 8829−4Ｃ 405/12 8829−4Ｃ 417/12 9051−4Ｃ 471/10 １０１ 8829−4Ｃ １０２ 8829−4Ｃ 491/113 7019−4Ｃ Ｃ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ (31)優先権主張番号 特願平4−210225 (32)優先日 平４(1992)８月６日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (31)優先権主張番号 特願平4−259606 (32)優先日 平４(1992)９月29日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ）
Claims (23)
- 【請求項１】式 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい炭
化水素基または置換基を有していてもよいアシル基を示
し、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ2，Ｒ3およ
びＲ4は同一または異なって水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、あるいはＲ3とＲ4は
隣接する窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素
環基を形成していてもよく、Ｒ2はｎの繰り返しにおい
てそれぞれ異なっていてもよく、ｋは０ないし３の整数
を、ｍは１ないし８の整数を示す。ただし、ｋ＝０かつ
ｍ＝２の時、ｎ＞１である。〕で表わされる縮合複素環
ケトン誘導体またはその塩。 - 【請求項２】Ｒ1が（１）水素原子、（２）ヒドロシキ
基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基、（３）Ｃ
2-4アルケニル基、（４）Ｃ1-4アルキル，ハロゲン，ニ
トロ，シアノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルコキシおよびフ
ェニル−Ｃ1-3アルコキシより選ばれた１ないし３個で
置換されていてもよいフェニル−Ｃ1-3アルキル基、
（５）ホルミル、（６）Ｃ1-4アルキル−カルボニル、
（７）ベンゾイル、（８）Ｃ1-4アルコキシ−カルボニ
ル、（９）ピリジルカルボニル、（１０）カルバモイル
または（１１）モノまたはジ−Ｃ1-4アルキル−カルバ
モイルであ る請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】Ｒ1が（１）水素原子、（２）Ｃ1-4アルキ
ル基、（３）Ｃ1-4アルキル，ハロゲン，ニトロ，シア
ノ，ヒドロキシ，Ｃ1-4アルコキシおよびフェニル−Ｃ
1-3アルコキシより選ばれた１ないし３個で置換されて
いてもよいフェニル−Ｃ1-3アルキル基、（４）Ｃ1-4ア
ルキル−カルボニル、（５）ベンゾイルまたは（６）Ｃ
1-4アルコキシ−カルボニルである請求項１記載の化合
物。 - 【請求項４】Ｒ1が（１）水素原子、（２）Ｃ1-4アルキ
ル基、（３）Ｃ1-4アルキル−カルボニルまたは（４）
Ｃ1-4アルコキシで置換されていてもよいフェニル−Ｃ
1-3アルキルである請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】ｋとｍの和が２ないし６の整数である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項６】Ａ環がベンゼン環である請求項１記載の化
合物。 - 【請求項７】ｎが１ないし６の整数である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項８】Ｒ2が水素原子である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項９】Ｒ3およびＲ4が同一または異なって１個の
ヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ1-4アルキル基
または１ないし３個のハロゲンで置換されていてもよい
フェニル−Ｃ1-3アルキル基である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項１０】Ｒ3とＲ4が隣接する窒素原子と共に置換
基を有していてもよいピロリジニル，ピペリジニル，ピ
ペラジニル，モルホリニルまたは１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリニルを形成し、その置換基が（１）ホル
ミル、（２）Ｃ1-4アルキル−カルボニル基、（３）ヒ
ドロキシ基、（４）オキソ基、（５）ピリジル基、
（６）１〜３個のハロゲンで置換されていてもよいベン
ゾイル基、（７）１〜３個のヒドロキシ基、またはピリ
ジル，フリル，チアゾール−４−イルあるいは２−メチ
ルチアゾール−４−イルで置換されていてもよい直鎖状
もしくは分枝状のＣ1-7アルキル基、（８）ハロゲン、
ヒドロキシ基、Ｃ1-4アルキレンジオキシおよびＣ1-4ア
ルコキシより選ばれた１ないし３個で置換されていても
よいフェニル、（９）ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ1-4
アルキレンジオキシおよびＣ1-4アルコキシより選ばれ
た１ないし３個で置換されていてもよいＣ7-18アラルキ
ル基または（１０）ω−オキソ−ω−（テトラヒドロベ
ンズアゼピニル）Ｃ1-6アルキルである請求項１記載の
化合物。 - 【請求項１１】Ｒ3とＲ4が隣接する窒素原子と共に４−
（フェニルメチル）−ピペラジン−１−イルまたは４−
〔（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル〕−ピペ
ラジン−１−イルを形成する請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】１−〔３−〔（４−メトキシフェニル）
メチル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−
ベンズアゼピン−７−イル〕−３−〔４−（フェニルメ
チル）ピペラジン−１−イル〕−１−プロパノンまたは
その塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１３】１−〔３−（２−フェニルエチル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン−７−イル〕−３−〔４−（フェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１−プロパノンまたはその塩であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１４】１−〔３−（２−メチルプロピル）−
２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン−７−イル〕−３−〔４−（フェニルメチル）ピペ
ラジン−１−イル〕−１−プロパノンまたはその塩であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項１５】１−〔３−（フェニルメチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン
−７−イル〕−３−〔４−（フェニルメチル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１−プロパノンまたはその塩である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１６】１−〔１−（フェニルメチル）−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル〕−３−〔４
−（フェニルメチル）ピペラジン−１−イル〕−１−プ
ロパノンまたはその塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１７】１−〔２−（フェニルメチル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンズアゼピン
−８−イル〕−３−〔４−（フェニルメチル）ピペラジ
ン−１−イル〕−１−プロパノンまたはその塩である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１８】３−〔４−〔（２−メチルチアゾール−
４−イル）メチル〕ピペラジン−１−イル〕−１−〔３
−（フェニルメチル）−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−３−ベンズアゼピン−７−イル〕−１−プロパ
ノンまたはその塩である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１９】式 【化２】 〔式中、Ｙは脱離基を示し、Ｒ1，Ａ環，Ｒ2，ｎ，ｋお
よびｍは請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩と、式 【化３】 〔式中、Ｒ3およびＲ4は請求項１記載と同意義を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させる
ことからなる請求項１記載の化合物の製造法。 - 【請求項２０】式 【化４】 〔式中、Ｒ5は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示し、Ｒ1，Ａ環，ｋおよびｍは請求項
１記載と同意義を示す。〕で表わされる化合物またはそ
の塩と、式 Ｒ6−ＣＨＯ 〔V〕 〔式中、Ｒ6は水素原子または置換基を有していてもよ
い炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物と、式 【化５】 〔式中、Ｒ3およびＲ4は請求項１記載と同意義を示
す。〕で表わされる化合物またはその塩とを反応させる
ことからなる式 【化６】 〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩の製造法。 - 【請求項２１】式 【化７】 〔式中、Ｙは脱離基を示し，Ｒ1，Ａ環，Ｒ2，ｎ，ｋお
よびｍは請求項１記載と同意義を示す。〕で表わされる
化合物またはその塩。 - 【請求項２２】式 【化８】 〔式中、Ｘ1はＲ1−Ｎ＜（Ｒ1は水素原子、置換基を有
していてもよい炭化水素基または置換基を有していても
よいアシル基を示す）、酸素原子または硫黄原子を示
し、Ａ環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環
を示し、ｎは１ないし１０の整数を示し、Ｒ2，Ｒ3およ
びＲ4は同一または異なって水素原子または置換基を有
していてもよい炭化水素基を示し、Ｒ3とＲ4は隣接する
窒素原子と共に置換基を有していてもよい複素環基を形
成していてもよく、Ｒ2はｎの繰り返しに おいてそれぞ
れ異なっていてもよく、ｋは０ないし３の整数を、ｍは
１ないし８の整数を示す。〕で表わされる縮合複素環ケ
トン誘導体またはその塩を含有することを特徴とするコ
リンエステラーゼ阻害剤。 - 【請求項２３】老年期痴呆症治療・予防剤として用いら
れる請求項２２記載のコリンエステラーゼ阻害剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP04674793A JP3523887B2 (ja) | 1992-03-09 | 1993-03-08 | 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤 |
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5096092 | 1992-03-09 | ||
| JP4-50960 | 1992-03-09 | ||
| JP9794892 | 1992-04-17 | ||
| JP4-97948 | 1992-04-17 | ||
| JP14585292 | 1992-06-05 | ||
| JP4-145852 | 1992-06-05 | ||
| JP21022592 | 1992-08-06 | ||
| JP4-210225 | 1992-08-06 | ||
| JP4-259606 | 1992-09-29 | ||
| JP25960692 | 1992-09-29 | ||
| JP04674793A JP3523887B2 (ja) | 1992-03-09 | 1993-03-08 | 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06166676A true JPH06166676A (ja) | 1994-06-14 |
| JP3523887B2 JP3523887B2 (ja) | 2004-04-26 |
Family
ID=27550240
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP04674793A Expired - Fee Related JP3523887B2 (ja) | 1992-03-09 | 1993-03-08 | 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3523887B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006502102A (ja) * | 2002-06-14 | 2006-01-19 | レコルダチ アイルランド リミティッド | １−フェニルアルキル−ピペラジン |
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
-
1993
- 1993-03-08 JP JP04674793A patent/JP3523887B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1891954A2 (en) | 1998-09-30 | 2008-02-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Acetylcholinesterase inhibitors for improving excretory potency of urinary bladder |
| JP2006502102A (ja) * | 2002-06-14 | 2006-01-19 | レコルダチ アイルランド リミティッド | １−フェニルアルキル−ピペラジン |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3523887B2 (ja) | 2004-04-26 |
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