JPH0873438A

JPH0873438A - 中枢神経作用性の新規なベンズイミダゾール系医薬組成物

Info

Publication number: JPH0873438A
Application number: JP7225061A
Authority: JP
Inventors: Brett T Watson; ティーワトソンブレット; Astrid A Ortiz; エイオーティースアストリッド
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-09-02
Filing date: 1995-09-01
Publication date: 1996-03-19
Also published as: EP0700906A1; AU3039995A; AU695891B2; US5496826A; CA2156753A1

Abstract

(57)【要約】【課題】てんかんなどにより引き起こされるような急
性発作を起こした患者に対して効果を奏する新規な抗痙
攣剤を提供すること。【解決手段】下記の式で示される新規なベンズイミダ
ゾール系化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医
薬組成物。【化１】式中Ｒ＝Ｈ又はＣ_1-4アルコキシ；Ｘ＝ＣＨ又はＮ；Ｙ
＝ＮＨ、Ｏ又はＳ；Ｚ＝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロ
アルキル、Ｃ_2-3アルケニル、ＮＨ₂、Ｃ_1- ₄アルキル
アミノ又はＣ_1-4アルコキシアルキルを表す。ただし、
Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨかつＹ＝ＮＨのとき、ＺはＣＨ₃を表
さず、またＲ＝Ｈ、Ｘ＝Ｎ、かつＹ＝ＮＨであり、ＮＨ
Ｃ（Ｏ）Ｚがパラ位にあるとき、ＺはＣＨ₃を表さな
い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、４−ヘテロ環置換
基を有する新規なＮ−フェニルアミド化合物に関する。
この化合物は、てんかんにより引き起こされるような急
性発作を起こした患者に対して効果を奏する、抗痙攣剤
に代表されるような抗痙攣性の活性を有する。本発明の
新規な化合物はまた、メラトニン性（melatonergic) の
性質を有する。

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】現在市
場にある抗痙攣剤は望ましくない副作用の発生及び欠陥
により、患者人口の約３分の１に対してしか効果を奏さ
ないため、より選択性が高く、より毒性の低い新規な抗
痙攣剤が望まれている。２−（置換フェニル）−ベンズ
イミダゾールのようなある種のベンズイミダゾールは、
鎮静効果を示すことが報告されている。I.Yildenらによ
りJ. Fac. Pharm. Gazi. Univ., 7, pp.111-24(1990)に
下記の構造式Ａで表される化合物が報告されている。

【０００２】

【化２】式中、ＲはＣＨ₃、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、ＮＯ₂、又はパラ
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃を表してもよい。オルト又はメタ
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ₃化合物の製造方法は、Chemische
Berichte, 32, p1469(1899) 及びChemische Berichte,
34, p2961(1901)にそれぞれ記載されているが、その効
用は記載されていない。中間体として、Ｎ−〔４−（１
Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イル）フェ
ニル〕アセトアミド（Ｂ）の合成及び使用がKutterらに
より独国特許（ＤＥ２３０５３３９）に報告されてい
る。

【０００３】

【化３】また、D. Lesieurらにより、米国特許第５，２７６，０
５１号に、メラトニン性疾患の治療に用いる、抗不安
性、抗精神病性及び鎮痛性の、ある種のアリルエチルア
ミン誘導体の報告がなされている。この化合物は下記の
構造式（Ｃ）で表され、

【０００４】

【化４】式中、Ａｒはインドリル−３−イル基又は他のベンゾヘ
テロ環基を示し、Ｒ₁はアシル基を、Ｒ₂は水素又はＣ
_1-6アルキル基を表す。Lesieur らにより報告された化
合物の中で、構造式（Ｄ）で表される化合物が報告され
ている。

【０００５】

【化５】式中、Ｒ₃は水素又はＣ_1-6アルキル基、Ｒ₄は水素及
びＲ₅は置換フェニル又はフェニルアルキル基（Ｃ_1-3
アルキル基を含む）を表すことができる。しかし、Lesi
eur の文献は本発明の新規な抗痙攣性アミドを示唆して
いない。O. Axelsson らは欧州特許（ＥＰ０５２０２０
０Ａ２）に、哺乳類のＮ−又はＬ−型カルシウムチャ
ンネルをブロックし、片頭痛やてんかん等の中枢神経系
疾患の治療に使用することができる、ある種の１−（置
換フェニル）−２−（置換アミノ）ベンズイミダゾール
を報告している。これらの化合物は構造式（Ｅ）で表さ
れるが、構造式（Ｅ）においてフェニルアミド基は記載
されていない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】

【０００７】

【化６】本発明者は、抗痙攣作用を有する、構造式Ｉで表される
一連の新規なＮ−フェニルアミド化合物のヘテロ環誘導
体を発見した。

【０００８】

【化７】式中、Ｒ＝Ｈ、又はＣ_1-4アルコキシ、Ｘ＝ＣＨ、又は
Ｎ、Ｙ＝ＮＨ、Ｏ又はＳ、Ｚ＝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6
シクロアルキル、Ｃ_2-3アルケニル、ＮＨ₂、Ｃ_1- ₄ア
ルキルアミノ又はＣ_1-4アルコキシアルキルを表す。た
だし、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨかつＹ＝ＮＨのとき、ＺはＣＨ
₃を表さず、またＲ＝Ｈ、Ｘ＝ＮかつＹ＝ＮＨであり、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｚがパラ位にあるとき、ＺはＣＨ₃を表さ
ない。ここで述べた構造式Ｉの化合物及びその薬学上許
容される塩の、抗痙攣性及びメラトニン性の使用に有効
な組成物及び方法についてここに記載する。本発明の抗
痙攣剤は同様の薬剤より有用である。これらは、最大電
気ショック（ＭＥＳ）試験において、フェノバルビツー
ルやバルプロン酸のような比較化合物よりも著しく良い
結果を示した。ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘導
発作技術を用いた抗痙攣作用の研究において、本発明の
化合物は一般的に生存率を改善するか又は、初期の単収
縮又は発作反応を遅延させた。処置を必要とする哺乳類
に対する、抗痙攣作用又はメラトニン性作用を誘導する
組成物及び方法における本発明の新規化合物の有効量の
使用について以下記載する。これらの及び他の有用性を
本明細書の考察において明らかにする。本明細書に述べ
た抗痙攣剤は構造式Ｉで表される化合物、或いはその薬
学上許容されれる塩又は水和物である。

【０００９】

【化８】式中、Ｒ＝Ｈ、又はＣ_1-4アルコキシ、Ｘ＝ＣＨ、又は
Ｎ、Ｙ＝ＮＨ、Ｏ又はＳ、Ｚ＝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6
シクロアルキル、Ｃ_2-3アルケニル、ＮＨ₂、Ｃ_1- ₄ア
ルキルアミノ又はＣ_1-4アルコキシアルキルを表す。た
だし、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨかつＹ＝ＮＨのとき、ＺはＣＨ
₃を表さず、またＲ＝Ｈ、Ｘ＝ＮかつＹ＝ＮＨであり、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｚがパラ位にあるとき、ＺはＣＨ₃を表さ
ない。Ｒは一般にＨ又はＣ_1-4アルコキシを表し、Ｈ又
はＯＣＨ₃が好ましい。ＸはＣＨ、又はＮを表してもよ
いが、ＣＨが好ましい。Ｙは一般にＮＨ、Ｏ又はＳを表
すが、ＮＨ又はＯが好ましく、ＮＨが最も好ましい。Ｚ
はＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、Ｃ_2-3アル
ケニル、ＮＨ₂、Ｃ _1-4アルキルアミノ又はＣ_1-4アル
コキシアルキルを表すことができる。ただし、Ｒ＝Ｈ、
Ｘ＝ＣＨかつＹ＝ＮＨのとき、ＺはＣＨ₃を表さず、ま
たＲ＝Ｈ、Ｘ＝Ｎ、かつＹ＝ＮＨであり、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｚがパラ位にあるとき、ＺはＣＨ₃を表さない。Ｚ基と
してはＣ_2-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ又はＣ
_1-4アルコキシアルキル基が好ましく、Ｃ₂Ｈ₅、ＮＨ
ＣＨ₃及びＣＨ₂ＯＣＨ₃基が最も好ましい。

【００１０】好ましい実施態様においては、ＮＨＣ
（Ｏ）Ｚ基は、フェニル基のオルト又はパラ位であり、
かつＺがＣＨ₃である。他の好ましい化合物では、Ｘが
ＣＨであり、かつＺがＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＮＨＣＨ₃又
はＣＨ₂ＯＣＨ₃基である。さらに、他の好ましい化合
物では、ＲがＨ又はＯＣＨ₃基であり、かつＺがＣＨ₃
又はＣＨ₂ＯＣＨ₃基である。“アルケニル”は、炭素
−炭素二重結合を含有するアルキル基を示し、“Ｃ_2- ₃
アルケニル”は、ＣＨ＝ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₃及
びＣ（ＣＨ₃）＝ＣＨ ₂を示している。“アルキルアミ
ノ”及び“アルコキシアルキル”は、それぞれ、ＮＨ−
アルキル及びアルキレン−Ｏ−アルキル基を示してお
り、このアルキル及びアルキレン基は１から４炭素原子
を含む。好ましい基としては、ＮＨＣＨ₃及びＣＨ₂Ｏ
ＣＨ₃基が挙げられる。構造式Ｉにおいて、フェニルア
ルキル基のオルト又はメタ位にアミド基を有する化合物
が好ましい。構造式Ｉにおいて、例えば、ＮＨＣ（Ｏ）
Ｚ基が下記に示すように１又は２の位置であるような、
フェニル環のオルト又はメタ位にアミド基を有する化合
物がより好ましい。

【００１１】

【化９】全置換基は、上記に述べた構造式Ｉの定義に従う。

【発明の実施の形態】好ましい実施態様は下記の化合物
を含む。Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フ
ェニル〕−Ｎ’−メチルウレア、Ｎ−〔２−（５−メト
キシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニ
ル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）フェニル〕プロパンアミド、Ｎ−〔２
−（ベンズチアゾール−２−イル）フェニル〕アセトア
ミド、Ｎ−〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル）フ
ェニル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（ベンズオキサゾー
ル−２−イル）フェニル〕−Ｎ’−メチルウレア、

【００１２】Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−
２−イル）フェニル〕メトキシアセトアミド、Ｎ−〔２
−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イ
ル）フェニル〕メトキシアセトアミド、Ｎ−〔２−（５
−メトキシベンズオキサゾール−２−イル）フェニル〕
−Ｎ’−メチルウレア、Ｎ−〔２−（５−メトキシベン
ズオキサゾール−２−イル）フェニル〕アセトアミド、
Ｎ−〔２−（５−メトキシベンズチアゾール−２−イ
ル）フェニル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキ
シ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル〕
プロパンアミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベ
ンズイミダゾール−２−イル）フェニル〕−Ｎ’−メチ
ルウレア、Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル）フェニル〕シクロプロパンカルボキサミド、

【００１３】Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イル）フェニル〕シクロプロパンカ
ルボキサミド、Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イル）フェニル〕−トランス−２−ブテンアミ
ド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾ
ール−２−イル）フェニル〕−トランス−２−ブテンア
ミド、Ｎ−〔３−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）フェニル〕アセトアミド、Ｎ−〔３
−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−イ
ル）フェニル〕アセトアミド、及びＮ−〔３−（５−メ
トキシ−１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−２−
イル）フェニル〕アセトアミド、

【００１４】さらに、構造式Ｉの化合物は全ての薬学上
許容される酸付加塩及び／又は水和物等のような溶媒和
物を含む。本発明はまた、いくつかの構造式Ｉの化合物
のアシンメトリー構造から当然得られる個々のエナンチ
オマー及びジアステレオマーやエナンチオマーの混合物
等の光学異性体及び構造異性体も含む。それぞれの異性
体の分離は、当業者らに周知の様々な方法により行うこ
とができる。本発明の薬学上許容される酸付加塩の対イ
オンは、構造式Ｉの塩基の毒性又は薬理活性に対して大
きな影響は及ぼさない。これらは、一般に医薬用に使用
するのが好ましい。幾つかの例においては、塩は、薬学
上の剤形においてより好ましい物理的性質を有する。例
えば、医薬用に用いる場合、溶解性、吸湿性の欠如、タ
ブレット形状における圧縮性及び他の成分との相溶性な
どが挙げられる。

【００１５】塩は、構造式Ｉの塩基を選択した酸と混合
することにより通常製造され、水、エーテル、ベンゼ
ン、メタノール、エタノール、酢酸エチル又はアセトニ
トリルのような一般に使用する不活性溶媒を過剰に用い
た溶液中で接触させることが好ましい。これらはまた、
目的の種の分離が可能な条件下で、構造式Ｉの化合物の
一つの塩のアニオンが他の塩と置換するような条件にお
いて、イオン交換樹脂で処理又は置換を行うことができ
る。そのような条件とは、溶液からの沈殿、溶媒への抽
出及びイオン交換樹脂からの溶出又はイオン交換樹脂に
おける保持等の工程も含む。薬学的に許容される、構造
式Ｉの化合物の塩を形成するための酸には、硫酸、リン
酸、塩酸、臭酸、ヨウ化水素酸、クエン酸、酢酸、安息
香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、硝酸、粘液酸、イセチオ
ン酸、パルミチン酸、ヘプタン酸及びその他が挙げられ
る。本発明の化合物は、有機合成化学者に知られている
次の反応スキーム又はその改良ルートを用いて合成する
ことができる。これらのスキームは単なる例である。

【００１６】

【化１０】Ｒ′＝Ｃ_2-4アルキル、Ｃ_3-4シクロアルキル、Ｃ_2-3
アルケニル、低級アルコキシアルキル、又は低級アルキ
ルアミノ

【００１７】

【化１１】Ｒ″＝Ｃ_1-4アルキル

【００１８】

【化１２】Ｒ″′＝Ｃ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルアミノ

【００１９】

【化１３】ＰＰＡ＝ポリリン酸実施例１３の化合物（Ｒ″はＣＨ₃）は、スキーム４に
従い合成した。

【００２０】

【化１４】実施例１４の化合物は、スキーム５に従い合成した。

【００２１】

【化１５】典型的なＲ″″基は、ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＣＨ₂ＯＣＨ
₃、Ｎ−アルキルアミノなどのようなＣ_1-4アルキル及
びＣ_1-4アルコキシアルキル基である。本発明の化合物
は、抗痙攣剤の処置が必要な患者に様々な方法で投与可
能である。例えば、経口、経皮、皮下、静脈、筋内、直
腸、頬、鼻抗内及び眼を経路とした投与が可能である
が、経口投与が好ましい。本発明の一種又は複数の化合
物又はその塩は、一種又は複数の従来からの薬学的に用
いる補形剤と薬学的に許容される量において混合し、好
ましい経路による投与を行うための処方を与える。一般
に、そのような処方は、一種又は複数のキャリア又は希
釈剤を含んでもよい。有用なキャリアは、患者又はホス
トへ導入するような活性な薬剤と共に、混和性及び相溶
性を有する固体、半固体及び液体を含む。

【００２２】適するキャリアは、ラクトース、デキスト
ロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ス
ターチ、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネー
ト、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、メチル−又はプロピル−
ヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、ミネラルオイル及びその他を含む。混合物も実
施可能である。その他の有用な補形剤は、潤滑剤、湿潤
剤、ゲル化剤、乳化剤、防腐剤、着色剤、香料、風味増
進剤、乾燥剤等を含み、混合物でもよい。一般に、本発
明の化合物を含む組成物は約０.0１から約１０％の活性
化合物と、９９.9９から９０％の、又は他の適する量の
補形剤を含む。しかし、約１重量％から約９５重量％の
多量の活性な化合物を含む組成物が期待される。組成物
は、ユニット投与剤に形成されることが好ましく、各投
与剤は、約５から５００ｍｇ、より一般的には２５から
３００ｍｇの活性成分を含む。“ユニット投与剤”とい
う用語は、ヒト又は他の哺乳動物に対して単位投与を行
うのに適するように、物理的に分離されたユニットを意
味しており、各々は、必要な薬学上のキャリアと共に、
好ましい治療効果を得るように計算して予め決定した、
所定量の活性物質を含む。

【００２３】活性化合物は広い投与範囲に渡って有効で
ある。例えば、一日の投与量は、通常、体重に対して約
０.5から３００ｍｇ／ｋｇの範囲である。ヒト成人の治
療では、約１から５０ｍｇ／ｋｇの範囲で、一回又は複
数回投与することが好ましい。しかし、化合物の実際の
投与量は、治療する状態、投与される化合物の選択、投
与経路、年齢、体重、及び個々の患者の反応や患者の症
状の重度を含む関連した状況を考慮して医師により決定
されることは、理解されるであろう。てんかんの治療に
おいて、平均的な成人のヒトに対する構造式Ｉの化合物
の一日の投与量は、約５０ｍｇから約２０００ｍｇの範
囲でよく、通常、１から４回にわけて投与する。一つの
ユニット投与剤は、約2.５ｍｇから約５００ｍｇの活性
成分を含有している。一般に、構造式Ｉの化合物は、ヒ
トを含む哺乳類のてんかんの治療に対して、フェニトイ
ンの使用と同様に使用することができる。てんかんの治
療における医学的見地に関するその詳細は、Rail及びSc
hleifer らにより、Goodman and Gilman's The Pharmac
ological Basis of Therapeutics, 8th ed.;(Goodman G
ilman,A.; Rall, T. W.; Nies, A. S.; Taylor, P., Ed
s., Pergamon Press: New York, 1990; pp.436-462)に
報告されている。

【００２４】次の例は、本発明の様々な化合物の合成並
びにその抗痙攣作用及びメラトニン性作用を示してい
る。融点は、トーマス−フーバーユニメルト（Thomas-H
oover Unimelt ）キャピラリー融点測定装置(Model 640
6 K)を使用してキマックス（kimax)軟質ガラスキャピラ
リー管内で測定し、補正は行っていない。赤外線スペク
トルは、パーキン−エルマー（Perkin-Elmer 1800)フー
リエ変換赤外線スペクトル測定装置で測定し、ピークの
位置をカイザー（ｃｍ^-1）で示している。¹ＨＮＭＲス
ペクトルは、コンピューターでスイッチ変換可能な、
５.0ｍｍ¹Ｈ／¹³Ｃプローブが付いたブルーカー（Bruk
er AC-300)ＮＭＲ測定装置で測定した。化学シフトは、
テトラメチルシランを基準としたppm(δ）で表されてい
る。¹ＨＮＭＲ結合定数（Ｊ値）は、ヘルツ（Ｈｚ）で
表されており、スピンの多重度は、シングレット
（ｓ）、ダブレット（ｄ）、トリプレット（ｔ）、カル
テット（ｑ）、マルチプレット（ｍ）及び／又はブロー
ド（ｂ）で表されている。放電化学イオン化質量分析
（ＤＣＩ）は、0.３Torr圧においてイソブタン試薬ガス
を使用して、バキュメトリックス(Vacumetrics) 放電化
学イオン化プローブのついたフィネガン（Finnegan 450
0)四極子質量分析装置で測定した。元素分析は、ブリス
トルマイヤーズスクイブ社（ウォリングフォード、Ｃ
Ｔ）の分析室で行った。分析薄層クロマトグラフィー
（ＴＬＣ）は、0.２５ｍｍＥＭシリカゲル６０Ｆ−２５
４でコートしたガラスプレートで行い、分離フラッシュ
クロマトグラフィーは、ＥＭシリカゲル（３２−６２ｍ
ｍ）を用いて行った。使用した溶媒系は、それぞれの実
験項で報告している。反応、抽出及びクロマトグラフィ
ーに使用した全ての溶媒は、試薬グレードのものを使用
し、ナトリウム／ベンゾフェノンケチルから蒸留したテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）を除き、さらに精製を行わ
ず使用した。全ての無水反応は、窒素雰囲気下、火炎で
乾燥させたガラス器具を用いて行った。全ての市販の試
薬は、特に精製を行わなかった。特に記載しない限り、
ここで述べるパーセントは、全組成物の重量に基づいた
重量パーセントである。

【００２５】Ａ．合成

【実施例１】Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フ
ェニル〕プロパンアミド２−（２−アミノフェニル）ベンズイミダゾール（５.0
g，２３.0 mmol)、炭酸カリウム（９.5 g，６９.0 mmo
l)のアセトニトリル（３００ ml)溶液／懸濁液に、０℃
においてプロピオニルクロライド（２.3 g, ２３.0 mmo
l)を加えた。反応混合物の温度を室温にまで上昇させ、
一晩攪拌し、濾過を行い白色固体を除去した。これをア
セトニトリルでよく洗浄した。アセトニトリル溶液を減
圧下濃縮し、残渣をメチレンクロライドで抽出し、炭酸
カリウム (飽和溶液) で洗浄し、有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。メチレンクロライドを減圧下除去
し、残渣の固体をメタノールから再結晶した。m.p.＞20
0 ℃。¹ＨＮＭＲ（300 MHz, DMSO-d₆) δ 13.14(bs, 1
H), 13.00(s, 1H), 8.70(d, J=8.4Hz, 1H), 8.10(d, J=
8.0Hz, 1H), 7.71(d, J=7.2Hz, 1H), 7.57(d, J=8.3Hz,
1H), 7.46(t, J=8.0Hz, 1H), 7.31-7.20(m, 3H), 2.53
(q, J=7.5Hz, 2H), 1.23(t, J=7.5Hz, 3H)； ¹³ＣＮＭＲ
（75MHz, DMSO-d₆) δ 172.2, 150.9, 172.1, 138.4, 1
33.4, 130.7,127.3, 123.5, 122.7, 122.3, 119.8, 11
8.6, 115.2, 111.5, 31.1, 9.6；ＩＲ（ＫＢｒ）3262,
1662 cm ^-1；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅＭＨ⁺＝266 ；元素
分析、計算値Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₁/０.4Ｈ₂Ｏ₁：Ｃ, 70.5
3;Ｈ，5.64; Ｎ，15.37;Ｈ₂Ｏ ₁, 2.40; 実測値：Ｃ,
70.52;Ｈ，5.84; Ｎ，15.42;Ｈ₂Ｏ₁, 2.64. 実施例１のアシル化の技術を以後“方法Ａ”と呼ぶ。

【００２６】

【実施例２】Ｎ−〔２−（ベンズイミダゾール−２−イル）フェニ
ル〕メトキシアセトアミド２−（２−アミノフェニル）ベンズイミダゾール及びメ
トキシアセチルクロライドを用いて、スキーム１及び方
法Ａに従い合成した。精製はメタノールから再結晶を行
った。m.p.＞229-231 ℃。¹ＨＮＭＲ（300 MHz, DMSO-
d₆) δ 13.48(s, 1H), 13.11(bs, 1H), 8.80(dd, J=9,
1.5Hz, 1H), 8.10(dd, J=1.5, 9Hz, 1H), 7.63(bm, 2
H), 7.48(dt, J=1.5, 6Hz, 1H), 7.28(m, 3H), 4.09(s,
2H), 3.55(s, 3H) ；¹³ＣＮＭＲ（75MHz, DMSO-d₆) δ
169.26, 150.55, 137.58, 130.58,127.43, 123.20, 12
2.81, 120.09, 116.10, 72.22, 59.34,２種類の炭素が
観測されない。；ＩＲ（ＫＢｒ）3300-2600, 1650, 155
0, 1125, 740 cm ^-1；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅＭＨ⁺＝28
2 ；元素分析、計算値Ｃ₁₆Ｈ₁₅Ｎ₃Ｏ₂ ：Ｃ, 68.31;
Ｈ，5.37; Ｎ，14.94; 実測値: Ｃ, 68.52;Ｈ，5.46;
Ｎ，14.96. さらに、スキーム１及び方法Ａに従い行った幾つかの実
施例を下記の表１に示した。

【００２７】

【化１６】

【００２８】

【表１】実施例Ｒ′ 収率（％）融点（℃）３ｎ−プロピル２８２１４−２１６４シクロプロピル１４２３５−２３６５ｉ−プロピル１３２０２６シクロブチル３１＞２１０７ビニル３３＞２２５８ＣＨ＝ＣＨＣＨ₃ ３＞２２５９ＣＨ (ＣＨ₃)＝ＣＨ６４２２１−２２３

【００２９】

【実施例１０】Ｎ−〔２−（ベンズイミダゾール−２−イル）フェニ
ル〕−Ｎ’−メチルウレアこの実施例はスキーム２に示されている。２−（２−ア
ミノフェニル）ベンズイミダゾール（５.0 g, ２３.9 m
mol)のトルエン（３００ ml)溶液に、メチルイソシアネ
ート（１.5 ml, 2６.0 mmol)を加え、反応混合物を一晩
攪拌した。トルエンを減圧下濃縮し、黄色の油状物質を
得た。これをシリカゲル(20:1)クロマトグラフィーで、
溶媒を５％メタノール／メチレンクロライドを用いて精
製し、生成物を白色固体（４.6 g, 収率７２％）として
得た。m.p.＞220 ℃¹ＨＮＭＲ（300MHz, DMSO-d₆)δ 1
2.9(bs, 1H), 11.9(s, 1H), 8.50(d, J=8.4Hz, 1H), 8.
00(d, J=7.9Hz, 1H), 7.66(s, 2H), 7.38(t,J=8Hz, 1
H), 7.28-7.24(m, 2H), 7.07(t, J=7.4Hz, 2H), 2.74
(d, J=3.5Hz, 3H) ；¹³ＣＮＭＲ（75MHz, DMSO-d₆) δ
155.80, 151.3, 140.3, 130.3, 127.1, 122.5, 120.4,
119.3, 114.1, 26.6,５種類の炭素が観測されない。；
ＩＲ（ＫＢｒ）3344, 1672 cm ^-1；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／
ｅＭＨ⁺＝267 ；元素分析、計算値Ｃ₁₅Ｈ₁₄Ｎ₄Ｏ₁：
Ｃ, 67.65;Ｈ，5.30; Ｎ，21.04; 実測値: Ｃ, 67.59;
Ｈ，5.24; Ｎ，21.07.

【００３０】

【実施例１１】Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズオキサゾール−２−イル）フ
ェニル〕アセトアミド本化合物はスキーム３を用いた多段階合成で合成した。
２−アミノフェノール（５.0 g，４５.8１ mmol)及び２
−ニトロベンズアルデヒド（６.9２ g，４５.8１ mmol)
のシクロヘキサン（２００ ml)懸濁液を、ディーンスタ
ーク装置を用いて５時間加熱蒸留し、水分を除去した。
反応混合物を減圧下濃縮し、相当するイミンの明黄色の
結晶（１0.７１ g, 収率９７％）を得た。このイミン
（７.8８ g, ３２.5６ mmol)のメチレンクロライド（２
００ ml)溶液にＡｇ₂Ｏ（９.0５ g, ３９.0７ mmol)を
加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下
除去し、２−（２−ニトロフェニル）ベンズオキサゾー
ルの固体を得た。この生成物をＰｔＯ₂（0.３ g) と共
にエタノール（２００ ml)に懸濁し、水素（６０ psi)
を充填した。反応混合物をパール装置を用いて３時間振
盪した。セライトで濾過を行い、濾液を減圧除去して黄
色の固体を得た。¹ＨＮＭＲは、目的の２−（２−アミ
ノフェニル）ベンズオキサゾール（3.８５ g)であるこ
とを示した。これを方法Ａに従ってアセチル化を行い、
シクロヘキサン／酢酸エチルから再結晶を行って精製し
た。m.p.125-128 ℃。¹ＨＮＭＲ（300MHz, DMSO-d₆)δ
11.48(s, 1H), 8.54(d, J=9Hz, 1H), 8.13(dd, J=1.5,
9Hz, 1H), 7.80-7.75(m, 2H), 7.57(m, 1H), 7.45(m,
2H), 7.25(t, J=9Hz, 1H), 2.23(s, 3H)；¹³ＣＮＭＲ
（75MHz, DMSO-d₆) δ 168.79, 161.46, 148.92, 140.3
9, 138.59, 132.89, 128.62, 126.18, 125.28, 123.37,
120.29, 119.83, 113.05, 111.07, 25.15；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）3270, 1685, 1540, 1240, 750 cm^-1；ＭＳ（ＤＣ
ｌ）ｍ／ｅＭＨ⁺＝253 ；元素分析、計算値Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ
₂Ｏ₂：Ｃ, 71.42;Ｈ，4.79; Ｎ，11.10; 実測値:
Ｃ, 71.24 ; Ｈ，5.14; Ｎ，10.76.

【００３１】

【実施例１２】Ｎ−〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル）フェニ
ル〕−Ｎ’−メチルウレア化合物はスキーム３に従い合成した。２−（２−アミ
ノ）フェニルベンズオキサゾール（１.6 g，7.６ mmol)
（合成は実施例１１に記載されている。）のトルエン溶
液にメチルイソシアネート（０.4７ g，８.3１ mmol)を
加えた。反応混合物を穏やかに蒸留しながら一晩加熱し
た。反応混合物を冷却すると白色固体が沈殿した。これ
を濾過により採取して、アセトニトリル／メタノールよ
り再結晶し、減圧下乾燥し、０.1３２ gの白色固体を得
た（収率７％）。m.p.226-227 ℃。¹ＨＮＭＲ（300MH
z, DMSO-d₆)δ 10.96(bs, 1H), 8.48(d, J=9Hz, 1H),
8.09(d, J=6Hz, 1H), 7.78(m, 2H), 7.45(m,3H), 7.35
(bs, 1H), 7.08(t, J=6Hz, 1H), 2.71(bs, 3H)；¹³ＣＮ
ＭＲ（75MHz,DMSO-d₆) δ 161.6, 155.3, 148.7, 140.
7, 132.5, 128.1, 125.8, 125.0, 120.76, 119.5, 119.
1, 110.91 ；ＩＲ（ＫＢｒ）3300, 1665, 1550, 1250,
750 cm ^-1；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅＭＨ⁺＝268 ；元素
分析、計算値Ｃ₁₅Ｈ₁₃Ｎ₃Ｏ₂：Ｃ, 67.41;Ｈ，4.90;
Ｎ，15.72; 実測値: Ｃ, 67.39;Ｈ，4.85; Ｎ，15.74.

【００３２】

【実施例１３】Ｎ−〔２−（ベンズチアゾール−２−イル）フェニル〕
アセトアミド本化合物はスキーム４に従い多段階合成で合成した。２
−アミノチオフェノール（２.0 g，１５.9７ mmol)のポ
リリン酸ペーストを調製した。オルト−アントラニル酸
（２.9１ g，１５.9７ mmol)を加え、反応混合物を、窒
素雰囲気下で３時間、約２５０℃に加熱した。反応混合
物を１７５℃に冷却し、攪拌しながら水中にすばやく一
度に加えた。得られた固体を濾過により採取し、Ｋ₂Ｃ
Ｏ₃（飽和溶液）で洗浄し、減圧下乾燥した。¹ＨＮＭ
Ｒ（ DMSO-d₆）及びＭＳスペクトルは、目的の２−（２
−アミノフェニル）ベンズチアゾールであることを示し
ている。これを方法Ａに従ってアセチル化を行い、シク
ロヘキサン／酢酸エチルから再結晶を行って精製した。
m.p.124-125 ℃¹ＨＮＭＲ（300MHz, DMSO-d₆)δ 11.83
(bs, 1H), 8.42(d, J=8Hz, 1H), 8.12(m, 2H), 7.90(d
d, J=1, 12Hz, 1H), 7.52(m, 3H), 7.24(t, J=6Hz, 1
H), 2.19(s, 3H)；¹³ＣＮＭＲ（75MHz, DMSO-d₆) δ 16
8.83, 167.46, 152.19, 137.29, 133.13, 131.82, 129.
92, 126.80, 125.98, 123.82, 122.71, 122.05, 121.3
1, 119.99, 24.88；ＩＲ（ＫＢｒ）1690, 1540, 940, 7
40 cm ^-1；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅＭＨ⁺＝269 ；元素分
析、計算値Ｃ₁₅Ｈ₁₂Ｎ₂Ｏ₁Ｓ₁：Ｃ, 67.14;Ｈ，4.5
1; Ｎ，10.44; 実測値: Ｃ, 67.12;Ｈ，4.73; Ｎ，10.
51.

【００３３】

【実施例１４】Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−イル）フェニル〕アセトアミド、本化合物はスキーム５に従い合成した。アミノ前駆体
（中間体）は、２，３−ジアミノピリジン（５.0 g，４
５.8 mmol)及び３−アミノ安息香酸（６.2８ g，４５.8
mmol)をＰＰＡに加えたものを加熱して合成した。反応
混合物を２００℃で３時間攪拌し、水に加えた。得られ
た固体を濾過により採取し、エタノールから再結晶を行
い、１.0 gのベージュ色の固体を得た。これは¹ＨＮＭ
Ｒより目的の化合物であることが確認された。これを方
法Ａに従ってアセチル化を行った。最終生成物は、メタ
ノールから再結晶を行って精製した。m.p.＞250 ℃¹Ｈ
ＮＭＲ（300MHz, DMSO-d₆)δ 13.40(s, 1H),10.16(s, 1
H), 8.54(bs, 1H), 8.30(m, 1H), 7.99(d, J=9Hz, 1H),
7.84(d, J=9Hz, 1H), 7.69(d, J=9Hz, 1H), 7.47(t, J
=9Hz, 1H), 7.22(dd, J=6, 8Hz, 1H), 2.08(s, 3H) ；
¹³ＣＮＭＲ（75MHz, DMSO-d₆) δ 168.56, 152.71, 14
3.85, 139.92, 130.14, 129.38, 121.22, 121.08, 118.
10, 117.55, 24.06, ３種類の炭素が観測されない。；
ＩＲ（ＫＢｒ）3400, 3260, 1635, 1550, 740 cm^-1；
ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅＭＨ⁺＝253 ；元素分析、計算値
Ｃ₁₄Ｈ₁₂Ｎ₄Ｏ₁：Ｃ, 66.66;Ｈ，4.79; Ｎ，22.21;
実測値: Ｃ, 66.49;Ｈ，4.88; Ｎ，21.85.

【００３４】

【実施例１５】Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イル）フェニル〕アセトアミド本化合物はスキーム６に従い多段階合成で合成した。４
−メトキシ−１，２−フェニレンジアミン二塩酸塩
（４.2 g，３０.4３ mmol)をＮａＯＨ（３Ｎ）に溶解
し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾
燥し、溶媒を減圧下濃縮し、油状物質を得た。¹ＨＮＭ
Ｒは、この遊離の塩基が純品であることを示した。これ
にニトロベンゼン（１００ ml)及びオルト-ニトロベン
ズアルデヒド（1.０９ g, ７.2４ mmol)を加え、反応混
合物を一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、エ
タノール−ＨＣｌ（７.2Ｍ）に加えた。エーテルを加え
ると赤色の固体が沈殿した。沈殿物を採取し、メタノー
ルに溶解し、チャーコールを加えて濾過を行った。メタ
ノールを水蒸気浴上で濃縮し、生成物をベージュの固体
として沈殿させた。¹ＨＮＭＲ（DMSO-d₆)は、目的の４
−メトキシ−２−（２−ニトロフェニル）ベンズイミダ
ゾール（３.8９ g, 収率４８％）であることを示した。
この生成物（２.9０ g, １２.1 mmol)及びＰｔＯ
₂（０.1 g) をＥｔＯＨ（１５０ ml)に懸濁し、Ｈ₂(６
０ psi) を充填した。反応混合物をパール水素添加装置
を用いて１時間振盪した。セライトで濾過を行い、濾液
を減圧濃縮して目的の４−メトキシ−２−（２−アミノ
フェニル）ベンズイミダゾールの黄色固体を得た。これ
を方法Ａに従ってアセチル化を行い、メタノールから再
結晶を行って精製した。m.p.212-213 ℃¹ＨＮＭＲ（30
0MHz, DMSO-d₆)δ (二種類の構造異性体の混合物) 8.66
(d, J=9Hz, 1H), 8.05(d, J=9Hz, 1H), 7.61(d, J=9Hz,
0.5H), 7.44(m, 1.5H), 7.28(bs, 0.5H), 7.20(t, J=7
Hz,1H), 7.01(d, J=1.5Hz, 0.5H), 6.86(m, 1H), 3.81
(s, 3H), 2.22 and 2.25(s,3H) ；¹³ＣＮＭＲ（75MHz,
DMSO-d₆) δ (二種類の構造異性体の混合物) 168.43, 1
56.69, 155.81, 150.90, 149.95, 142.90, 138.23, 13
8.01, 136.55, 134.22, 130.35, 130.14, 127.81, 126.
88, 122.64, 119.69, 119.25, 115.30, 113.46, 111.8
0, 100.87, 94.32, 55.48, 25.20 ；ＩＲ（ＫＢｒ）330
0-2600, 2750, 1635, 1545, 1270, 815 cm ^-1；ＭＳ
（ＤＣｌ）ｍ／ｅＭＨ⁺＝281 ；元素分析、計算値Ｃ₁₆
Ｈ₁₄Ｎ₃Ｏ₂：Ｃ, 68.56;Ｈ，5.03; Ｎ，14.99; 実測
値: Ｃ, 68.23;Ｈ，5.42; Ｎ，14.8.

【００３５】

【実施例１６】Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール
−２−イル）フェニル〕メトキシアセトアミドスキーム６に従い、４−メトキシ−２−（２−アミノフ
ェニル）ベンズイミダゾールを実施例３と同様に合成し
た。メトキシアセチルクロライドを用いて方法Ａに従っ
てアシル化を行った。シクロヘキサン／酢酸エチルから
再結晶を行い、白色固体０.1００ g (収率５％）を得
た。m.p.200-201 ℃¹ＨＮＭＲ（300MHz,DMSO-d₆)δ 1
3.44(bs, 1H), 8.77(dd, J=1.5, 9Hz, 1H), 8.51(dd, J
=1.5, 9Hz,1H), 7.52(d, J=9Hz, 1H), 7.44(t, J=9Hz,
1H), 7.25(t, J=9Hz, 1H), 7.06(d, J=2.4Hz, 1H), 6.8
8(dd, J=2.4, 11.1Hz, 1H), 4.08(s, 2H), 3.78(s, 3
H), 3.54(s, 3H)；¹³ＣＮＭＲ（75MHz, DMSO-d₆) δ 16
9.19, 156.27, 150.15, 137.27, 130.14, 127.13, 123.
16, 120.03, 116.40, 112.25, 96.79, 72.24, 59.35,5
5.50,３種類の炭素が観測されない。；ＩＲ（ＫＢｒ）3
500-2500, 1670, 1550,1300-1200, 1200-1100, 750 cm
^-1；ＭＳ（ＤＣｌ）ｍ／ｅＭＨ⁺＝312 ；元素分析、計
算値Ｃ₁₇Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏ₂：Ｃ, 65.58;Ｈ，5.50; Ｎ，13.5
0; 実測値: Ｃ, 65.72;Ｈ，5.66; Ｎ，13.10

【００３６】Ｂ．生物活性本発明の化合物の抗痙攣作用を２種類の標準的な、てん
かんの動物モデルを用いて測定した。これは、最大電気
ショック試験（maximal electroshock test)（ＭＥＫ）
と、ペンチレンテトラゾール（ＰＴＺ）誘導急発作によ
る方法である。メラトニン性作用はハムスター視床下部
組織内における結合(binding) 試験を行い測定した。１．ペンチレンテトラゾール誘導急発作試験使用したＰＴＺ試験は、P.C.T.公報ＷＯ９３／０５７２
（ＰＣＴ／ＵＳ９２／０７６７５）（１９９３年４月１
日）に記載された方法を用いた。ＰＴＺ法では、メスの
Ｃ５７ＢＩ／６マウス（１７−２６ｇ）に、ペンチレン
テトラゾール７５ｍｇ／ｋｇをi.p.投与する３０分前
に、試験化合物又はビヒクルをi.p.投与（０.1 ml/２０
g) した。比較化合物（エトスクシイミド、トリメタジ
オン及びペントバルビタール）は、活性のピーク及び文
献に報告されている投与量の範囲内で、様々な投与量で
試験を行った。一つのグループにマウスを１０匹用い
た。投与後、マウスはそれぞれ観察檻に入れ、１時間観
察を行った。ＰＴＺを投与後、３０分の間急発作に関し
て以下のことを測定した。前痙攣作用の始まりまでの潜
伏期（Pre)、５秒以上の最初の間代性痙攣の始まりまで
の潜伏期（First)、最初の強度の全身性間代／強直急発
作の始まりまでの潜伏期（IGS)及び生存時間（Surv Tim
e)。続く３０分間は、死亡までの時間のみ測定した。ビ
ヒクル（比較）と比べて、痙攣の始まりを著しく遅延さ
せたか又は死亡までの時間を遅延（又は回避）させた化
合物を、抗痙攣剤とした。比較化合物又は試験化合物に
よる動物処置の著しい差異をスチューデントのｔ検定を
使用して決定した。

【００３７】２．最大電気ショック試験使用したＭＥＳの方法は、SwinyardらによりJ. Pharmac
ol, Expt. Ther., (1952)106, 319 、及びL.A. Woodbur
y らによりArch, Int. Pharmocodyn, (1952),92-97 に
報告されている試験に基づいている。これらの試験は、
また、米国特許第５，２４２，９４２号及び米国特許第
５，２４０，９３７号にそれぞれ記載されている。ＭＥ
Ｓ法では、メスのＣ５７ＢＩ／６マウス（１７−２６
ｇ）に、角膜電極を通して0.２秒間５０ミリアンペアの
電流を流して、強直痙攣を起こした。試験前、動物には
餌及び水を欠かさずに与えた。化合物を、ＭＥＳの３０
分前にi.p.投与した。比較化合物（フェニトイン、カー
バマゼピン、フェノバルビタール、及びバルプロン酸）
は、活性のピーク及び文献に報告されている投与量の範
囲内で、試験を行った。一つのグループにマウスを７匹
用いた。この試験において、抗痙攣作用は、後脚の強直
な伸長（extension)を回避することにより示された。そ
れぞれの化合物の５０％有効量（ＥＤ₅₀）を測定し、比
較化合物のＥＤ₅₀と比較した。構造式Ｉの選択した化合
物の抗痙攣作用を表２に示した。

【００３８】

【表２】表２選択した構造式Ｉの化合物の抗痙攣作用ＭＥＳ^** ＰＴＺ^*抗痙攣作用の結果実施例の結果 Pre First Surv Time IGS Surv. １＋＋＋２＋＋ 10 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ 11 ＋＋ 12 ＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋ 13 ＋＋＋ 15 ＋＋＋＋ ^* ５０ mg/kg i.p. ＰＴＺの結果：＋＝＞１００％コントロール；＋＋＝＞２００％コントロール；＋＋＋＝＞３００％コントロール；＋＋＋＋＝＞４００％コントロール^** ＭＥＳの結果：５０％有効量（ＥＤ₅₀）：＋＝＜１００ mg/kg；＋＋＝＜７５ mg/kg；＋＋＋＝＜２５ mg/kg Pre : 最初の痙攣までの潜伏期 First : 最初の急発作まで潜伏期 Surv Time : 生存率 IGS : 強度の全身性急発作 Surv : ＰＴＺ投与後１時間内の生存

【００３９】３．メラトニン性結合の測定メラトニンは、特有の受容体を通してその生物学的効果
を発揮する。生物学的に活性な、放射性元素でラベルし
たアゴニスト〔¹²⁵Ｉ〕−２−ヨードメラトニンの使用
により、様々な種における高い親和性を有するメラトニ
ン受容体の同定が可能となった。哺乳類の脳において、
オートラジオグラフィーの研究により、メラトニン受容
体の分布は２，３の特有の構造に限定された。メラトニ
ン受容体の分布は、近い関係の種であっても著しく異な
るが、最大の結合部位の密度は一般に視床下部の分離し
た核に起こる。ヒトにおいては、視床下部内の特有の〔
¹² ⁵Ｉ〕−２−ヨードメラトニンの結合は、完全に視交
差上核に集中しており、これはメラトニン受容体がヒト
生物時計内にあることを示唆している。次に示す試験
は、ハムスターの視床下部組織及び２−〔¹²⁵Ｉ〕−ヨ
ードメラトニンをアッセイに使用して、試験化合物のメ
ラトニン性結合を決定したものである。

【００４０】１）試薬ａ）１０ＮＮａＯＨを使用した５０ｍＭトリス−塩酸バ
ッファーｐＨ７.7（２０℃）ｂ）１０^-4Ｍの６−クロロメラトニン（５０％ＤＭＳ
Ｏ：５０％Ｈ₂Ｏで希釈したもの）ｃ）最終濃度を０.1ｎＭに希釈した２−〔¹²⁵Ｉ〕−ヨ
ードメラトニンソース：ＮＥＮ計算：ストック濃度固有活性＝2200 Ci/mMol 濃度＝236 mCi/ml ストック濃度 = (236 x 10^-6Ci/ml)/(2200Ci/mMol) = 1
07.3nMｃｐｍ／２０ｍｌ（濃度)(リットル/チューフ゛) = (1 x 10^-9m/L)(20 x 10^-6L) =
2 x 10 ^-14m x 固有活性 (2 x 10^-11mM)(2200Ci/mMol) = 4.4 x 10^-8
Ci x 崩壊因子 (4.4 x 10^-8)(1 on day made) = 4.4 x 10
^-8 x dpm/Ci定数 (4.4 x 10^-8)(2.22 x 10¹²dpm/Ci) = 97
680dpm= 73260cpm

【００４１】２）組織の作製オスの金色シリアハムスター（Golden Syrian hamster
s) を断頭し、脳をすばやく除去し冷却した。視床下部
をそのまま解体し、組織と共にドライアイスで凍結し、
−８０℃でアッセイを行うまで保存した。組織の重量を
測定し、２０ｍｌの氷冷したトリスバッファー（ａ）で
解凍し、セット（setting)１７でポリトロンにより１０
秒間処理を行い均質となるようにした。氷冷したトリス
（ａ）を４０ｍｌの容量となるように加えた。均質化し
たものをSorvall-SS-34 head中で19,000rpm(44,000×g)
で１０分間４℃で、遠心分離を行った。得られた上澄み
液をデカンテーションで除去した。得られたペレットを
さらに２０ｍｌのトリス−塩酸中で再均質化を行い、同
様に希釈及び遠心分離を行った。上澄み液をデカンテー
ションで除去した。得られたペレットを元の組織１ｇ当
たり２０倍体積のトリス−塩酸中で均質化を行い、凍結
して氷上にアッセイまで保存した。

【００４２】３）実験方法チューブ緩衝液 10^-4M BMS 2-[¹²⁵I]- 組織＃ (a) 6-クロロ化合物ヨード均質体メラトニンメラトニン (1:20) 全量 1,2 20ml ---- ---- 20ml 160ml ブランク 3,4 ---- 20ml ---- 20ml 160ml 未知試料 5,6 ---- ---- 20ml濃度1 20ml 160ml 7,8 --- ---- 20ml濃度1 20ml 160ml ４）培養０℃（氷浴）で１時間。組織の均質化を行ったものを
（氷浴中の）アッセイチューブに最後に加える。組織を
加えて１時間してから、５ｍｌの氷冷したバッファー
（ａ）をアッセイチューブに加え、Hoeferシングルフィ
ルターマニホールドを使用して濾過した。フィルターを
５ｍｌのバッファーで２回洗浄した。５）活性ＩＣ₅₀値が1000より小さい化合物を活性であるとする。参考文献：Duncan, M.J., Takahashi, J.S. and Duboco
vich, M.L. 2-[¹²⁵I]-Iodomelatonin Binding Sites in
Hamster Brain Membranes: Pharmacological Characte
ristics and Regional Distribution 構造式Ｉの選択した化合物のメラトニン性結合データを
表３に示した。

【００４３】

【表３】表３選択した構造式Ｉの化合物のメラトニン性結合実施例ＩＣ₅₀（ｎＭ）^* １＋４＋８＋ 12 ＋＋ 13 ＋＋ 14 ＋ 15 ＋＋＋16 ＋＋＋＋ ^* ＩＣ₅₀（ｎＭ）はナノモル濃度で表されており、これ
は、ハムスターの視床下部組織のメラトニン結合部位か
ら放射性ラベルが５０％置換する量である。スコア：＋＝１００−６００ｎＭ，＋＋＝２５−１００
ｎＭ，＋＋＋＝１０−２５ｎＭ，＋＋＋＋＝＜１０ｎ
Ｍ．

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 263/56 277/66 471/04 １０７Ｋ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ (72)発明者アストリッドエイオーティースアメリカ合衆国コネチカット州 06430 フェアフィールドロングディーンロード 157

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記の構造式（Ｉ）で表される化合物
又はその薬学的に許容される塩。【化１】式中、Ｒ＝Ｈ又はＣ_1-4アルコキシ；Ｘ＝ＣＨ又はＮ；
Ｙ＝ＮＨ、Ｏ又はＳ；Ｚ＝Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シク
ロアルキル、Ｃ_2-3アルケニル、ＮＨ₂、Ｃ_1- ₄アルキ
ルアミノ又はＣ_1-4アルコキシアルキルを表す。ただ
し、Ｒ＝Ｈ、Ｘ＝ＣＨかつＹ＝ＮＨのとき、ＺはＣＨ₃
を表さず、またＲ＝Ｈ、Ｘ＝Ｎ、かつＹ＝ＮＨであり、
ＮＨＣ（Ｏ）Ｚがパラ位にあるとき、ＺはＣＨ₃を表さ
ない。
【請求項２】Ｘ＝ＣＨである請求項１記載の化合
物。
【請求項３】Ｚ＝ＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅、ＮＨＣＨ₃又
はＣＨ₂ＯＣＨ₃である請求項２記載の化合物。
【請求項４】Ｙ＝ＮＨである請求項１〜３いずれか
一項に記載の化合物。
【請求項５】Ｒ＝Ｈ又はＯＣＨ₃である請求項１記
載の化合物。
【請求項６】Ｚ＝ＣＨ₃又はＣＨ₂ＯＣＨ₃である
請求項４記載の化合物。
【請求項７】Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズイミダゾー
ル−２−イル）フェニル〕−Ｎ’−メチルウレア、Ｎ−
〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２
−イル）フェニル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（ベンズ
イミダゾール−２−イル）フェニル〕プロパンアミド、
Ｎ−〔２−（ベンズオキサゾール−２−イル）フェニ
ル〕−Ｎ’−メチルウレア、Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズ
イミダゾール−２−イル）フェニル〕メトキシアセトア
ミド、Ｎ−〔２−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾール−２−イル）フェニル〕メトキシアセトアミド、
Ｎ−〔３−（１Ｈ−イミダゾ〔４，５−ｂ〕ピリジン−
２−イル）フェニル〕アセトアミド、Ｎ−〔２−（１Ｈ
−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル〕シクロプ
ロパンカルボキサミド、Ｎ−〔２−（１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール−２−イル）フェニル〕−トランス−２−ブテ
ンアミド、Ｎ−〔２−（ベンズイミダゾール−２−イ
ル）フェニル〕プロパンアミド、及びＮ−〔２−（ベン
ズチアゾール−２−イル）フェニル〕アセトアミドから
なる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項８】抗痙攣剤として有効量の請求項７記載
の化合物及び薬学的に許容されるキャリアを適する量含
む抗痙攣性医薬組成物。
【請求項９】メラトニン性薬剤として有効量の請求
項７記載の化合物及び薬学的に許容されるキャリアを適
する量含むメラトニン性医薬組成物。
【請求項１０】抗痙攣剤として有効量の請求項７記
載の化合物を哺乳類に投与する工程を含む、哺乳類にお
いて抗痙攣作用を誘導する方法。
【請求項１１】メラトニン性薬剤として有効量の請
求項７記載の化合物を哺乳類に投与する工程を含む、哺
乳類においてメラトニン性作用を誘導する方法。
【請求項１２】請求項７記載のＮ−〔２−（１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル〕−Ｎ’−メ
チルウレア。
【請求項１３】請求項７記載のＮ−〔２−（５−メ
トキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニ
ル〕アセトアミド。
【請求項１４】請求項７記載のＮ−〔２−（ベンズ
イミダゾール−２−イル）フェニル〕プロパンアミド。
【請求項１５】請求項７記載のＮ−〔２−（ベンズ
チアゾール−２−イル）フェニル〕アセトアミド。
【請求項１６】請求項７記載のＮ−〔２−（ベンズ
オキサゾール−２−イル）フェニル〕−Ｎ’−メチルウ
レア。
【請求項１７】請求項７記載のＮ−〔２−（１Ｈ−
ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル〕メトキシア
セトアミド。
【請求項１８】請求項７記載のＮ−〔２−（５−メ
トキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニ
ル〕メトキシアセトアミド。
【請求項１９】請求項７記載のＮ−〔２−（ベンズ
オキサゾール−２−イル）フェニル〕アセトアミド。