JPH06172282A - テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造と医療への応用 - Google Patents
テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造と医療への応用Info
- Publication number
- JPH06172282A JPH06172282A JP5193376A JP19337693A JPH06172282A JP H06172282 A JPH06172282 A JP H06172282A JP 5193376 A JP5193376 A JP 5193376A JP 19337693 A JP19337693 A JP 19337693A JP H06172282 A JPH06172282 A JP H06172282A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- represented
- alkoxy
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/66—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C233/75—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/77—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
- C07C233/78—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/88—Carboxylic acid amides having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom and to a carbon atom of a six-membered aromatic ring wherein at least one ortho-hydrogen atom has been replaced
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton
- C07C255/60—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【構成】 式(Ｉ)：
【化１】
［式中、Ｒ1はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、非
分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ6シ
クロアルキル)(Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ)基、アリール(Ｃ1
〜Ｃ2アルコキシ)基のいずれかを表し、Ｒ2は(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基、１またはそれ以上のメトキシ基で置換
されていてもよいアリール基、ピリジル基、ベンゾジオ
キサニル基のいずれかを表し、Ｒ3は水素原子または(Ｃ
1〜Ｃ2)アルキル基のいずれかを表し、ｎは０から３ま
での数字を表す］で表される化合物、その製造法および
その医薬組成物。 【効果】 大脳虚血、癲癇、大脳老化および神経変性疾
患などの神経病理的状態の予防または治療に有用であ
る。
分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ6シ
クロアルキル)(Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ)基、アリール(Ｃ1
〜Ｃ2アルコキシ)基のいずれかを表し、Ｒ2は(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基、１またはそれ以上のメトキシ基で置換
されていてもよいアリール基、ピリジル基、ベンゾジオ
キサニル基のいずれかを表し、Ｒ3は水素原子または(Ｃ
1〜Ｃ2)アルキル基のいずれかを表し、ｎは０から３ま
での数字を表す］で表される化合物、その製造法および
その医薬組成物。 【効果】 大脳虚血、癲癇、大脳老化および神経変性疾
患などの神経病理的状態の予防または治療に有用であ
る。
Description
【０００１】本発明はテトラヒドロナフタレン誘導体、
その製造およびその医療への応用に関する。
その製造およびその医療への応用に関する。
【０００２】本発明の化合物は式(Ｉ)：
【化１２】 ［式中、Ｒ1はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、非
分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ6シ
クロアルキル)(Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ)基、アリール(Ｃ1
〜Ｃ2アルコキシ)基のいずれかを表し、Ｒ2は(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基、１またはそれ以上のメトキシ基で置換
されていてもよいアリール基、ピリジル基、ベンゾジオ
キサニル基のいずれかを表し、Ｒ3は水素原子または(Ｃ
1〜Ｃ2)アルキル基のいずれかを表し、ｎは０から３ま
での数字を表す］で表される。
分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ6シ
クロアルキル)(Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ)基、アリール(Ｃ1
〜Ｃ2アルコキシ)基のいずれかを表し、Ｒ2は(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基、１またはそれ以上のメトキシ基で置換
されていてもよいアリール基、ピリジル基、ベンゾジオ
キサニル基のいずれかを表し、Ｒ3は水素原子または(Ｃ
1〜Ｃ2)アルキル基のいずれかを表し、ｎは０から３ま
での数字を表す］で表される。
【０００３】本発明の好ましい化合物は、Ｒ1が非分枝
または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し、Ｒ2が１ま
たはそれ以上のメトキシ基で置換されたアリール基を表
し、Ｒ3が(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル基を表し、ｎが２である
式(Ｉ)に対応する化合物である。
または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基を表し、Ｒ2が１ま
たはそれ以上のメトキシ基で置換されたアリール基を表
し、Ｒ3が(Ｃ1〜Ｃ2)アルキル基を表し、ｎが２である
式(Ｉ)に対応する化合物である。
【０００４】これらの好ましい化合物のなかでもえり抜
きの化合物は、Ｒ1が２-メチルプロポキシ基を表し、Ｒ
2が３,４-ジメトキシフェニル基を表し、Ｒ3がメチル基
を表し、ｎが２である式(Ｉ)に対応する化合物である。
きの化合物は、Ｒ1が２-メチルプロポキシ基を表し、Ｒ
2が３,４-ジメトキシフェニル基を表し、Ｒ3がメチル基
を表し、ｎが２である式(Ｉ)に対応する化合物である。
【０００５】本発明の化合物は遊離塩基の形態もしくは
医薬的に許容される酸との付加塩の形態を取り得る。こ
れらの異なる形態も本発明の一部を構成する。
医薬的に許容される酸との付加塩の形態を取り得る。こ
れらの異なる形態も本発明の一部を構成する。
【０００６】Ｒ3が水素原子を表す本発明の化合物は下
記反応式１に従って製造することができる。
記反応式１に従って製造することができる。
【化１３】
【０００７】５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-
カルボン酸メチル(ＩＩＩ)を式(ＩＩ)のアミン(ここに
Ｒ1は上記と同意義である)と反応させて式(ＩＶ)のカル
ボキシアミドを得、それを式(ＶＩＩＩ)の３-クロロ-
１,１-ジエトキシプロパンと縮合してカルボキシアミド
を得、それを酸媒質中で処理して式(ＩＸ)のカルボキシ
アミドを得、その化合物をシアノホウ水素化ナトリウム
の存在下メタノールなどの溶媒中で式(Ｘ)のアミン(こ
こにＲ2とｎは上記と同意義である)と縮合して式(Ｉａ)
のカルボキシアミドを得る。
カルボン酸メチル(ＩＩＩ)を式(ＩＩ)のアミン(ここに
Ｒ1は上記と同意義である)と反応させて式(ＩＶ)のカル
ボキシアミドを得、それを式(ＶＩＩＩ)の３-クロロ-
１,１-ジエトキシプロパンと縮合してカルボキシアミド
を得、それを酸媒質中で処理して式(ＩＸ)のカルボキシ
アミドを得、その化合物をシアノホウ水素化ナトリウム
の存在下メタノールなどの溶媒中で式(Ｘ)のアミン(こ
こにＲ2とｎは上記と同意義である)と縮合して式(Ｉａ)
のカルボキシアミドを得る。
【０００８】本発明によれば、Ｒ3が(Ｃ1〜Ｃ2)アルキ
ル基を表す式(Ｉ)の化合物を下記反応式２に従って製造
することができる。
ル基を表す式(Ｉ)の化合物を下記反応式２に従って製造
することができる。
【化１４】
【０００９】式(ＩＶ)の化合物を水素化ナトリウムなど
の塩基の存在下で式(Ｖ)の１-ブロモ-３-クロロプロパ
ンと縮合して式(ＶＩ)の化合物を得、それを式(ＶＩＩ)
のアミン(ここにＲ2、Ｒ3およびｎは上記と同意義であ
る)と反応させて式(Ｉ)の化合物を得る。
の塩基の存在下で式(Ｖ)の１-ブロモ-３-クロロプロパ
ンと縮合して式(ＶＩ)の化合物を得、それを式(ＶＩＩ)
のアミン(ここにＲ2、Ｒ3およびｎは上記と同意義であ
る)と反応させて式(Ｉ)の化合物を得る。
【００１０】５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-
カルボン酸メチル(ＩＩＩ)は、５,６,７,８-テトラヒド
ロ-２-ナフトールをトリフルオロメタンスルホン酸無水
物と反応させてトリフルオロメタンスルホン酸５,６,
７,８-テトラヒドロ-２-ナフチルを得、それを式(ＩＩ
Ｉ)のカルボン酸エステルに変換することによって製造
される。
カルボン酸メチル(ＩＩＩ)は、５,６,７,８-テトラヒド
ロ-２-ナフトールをトリフルオロメタンスルホン酸無水
物と反応させてトリフルオロメタンスルホン酸５,６,
７,８-テトラヒドロ-２-ナフチルを得、それを式(ＩＩ
Ｉ)のカルボン酸エステルに変換することによって製造
される。
【００１１】式(ＩＩ)のベンゼンアミンは当業者の知る
様々な方法によって製造することができる。
様々な方法によって製造することができる。
【００１２】他の出発物質は市販されている。
【００１３】中間体化合物は新規化合物であり、これら
も本発明の一部を構成する。これらは式(ＸＩ)：
も本発明の一部を構成する。これらは式(ＸＩ)：
【化１５】 ［式中、Ｒは水素原子、３-クロロプロピル基または３-
オキソプロピル基のいずれかを表し、Ｒ1はハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、非分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)
アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル)(Ｃ1〜Ｃ2ア
ルコキシ)基、アリール(Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ)基のいず
れかを表す］で表される。
オキソプロピル基のいずれかを表し、Ｒ1はハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、非分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)
アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル)(Ｃ1〜Ｃ2ア
ルコキシ)基、アリール(Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ)基のいず
れかを表す］で表される。
【００１４】以下の実施例は本発明のいくつかの化合物
の製造を詳細に例示するものである。元素微量分析、Ｉ
ＲおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた生成物の
構造を確認する。
の製造を詳細に例示するものである。元素微量分析、Ｉ
ＲおよびＮＭＲスペクトルによって、得られた生成物の
構造を確認する。
【００１５】実施例１：Ｎ-［３-［［２-(３,４-ジメト
キシフェニル)エチル］メチルアミノ］プロピル］-Ｎ-
［２-(２-メチルプロポキシ)フェニル］-５,６,７,８-
テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシアミド・シュウ
酸塩１.１ １-(２-メチルプロポキシ)-４-ニトロベンゼン １-ブロモ-２-メチルプロパン９８.６６ｇ(０.７２ｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム７４.６３ｇ(０.５４ｍｏｌ)および
ジメチルホルムアミド２５０ｍｌを４-ニトロフェノー
ル５０ｇ(０.３６ｍｏｌ)に加える。その混合物を１０
０℃に４時間加熱した後、蒸発乾固する。その残渣を１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００ｍｌで取り出し、エーテ
ル２００ｍｌを加える。有機層を回収し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム１００ｍｌで３回、次いで水２００ｍｌで３
回、最後に飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌで順次洗
浄する。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。７０ｇの生成物を得る。
キシフェニル)エチル］メチルアミノ］プロピル］-Ｎ-
［２-(２-メチルプロポキシ)フェニル］-５,６,７,８-
テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシアミド・シュウ
酸塩１.１ １-(２-メチルプロポキシ)-４-ニトロベンゼン １-ブロモ-２-メチルプロパン９８.６６ｇ(０.７２ｍｏ
ｌ)、炭酸カリウム７４.６３ｇ(０.５４ｍｏｌ)および
ジメチルホルムアミド２５０ｍｌを４-ニトロフェノー
ル５０ｇ(０.３６ｍｏｌ)に加える。その混合物を１０
０℃に４時間加熱した後、蒸発乾固する。その残渣を１
Ｎ水酸化ナトリウム溶液５００ｍｌで取り出し、エーテ
ル２００ｍｌを加える。有機層を回収し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム１００ｍｌで３回、次いで水２００ｍｌで３
回、最後に飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍｌで順次洗
浄する。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。７０ｇの生成物を得る。
【００１６】１.２ ４-(２-メチルプロポキシ)ベンゼ
ンアミン １.１で得た化合物２２ｇ(０.１１ｍｏｌ)、エタノール
２００ｍｌおよび酸化白金若干量をパール装置に入れ
る。接触水素添加を０.２８ＭＰａの圧力下室温で３時
間行う。その混合物をセライトを通して濾過し、そのセ
ライトをエタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固し、１
８ｇの生成物を得、その生成物を蒸留によって精製す
る。純粋な生成物３３.５ｇが得られる。沸点は２００
Ｐａの圧力下で８６〜９２℃である。
ンアミン １.１で得た化合物２２ｇ(０.１１ｍｏｌ)、エタノール
２００ｍｌおよび酸化白金若干量をパール装置に入れ
る。接触水素添加を０.２８ＭＰａの圧力下室温で３時
間行う。その混合物をセライトを通して濾過し、そのセ
ライトをエタノールで洗浄する。濾液を蒸発乾固し、１
８ｇの生成物を得、その生成物を蒸留によって精製す
る。純粋な生成物３３.５ｇが得られる。沸点は２００
Ｐａの圧力下で８６〜９２℃である。
【００１７】１.３ トリフルオロメタンスルホン酸５,
６,７,８-テトラヒドロ-２-ナフチル ５,６,７,８-テトラヒドロ-２-ナフトール１７.５ｇ
(０.１２ｍｏｌ)、４-ジメチルアミノピリジン２８.８
６ｇ(０.２４ｍｏｌ)、２,６-ジメチルピリジン２０.６
４ｍｌ(０.１８ｍｏｌ)およびジクロロメタン４００ｍ
ｌを１リットル丸底フラスコに入れる。その混合物をア
ルゴン下で−３０℃に冷却する。ジクロロメタン１２０
ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物５０ｇ
(０.１８ｍｏｌ)を滴下した後、その混合物を室温に戻
す。次にジクロロメタン５００ｍｌを加え、有機層を１
Ｎ塩酸２００ｍｌ、水２００ｍｌで３回、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液２００ｍｌ、水２００ｍｌで２回、そし
て飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍｌで順次洗浄する。
それを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてヘキ
サンで溶出させることにより精製する。
６,７,８-テトラヒドロ-２-ナフチル ５,６,７,８-テトラヒドロ-２-ナフトール１７.５ｇ
(０.１２ｍｏｌ)、４-ジメチルアミノピリジン２８.８
６ｇ(０.２４ｍｏｌ)、２,６-ジメチルピリジン２０.６
４ｍｌ(０.１８ｍｏｌ)およびジクロロメタン４００ｍ
ｌを１リットル丸底フラスコに入れる。その混合物をア
ルゴン下で−３０℃に冷却する。ジクロロメタン１２０
ｍｌ中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物５０ｇ
(０.１８ｍｏｌ)を滴下した後、その混合物を室温に戻
す。次にジクロロメタン５００ｍｌを加え、有機層を１
Ｎ塩酸２００ｍｌ、水２００ｍｌで３回、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液２００ｍｌ、水２００ｍｌで２回、そし
て飽和塩化ナトリウム溶液２００ｍｌで順次洗浄する。
それを硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固する。その残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてヘキ
サンで溶出させることにより精製する。
【００１８】１.４ ５,６,７,８-テトラヒドロナフタ
レン-２-カルボン酸メチル １リットル三口丸底フラスコ中で、１.３で得た化合物
３２.３ｇ(０.１２ｍｏｌ)をジメチルスルホキシド３４
５ｍｌとメタノール２３０ｍｌに溶解する。トリエチル
アミン３５.２１ｍｌ(０.３５ｍｏｌ)、酢酸パラジウム
０.８ｇ(０．００４ｍｏｌ)および１,３-ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)プロパン１.４４ｇ(０.００４ｍｏｌ)を
加える。その混合物に一酸化炭素の気流を５分間通した
後、それを一酸化炭素雰囲気下で７０℃に４時間加熱す
る。次に水４００ｍｌを加え、その混合物をエーテル２
００ｍｌで２回抽出する。そのエーテル層を水２００ｍ
ｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけてジクロロメタン／ヘキサン(４：６)混合液で溶出
させることにより精製する。
レン-２-カルボン酸メチル １リットル三口丸底フラスコ中で、１.３で得た化合物
３２.３ｇ(０.１２ｍｏｌ)をジメチルスルホキシド３４
５ｍｌとメタノール２３０ｍｌに溶解する。トリエチル
アミン３５.２１ｍｌ(０.３５ｍｏｌ)、酢酸パラジウム
０.８ｇ(０．００４ｍｏｌ)および１,３-ビス(ジフェニ
ルホスフィノ)プロパン１.４４ｇ(０.００４ｍｏｌ)を
加える。その混合物に一酸化炭素の気流を５分間通した
後、それを一酸化炭素雰囲気下で７０℃に４時間加熱す
る。次に水４００ｍｌを加え、その混合物をエーテル２
００ｍｌで２回抽出する。そのエーテル層を水２００ｍ
ｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固す
る。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
かけてジクロロメタン／ヘキサン(４：６)混合液で溶出
させることにより精製する。
【００１９】１.５ Ｎ-［２-(２-メチルプロポキシ)フ
ェニル］-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-カ
ルボキシアミド 油中５０％懸濁液の水素化ナトリウム１.３ｇ(０.０３
３ｍｏｌ)を１滴のメタノールを含むジメチルスルホキ
シド１０ｍｌにアルゴン下で磁気的に撹拌しながら入れ
る。その混合物を１０分間撹拌し、１.２で得た４-(２-
メチルプロポキシ)ベンゼンアミン２.６ｇ(０.０１６ｍ
ｏｌ)を加える。その混合物を数分間撹拌した後、ジメ
チルスルホキシド１０ｍｌに溶解した１.４で得た化合
物２.５ｇ(0.０１３ｍｏｌ)を滴下する。その混合物を
室温で４時間撹拌する。次に水２００ｍｌ、エーテル１
００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌを順次加える。有
機層を分離し、水１００ｍｌ、１Ｎ塩酸、水５０ｍｌで
２回、そして塩化ナトリウム１００ｍｌで順次洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。
ェニル］-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-カ
ルボキシアミド 油中５０％懸濁液の水素化ナトリウム１.３ｇ(０.０３
３ｍｏｌ)を１滴のメタノールを含むジメチルスルホキ
シド１０ｍｌにアルゴン下で磁気的に撹拌しながら入れ
る。その混合物を１０分間撹拌し、１.２で得た４-(２-
メチルプロポキシ)ベンゼンアミン２.６ｇ(０.０１６ｍ
ｏｌ)を加える。その混合物を数分間撹拌した後、ジメ
チルスルホキシド１０ｍｌに溶解した１.４で得た化合
物２.５ｇ(0.０１３ｍｏｌ)を滴下する。その混合物を
室温で４時間撹拌する。次に水２００ｍｌ、エーテル１
００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌを順次加える。有
機層を分離し、水１００ｍｌ、１Ｎ塩酸、水５０ｍｌで
２回、そして塩化ナトリウム１００ｍｌで順次洗浄す
る。硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。
【００２０】１.６ Ｎ-(３-クロロプロピル)-Ｎ-［２-
(２-メチルプロポキシ)フェニル］-５,６,７,８-テトラ
ヒドロナフタレン-２-カルボキシアミド ジメチルホルムアミド１３ｍｌに溶解した上記１.５で
得た化合物２.５８ｇ(０.００８ｍｏｌ)を窒素下で丸底
フラスコに撹拌しながら加える。油中５０％懸濁液の水
素化ナトリウム０.５ｇ(０.０１ｍｏｌ)をゆっくり加
え、その混合物を０℃に冷却し、１-ブロモ-３-クロロ
プロパン１.８８ｇ(０.０１ｍｏｌ)を滴下する。温度を
室温まで上げ、その混合物を４時間撹拌する。その溶液
を冷却し、水１００ｍｌとエーテル１００ｍｌを加え
る。その混合物を撹拌し、有機層を回収し、水層をエー
テル１００ｍｌで抽出する。有機層を合わせ、水５０ｍ
ｌで２回、１Ｎ塩酸５０ｍｌ、水５０ｍｌで２回、そし
て飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで順次洗浄する。そ
れを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。３.３
ｇの生成物が得られる。
(２-メチルプロポキシ)フェニル］-５,６,７,８-テトラ
ヒドロナフタレン-２-カルボキシアミド ジメチルホルムアミド１３ｍｌに溶解した上記１.５で
得た化合物２.５８ｇ(０.００８ｍｏｌ)を窒素下で丸底
フラスコに撹拌しながら加える。油中５０％懸濁液の水
素化ナトリウム０.５ｇ(０.０１ｍｏｌ)をゆっくり加
え、その混合物を０℃に冷却し、１-ブロモ-３-クロロ
プロパン１.８８ｇ(０.０１ｍｏｌ)を滴下する。温度を
室温まで上げ、その混合物を４時間撹拌する。その溶液
を冷却し、水１００ｍｌとエーテル１００ｍｌを加え
る。その混合物を撹拌し、有機層を回収し、水層をエー
テル１００ｍｌで抽出する。有機層を合わせ、水５０ｍ
ｌで２回、１Ｎ塩酸５０ｍｌ、水５０ｍｌで２回、そし
て飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで順次洗浄する。そ
れを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。３.３
ｇの生成物が得られる。
【００２１】１.７ Ｎ-［３-［［２-(３,４-ジメトキ
シフェニル)エチル］メチルアミノ］プロピル］-Ｎ-
［２-(２-メチルプロポキシ)フェニル］-５,６,７,８-
テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシアミド・シュウ
酸塩 上記１.６で得た化合物２ｇ(０.００６ｍｏｌ)、炭酸カ
リウム１.５４ｇ(０.０１ｍｏｌ)、ヨウ化カリウム０.
９３ｇ(０.００６ｍｏｌ)および３,４-ジメトキシ-Ｎ-
メチルベンゼンエタンアミン１.１ｇ(０.００６ｍｏｌ)
の混合物を８０℃に５時間加熱する。その溶液を冷却
し、水１００ｍｌとエーテル１００ｍｌを加える。有機
層を回収し、水層をエーテル１００ｍｌで再抽出する。
有機層を合わせ、水１００ｍｌで３回洗浄する。それを
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。その残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてジクロロ
メタン／メタノール(９：１)混合液で溶出させることに
より精製する。０.７ｇの生成物が得られる。１等量の
シュウ酸を添加することによりシュウ酸塩を製造する。
融点：１１４〜１１６℃。
シフェニル)エチル］メチルアミノ］プロピル］-Ｎ-
［２-(２-メチルプロポキシ)フェニル］-５,６,７,８-
テトラヒドロナフタレン-２-カルボキシアミド・シュウ
酸塩 上記１.６で得た化合物２ｇ(０.００６ｍｏｌ)、炭酸カ
リウム１.５４ｇ(０.０１ｍｏｌ)、ヨウ化カリウム０.
９３ｇ(０.００６ｍｏｌ)および３,４-ジメトキシ-Ｎ-
メチルベンゼンエタンアミン１.１ｇ(０.００６ｍｏｌ)
の混合物を８０℃に５時間加熱する。その溶液を冷却
し、水１００ｍｌとエーテル１００ｍｌを加える。有機
層を回収し、水層をエーテル１００ｍｌで再抽出する。
有機層を合わせ、水１００ｍｌで３回洗浄する。それを
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固する。その残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてジクロロ
メタン／メタノール(９：１)混合液で溶出させることに
より精製する。０.７ｇの生成物が得られる。１等量の
シュウ酸を添加することによりシュウ酸塩を製造する。
融点：１１４〜１１６℃。
【００２２】実施例２：Ｎ-［２-(２-メチルプロポキ
シ)フェニル)-Ｎ-［３-［(２-フェニルエチル)アミノ］
プロピル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-カ
ルボキシアミド・フマル酸塩２.１ Ｎ-(３,３-ジエトキシプロピル)-Ｎ-［２-(２-
メチルプロポキシ)フェニル］-５,６,７,８-テトラヒド
ロナフタレン-２-カルボキシアミド ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解した１.５で得た
化合物９.７ｇ(０.０３ｍｏｌ)を窒素下でジメチルスル
ホキシド２０ｍｌ中の油中５０％懸濁液の水素化ナトリ
ウム１.６ｇ(０.０３ｍｏｌ)に加える。その混合物を５
０℃に１時間３０分加熱し、３-クロロ-１,１-ジエトキ
シプロパン５.５ｇ(０.０３ｍｏｌ)を加える。その混合
物を油浴中で８時間１００℃に加熱する。次にそれを氷
と水の混合物に注ぎ、生成物をエーテルで抽出する。有
機層を水で洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
する。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン
／酢酸エチル(４：１)混合液で溶出させることにより精
製する。４.３ｇの生成物が得られる。
シ)フェニル)-Ｎ-［３-［(２-フェニルエチル)アミノ］
プロピル-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-カ
ルボキシアミド・フマル酸塩２.１ Ｎ-(３,３-ジエトキシプロピル)-Ｎ-［２-(２-
メチルプロポキシ)フェニル］-５,６,７,８-テトラヒド
ロナフタレン-２-カルボキシアミド ジメチルホルムアミド２５ｍｌに溶解した１.５で得た
化合物９.７ｇ(０.０３ｍｏｌ)を窒素下でジメチルスル
ホキシド２０ｍｌ中の油中５０％懸濁液の水素化ナトリ
ウム１.６ｇ(０.０３ｍｏｌ)に加える。その混合物を５
０℃に１時間３０分加熱し、３-クロロ-１,１-ジエトキ
シプロパン５.５ｇ(０.０３ｍｏｌ)を加える。その混合
物を油浴中で８時間１００℃に加熱する。次にそれを氷
と水の混合物に注ぎ、生成物をエーテルで抽出する。有
機層を水で洗浄した後、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
する。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣油状物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン
／酢酸エチル(４：１)混合液で溶出させることにより精
製する。４.３ｇの生成物が得られる。
【００２３】２.２ Ｎ-［２-(２-メチルプロポキシ)フ
ェニル)-Ｎ-(３-オキソプロピル)-５,６,７,８-テトラ
ヒドロナフタレン-２-カルボキシアミド 塩酸１００ｍｌ中の上記２.１で得た化合物４.３ｇ(０.
００９ｍｏｌ)を油浴中で５０℃に４時間加熱する。次
に反応媒質を炭酸水素ナトリウムで中和し、エーテルで
抽出する。有機層を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけて酢酸エチル／ヘキサン(２：３)混合液で溶出さ
せることにより精製する。２.７ｇの生成物が得られ
る。
ェニル)-Ｎ-(３-オキソプロピル)-５,６,７,８-テトラ
ヒドロナフタレン-２-カルボキシアミド 塩酸１００ｍｌ中の上記２.１で得た化合物４.３ｇ(０.
００９ｍｏｌ)を油浴中で５０℃に４時間加熱する。次
に反応媒質を炭酸水素ナトリウムで中和し、エーテルで
抽出する。有機層を回収し、飽和塩化ナトリウム溶液で
洗浄する。それを硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固
する。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
にかけて酢酸エチル／ヘキサン(２：３)混合液で溶出さ
せることにより精製する。２.７ｇの生成物が得られ
る。
【００２４】２.３ Ｎ-［２-(２-メチルプロポキシ)フ
ェニル］-Ｎ-［３-［(２-フェニルエチル)アミノ］プロ
ピル］-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-カル
ボキシアミド・フマル酸塩 メタノール２５ｍｌ中の上記２.２で得た化合物０.９４
７ｇ(０.００３ｍｏｌ)の溶液に、窒素下で３Åシーブ
０.２５ｇ、次いでベンゼンエタンアミン１.５ｇ(０.０
１３ｍｏｌ)、次いで６Ｎ塩酸０.６２５ｍｌおよびシア
ノホウ水素化ナトリウム０.１２ｇ(０.００２ｍｏｌ)を
加える。その混合物を室温で終夜放置する。次にエタノ
ール性塩化水素１ｍｌとシアノホウ水素化ナトリウム
０.４ｇを加え、その混合物を３時間撹拌する。さらに
エタノール性塩化水素を加え、その混合物を蒸発乾固
し、その残渣を水で取り出す。その媒質を炭酸ナトリウ
ムで中和し、エーテル／酢酸エチル混合液で抽出する。
有機層を回収し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固する。０.８５ｇの生成物が得られる。１
等量のフマル酸を加え、イソプロピルアルコールから再
結晶することによりフマル酸塩を製造する。融点：１４
８〜１５０℃。
ェニル］-Ｎ-［３-［(２-フェニルエチル)アミノ］プロ
ピル］-５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-カル
ボキシアミド・フマル酸塩 メタノール２５ｍｌ中の上記２.２で得た化合物０.９４
７ｇ(０.００３ｍｏｌ)の溶液に、窒素下で３Åシーブ
０.２５ｇ、次いでベンゼンエタンアミン１.５ｇ(０.０
１３ｍｏｌ)、次いで６Ｎ塩酸０.６２５ｍｌおよびシア
ノホウ水素化ナトリウム０.１２ｇ(０.００２ｍｏｌ)を
加える。その混合物を室温で終夜放置する。次にエタノ
ール性塩化水素１ｍｌとシアノホウ水素化ナトリウム
０.４ｇを加え、その混合物を３時間撹拌する。さらに
エタノール性塩化水素を加え、その混合物を蒸発乾固
し、その残渣を水で取り出す。その媒質を炭酸ナトリウ
ムで中和し、エーテル／酢酸エチル混合液で抽出する。
有機層を回収し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発乾固する。０.８５ｇの生成物が得られる。１
等量のフマル酸を加え、イソプロピルアルコールから再
結晶することによりフマル酸塩を製造する。融点：１４
８〜１５０℃。
【００２５】次の表は本発明のいくつかの化合物の化学
構造と物理特性を表す。
構造と物理特性を表す。
【表１】
【表２】
【表３】 注：「Ｒ1」の欄において、Ｃ6Ｈ5はフェニル基を表
し、Ｃ6Ｈ11はシクロヘキシル基を表す。「塩」の欄に
おいて２ＨＣｌは二塩酸塩を表し、Ｃ2Ｈ2Ｏ4はシュウ
酸塩を表し、２Ｃ2Ｈ2Ｏ4は二シュウ酸塩を表し、Ｃ4Ｈ
4Ｏ4はフマル酸塩を表す。
し、Ｃ6Ｈ11はシクロヘキシル基を表す。「塩」の欄に
おいて２ＨＣｌは二塩酸塩を表し、Ｃ2Ｈ2Ｏ4はシュウ
酸塩を表し、２Ｃ2Ｈ2Ｏ4は二シュウ酸塩を表し、Ｃ4Ｈ
4Ｏ4はフマル酸塩を表す。
【００２６】本発明の化合物を薬学的試験にかけたとこ
ろ、医療における活性物質としてのそれらの価値が明ら
かになった。
ろ、医療における活性物質としてのそれらの価値が明ら
かになった。
【００２７】幼若ラット皮質の切片におけるＫＣｌ誘発
性カルシウム侵入の阻害 ８日齢のオスまたはメスのスプレーグ・ドーリーラット
を用いる。断頭の後、脳を摘出し、頭頂部皮質の切片を
調製する。J.Pharm.Exp.Ther.,261(1992),324-330頁に
記述されている技術に従って細胞内カルシウム濃度
(［Ｃａ2+ ］i)を測定する。このように採取した切片
を、７μＭ濃度のＦｕｒａ −２／ＡＭを含みＯ2／ＣＯ
2(９５％／５％)で飽和させたクレブス緩衝液中で２４
℃で７５分間インキュベートする。インキュベーション
後、それらの切片を同じ緩衝液で数回濯ぎ、その緩衝液
中で使用するまで放置する。［Ｃａ2+ ］iを測定するた
めに、ポンプを用いてクレブス緩衝液を灌流させた分光
蛍光計のセル中に上記切片を３０℃で設置する。５０ｍ
Ｍ ＫＣｌを含むクレブス緩衝液を３分間灌流すること
により切片の脱分極を行う。この最初の脱分極の７分後
に試験化合物を灌流液中に導入し、試験化合物導入の７
分後に第２の脱分極を行う。２つの励起波長３４０ｎｍ
(カルシウムに結合した形態)と３８０ｎｍ(遊離の形態)
で蛍光を監視し、その放射波長は５１０ｎｍである。J.
Biol.Chem.,260,(1985),3440-3450に記述された方法に
従って［Ｃａ2+ ］iを計算する。５０ｍＭ ＫＣｌによ
って誘発される［Ｃａ2+ ］iの増大を１００％とし、こ
れに対して試験化合物の阻害効果を計算する。
性カルシウム侵入の阻害 ８日齢のオスまたはメスのスプレーグ・ドーリーラット
を用いる。断頭の後、脳を摘出し、頭頂部皮質の切片を
調製する。J.Pharm.Exp.Ther.,261(1992),324-330頁に
記述されている技術に従って細胞内カルシウム濃度
(［Ｃａ2+ ］i)を測定する。このように採取した切片
を、７μＭ濃度のＦｕｒａ −２／ＡＭを含みＯ2／ＣＯ
2(９５％／５％)で飽和させたクレブス緩衝液中で２４
℃で７５分間インキュベートする。インキュベーション
後、それらの切片を同じ緩衝液で数回濯ぎ、その緩衝液
中で使用するまで放置する。［Ｃａ2+ ］iを測定するた
めに、ポンプを用いてクレブス緩衝液を灌流させた分光
蛍光計のセル中に上記切片を３０℃で設置する。５０ｍ
Ｍ ＫＣｌを含むクレブス緩衝液を３分間灌流すること
により切片の脱分極を行う。この最初の脱分極の７分後
に試験化合物を灌流液中に導入し、試験化合物導入の７
分後に第２の脱分極を行う。２つの励起波長３４０ｎｍ
(カルシウムに結合した形態)と３８０ｎｍ(遊離の形態)
で蛍光を監視し、その放射波長は５１０ｎｍである。J.
Biol.Chem.,260,(1985),3440-3450に記述された方法に
従って［Ｃａ2+ ］iを計算する。５０ｍＭ ＫＣｌによ
って誘発される［Ｃａ2+ ］iの増大を１００％とし、こ
れに対して試験化合物の阻害効果を計算する。
【００２８】本発明の化合物によって誘発されるＣａ2+
侵入の阻害率(％)は用量依存的であり、１０％と５０％
の間にある。
侵入の阻害率(％)は用量依存的であり、１０％と５０％
の間にある。
【００２９】マウスの中大動脈の閉塞 Brain Research,522,(1990),290-307に記述されている
ものと同様の方法に従って、マウスの中大動脈の結紮に
よる焦点虚血のモデルで本発明化合物の神経保護活性を
明らかにした。ハロタン麻酔下での電気凝固による中大
動脈閉塞の６日後、マウスを再度麻酔し、閉塞と同側の
大脳皮質を摘出する。その組織をホモジナイズした後、
ニュー・イングランド・ヌクレアー化合物［ 3Ｈ］-Ｐ
Ｋ１１１９５を用いて末梢ベンゾジアゼピン部位(ω3)
の密度の増大を測定することにより大脳梗塞の程度を評
価する。閉塞後５分、３時間、６時間、１８時間および
２４時間で腹腔内経路で治療的に処置を施す。本発明の
化合物は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で末梢ベンゾジアゼピ
ンの密度を約４０％減少させる。
ものと同様の方法に従って、マウスの中大動脈の結紮に
よる焦点虚血のモデルで本発明化合物の神経保護活性を
明らかにした。ハロタン麻酔下での電気凝固による中大
動脈閉塞の６日後、マウスを再度麻酔し、閉塞と同側の
大脳皮質を摘出する。その組織をホモジナイズした後、
ニュー・イングランド・ヌクレアー化合物［ 3Ｈ］-Ｐ
Ｋ１１１９５を用いて末梢ベンゾジアゼピン部位(ω3)
の密度の増大を測定することにより大脳梗塞の程度を評
価する。閉塞後５分、３時間、６時間、１８時間および
２４時間で腹腔内経路で治療的に処置を施す。本発明の
化合物は１０ｍｇ／ｋｇの投与量で末梢ベンゾジアゼピ
ンの密度を約４０％減少させる。
【００３０】上記試験の結果は本発明化合物の抗虚血活
性が神経組織のカルシウムチャンネルに対するそれらの
阻害効果と関連することを示している。それゆえにこれ
らはいくつかの神経病理的状態、例えばとりわけ大脳虚
血、癲癇、大脳老化および神経変性疾患などの予防また
は治療に使用することができる。
性が神経組織のカルシウムチャンネルに対するそれらの
阻害効果と関連することを示している。それゆえにこれ
らはいくつかの神経病理的状態、例えばとりわけ大脳虚
血、癲癇、大脳老化および神経変性疾患などの予防また
は治療に使用することができる。
【００３１】このために本発明化合物は適当な賦形剤と
組み合わされて、例えば活性物質の日用量が５〜５００
ｍｇとなるような量を含有する錠剤、糖衣錠、硬ゼラチ
ンカプセルを含むカプセル剤、坐剤、経口用もしくは注
射用の溶液剤または懸濁剤など経小腸または非経口投与
に適したあらゆる医薬的剤形で提供され得る。
組み合わされて、例えば活性物質の日用量が５〜５００
ｍｇとなるような量を含有する錠剤、糖衣錠、硬ゼラチ
ンカプセルを含むカプセル剤、坐剤、経口用もしくは注
射用の溶液剤または懸濁剤など経小腸または非経口投与
に適したあらゆる医薬的剤形で提供され得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 255/60 9357−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 213/38 319/18 (72)発明者 ジャン−クロード・ミュラー フランス91390モルサン・シュール・オル ジュ、アブニュー・ドゥ・レスペランス４ 番
Claims (4)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1はハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、非
分枝または分枝(Ｃ1〜Ｃ6)アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ6シ
クロアルキル)(Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ)基、アリール(Ｃ1
〜Ｃ2アルコキシ)基のいずれかを表し、Ｒ2は(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基、１またはそれ以上のメトキシ基で置換
されていてもよいアリール基、ピリジル基、ベンゾジオ
キサニル基のいずれかを表し、Ｒ3は水素原子または(Ｃ
1〜Ｃ2)アルキル基のいずれかを表し、ｎは０から３ま
での数字を表す］で表される化合物およびその医薬的に
許容される酸との付加塩。 - 【請求項２】 請求項１の化合物を製造する方法であっ
て、５,６,７,８-テトラヒドロナフタレン-２-カルボン
酸メチルを式(ＩＩ)： 【化２】 ［式中、Ｒ1は請求項１での定義に従う］で表されるア
ミンと反応させて式(ＩＶ)： 【化３】 で表されるカルボキシアミドを得、 （１）それを式(ＶＩＩＩ)： 【化４】 で表される３-クロロ-１,１-ジエトキシプロパンと縮合
させてカルボキシアミドを得、それを酸媒質中で処理し
て式(ＩＸ)： 【化５】 で表されるカルボキシアミドを得、それを式(Ｘ)： 【化６】 ［式中、Ｒ2とｎは請求項１のでの定義に従う］で表さ
れるアミンと縮合させて式(Ｉａ)： 【化７】 で表されるカルボキシアミドを得るか、もしくは、 （２）塩基の存在下で１-ブロモ-３-クロロプロパンと
縮合させて式(ＶＩ)： 【化８】 で表される化合物を得、それを式(ＶＩＩ)： 【化９】 ［式中、Ｒ2、Ｒ3およびｎは請求項１での定義に従う］
で表されるアミンと反応させて式(Ｉ)： 【化１０】 で表される化合物を得ることを特徴とする方法。 - 【請求項３】 請求項１の化合物を活性成分とする医薬
組成物。 - 【請求項４】 請求項１の化合物の合成に有用な式(Ｘ
Ｉ)： 【化１１】 ［式中、Ｒは水素原子、３-クロロプロピル基または３-
オキソプロピル基のいずれかを表し、Ｒ1はハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、非分枝または分枝(Ｃ１〜Ｃ
６）アルコキシ基、(Ｃ1〜Ｃ6シクロアルキル)(Ｃ1〜Ｃ
2アルコキシ)基、アリール(Ｃ1〜Ｃ2アルコキシ)基のい
ずれかを表す］で表される化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9209713 | 1992-08-05 | ||
| FR9209713A FR2694557B1 (fr) | 1992-08-05 | 1992-08-05 | Dérivés de tétrahydronaphtalène, leur préparation, et leur application en thérapeutique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06172282A true JPH06172282A (ja) | 1994-06-21 |
Family
ID=9432640
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5193376A Pending JPH06172282A (ja) | 1992-08-05 | 1993-08-04 | テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造と医療への応用 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5373023A (ja) |
| EP (1) | EP0582506B1 (ja) |
| JP (1) | JPH06172282A (ja) |
| KR (1) | KR940003920A (ja) |
| AT (1) | ATE134607T1 (ja) |
| AU (1) | AU660832B2 (ja) |
| CA (1) | CA2101915A1 (ja) |
| DE (1) | DE69301639T2 (ja) |
| DK (1) | DK0582506T3 (ja) |
| ES (1) | ES2085738T3 (ja) |
| FI (1) | FI933468L (ja) |
| FR (1) | FR2694557B1 (ja) |
| GR (1) | GR3019362T3 (ja) |
| HU (1) | HU210312B (ja) |
| IL (1) | IL106564A (ja) |
| MX (1) | MX9304709A (ja) |
| NO (1) | NO303494B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ248324A (ja) |
| ZA (1) | ZA935659B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW281667B (ja) * | 1994-02-03 | 1996-07-21 | Synthelabo | |
| JP2002510328A (ja) | 1997-07-25 | 2002-04-02 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | ビトロネクチン受容体アンタゴニスト |
| KR102424767B1 (ko) * | 2015-11-26 | 2022-07-25 | 주식회사 소모홀딩스엔테크놀러지 | 착색층을 갖는 렌즈의 제조방법 및 그에 의해 제조되는 렌즈 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1101711A (en) * | 1964-01-23 | 1968-01-31 | Bellon Labor Sa Roger | New amides |
| GB8603765D0 (en) * | 1986-02-15 | 1986-03-19 | Beecham Wuelfung Gmbh & Co Kg | Compounds |
| FR2618149B1 (fr) * | 1987-07-16 | 1989-09-22 | Synthelabo | Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3901814A1 (de) * | 1988-07-28 | 1990-02-01 | Bayer Ag | Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga |
| US5066680A (en) * | 1989-02-14 | 1991-11-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel substituted-acetamide compound and a process for the preparation thereof |
| FR2691064B3 (fr) * | 1992-05-14 | 1996-01-12 | Beecham Laboratoires | Nouveau medicament pour le traitement de l'arythmie. |
-
1992
- 1992-08-05 FR FR9209713A patent/FR2694557B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-07-27 DE DE69301639T patent/DE69301639T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-07-27 AT AT93401944T patent/ATE134607T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-07-27 ES ES93401944T patent/ES2085738T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-07-27 DK DK93401944.9T patent/DK0582506T3/da active
- 1993-07-27 EP EP93401944A patent/EP0582506B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-02 IL IL10656493A patent/IL106564A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 HU HU9302260A patent/HU210312B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 CA CA002101915A patent/CA2101915A1/en not_active Abandoned
- 1993-08-04 AU AU44415/93A patent/AU660832B2/en not_active Ceased
- 1993-08-04 NO NO932779A patent/NO303494B1/no unknown
- 1993-08-04 JP JP5193376A patent/JPH06172282A/ja active Pending
- 1993-08-04 MX MX9304709A patent/MX9304709A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-08-04 NZ NZ248324A patent/NZ248324A/en unknown
- 1993-08-04 FI FI933468A patent/FI933468L/fi unknown
- 1993-08-04 KR KR1019930015123A patent/KR940003920A/ko not_active Ceased
- 1993-08-04 US US08/101,764 patent/US5373023A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-08-04 ZA ZA935659A patent/ZA935659B/xx unknown
-
1996
- 1996-03-19 GR GR960400762T patent/GR3019362T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO932779D0 (no) | 1993-08-04 |
| FI933468A7 (fi) | 1994-02-06 |
| EP0582506A1 (fr) | 1994-02-09 |
| FI933468L (fi) | 1994-02-06 |
| KR940003920A (ko) | 1994-03-14 |
| US5373023A (en) | 1994-12-13 |
| IL106564A0 (en) | 1993-12-08 |
| ZA935659B (en) | 1994-03-07 |
| AU4441593A (en) | 1994-02-10 |
| EP0582506B1 (fr) | 1996-02-28 |
| NO303494B1 (no) | 1998-07-20 |
| FI933468A0 (fi) | 1993-08-04 |
| DK0582506T3 (da) | 1996-07-15 |
| DE69301639T2 (de) | 1996-08-01 |
| AU660832B2 (en) | 1995-07-06 |
| NZ248324A (en) | 1994-12-22 |
| MX9304709A (es) | 1994-02-28 |
| FR2694557B1 (fr) | 1994-09-23 |
| NO932779L (no) | 1994-02-07 |
| DE69301639D1 (de) | 1996-04-04 |
| HUT64940A (en) | 1994-03-28 |
| ES2085738T3 (es) | 1996-06-01 |
| HU210312B (en) | 1995-03-28 |
| FR2694557A1 (fr) | 1994-02-11 |
| CA2101915A1 (en) | 1994-02-06 |
| HU9302260D0 (en) | 1993-10-28 |
| ATE134607T1 (de) | 1996-03-15 |
| IL106564A (en) | 1997-07-13 |
| GR3019362T3 (en) | 1996-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1499589B1 (fr) | Derives de n-¬phenyl(piperidin-2-yl)methyl|benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0647589B2 (ja) | キヌクリジン誘導体及びその組成物 | |
| JPH06239822A (ja) | 新規なｎ−ベンゾイルアミノ酸誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物およびこれらの化合物を製造する方法 | |
| HUE026249T2 (en) | Acrylamide derivatives may be used as inhibitors of mitochondrial permeability transition | |
| JPS638935B2 (ja) | ||
| JP4571863B2 (ja) | 抗痛覚過敏剤として有用なキナゾリノン誘導体 | |
| JPH0873438A (ja) | 中枢神経作用性の新規なベンズイミダゾール系医薬組成物 | |
| DE60009155T2 (de) | Substituierte phenyl-piperazin-derivate, deren herstellung und verwendung | |
| JP3179599B2 (ja) | 縮合ベンゼンオキシ酢酸誘導体およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| JPH04507421A (ja) | ５―（１―アミノシクロヘキシル）―２（１ｈ）―ピリジノン及び関連化合物 | |
| DE68905845T2 (de) | Tetrazolverbindungen als antagonisten der excitatorischen aminosaeurerezeptoren. | |
| JP2846895B2 (ja) | 抗痙攣用または神経保護用医薬 | |
| EP0360685B1 (fr) | "[(diarylméthoxy) alcoyl] - 1 pyrrolidines et piperidines, procédés de préparation et médicaments les contenant" | |
| JP5042987B2 (ja) | トリフルオロメチルベンズアミド誘導体およびその治療上の使用 | |
| KR101108222B1 (ko) | 진통 작용을 가진 인다졸아마이드 | |
| US5780487A (en) | S-2'- 2-(1-methyl-2-piperidyl) ethyl! cinnamanilide | |
| JPS62267250A (ja) | 抗不整脈剤 | |
| DE69503745T2 (de) | 3-Alkoxybenzylpiperidin-Derivate as melatonergisches Mittel | |
| JPH06172282A (ja) | テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造と医療への応用 | |
| FR2706895A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics | |
| JPH02286677A (ja) | テトラゾール置換ピペラジン化合物および該化合物を含有する医薬製剤 | |
| US5605916A (en) | Arylalkyl-amines having anticonvulsant and neuroprotective properties | |
| US4792559A (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline substituted 5-aminopentanenitrile compounds and their use as calcium modulators | |
| FR2543952A1 (fr) | Composes hydrocarbones heterocycliques appartenant aux series indoliques et leur application pharmacologique | |
| JPH0558633B2 (ja) |