JPH06192091A - 血糖低下用およびアルツハイマー病治療用化合物 - Google Patents

血糖低下用およびアルツハイマー病治療用化合物

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JPH06192091A
JPH06192091A JP5224434A JP22443493A JPH06192091A JP H06192091 A JPH06192091 A JP H06192091A JP 5224434 A JP5224434 A JP 5224434A JP 22443493 A JP22443493 A JP 22443493A JP H06192091 A JPH06192091 A JP H06192091A
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phenyl
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thioxo
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Juliana M Bue-Valleskey
ジュリアナ・モード・ブエ−バレスキー
David C Hunden
デイビッド・チャールズ・ハンデン
Charles D Jones
チャールズ・デイビッド・ジョーンズ
Jill A Panetta
ジル・アン・パネッタ
Walter N Shaw
ウォルター・ノーマン・ショー
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 一群のロダニン誘導体を用いる高血糖症及び
アルツハイマー病の処置法を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示されるロダニン誘導体およびそ
の医薬的に許容し得る塩、ならびに当該化合物またはそ
の塩を含む医薬製的製剤。 ［式中、Ａｒは（置換）フェニル、ナフチル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、チエニル、フラニル、ピリジ
ル、ベンゾジオキサニル、インドリル等；Ｒ１はＨ，Ｃ
１〜６アルキル、（置換）フェニル等；Ｒ２，Ｒ３はＨ
または両者合体して結合；Ｒ４，Ｒ５はＨまたは両者合
体して＝ＳあるいはＨとＳＣＨ３；Ｒ６はＣ１〜６アル
キル、Ｃ３〜８シクロアルキル、−ＳＯ２ＣＨ３，−
（ＣＨ２）ｐ−Ｙ（但し、ｐ＝０．１〜３，Ｙ＝ＯＨ，
Ｃ１〜８アルコキシ、テトラゾリル等）；ｍは０．１〜
２；である］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はある種のロダニン誘導
体、その医薬的製剤、その製法およびアルツハイマー病
および高血糖症の治療にこの化合物を用いる方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】糖尿病はインシュリン、炭水化物、脂肪
および蛋白の代謝異常および血球の構造と機能の異常に
特徴付けられる全身性疾患である。しばしば尿に多量の
グルコースが存在する糖尿を伴う高血糖および尿を多量
に排泄する多尿症が急性糖尿病の一次的症候である。慢
性または長期に継続する糖尿には別の症候が随伴する。
この症候は血管壁の変性を含む。多数の器官がこの血管
の変化で影響されるが、眼と腎臓はもっとも感受性が高
いと思われる。インシュリンで治療した場合でも、慢性
糖尿病自身は盲目の主因の一つとなっている。糖尿病に
は二つのタイプがある。タイプＩの糖尿病は若年に始ま
り、ケトージスの傾向があり、重い症状を伴って生命の
初期に発達し、後年ほぼ確実に血管障害が関与してくる
と予想される。このタイプの糖尿病を治療するのは困難
で、体外インシュリンの投与が必要である。タイプＩＩ
の糖尿病は成人に進行し、ケトージス抵抗性で、生命の
後期に発病し、軽症で、より緩慢に進行する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】医科学史で最も顕著な
成果の一つは１９２２年にＢａｎｔｉｎｇとＢｅｓｔが
行ったヒトの糖尿病におけるインシュリンの治療効果の
証明である。しかし今日でも、この疾患の基本的な生化
学的病因は解明されておらず、糖尿病は未だに深刻な健
康上の課題である。米国人口の２％が何らかの型の糖尿
病に悩んでいると信じられている。血液のグルコース濃
度を低下する経口血糖降下剤の商品化は高血糖の治療に
重要な発展であった。経口血糖降下剤は通常成人型糖尿
病の治療に用いられる。多数のビグアナイドおよびスル
ホニル尿素誘導体が血糖降下剤として臨床的に用いられ
てきた。しかし、ビグアナイドは乳酸アチドージスを起
こす傾向があり、良好な血糖降下活性を示すスルホニル
尿素はしばしば重篤な低血糖を起こすので使用中に慎重
な注意を要するのであるが、この１０年間にわたって最
も効果的であった。Ｃｈｅｍｉｃａｌ・＆・Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３０巻、３５
６３頁(１９８２年)、Ｃｈｅｍｉｃａｌ・＆・Ｐｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３０巻、３
５８０頁(１９８２年)、Ｃｈｅｍｉｃａｌ・＆・Ｐｈａ
ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ・Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、３２巻、
２２６７頁(１９８４年)には血中グルコースおよび脂質
を低下する活性を持つ多数のチアゾリジンジオンが報告
された。シグリタゾンの抗糖尿病活性はＤｉａｂｅｔｅ
ｓ、３２巻、８０４頁(１９８３年)にも報告された。し
かし、これらの化合物は不十分な活性および／または重
篤な毒性問題のために使用し難いことが判明した。ま
た、ヒトの脳の変性疾患であるアルツハイマー病は世界
中の人をますます悩まし続けている。この病気は記憶喪
失、錯乱、見当識障害およびそれに伴う生活の楽しみの
喪失などを発現する進行性精神的衰退を起こす。現時点
では科学的に認められたアルツハイマー病治療法はな
い。このため、およびこの病気の消耗性のため、効果的
治療法の必要性は依然として緊急である。本発明は哺乳
類のグルコース濃度を低下できる一連の血糖降下剤に関
する。故に、本発明の目的の一つは優れた血糖効果作用
を持つ化合物を提供することである。本発明の血糖降下
剤の毒性学的効果は最小であると信じられる。故に、本
発明の化合物は糖尿病の治療に極めて有利に用いうる。
本発明はまたカテプシン阻害活性を持つ一連の化合物に
関する。以下に詳記するように、カテプシン(特にカテ
プシンＤ)阻害能のある化合物はアルツハイマー病の治
療に用いうる。故に、本発明の別の目的はアルツハイマ
ー病の治療に有用な化合物を提供することである。他の
目的、特性および有利性は以下の記載および請求項から
明らかになろう。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は式(Ｉ)
【化７】 ［ここに、Ａｒは(ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、トリ
フルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、フェニ
ル、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルチオフェニル、−ＣＯＯＲ7、 −Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2
Ｒ7または−Ｎ(Ｒ7)2［ここに、各Ｒ7は独立に水素また
はＣ1〜Ｃ6アルキルである］から独立に選ばれた置換基
１個から３個で置換されたフェニル、(ｉｉｉ)１−また
は２−ナフチル、(ｉｖ)２−または３−ベンゾフラニ
ル、(ｖ)２−または３−ベンゾチオフェニル、(ｖｉ)２
−または３−チエニル、(ｖｉｉ)２−、３−または４−
ピリジル、(ｖｉｉｉ)２−または３−フラニル、(ｉｘ)
１，３−ベンゾジオキサニル、(ｘ)置換１，３−ベンゾ
ジオキサニル、(ｘｉ)キノリニル、(ｘｉｉ)２−または
３−インドリルまたは(ｘｉｉｉ)Ｎ−置換２−または３
−インドリルであり、
【０００５】Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルフェニル、水素、またはフェニルである か、Ｃｌ、
Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、−Ｎ
Ｈ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2また
はＣ1〜Ｃ4アルキルチオから独立に選ばれた置換基１個
か２個で置換されたフェニルであり、Ｒ2およびＲ3は各
々水素であるか、両者が一緒になって結合を示し、Ｒ4
およびＲ5は各々水素であるか、両者が一緒になって＝
Ｓであるか、Ｒ4とＲ5の一方が水素である時は、他方は
−ＳＣＨ3であり、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−ＳＯ2Ｃ
Ｈ3または−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここに、ｐは０、１、２ま
たは３であり、Ｙはシアノ、−ＯＲ8、−(Ｃ＝Ｏ)−
Ｒ9、テトラゾリル、−ＮＲ10Ｒ11、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルチオまたは
【化８】 ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝
Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4アル キル)であり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ シまたはＮ
Ｈ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、Ｃ1〜
Ｃ6アルキル 、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
ル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、−(ＣＨ2)q
ＯＨ、−(ＣＨ2)qＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または−(ＣＨ
2)qＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)［ここにｑは１および６を含
む１〜６の整数である］であるか、Ｒ10およびＲ11は各
々が結合している窒素原子と一緒になってモルホリニ
ル、ピペリジニル、ピペリジニルまたはＮ−メチルピペ
ラジニル環である］である］であり、ｍは０、１または
２であるものとする。
【０００６】但し、Ａｒはフェニル環の４位がクロロ置
換基１個だけで置換されているフェニルでないものと
し、Ａｒはフェニル環の２位がＣＯＯＨ基で置換されて
いるフェニルでないものとし、Ａｒがフェニル環の３位
と４位がエトキシ基２個で置換されているフェニルであ
る時、Ｒ1は水素でなければならず、Ａｒはヒドロキシ
置換基２個だけで置換されているフェニルでないものと
し、Ｒ4およびＲ5が各々水素である時、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6
アルキルではないものとする］で示される化合物または
その医薬的に許容し得る塩をその血中グルコース濃度を
低下させる必要のある哺乳類にその医療的有効量を投与
することからなる哺乳類の血中グルコース濃度の低下法
に関する。
【０００７】また、本発明は式(Ｉａ）
【化９】 ［ここに、Ａｒは（ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8アル
キル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、ト
リフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、フェニ
ル、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ1〜
Ｃ4アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4
アルキルチオフェニル、−ＣＯＯＲ7、 −Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2
Ｒ7または−Ｎ(Ｒ7)2［ここに、各Ｒ7は独立に水素また
はＣ1〜Ｃ6アルキルである］から独立に選ばれた置換基
１個から３個で置換されたフェニルまたは(ｉｉｉ)１−
または２−ナフチルであり、
【０００８】Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルフェニル、水素、またはフェニルであるか、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、
ヒドロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ
1〜Ｃ4アルキル)、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2またはＣ1
〜Ｃ4アルキルチオから独立に選ばれた置換基１個か２
個で置換されたフェニルであり、Ｒ2およびＲ3は各々水
素であるか、両者が一緒になって結合を示し、Ｒ4およ
びＲ5は各々水素であるか、両者が一緒になって＝Ｓで
あるか、Ｒ4とＲ5の一方が水素である時、他方は−ＳＣ
Ｈ3であり、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−ＳＯ2ＣＨ3また
は−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここに、ｐは０、１、２または３で
あり、Ｙはシアノ、−ＯＲ8、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、テトラ
ゾリル、−ＮＲ10Ｒ11、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ
または
【化１０】 ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝
Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4アル キル)であり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ
4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ シまたはＮ
Ｈ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ
6アルキル、 Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
ル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、−(ＣＨ2)q
ＯＨ、−(ＣＨ2)qＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または−(ＣＨ
2)qＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)［ここにｑは１および６を含
めて１から６までの整 数である］であるか、Ｒ10およ
びＲ11は各々が結合している窒素原子と一緒になってモ
ルホリニル、ピペリジニル、ピペリジニルまたはＮ−メ
チルピペラジニル環である］である］であり、ｍは０、
１または２である］で示される化合物またはその医薬的
に許容し得る塩の医療的有効量をそのような処置を必要
とする哺乳類に投与することからなる該疾患に罹患して
いるか、罹患の疑いある哺乳類のアルツハイマー病処置
法に関する。
【０００９】本発明で用いる化合物の一部は新規であ
る。それ故、本発明はまた式(ＩＩ)
【化１１】 ［ここに、Ａｒは(ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8アルキ
ル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、トリ
フルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ4アルキルフェニル、ＮＯ2、
Ｆ、Ｃｌ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシフェニル、
チオフェニル 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオフェニル、−Ｃ
ＯＯＲ7、−Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7または−Ｎ(Ｒ7)2［ここ
に、各Ｒ7は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
る］から 独立に選ばれた置換基１個から３個で置換さ
れたフェニル、(ｉｉｉ)１−または２−ナフチル、(ｉ
ｖ)２−または３−ベンゾフラニル、(ｖ)２−または３
−ベンゾチオフェニル、(ｖｉ)２−または３−チエニ
ル、(ｖｉｉ)２−、３−または４−ピリジル、(ｖｉｉ
ｉ)２−または３−フラニル、(ｉｘ)１，３−ベンゾジ
オキサニル、(ｘ)置換−１，３−ベンゾジオキサニル、
(ｘｉ)キノリニル、(ｘｉｉ)２−または３−インドリル
または(ｘｉｉｉ)Ｎ−置換−２−または３−インドリル
であり、
【００１０】Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルフェニル、水素、フェニルであるか、Ｃｌ、Ｂｒ、
Ｆ、Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒド
ロキシ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1〜
Ｃ4アルキル)、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2またはＣ1〜Ｃ
4アルキルチオから独立に選ばれた置換基１個か２個で
置換されたフェニルであり、Ｒ2およびＲ3は各々水素で
あるか、両者が一緒になって結合を示し、Ｒ4およびＲ5
は各々水素であるか、両者が一緒になって＝Ｓである
か、Ｒ4とＲ5の一方が水素である時、他方は−ＳＣＨ3
であり、Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シク
ロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−ＳＯ2ＣＨ3または
−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここに、ｐは０、１、２または３であ
り、Ｙはシアノ、−ＯＲ8、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、テトラゾ
リル、−ＮＲ10Ｒ11、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオま
たは
【化１２】 ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝
Ｏ)−Ｃ1〜Ｃ4(アル キル)であり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ
4アルキルまたはＮＨ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独
立して水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、
−(ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)qＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2、
−(ＣＨ2)qＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)、Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
ル、フェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル［ここ
に、ｑは１および６を含む１から６までの整数である］
であるか、Ｒ10およびＲ11は各々が結合している窒素原
子と一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニルまたはＮ−メチルピペラジニル環である］であ
る］であり、ｍは０、１または２であるものとする。
【００１１】但し、Ａｒが(ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜
Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｆ、Ｃｌ、トリフ
ルオロメチル、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシフ
ェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ7)2ま
たは−ＣＯＯＲ7［ここに、各Ｒ7は独立に水素またはＣ
1〜Ｃ6アルキルである］から選ばれた置換基１個から３
個で置換されたフェニル、(ｉｉｉ)１−または２−ナフ
チル、(ｉｖ)２−または３−ベンゾフラニル、(ｖ)２−
または３−ベンゾチオフェニル、(ｖｉ)２−または３−
チエニル、(ｖｉｉ)２−または３−インドリル、(ｖｉ
ｉｉ)２−または３−フラニル、(ｉｘ)キノリニルまた
は(ｘ)２−、３−または４−ピリジルであり、Ｒ1が水
素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであり、Ｒ2およびＲ3が 一
緒になって結合を示し、ｍが０であり、Ｒ4およびＲ5が
一緒になって＝Ｓである時、Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ6
アルキル以外であるものとし、Ａｒがフェニルであり、
Ｒ1が水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ2およびＲ3
が一緒になって結合を示し、ｍが０であり、Ｒ4および
Ｒ5が一緒になって＝Ｓである時、Ｒ6はフェニルまたは
Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル以外であるものし、Ａｒはフ
ェニル環の４位がクロロ置換基１個だけで置換されてい
るフェニルではないものとし、Ａｒがフェニル環の３位
と４位にエトキシ基２個で置換されているフェニルであ
る時は、Ｒ1は水素でなければならず、Ａｒはフェニル
環の２位がＣＯＯＨ基で置換されているフェニルでない
ものとし、さらにＲ4およびＲ5が各々水素である時、Ｒ
6はＣ1〜Ｃ6アルキルではないものとする］で示される
新規化合物とその医薬的に許容し得る塩に関する。
【００１２】前記の式ＩＩで示される新規化合物の群に
加えて、本発明の方法に用いることができる化合物の他
の一部は新規であると思われる。この化合物は特定の公
知化合物(例えば、欧州特許出願第３４３６４３、３９
１６４４および３９８１７号ならびに米国特許第４５５
２８９１号参照)と構造的に類似しているが、実際には
この特許または出願には記載がない。それ自体、本発明
はまた以下の化合物とその医薬的に受容し得る塩を含
む。５−［(２−ニトロフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、５−［(４−フルオロフェ
ニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、５−［(２−チエニル)メチレン］−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン、５−［(２−フラニル)メチレン］
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−［(３，
４，５−トリメトキシフェニル)メチルメチレン］−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン、４−［(２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン)メチレン］安息香酸、５−
［(３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)メチレン］−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−［(３−ヒド
ロキシフェニル)メチルメチレン］−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン、５−［(３−メトキシ−４−ペント
キシフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン、５−［(３−ヒドロキシ−４−エトキシフェ
ニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、
【００１３】５−［(４−ペントキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−［(３
−エトキシ−４−プロポキシフェニル)メチレン］−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−［(３−プロポ
キシ−４−エトキシフェニル)メチレン］−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン、５−［(３，４−ジプロポキ
シフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン、５−［［３−(メチルオキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−
［［３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル)−４−ヒド
ロキシフェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキ
ソ−３−チアゾリジン酢酸、５−［(３，５−ジクロロ
−４−ヒドロキシフェニル)メチレン］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、５−［(３−エトキシ−４−ブ
トキシフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン、５−［(３−エトキシ−４−メトキシフェ
ニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、５−［［３，５−ビス(１−メチルプロピル)−４−
ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チ
オキソ−３−チアゾリジン酢酸、５−［(４−ブトキシ
フェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノン、５−［(３−メトキシ−４−ペントキシフェニル)
メチレン］−２−チオキソ−３−メチル−４−チアゾリ
ジノン、５−［(３−メトキシ−４−オクトキシフェニ
ル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
５−［(３，５−ジメトキシ−４−ペントキシフェニル)
メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−
［［３−(１，１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキシ−
５−(メチルチオフェニル)フェニル］メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン、５−［［３−エトキシ
−４−ヒドロキシ−５−(メチルチオフェニル)フェニ
ル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
５−［［３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−(メチル
チオフェニル)フェニル］メチレン］−２−チオキソ−
３−メチル−４−チアゾリジノン、５−［［３−エトキ
シ−４−ヒドロキシ−５−(メチルチオフェニル)フェニ
ル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チア
ゾリジン酢酸。
【００１４】前記化合物の一部および、殊に、５−
［(４−ペントキシフェニル)メチレン］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン、５−［(３−プロポキシ−４−
エトキシフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チ
アゾリジノン、５−［(３−エトキシ−４−ブトキシフ
ェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、５−［(４−ブトキシフェニル)メチレン］−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン、５−［(３−メトキシ−
４−ペントキシフェニル)メチレン］−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン、５−［［３，５−ビス(１，１−
ジメチルエチル)−４−ヒドロキシフェニル］メチレ
ン］−４−オキソ−２−チオキソ−３−チアゾリジン酢
酸および５−［［３，５−ビス(１−メチルプロピル)−
４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−オキソ−２
−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸(特に最後の三化合
物)は当業界で公知の類似化合物とくらべて哺乳類の血
中グルコース濃度を低下させる優れた性能を持つ。この
驚くべき活性のため、この化合物は殊に好適な本発明の
化合物である。
【００１５】さらに、５−［［３−(１，１−ジメチル
エチル)−４−ヒドロキシ−５−(メチルチオフェニル)
フェニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジ
ノンは当業界で公知の類似化合物と比べてカテプシンＤ
濃度を阻害する優れた性能を持つことが判明した。この
驚くべき活性のため、この化合物は殊に好適な本発明の
化合物である。
【００１６】最後に、本発明は、本発明の化合物または
その医薬的に受容し得る塩を医薬的に受容し得る担体、
希釈剤または添加剤の１個またはそれ以上と共に含む医
薬的製剤に関する。
【００１７】本明細書中で用いる用語「Ｃ1〜Ｃ8アルキ
ル」は直線または分枝鎖のアルキル基で炭素原子１個か
ら８個を持つ。典型的なＣ1〜Ｃ8アルキル基はメチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル
などを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ8アルキル」はその定義内に
用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキル」と「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」を含
む。用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル」はフェニル環に
結合する炭素原子１個ないし４個を持つ直線または分枝
鎖のアルキル基を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4アルキルフェ
ニル基はメチルフェニル、エチルフェニル、ｎ−プロピ
ルフェニル、イソプロピルフェニル、ｎ−ブチルフェニ
ル、イソブチルフェニルおよびｔｅｒｔ−ブチルフェニ
ルを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオフェニル」はチ
オフェニル基に結合する炭素原子１個ないし４個を持つ
直線または分枝鎖のアルキル基を示す。典型的なＣ1〜
Ｃ4アルキルチオフェニル基はメチルチオフェニル、エ
チルチオフェニル、イソブチルチオフェニルなどを含
む。同様に、用語「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシフェニル」はフ
ェノキシ基に結合する炭素原子１個ないし４個を持つ直
線または分枝鎖のアルキル基を示す。典型的なＣ1〜Ｃ4
アルキルオキシフェニル基はメトキシフェニル、エトキ
シフェニル、プロピルオキシフェニルなどを含む。「Ｃ
1〜Ｃ8アルコキシ」は炭素原子１個から８個を持つ直線
または分枝鎖のアルキル鎖で分子の他の部分に酸素原子
を介して結合しているものを示す。典型的なＣ1〜Ｃ8ア
ルコキシ基はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキ
シ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘ
プトキシなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ」はそ
の定義内に「Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ」を含む。
【００１８】「Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ」は炭素原子１個
から８個を持つ直線または分枝鎖のアルキル鎖で分子の
他の部分に硫黄原子を介して結合しているものを示す。
典型的なＣ1〜Ｃ8アルキルチオ基はメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチ
オ、オクチルチオなどを含む。用語「Ｃ1〜Ｃ8アルキル
チオ」はその定義内に用語「Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオ」を
含む。用語「Ｃ2〜Ｃ6アルケニル」は炭素原子２個ない
し６個を持つ直線または分枝鎖の二重結合を持つ鎖基を
示す。それ自身、この用語はエチレン、プロピレン、１
−ブテン、２−ブテン、２−メチル−１−プロペン、１
−ペンテン、２−メチル−２−ブテンなどを含む。用語
「Ｃ2〜Ｃ6アルキニル」は炭素原子２個ないし６個を持
つ直線または分枝鎖の三重結合を持つ鎖基を示す。それ
自身、この用語はアセチチレン、プロピン、１−ブチ
ン、２−ヘキシン、１−ペンチン、３−エチル−１−ブ
チンなどを含む。用語「Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル」はシ
クロプロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなど
のような炭素原子３個ないし８個を持つ飽和の脂環基を
示す。用語「１，３−ベンゾジオキサニル」と用語「置
換−１，３−ベンゾジオキサニル」は式
【化１３】 ［ここに、Ｒは独立に水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルであ
る］で示される構造を示す。「キノリニル」は分子の他
の部分にその４、５、６、７または８位で結合するキノ
リン環系を示す。「Ｎ−置換−２−または３−インドリ
ル」は環系の窒素原子がＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルフェニルまたはＣ1〜Ｃ8シクロアルキル基で置換
されている２−または３−インドリル環系を示す。
【００１９】用語「医薬的に受容し得る塩」は前式で示
される化合物の生物に実質的に無毒な塩を示す。典型的
な医薬的に受容し得る塩は前式で示される化合物とその
化合物に存在する置換基の種類に従って、医薬的に受容
し得る鉱酸または有機酸あるいは医薬的に受容し得るア
ルカリ金属または有機塩基との反応で製造されるものを
含む。医薬的に受容し得る塩を製造するために用いうる
医薬的に受容し得る鉱酸の例は塩酸、燐酸、硫酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、亜燐酸などを含む。医薬的に受
容し得る塩を製造するために用いうる医薬的に受容し得
る有機酸の例は脂肪族モノまたはジカルボン酸、シュウ
酸、炭酸、クエン酸、コハク酸、フェニル置換アルカン
酸、脂肪族または芳香族スルホン酸などを含む。鉱酸ま
たは有機酸から製造される医薬的に受容し得る塩は塩酸
塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫
酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、燐酸塩、一水素燐酸塩、
二水素燐酸塩、メタ燐酸塩、ピロ燐酸塩、ヨウ化水素酸
塩、フッ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、ギ酸
塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ｐ−トルエンス
ルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩などを
含む。カルボキシ、カルボニル、ヒドロキシまたはスル
ホキシド基を含む式Ｉ、ＩａまたはＩＩで示される多数
の化合物は医薬的に受容し得るアルカリ金属または有機
塩基との反応で医薬的に受容し得る塩に変換しうる。医
薬的に受容し得る塩を製造するのに用いうる医薬的に受
容し得る有機塩基はアンモニア、トリエタノールアミ
ン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む。医薬
的に受容し得るアルカリ金属塩基の例は、一般式ＭＯＲ
13(ここに、Ｍはたとえばナトリウム、カリウムまたは
リチウムなどのアルカリ金属原子、Ｒ13は水素またはＣ
1〜Ｃ4アルキルを示す)の化合物を含む。本発明の塩の
一部を構成する特定のアニオンまたはカチオンはその塩
が全体として医薬的に受容し得るもので、アニオンまた
はカチオン部分が望ましくない性質に寄与しない限り、
限定的ではないことを認識すべきである。
【００２０】血中グルコース濃度を低下させる本発明の
方法に好適な化合物の群では式Ｉで示される化合物のう
ち、Ａｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、Ｒ4とＲ5が式Ｉでの定
義と同意義であり、Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3
〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−ＳＯ2Ｃ
Ｈ3または−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここに、ｐは０、１、 ２ま
たは３であり、Ｙはシアノ、−ＯＲ8、−(Ｃ＝Ｏ)Ｒ9、
テトラゾリル、ＮＲ10Ｒ11、−ＳＨ、−Ｓ(Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキル)または
【化１４】 ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝
Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4アル キル)であり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ
4アルキルまたはＮＨ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独
立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ
2〜Ｃ6アルキニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニ
ル、−(ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)qＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)
2または−(ＣＨ2)qＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)［ここに 、ｑ
は１から６である］またはＲ10とＲ11は各々が結合する
一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルまたはＮ−メチルピペラジニル環である］である］で
ある。この好適な群のうち、ｍが０である化合物は好適
である。より好適な群のうち、Ｒ4とＲ5が一緒になって
＝Ｓである化合物はさらに好適である。このさらに好適
な群のうち、Ｒ1が水素である化合物は特に好適であ
る。この特に好適な群のうち、Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニルまたは−(ＣＨ2)p−Ｙ［こ
こに、ｐは０、１、２または３であり、Ｙは−ＯＲ8、
−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、ＮＲ10Ｒ11またはＣ1〜Ｃ4アルキル
チオ［Ｒ8は水素 、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝Ｏ)
−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)であり、Ｒ9は 水素、Ｃ1〜Ｃ4ア
ルキルまたはＮＨ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独立
に水素 、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2
〜Ｃ6アルキニル、フェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルフ
ェニルである］である］である化合物は殊に好適であ
る。 この殊に好適な群のうち、Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6
アルキルまたはＣ2〜Ｃ6アル ケニルである化合物は殊
さらに好適である。
【００２１】この殊さらに好適な群のうち、Ａｒが(ｉ)
フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキ
シ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ1
〜Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、
ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシフェ
ニル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオフェニル、
−ＣＯＯＲ7、−Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7または−Ｎ(Ｒ7)2［こ
こに、各Ｒ7 は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
る］から独立に選ばれた置換基１個から３個で置換され
たフェニル、(ｉｉｉ)２−、３−または４−ピリジルま
たは(ｉｖ)２−または３−フラニルである化合物は実質
的に好適である。この実質的に好適な群のうち、Ａｒが
Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルフェニル、フェニル、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキ
シ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオフェニル、−Ｃ
ＯＯＲ7または−Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2 Ｒ7［ここに、各Ｒ7は独
立に水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである］から独立に選
ばれた置換基１個から３個で置換されたフェニルである
化合物はさらに実質的に好適である。このさらに実質的
に好適な群のうち、ＡｒがＣ1〜Ｃ8アルキル(特にＣ1〜
Ｃ4アルキル)、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ(特にＣ1〜Ｃ6アル
コキシ)またはヒドロキシから独立に選ばれた置換基１
個から３個で置換されたフェニルである化合物はさらに
実質的に好適である。本発明の血中グルコース濃度を低
下させる方法に用いうる最も好適な化合物は５−
［(３，４−ジエトキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、５−［(３−メトキシ−４
−ブトキシフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、５−［(３−メトキシ−４−ペントキ
シフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン、５−［(３−メトキシ−４−ペントキシフェニ
ル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン・
ナトリウム塩、５−［(３−メトキシ−４−ペントキシ
フェニル)メチル］−２−チオキソ−４−チアゾリジノ
ン、５−［［３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル)−
４−ヒドロキシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン、５−［(３，５−ジメチル−４−
ヒドロキシフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノンおよび５−［(３，５−ジメトキシ−４
−ヒドロキシフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４
−チアゾリジノンを含む。
【００２２】本発明のアルツハイマー病処置法に用いる
好適な化合物群はＡｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、Ｒ4および
Ｒ5が式Ｉａでの定義と同意義であり、Ｒ6が水素、Ｃ1
〜Ｃ6アルキルまたは−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここに、ｐは
０、１、２または３であり、ＹはＮＲ10Ｒ11［ここにＲ
10およびＲ11は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、フ
ェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルフェニルである］であ
る］である化合物である。この好適な群のうち、ｍが０
である化合物はより好適である。このより好適な群のう
ち、Ｒ4およびＲ5が一緒になって＝Ｓである化合物はさ
らに好適である。このさらに好適な群のうち、Ｒ2とＲ3
が一緒になって結合を示す化合物は特に好適である。こ
の特に好適な群のうち、ＡｒがＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1
〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、トリフルオ
ロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、フェニル、ＮＯ
2、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アル
キルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル
チオフェニル、−ＣＯＯＲ7、−Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7または
−Ｎ(Ｒ7)2［ここに、各Ｒ7は独立に水素またはＣ1〜Ｃ
6ア ルキルである］から独立に選ばれた置換基１個から
３個で置換されたフェニルである化合物は殊に好適であ
る。この殊に好適な群のうち、Ｒ1が水素である化合物
は殊さらに好適である。この殊さらに好適な群のうち、
Ａｒがフェノキシ、フェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ
1〜Ｃ8アルキル(特にＣ1〜Ｃ4アルキル)、ヒドロキシ、
Ｃｌ、Ｆ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオフェニル、−Ｎ(Ｒ7)
ＳＯ2Ｒ7または−Ｎ(Ｒ7)2［ここ に、各Ｒ7は独立に水
素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである］から独立に選ばれた
置 換基１個から３個で置換されたフェニルである化合
物は実質的に好適である。
【００２３】本発明のアルツハイマー病の処置法に用い
うる最も好適な化合物は５−［(４−フェノキシフェニ
ル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
５−［(３−フェノキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン、５−［［(１，１’−ビフ
ェニル)−４−イル］メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン、５−［(３−メトキシ−４−ヘキソキ
シフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン、５−［(３−メトキシ−４−ヘプトキシフェニ
ル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
５−［(３−メトキシ−４−オクトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−
［［３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル)−４−ヒド
ロキシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン、５−［(３，５−ジクロロ−４−ヒドロキ
シフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン、５−［［３−(１，１−ジメチルエチル)−４−
ヒドロキシ−５−(メチルチオフェニル)フェニル］メチ
レン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンおよび５−
［［４−(ジメチルアミノ)フェニル］メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノンを含む。
【００２４】本発明の化合物の好適な群はＡｒ、Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6が式ＩＩでの前記定義と
同意義であり、ｍが０である。この好適な群のうち、Ｒ
4とＲ5が一緒になって＝Ｓである化合物はより好適であ
る。このより好適な群のうち、Ｒ2とＲ3が一緒になって
結合を示す化合物は特に好適である。この特に好適な群
のうちで、Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6ア
ルケニルまたは−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここに、ｐは０、１、
２または３であり、Ｙは−ＯＲ8、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、−
ＮＲ10Ｒ11またはＣ1〜Ｃ4アルキルチオ［ここに、Ｒ8
は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ
4アルキル)で あり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまた
はＮＨ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、
Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アル
キニル、フェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルフェニルであ
る］である］である化合物は殊に好適である。この殊に
好適な群のうち、Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜
Ｃ6アルケニルである化合物は殊さらに好適である。こ
の殊さらに好適な群のうち、Ｒ1が水素またはフェニル
である化合物はなおさらに好適である。このなおさらに
好適な群のうち、Ａｒが(ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8
アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチ
オ、トリフルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、
ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ フ
ェニル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオフェニ
ル、−ＣＯＯＲ7、−Ｎ (Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7または−Ｎ(Ｒ7)
2［ここに、各Ｒ7は独立に水素またはＣ1〜 Ｃ6アルキ
ルである］から独立に選ばれた置換基１個から３個で置
換されたフェ ニル、(ｉｉｉ)１，３−ベンゾジオキサ
ニル、(ｉｖ)置換−１，３−ベンゾジオキサニルまたは
(ｖ)キノリニルである化合物は実質的に好適である。こ
の実質的に好適な群のうち、Ａｒが(ｉ)フェノキシまた
は−Ｎ(Ｒ7)Ｓ Ｏ2Ｒ7［ここに、各Ｒ7は独立に水素ま
たはＣ1〜Ｃ6アルキルである］から選ば れた置換基１
個から３個で置換されたフェニルまたは(ｉｉ)１，３−
ベンゾジオキサニルである化合物はさらに実質的に好適
である。本発明の好適な化合物には５−(ジフェニルメ
チレン)−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、５−
［(１，３−ジオキソール−５−イル)メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン、５−［(４−フェノキ
シフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン、５−［(３−メトキシ−４−ヘプトキシフェニ
ル)メチレン］−３−アミノ−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン、５−［(３−メトキシ−４−ヘプトキシフ
ェニル)メチレン］−３−ジメチルアミノ−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノンおよび５−［(３−メタンスル
ホンアミドフェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノンが含まれる。
【００２５】別の好適な化合物の群はＡｒ、Ｒ1、Ｒ2、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびｍが式ＩＩでの前記定義と同意義
であり、Ｒ6がＣ3〜Ｃ8シクロアルキル、Ｃ2〜Ｃ6アル
ケニル、−ＳＯ2ＣＨ3または−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここに、
ｐは０、１、２または３であり、Ｙはシアノ、−Ｏ
Ｒ8、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、テトラゾリル、ＮＲ10Ｒ11、−
ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたは
【化１５】 ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝
Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4アル キル)であり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ
4アルキルまたはＮＨ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独
立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ
2〜Ｃ6アルキニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニ
ル、−(ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)qＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)
2または−(ＣＨ2)qＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)［ここに 、ｑ
は１から６である］またはＲ10とＲ11は各々が結合する
一緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニ
ルまたはＮ−メチルピペラジニル環である］である］で
ある。この好適な群のうち、ｍが０である化合物はより
好適である。このより好適な群のうち、Ｒ4とＲ5が一緒
になって＝Ｓである化合物はさらに好適である。このさ
らに好適な群のうち、Ｒ2とＲ3が一緒になって結合を構
成する化合物は特に好適である。この特に好適な群のう
ち、Ｒ6がＣ2〜Ｃ6アルケニルまたは−(ＣＨ2)p−Ｙ
［ここに、ｐは０、１、２または３であり、Ｙは−ＯＲ
8、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、−ＮＲ10Ｒ11またはＣ1〜Ｃ4アル
キルチオ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アル キルまた
は−(Ｃ＝Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)であり、Ｒ9は水
素、Ｃ1〜Ｃ4 アルキルまたはＮＨ2であり、Ｒ10および
Ｒ11は各々独立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アル キル、Ｃ2〜Ｃ6
アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、フェニルまたはＣ1
〜Ｃ4アルキルフェニルである］である］である化合物
は殊に好適である。
【００２６】この殊に好適な群のうち、Ｒ1が水素また
はフェニルである化合物はさらに好適な化合物である。
さらに好適な群のうち、Ａｒが(ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ
1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキ
ルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ4アルキルフェニ
ル、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキ
シフェニル 、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオフ
ェニル、−ＣＯＯＲ7、−Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7または−Ｎ
(Ｒ7)2［ここに、各Ｒ7は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6ア
ルキ ルである］から独立に選ばれた１個から３個の置
換基で置換されたフェニル、(ｉｉｉ)２−、３−または
４−ピリジルまたは(ｉｖ)２−または３−フラニルであ
る化合物はさらに好適である。さらに好適な群のうち、
ＡｒがＣ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜
Ｃ8アルキルチオ、トリフルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ4アル
キルフェニル、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ
4アルコキシフェニル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ルチオフェニル、−ＣＯＯＲ7、−Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7また
は−Ｎ(Ｒ7)2［ここに、各Ｒ7は独立に水素またはＣ1〜
Ｃ6アルキルである］から独立に選ば れた置換基１個か
ら３個で置換されたフェニルである化合物は実質的に好
適である。この実質的に好適な群のうち、ＡｒがＣ1〜
Ｃ8アルキルまたはＣ1〜Ｃ8アルコキシから独立に選ば
れた置換基１個から３個で置換されたフェニルである化
合物は最も好適である。
【００２７】本発明はまた本発明の化合物を医薬的に受
容し得る担体、希釈剤または添加剤との組合せで含む製
剤に関する。本発明の好適な製剤は本発明の前記好適な
化合物または化合物群を含む製剤である。本発明の化合
物は、本発明の方法に用いる化合物と同様に、典型的に
は有機化学分野の当業者に公知の方法によって製造でき
る。例えば、これらの化合物はロダニンまたは適宜置換
されたロダニン誘導体と適宜置換された芳香族アルデヒ
ドまたは式Ａｒ−(Ｃ＝ＮＨ)−ＨまたはＡｒ−(Ｃ＝Ｎ
Ｈ)−Ｒ1で示されるモ ノ−またはジ−置換イミンのよ
うなアルデヒド誘導体との縮合によって製造しうる。適
宜置換した芳香族アルデヒドを用いてこの反応を次のよ
うに式示できる。
【化１６】 ［ここに、ＡｒとＲ6は式Ｉ、ＩａおよびＩＩでの定義
と同意義である］
【００２８】Ｒ2とＲ3が水素であるか、一緒になって結
合を形成し、Ｒ4とＲ5が各々水素である本発明の化合物
(本発明の方法に用いる化合物と同様に)は、Ｒ4とＲ5が
一緒になって＝Ｓである化合物を接触還元すれば製造で
きる。生成物(Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4とＲ5がいずれも水素であ
るものとＲ2とＲ3が一緒になって結合を形成し、Ｒ4と
Ｒ5がいずれも水素であるもの)の相対的な比率は水素化
の温度、気圧、時間、使用溶媒および使用触媒に依存す
る。別に、前記変換はＲ4とＲ5が一緒になって＝Ｓであ
り、Ｒ2とＲ3が一緒になって二重結合である化合物を塩
酸とエタノ−ルのようなアルコ−ル中で亜鉛の存在下に
加熱して達成する。ベンジル性二重結合に影響を与えず
にチオンを還元するにはチオンを水素化トリ−ｎ−ブチ
ル錫のような還元剤とトルエンのような不活性溶媒中
で、好ましくはアゾビスイソブチロニトリルのようなフ
リーラジカル開始剤の存在下に加熱する。しかし、この
還元を進行させるためには、Ｎ−置換ロダニン基質を使
わなければならない。Ｒ2とＲ3が一緒になって結合を形
成し、Ｒ4とＲ5が一緒になって＝Ｓである化合物をＲ2
とＲ3が共に水素であり、Ｒ4とＲ5は変化しないような
化合物へ変換するには不飽和化合物を１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエチルのようなジヒ
ドロピリジンとシリカゲルの存在下に処理する。この反
応はベンゼンまたはトルエンのような不活性溶媒の存在
下、好ましくは不活性雰囲気下に実施するのが最良であ
る。この反応は約２５℃から混合物の還流温度までの温
度で達成しうる。好適な温度である約８０℃では、反応
は約１２〜１８時間後には本質的に完了する。
【００２９】Ｒ1がＣ1〜Ｃ6アルキル、フェニル、前記
のような置換フェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル
である式Ｉ、ＩａまたはＩＩで示される化合物は適宜置
換さるた芳香族化合物と式Ｒ1−Ｃ(Ｏ)−Ｘ(ここに、Ｒ
1は式ＩまたはＩＩでの定義と同意義であり、Ｘはクロ
ロ、フルオロ、ブロモまたはヨードである)で示される
ハロゲン化アシルとの常用のフリーデルクラフツアシル
化によって製造しうる。生成する芳香族ケトンを次にロ
ダニンまたは適宜置換されたロダニン誘導体と縮合す
る。本発明の化合物(本発明の方法に用いる化合物と同
様に)には、種々のＲ6置 換基がありうる。このＲ6置換
基は以下のようにして製造できる。Ｒ6が水素、Ｃ1〜Ｃ
6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキルまたは−(ＣＨ2)p
Ｙ［ここに、ｐは式Ｉ、ＩａまたはＩＩでの定義と同意
義であり、ＹはシアノまたはＮＲ10Ｒ11(ここにＲ10Ｒ
11は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである)であ
る］は前記反応式に示した方法を用いて製造できる。他
に、ロダニンをアルデヒドまたはアルデヒド誘導体と縮
合してＲ6が水素であるものを形成し、これ を適当なＲ
6を含むハロゲン化物でアルキル化またはアシル化して
も製造しうる 。アルキル化またはアシル化は普通テト
ラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドのような不
活性溶媒中で水素化ナトリウムのような強塩基の存在下
に行う。 他に、Ｒ6が−(ＣＨ2)p−Ｙ(ここにＹはシア
ノである)である式Ｉ、Ｉａ またはＩＩで示される化合
物は非シアノ化類縁体をハロ置換脂肪族ニトリルで処理
して製造しうる。このシアノ誘導体を例えばエチレング
リコ−ルジメチルエーテル中でアジ化トリ−Ｎ−ブチル
錫で処理してテトラゾリルを製造する。
【００３０】Ｒ6が−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここにｐは０であ
り、ＹはＮＲ10Ｒ11(ここにＲ10 Ｒ11は式Ｉ、Ｉａまた
はＩＩでの定義と同意義である)である］である式Ｉ、
ＩａまたはＩＩの化合物は適当に置換されたヒドラジン
を用いて製造しうる。この手順では、アルコ−ル性溶媒
中でベンズアルデヒドを適当に置換されたヒドラジンと
反応させてＩＩＩを得る。トリエチルアミンとアセトニ
トリルの存在下に適当に置換されたハロゲン化アルキル
をＩＩＩと反応させてＩＶを得、これをさらにヒドラジ
ンと反応させてＲ10Ｒ11ヒドラジンＶを得る。他には化
合物ＶはニトロソＲ10Ｒ11アミンを亜鉛末−酢酸または
アルミニウム−強塩基を用いて換言しても製造しうる。
Ｒ10Ｒ11ヒドラジンをさらに二硫化炭素、クロロ酢酸と
トリエチルアミンで処理すれば、中間体ＶＩを得る。Ｖ
Ｉを適当に置換した芳香族アルデヒドまたはアルデヒド
誘導体と縮合すると次の反応式に示すようにして所期の
生成物を得る。
【化１７】 さらに前記で製造した化合物のチオン部分はトルエンの
ような不活性溶媒中、好ましくはアゾビスイソブチロニ
トリルのようなフリーラジカル開始剤の存在下に水素化
トリ−ｎ−ブチル錫のような還元剤で処理すれば還元し
うる。Ｒ10およびＲ11の一方が水素である化合物はジ置
換化合物をチオンの還元前か後のどちらかにエタノ−ル
／水中でロジウム触媒のような触媒の存在下に加熱して
も製造しうる。
【００３１】Ｒ6が−(ＣＨ2)p−Ｙ［ここに、Ｙは−Ｏ
Ｒ8またはＮＲ10Ｒ11(ここに、Ｒ8は水素、アセチルま
たはトシルであり、Ｒ10とＲ11は各々独立に水素または
Ｃ1〜Ｃ6アルキルである)である］である式Ｉ、Ｉａま
たはＩＩの化合物は次の反 応式に従っても製造しう
る。
【化１８】 ヒドロキシアルキルロダニンは二硫化炭素、クロロ酢酸
および適当なヒドロキシアルキルアミンを標準的技術で
縮合して製造する。前記のように、適当に置換された芳
香族アルデヒド(またはアルデヒド誘導体)と縮合すると
縮合２−チオキソ−４−チアゾリジノンＶＩＩＩを得、
これをアセチル誘導体に変換する。要すれば、チオキソ
化合物ＶＩＩＩは前記のように式ＩまたはＩＩのメチレ
ン化合物に変換しうる。中間体ＩＸのアセチル基はアセ
トニトリルのような溶媒中でアンモニア水で処理して除
去し、化合物Ｘを得る。次に、ヒドロキシ化合物Ｘは好
ましくは大体０℃の温度でピリジン中で塩化ｐ−トルエ
ンスルホニルで処理してトシル誘導体に変換する。トシ
ル中間体ＸＩは多用途であって適当なＨＮＲ10Ｒ11アミ
ンと処理すれば式ＩまたはＩＩで示される化合物に変換
しうる。この最後の変換は１モル過剰のアミンの存在下
にＸＩを反応させるのがよい。この変換にはアセトニト
リルのような溶媒が有用である。ｍが１または２である
化合物はスルフィド(ｍ＝０)からｍ−クロロ過安息香酸
のような酸化剤で適当な溶媒中で所期の酸化段階に至る
に十分な時間処理すれば容易に製造できる。
【００３２】Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3の定義により、式Ｉ、Ｉａ
またはＩＩの化合物は各種異性体として存在しうる。本
発明の化合物、製剤および方法は特定の異性体に限定す
るものではなく、全ての可能な異性体とラセミ体を含む
ものである。本発明の化合物(または本発明の方法で用
いる化合物)の芳香族部分は商業的に入手可能または商
業的に入手しうる出発物質から公知技術で製造しうるこ
とは当業者の認識するところである。同様に、ロダニン
またはＮ−置換ロダニン出発物質も商業的に入手可能ま
たは商業的に入手しうる出発物質から公知技術で製造し
うる。
【００３３】
【実施例】以下の実施例に本発明の化合物と本発明の方
法に利用しうる化合物の製法を示す。この実施例は説明
用であって、いかなる点でも本発明範囲の限定を意図す
るものではない。実施例１ ５−［(３−メタンスルホンアミドフェニル)メチレン］
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン ３−メタンスルホンアミドベンズアルデヒド(３７．０
ｇ、１８５．９ミリモル)、ロダニン(２５．０ｇ、１８
７．９ミリモル)、無水酢酸ナトリウム(４８．０ｇ、５
８５．３ミリモル)と酢酸９５０ｍＬを２０時間加熱還
流下に撹拌した。その後、反応物を室温でさらに約６０
時間撹拌した。得られるスラリーをエタノ−ル／水の
１：１混合物３０００ｍＬに注いだ。沈殿した固体を濾
取、水洗し、減圧乾燥して標記化合物５４ｇを得た。ｍ
ｐ．２６０〜２６５℃。 元素分析：Ｃ11Ｈ10Ｎ2Ｏ3Ｓ3として計算値：Ｃ，４
２．０２；Ｈ，３．２０；Ｎ，８．９１。実験値：Ｃ，
４２．１５；Ｈ，３．５７；Ｎ，８．７１。
【００３４】実施例２ ５−［(１，３−ベンゾジオキソ−ル−５−イル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン ピペロナ−ル(２０．０ｇ、１３３．２ミリモル)をロダ
ニン(１７．７４ｇ、１３３．２ミリモル)と氷酢酸(３
８．２４ｇ、４６６．２ミリモル)中で約３時間加熱還
流した。混合物を水に注ぎ、一夜撹拌した。得られる沈
殿を濾取、一夜通風乾燥して標記化合物２７．８ｇを得
た。ｍｐ．１９４〜１９５℃。 元素分析：Ｃ11Ｈ7Ｎ1Ｏ3Ｓ2として計算値：Ｃ，４９．
８０；Ｈ，２．６６；Ｎ，５．２８；Ｓ，２４．１７。
実験値：Ｃ，５０．０４；Ｈ，２．３８；Ｎ，５．２
７；Ｓ，２３．９８。
【００３５】実施例３ ５−［(４−キノリニル)メチレン］−２−チオキソ−４
−チアゾリジノン ロダニン(２．２ｇ、１６．５ミリモル)、濃水酸化アン
モニウム１．３ｍＬおよび塩化アンモニウム(１ｇ)をエ
タノ−ル(２０ｍＬ)中、蒸気浴上１５分間加熱した。４
−キノリンカルボキシアルデヒド(２．６ｇ、１６．５
ミリモル)を加え、得られる混合物を蒸気浴上さらに１
時間加熱した。５℃に冷却すると沈殿が生じた。この沈
殿を濾取、水洗して標記化合物４ｇを得た。ｍｐ．３２
５〜３２８℃。 元素分析：Ｃ13Ｈ8Ｎ2ＯＳ2として計算値：Ｃ，５７．
３３；Ｈ，２．９６；Ｎ，１０．２９。実験値：Ｃ，５
７．１１；Ｈ，３．１１；Ｎ，１０．２１。
【００３６】実施例４ ５−(ジフェニルメチレン)−２−チオキソ−４−チアゾ
リジノン ジフェニルケチミン(１９０ｇ、１．０５ミリモル)、ロ
ダニン(１４０ｇ、１．０５ミリモル)、酢酸５ｍＬおよ
びトルエン１５００ｍＬを３時間加熱還流した。冷後、
結晶が析出した。溶媒をデカントし、新鮮なトルエンを
加えて得た懸濁液を濾過した。得られた結晶をメタノ−
ルから再結晶して標記化合物１７２．０ｇを得た。ｍ
ｐ．１９２〜１９４℃。 元素分析：Ｃ16Ｈ11ＮＯＳ2として計算値：Ｃ，６４．
６２；Ｈ，３．７３；Ｏ，５．３８；Ｎ，４．７１；
Ｓ，２１．５６。実験値：Ｃ，６４．１３；Ｈ，３．８
４；Ｏ，５．５７；Ｎ，４．５９；Ｓ，２２．３８。
【００３７】実施例５ ５−［(４−フェノキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン ４−フェノキシベンズアルデヒド(９．９ｇ、５０．０
ミリモル)、ロダニン(６．８ｇ、５１．１ミリモル)、
酢酸ナトリウム１５．５ｇ、と酢酸６０ｍＬの混合物を
蒸気浴上２時間加熱した。次に、反応物を水に注ぐと粗
生成物が沈殿した。沈殿を濾取、水とジエチルエ−テル
で順次洗って標記化合物８．６ｇを得た。ｍｐ．１９５
〜２００℃。 元素分析：Ｃ16Ｈ11ＮＯ2Ｓ2として計算値：Ｃ，６１．
３２；Ｈ，３．５４；Ｎ，４．４７。実験値：Ｃ，６
１．０７；Ｈ，３．６３；Ｎ，４．４７。
【００３８】以下の化合物を前記実施例１〜５に実質的
に等価の方法など本明細書に記載の方法を用いて合成し
た。実施例６ ５−(フェニルメチレン)−２−チオキソ−４−チアゾリ
ジノン。ｍｐ．２０２〜２０３．５℃。実施例７ ５−［(２−ヒドロキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２２０〜２２２℃。実施例８ ５−［(４−ヒドロキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２８７〜２９０℃。実施例９ ５−［(２−ニトロフェニル)メチレン］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１９７．５〜１９９℃。
【００３９】実施例１０ ５−［(３−ニトロフェニル)メチレン］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２７７〜２８０℃。実施例１１ ５−［(３−ヒドロキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２４２〜２４４℃。実施例１２ ５−［(２，４−ジメトキシフェニル)メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２５３〜２５５
℃。実施例１３ ５−［(４−フルオロフェニル)メチレン］−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２２５〜２２７℃。実施例１４ ５−［(２−チエニル)メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン。ｍｐ．２３１〜２３３℃。実施例１５ ５−［(２−フラニル)メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン。ｍｐ．２１７〜２１９℃。実施例１６ ５−［(４−ピリジル)メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン。ｍｐ．２９７〜２９８℃。実施例１７ ５−［(３，４，５−トリメトキシフェニル)メチレン］
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２０３〜
２０５℃。実施例１８ ５−［(４−メトキシフェニル)メチレン］−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２５２〜２５４℃。実施例１９ ５−［(３，４，５−トリメトキシフェニル)メチルメチ
レン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２
１０〜２１３℃。
【００４０】実施例２０ ５−［(３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２２
９〜２３１℃。実施例２１ ５−［(４−メトキシフェニル)フェニルメチレン］−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１６９〜１７
１℃。実施例２２ ５−［(３−ピリジル)メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン。ｍｐ．〜２８６℃。実施例２３ ５−［(３−クロロフェニル)メチレン］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２３３〜２３５℃。実施例２４ ５−［(２，３−ジメトキシフェニル)メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例２５ ５−［(３−メトキシフェニル)メチレン］−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン。実施例２６ ５−［(２−メトキシフェニル)メチレン］−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン。実施例２７ ５−［(３−メチル−４−メトキシフェニル)メチレン］
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例２８ ５−［(３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル)−４−
ヒドロキシフェニル］メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン。ｍｐ．〜２６０℃。実施例２９ ５−［(１，１’−ビフェニル−２−イル)メチレン］−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン。
【００４１】実施例３０ ５−［(３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル)メチレ
ン］−３−(２−プロペニル)−２−チオキソ−４−チア
ゾリジノン。ｍｐ．１４６〜１４８℃。実施例３１ ５−［(３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１３
０〜１３２℃。実施例３２ ５−［(３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２１
７〜２１７．５℃。実施例３３ ５−［(３−メチルフェニル)メチレン］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１９７〜２０２℃。実施例３４ ５−［(４−メチルフェニル)メチレン］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２２９〜２３４℃。実施例３５ ５−［(２−ナフタレニル)メチレン］−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン。ｍｐ．２２４〜２２５℃。実施例３６ ５−［(３，４−ジクロロフェニル)メチレン］−２−チ
オキソ−４−チアゾリジノン。実施例３７ ４−［(２−チオキソ−４−チアゾリジノン)メチレン］
安息香酸。ｍｐ．〜３２０℃。実施例３８ ５−［(３，４−ジエトキシフェニル)メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例３９ ５−［(１Ｈ−インド−ル−３−イル)メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン。
【００４２】実施例４０ ５−［(３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２１
８〜２２０℃。実施例４１ ５−［(３−メトキシ−４−ブトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１７
５〜１７６℃。実施例４２ ５−［［(１，１’−ビフェニル)−４−イル］メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２４
５〜２５０℃。実施例４３ ５−［(３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．〜２
２４℃。実施例４４ ５−［(３−ヒドロキシフェニル)メチルメチレン］−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例４５ ５−［(３−メトキシ−４−ペントキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１７
０〜１７１℃。実施例４６ ５−［(３−ヒドロキシ−４−エトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．＞２
２５℃。実施例４７ ５−［(４−ペントキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１５８．５〜１６０
℃。実施例４８ ５−［(３−メトキシ−４−エトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．２０
７〜２０７．５℃。実施例４９ ５−［(３−エトキシ−４−プロポキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１５
６〜１５７℃。
【００４３】実施例５０ ５−［(３−プロポキシ−４−エトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１８
６．５〜１８８℃。実施例５１ ５−［(３，４−ジプロポキシフェニル)メチレン］−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１６７．５〜
１６８．５℃。実施例５２ ５−［(３−メトキシ−４−ブトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン・ナトリウム
塩。ｍｐ．＞２２５℃。実施例５３ ５−［［３，５−ビス(１，１−ジメチルエチル)−４−
ヒドロキシフェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チ
オキソ−３−チアゾリジン酢酸。ｍｐ．〜２６５℃。実施例５４ ５−［(３−メトキシ−４−ブトキシフェニル)メチル］
−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１５２〜
１５３．５℃。実施例５５ ５−［(３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシフェニル)メ
チレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．
＞２６０℃。実施例５６ ５−［(３−エトキシ−４−ブトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例５７ ５−［(３−メトキシ−４−ペントキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン・ナトリウム
塩。ｍｐ．〜２５４℃。実施例５８ ５−［(３−エトキシ−４−メトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．＞２
２５℃。実施例５９ ５−［［３，５−ビス(１−メチルプロピル)−４−ヒド
ロキシフェニル］メチレン］−４−オキソ−２−チオキ
ソ−３−チアゾリジン酢酸。ｍｐ．１９１〜１９３℃。
【００４４】実施例６０ ５−［(３，４−ジメトキシフェニル)メチレン］−２−
チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例６１ ５−［(４−ブトキシフェニル)メチレン］−２−チオキ
ソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１８０℃。実施例６２ ５−［(３，５−ジメチル−４−ヒドロキシフェニル)メ
チレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．
２６０℃。実施例６３ ５−［(３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル)
メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍ
ｐ．２３０℃。実施例６４ ５−［(３−メトキシ−４−ペントキシフェニル)メチ
ル］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１６
３〜１６４℃。実施例６５ ５−［(３−メトキシ−４−ペントキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−３−メチル−４−チアゾリジノ
ン。ｍｐ．１１７〜１１８℃。実施例６６ ５−［(３−メトキシ−４−ペントキシフェニル)メチレ
ン］−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１７４〜１７５℃。実施例６７ ５−［(３−メトキシ−４−ペントキシフェニル)メチ
ル］−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１０８〜１０９℃。実施例６８ ５−［(３−メトキシ−４−ヘキソキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例６９ ５−［(３−メトキシ−４−オクトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１２
５〜１２７℃。
【００４５】実施例７０ ５−［(３，５−ジメトキシ−４−ペントキシフェニル)
メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍ
ｐ．１６６〜１６７℃。実施例７１ ５−［［３−(１，１−ジメチルエチル)−４−ヒドロキ
シ−５−(メチルチオフェニル)フェニル］メチレン］−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１８１〜１
８４℃。実施例７２ ５−［［３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−(メチル
チオフェニル)フェニル］メチレン］−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン。ｍｐ．１９０〜１９２℃。実施例７３ ５−［［３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−(メチル
チオフェニル)フェニル］メチレン］−２−チオキソ−
３−メチル−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１３７℃。実施例７４ ５−［［３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−(メチル
チオフェニル)フェニル］メチレン］−４−オキソ−２
−チオキソ−３−チアゾリジン酢酸。ｍｐ．２０２〜２
０６℃。実施例７５ ５−［(１−ナフチル)メチレン］−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン。ｍｐ．２２４〜２２５℃。実施例７６ ５−［(２−ナフチル)メチルメチレン］−２−チオキソ
−４−チアゾリジノン。実施例７７ ５−［(３−フェノキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−４−チアゾリジノン。実施例７８ ５−［(３−フェノキシフェニル)メチルメチレン］−２
−チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例７９ ５−［［３−(メチルオキシフェニル)フェニル］メチレ
ン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノン。ｍｐ．１７
７〜１８０℃。
【００４６】実施例８０ ５−［(３−メトキシ−４−ヘプトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−３−アミノ−４−チアゾリジノ
ン。ｍｐ．１１８〜１２１℃(分解)。実施例８１ ５−［(３−メトキシ−４−ヘプトキシフェニル)メチレ
ン］−２−チオキソ−３−ジメチルアミノ−４−チアゾ
リジノン ３−メトキシ−４−ヘプトキシベンズアルデヒド(２５
０ｍｇ、１ミリモル)と２−(Ｎ−ジメチルアミノジチオ
カルボキサミド)酢酸(２３３ｍｇ、１．２ミリモル、前
記式ＶＩの化合物)と無水酢酸ナトリウム(３３０ｍｇ、
４ミリモル)および酢酸５ｍＬを加熱還流下に１５時間
撹拌した。反応液を氷水１０ｍＬ中に注入して反応を止
めた。得られた固体を濾取、酢酸エチルと水で洗い、粗
製の標記化合物４５０ｍｇを得た。この不純な標記化合
物をヘキサン／塩化メチレンから再結晶して精製し、純
標記化合物１８０ｍｇを得た。ｍｐ．１０５〜１０８
℃。実施例８２ ５−［［４−(ジメチルアミノ)フェニル］メチレン］−
２−チオキソ−４−チアゾリジノン。実施例８３ ５−［(４−ヘプトキシフェニル)メチレン］−２−チオ
キソ−３−ジメチルアミノ−４−チアゾリジノン。ｍ
ｐ．８０℃。
【００４７】
【作用】本発明は式Ｉで示される化合物の医療的有効量
を投与して哺乳類の血中グルコース濃度を低下させる方
法に関する。用語「医療的有効量」はここでは好ましく
は成人型糖尿病の患者に投与後に血糖降下の効果を与え
るに必要な化合物量を意味する。本発明の化合物の血糖
降下作用を雄性健常黄色肥満糖尿病マウスの生体内で化
合物の効果を検定して測定した。検定法を以下に詳述す
る。検定用検体は被検化合物を所望の用量が得られるよ
うに２％エムルフォア(ＧＡＦ社のポリオキシエチル化
植物油界面活性剤)を含む食塩水に溶解して製造した。
各被検液を実験開始時に健常黄色肥満糖尿病マウス６匹
に腹腔内投与した。血中グルコース濃度をグルコースオ
キシダーゼを用いて第一投与直前と２時間後および４時
間後に測定した。６測定値を各時間に付いて平均を求め
た。２時間と４時間の平均値を第一投与値平均値の百分
率として求め、表１に示した。表１の第１列には被検化
合物の実施例番号を、第２列には被検化合物の用量を、
第３列と第４列には被検動物での各々投与２時間後と４
時間後の血中グルコース濃度を被検動物の投与前血中グ
ルコース濃度に対する百分率で示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００４８】本発明の化合物の血糖降下作用は正常な食
餌下のラットでの第２の生体内検定法で確認した。使用
した検定操作法を以下に記載する。体重１７５〜２００
ｇの雄性Ｓｐｒａｇｕｅ・Ｄａｗｌｅｙラット(Ｃｈａ
ｒｌｅｓ・Ｒｉｖｅｒ・Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ)を
この検定に用いた。検液は被検化合物を５％アラビアゴ
ムに懸濁(体重１００ｇ当り０．２５ｍＬの経口投与が
体重当り所期の用量になる濃度に)して製造した。所期
用量の検液をラット４匹に実験開始時に経口強制栄養法
により投与した。血糖値を第１用量直前と３時間後およ
び５時間後にグルコースオキシダーゼとパ−オキシダー
ゼをクロモゲン酸素受容体とともに使う酵素法で測定し
た。第１用量前と３時間後および５時間後に得た各４測
定値の平均を求めた。３および５時間後の平均値の第１
用量平均値に対する百分率を求め、下記表２に示した。
表２の第１列には被検化合物の実施例番号を、第２列に
は被検化合物の用量を、第３列と第４列には被検動物で
の各々投与３時間後と５時間後の血中グルコース濃度を
被検動物の投与前血中グルコース濃度に対する百分率で
示す。
【表５】
【表６】
【００４９】本発明の化合物の血糖降下作用はさらに第
３の生体内試験で確認した。即ち肥満糖尿病Ｚｕｃｋｅ
ｒラット(Ｚｕｃｋｅｒ・Ｄｉａｂｅｔｉｃ・Ｆａｔｔ
ｙ・Ｒａｔ)検定法である。この系で用いたラットは６
〜８月齢、体重５５０〜６２５ｇ、投与前血糖値が２５
０〜３５０ｍｇ／ｄｌのものである。この検定の操作法
は前記正常食餌ラット試験について記載した通りであ
る。検定結果を下記表３に示す。表３の様式は表２で用
いた様式と同じである。
【表７】
【００５０】最後に、本発明化合物の長期間血糖降下作
用を別の生体内検定法で試験した。この長期試験で被検
化合物を種々の濃度で食餌に加えた(対照動物の餌には
被検化合物を加えなかった)。この飼料を１４日間また
は２１日間被検動物または対照動物に与えた。各被検動
物または対照動物の尾部から０日(食事投与前)、７日、
１４日および要すれば２１日と２８日目に２００〜４０
０μＬ採血した。採集した血液標本から血漿検体を取
り、各血漿標本のグルコース濃度を酵素的に測定した。
この長期血糖降下作用検定結果を下記表４に示す。表４
では第１列に検定に用いた囓歯類のタイプを、第２列に
は被検化合物の実施例番号または対照実験であること
を、第３列には被検動物の餌料中における被検化合物の
濃度を百分率で、第４〜８列には各々０日、７日、１４
日、２１日と２８日における血中グルコース濃度を示し
た。血中グルコース濃度降下は食餌摂取量の低下には無
関係であった。
【表８】 注) ＺＤＦ＝８週齢Ｚｕｃｋｅｒ・Ｄｉａｂｅｔｉｃ
・Ｆａｔｔｙ・Ｒａｔ。 Ａvy/a＝ｖｉａｂｌｅ ｙｅｌｌｏｗ ｍｏｕｓｅ。
【００５１】本発明はまた式Ｉａで示される化合物の医
療的有効量を投与することからなる哺乳類のアルツハイ
マー病処置法に関する。用語「医療的有効量」はここで
は、好ましくはアルツハイマー病に罹患しているか疑い
のあるヒトに投与した後、アルツハイマー病の生理学的
悪影響または病因を低下、除去または予防するに必要な
化合物の量を意味する。アルツハイマー病はヒトの脳の
変性疾患の一つである。臨床的には進行性痴呆の所見が
ある。その組織病理学はニューロン、グリオ−シスおよ
び脳での蛋白異常分解を特徴とする。「アミロイド」と
呼ばれる蛋白性沈着は神経原繊維のもつれ、アミロイド
斑コアおよびコンゴ好染血管障害アミロイドである。
(綜説としては「アルツハイマー病」(Ｂ．Ｒｅｉｓｂｅ
ｒｇ編、Ｔｈｅ・Ｆｒｅｅ・Ｐｒｅｓｓ、１９８３年参
照)神経原繊維のもつれの化学的側面について一般的定
説はないが、アミロイド斑コアとコンゴ好染血管障害ア
ミロイドの両方の主な成分は最初β−蛋白またはアミロ
イドＡ４と命名された４５００ダルトンの蛋白であるこ
とが判明している。本明細書ではこの蛋白をβ−アミロ
イド・ペプチドまたは蛋白と称する。
【００５２】β−アミロイド・ペプチドは、膜透過蛋白
であるアミロイド前駆体蛋白(ＡＰＰ)から蛋白分解的に
誘導される。アミロイド前駆体蛋白の種々の切断型は広
く発現する遺伝子によってコードされている。例えば、
Ｋ．Ｂｅｙｒｅｕｔｈｅｒ、Ｂ．Ｍｕｌｌｅｒ−Ｈｉｌ
ｌ、Ａｎｎｕａｌ・Ｒｅｖｉｅｗｓ・ｉｎ・Ｂｉｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、５８巻、２８７〜３０７頁(１９８９
年)参照。β−アミロイド・ペプチドは、その最長の型
では、４２または４３アミノ酸残基からなる。Ｊ．Ｋａ
ｎｇなど、Ｎａｔｕｒｅ(Ｌｏｎｄｏｎ)、３２５巻、７
３３〜７３６頁(１９８７年)。しかし、このペプチドに
はアミノ端に関する変種がある。Ｃ．Ｈｉｌｂｉｃｈな
ど、Ｊｏｕｒｎａｌ・ｏｆ・Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ・Ｂｉ
ｏｌｏｇｙ、２１８巻、１４９〜１６３頁(１９９１
年)。
【００５３】老人斑は常にジストロフィック神経繊維に
囲まれているので、β−アミロイド・ペプチドがアルツ
ハイマー病で見られるニューロン細胞喪失に関与してい
るとの指摘があった。Ｂ．Ｙａｎｋｎｅｒとその協力者
は、合成β−アミロイド・ペプチドが試験管内および生
体内で神経毒であると述べた。Ｂ．Ｙａｎｋｎｅｒな
ど、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２４５巻、４１７頁(１９８９
年)。Ｎ．Ｗ．Ｋｏｗａｌｌなど、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ
ｇｓ・ｏｆ・ｔｈｅ・Ｎａｔｉｏｎａｌ・Ａｃａｄｅｍ
ｙ・ｏｆ・Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｕ．Ｓ．Ａ．、８８巻、
７２４７頁(１９９１年)。しかし、他の研究者はβ−ア
ミロイド・ペプチドの直接的な毒性を満足には証明でき
なかった。例えば、Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ・ｏｆ・
Ａｇｉｎｇ、１３巻、５３５頁(Ｋ．ＫｏｓｉｋとＣｏ
ｌｅｍａｎ編、１９９２年)参照。同じ所からβ−アミ
ロイド・ペプチドを入手した研究グループ間でも混乱し
た結果を得た。Ｄ．Ｐｒｉｃｅなど、Ｎｅｕｒｏｂｉｏ
ｌｏｇｙ・ｏｆ・Ａｇｉｎｇ、１３巻、６２３〜６２５
頁(１９９１年)およびその引用文献参照。上述のよう
に、細胞はＡＰＰを処理してβ−アミロイド蛋白を、続
いて老人斑を形成する複数の機構を持つ。この複数の処
理経路はリソソームで起きているようである。リソソー
ムの酵素を阻害する化合物はフラグメントの形成を阻害
することが発見されている。例えば、Ｓｃｉｅｎｃｅ、
１５５巻、６８９頁(１９９２年)参照。
【００５４】リソソームは生体高分子の細胞内消化を司
る水解酵素の膜状貯蔵器である。リソソームはプロテア
ーゼ、ヌクレアーゼ、グリコシダーゼ、リパーゼ、ホス
ホリパーゼ、ホスファターゼおよびスルファターゼを含
む水解酵素約４０種を持つことが知られている。これら
の酵素は全て酸性水解酵素で、至適ｐＨは約５である。
故に、どの酵素または酵素群がＡＰＰを処理し、β−ア
ミロイド・蛋白を形成しているかを決める必要がある。
初期アルツハイマー病患者の脳にはプロテアーゼである
カテプシンＤとＢの濃度が異常に高いことが観察されて
いる。Ｙｕ・Ｎａｋａｍｕｒａなど、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ
ｅｎｃｅ・Ｌｅｔｔｅｒｓ、１３０巻、１９５〜１９８
頁(１９９１年）。さらに、アルツハイマー病患者の脳
ではカテプシンＤに対する高活性が観察されている。
Ｍ．Ｔａｋｅｄａなど、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
・Ｒｅｓｅａｒｃｈ（抄録)、１１巻、１１７頁(１９８
６年)。カテプシンＤは全ての哺乳類細胞に存在するリ
ソソームのエンドプロテアーゼである。例えば、「Ｐｒ
ｏｔｅａｓｅｓ・ｉｎ・Ｍａｍｍａｌｉａｎ・Ｃｅｌｌ
ｓ・ａｎｄ・Ｔｉｓｓｕｅｓ」、Ａ．Ｊ．Ｂａｒｒｅｔ
編、(１９７７年)、２０９〜２４８頁参照。これはリソ
ソームにある唯一のアスパルチル・プロテアーゼであ
る。カテプシンは一群の加水分解酵素で通常リソソーム
に存在する。この酵素は酸性の至適ｐＨを持つエンドペ
プチダーゼである。カテプシンＡはセリン・カルボキシ
ペプチダーゼであり、カテプシンＣ［ＥＣ３．４．１
４．１］はジペプチジル・ペプチダーゼであり、カテプ
シンＤ［ＥＣ３．４．２３．５］はアスパルチル・プロ
テアーゼであり、カテプシンＢ2［ＥＣ３．４．１６．
１］はセリン・カルボキシペプチダーゼである。カテプ
シンＢ［ＥＣ３．４．２２．１］(カテプシンＢ1とも呼
ばれる)とカテプシンＬ［ＥＣ３．４．２２．１５］は
チオール・プロテアーゼでリソソーム内で活性を持つ。
【００５５】アスパルチル・プロテアーゼ阻害剤を用い
るカテプシンＤの阻害がβ−アミロイド蛋白の形成と、
従って老人斑の形成を阻害することが見出されている。
それでカテプシン(特にカテプシンＤ)を阻害するか、β
−アミロイド蛋白の形成を減少する化合物はアルツハイ
マー病の処置に有用であると期待される。この活性を以
下の検定法で証明した。
【００５６】カテプシンＤ阻害活性(％) レニン活性の測定にＭｕｒａｋａｍｉなど、Ａｎａｌ．
Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１１０巻、２３２〜２３９頁(１９
８１年)が記載した螢光検定法を応用した。ヒト肝カテ
プシンＤ(Ａｔｈｅｎｓ・Ｒｅｓｅａｒｃｈ・ａｎｄ・
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、Ａｔｈｅｎｓ、ＧＡ)を２０
０ｍＭ−ＮａＯＡｃ、ｐＨ４．５、１５０ｍＭ−ＮａＣ
ｌの検定用緩衝液に５００ｎｇ／ｍＬの濃度でとかし、
このカテプシンＤ液１００μＬを９６穴測定板の各穴に
加えた。対照では検定用緩衝液のみを１００μＬを加え
た。被検化合物を１０μｇ／ｍＬになるようにＤＭＳＯ
にとかして化合物溶液とし、この５μＬを各穴に入れ
た。無処置群と酵素対照穴は５μＬのＤＭＳＯ溶媒を加
えた。２５℃で１０分培養して酵素と化合物を反応させ
た後、公知の豚レニン・テトラデカペプチド螢光基質
(Ｂａｃｈｅｍ・Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、１９９２
カタログＩＤ番号Ｉ−１３４０；Ｂａｃｈｅｍ・Ｂｉｏ
ｓｃｉｅｎｃｅｓ社、フィラデルフィア、ＰＡ)誘導体
のＤＭＳＯ５００μＭ溶液を各５μＬづつ加えて反応を
開始した。３７℃で３０分培養後、４００ｍＵ／ｍＬの
ミクロソームのロイシン・アミノペプチダ−ゼ(ＥＣ
３．４．１１．２、シグマ社、セントルイス、ＭＯ)の
１Ｍ−トリス−塩酸溶液、ｐＨ８．０の１００μＬを各
穴に加えてカテプシンＤの活性を止めた。測定板を螢光
計(ＣｙｔｏＦｌｕｏｒ２３５０、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ
社、ベッドフォード、ＭＡ)で励起波長３６０ｎｍ、放
射波長４６０ｎｍで被検化合物による背景螢光をチェッ
クして分析した。３７℃で２時間培養してカテプシンＤ
分解による螢光源７−アミド−４−メチルクマリン(Ａ
ＭＣ)をアミノペプチダーゼで放出させた後、測定板を
再び螢光計で分析した。誤陽性、即ちミクロソームのロ
イシンアミノペプチダーゼ阻害剤、をチェックするため
に、残留アミノペプチダーゼ活性を各穴について２．５
ｍＭ−Ｌｅｕ−ｐＮＡ(Ｂａｃｈｅｍ・Ｂｉｏｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ社、フィラデルフィア、ＰＡ)の１０％ＤＭＳ
Ｏ溶液２０μＬ／穴を加えて直接に観察した。アミノペ
プチダーゼ活性は４０５ｎｍ吸光度の増加としてＵＶ
maxｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ・ｒｅａｄｅｒ(Ｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ ・Ｄｅｖｉｃｅ社、メンロパーク、ＣＡ)で測定
された。カテプシンＤ活性はこの条件下では直線的で結
果を下記表５に対照に対する百分率として示した。全て
の結果は少なくとも４測定の平均値と標準偏差で示す。
【表９】
【００５７】カテプシンＤ阻害ＩＣ50活性 ＩＣ50(カテプシンＤを５０％阻害する被検化合物の濃
度)が測定できるような検体濃度を１０μｇ／ｍＬ以外
の種々の濃度で前記試験を反復した。検定結果を下記表
６に示す。
【表１０】
【００５８】β−アミロイド蛋白生産阻害 セルライン二種(ヒト腎細胞セルライン２９３とチャイ
ニーズハムスター卵巣セルラインＣＨＯ)にスェーデン
突然変異と呼ばれるダブルミューテーションＬｙｓ−６
５１−Ｍｅｔ−６５２からＡｓｎ−６５１−Ｌｅｕ−６
５２(ＡＰＰ−７５１での番号で)を含むＡＰＰ７５１遺
伝子をＣｉｔｒｏｎなど、Ｎａｔｕｒｅ、３６０巻、６
７２〜６７４頁(１９９２年)記載の方法を用いてトラン
スフェクトした。トランスフェクトしたセルラインを２
９３−７５１−ＳＷＥおよびＣＨＯ−７５１−ＳＷＥと
命名し、コーニング９６穴測定板に２．５×１０4ま た
は１×１０4細胞／穴でウシ胎児血清１０％を加えたダ
ルベッコの最小栄養培 地(ＤＭＥＭ)と共に加えた。１
０％二酸化炭素で平衡化した培養器中で一夜３７℃で培
養後、培地を去り、調整培地(化合物溶液を含む培地；
培地／化合物溶液でのＤＭＳＯ濃度が０．５％を超えな
いように化合物溶液を培地で希釈したもの)２００μＬ
／穴に替え、２時間の前処理期間に細胞を前記の通り培
養した。化合物溶液は適当量の被検化合物を１０μｇ／
ｍＬ濃度になるようにＤＭＳＯにとかしたものである。
この前処理期間後、調整培地を去り、新しい調整培地に
替え、細胞をさらに２時間培養した。処理後、測定板を
Ｂｅｃｋｍａｎ・ＧＰＲ中で、１２００ｒｐｍ、５分
間、室温で遠心分離して調整培地の細胞を固めた。各穴
から調整培地１００μＬを取り、抗体２６６［Ｓｅｕｂ
ｅｒｔなど、Ｎａｔｕｒｅ、３５９巻、３２５〜３２７
頁(１９９２年)］で処理したＥＬＩＳＡ板に移し、一夜
４℃に保持し後、翌日ＥＬＩＳＡ検定を行った。化合物
の細胞毒性をＨａｎｓｅｎなど、Ｊ．Ｉｍｍｕｎ．Ｍｅ
ｔｈ．、１１９巻、２０３〜２１０頁(１９８９年)の方
法に準じて測定した。組織培養測定板に残った細胞に臭
化３−(４，５−ジメチルチアゾール−２−イル)−２，
５−ジフェニルテトラゾリウム(ＭＴＴ)溶液(５ｍｇ／
ｍＬ)２５μＬを加えて、最終濃度１ｍｇ／ｍＬとし
た。細胞を３７℃で１時間培養後、等量のＭＴＴライシ
ス緩衝液(２０％ｗ／ｖドデシル硫酸ナトリウムの５０
％ＤＭＦ溶液、ｐＨ４．７)を加えて細胞の活動を止め
た。室温で一夜ふりまぜて完全な抽出をした。ＯＤ
562nmとＯＤ650nmの差をＭｏｌｅｃｕｌａｒ・Ｄｅｖｉ
ｃｅｓ社のＵＶmax ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ・ｒｅａｄｅ
ｒで測定して細胞増殖能の指数とした。β−アミロイド
蛋白ＥＬＩＳＡの結果は標準曲線に合い、β−アミロイ
ド蛋白ペプチドｎｇ／ｍＬで表示した。細胞毒性を補正
するために、β−アミロイド蛋白測定結果を細胞毒性測
定結果で割り、無薬品対照に対する百分率で示した。
【表１１】
【００５９】表５、６、７のデータから判明するよう
に、式Ｉａで示される化合物はアルツハイマー病、ダウ
ン氏病および進行した脳老化のようなβ−アミロイド蛋
白の沈着に関する病気の予防および／または治療のため
に投与できる。治療的利用ではこの化合物をすでに病気
に罹患している者に投与する。化合物はβ−アミロイド
蛋白斑がさらに沈着するのを阻止するに十分な量を投与
する。予防的利用では、アルツハイマー病またはβ−ア
ミロイド蛋白が関わる病気の疑いはあるが、まだ罹患し
ていない者に式Ｉａで示される化合物を投与する。この
ような者は遺伝子スクリーニングおよび臨床検査で発見
できる。例えば、Ｇｏａｔｅ、Ｎａｔｕｒｅ、３４９
巻、７０４〜７０６頁(１９９１年)参照。この化合物は
β−アミロイド蛋白斑の形成を初期の兆候で阻止または
予防し、好ましくはβ−アミロイド蛋白病の初期段階さ
えも予防できるであろう。
【００６０】本発明の化合物および本発明の方法で用い
る化合物は広範囲の用量で有効である。例えば、日用量
は普通約０．５から約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲であ
る。老人の治療では、単回または複数回に約１．０から
約１００ｍｇ／ｋｇの範囲が好適である。しかし実際の
投与量は処置すべき症状、投与化合物の選択、年齢、体
重、患者の反応、患者の症候の重篤度、投与経路を含む
関連する状況によって医師が決定すべきものであるのは
勿論である。それ故、前記用量範囲は本発明の範囲を何
等限定する意図ではない。本化合物は、好ましくは経口
的に投与されるが、経皮、皮下、鼻内、筋肉内、静脈内
のような他の種々の経路によっても投与しうる。
【００６１】本発明の化合物または本発明の方法で利用
する化合物を直接投与することもできるが、これらの化
合物は医薬的に受容し得る担体、希釈剤または添加剤を
含む医薬的製剤の形で投与するのが好ましい。この製剤
は本発明の化合物約０．０１％から約９０％を含む。本
発明の組成物を製造するには活性成分を普通は担体少な
くとも一種と混合するか、担体少なくとも一種で希釈す
るか、または担体に封入するが、その担体はカプセル、
分包包装、紙または他の容器でありうる。担体が希釈剤
である時は、活性成分のための基剤、添加剤または媒体
である固体、半固体または液体であってもよい。製剤は
錠剤、顆粒剤、丸剤、粉剤、ロゼンジ剤、分包包装、オ
ブラート剤、エリキシール剤、乳剤、液剤、シロップ
剤、懸濁剤、エアロゾール剤(固体としてまたは液体の
媒体中)および軟または硬カプセル剤でありうる。適当
な担体、希釈剤および添加剤の例には乳糖、デキストロ
ーズ、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、ア
ラビアゴム、燐酸カルシウム、アルギン酸塩、流動パラ
フィン、硅酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、セルロース、トラガカント、ゼラチン、
シロップ、メチルセルロース、メチル−およびプロピル
−ヒドロキシ安息香酸、オリーブ油のような植物油、オ
レイン酸エチルのような注射用有機エステル、タルク、
ステアリン酸マグネシウム、水および鉱油を含む。製剤
はさらに湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、保存剤、甘味剤、芳
香剤、安定化剤、調味剤を含みうる。本発明の組成物は
患者に投与後、活性成分を急速に、定常的にまたは遅延
して放出するように当業者に公知の操作を援用して製剤
化してもよい。経口投与には本発明の化合物または本発
明の方法で利用する化合物を、理想的には担体および希
釈剤と混合して錠剤とするかゼランチンカプセルに封入
する。組成物は活性成分を約１〜約５００ｍｇ、普通は
約５〜３００ｍｇを含む単位用量剤型に製剤化するのが
好ましい。「単位用量剤」はヒトまたは動物用の単位用
量に適し、各単位が所期の治療効果を示すように計算さ
れた量の活性物質を適当な医薬的担体と共に含む物理的
に区別された単位を示す。
【００６２】本発明の実施をよく説明するために、以下
の製剤例を示す。以下の製剤例は例示に過ぎず、如何な
る意味においても発明範囲の限定を意図するものではな
い。この製剤は活性化合物として本発明のどの化合物で
も利用しうる。製剤例１ 下記成分を用いてアルツハイマー病の処置ま
たはグルコース濃度低下のために適する硬ゼラチンカプ
セルを製造する。 前記成分を混合し、硬ゼラチンカプセルに４６０ｍｇ量
を充填する。
【００６３】製剤例２ 医薬２０ｍｇを含むカプセルを
以下のように製造する。 活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネ
シウムを混合し、米局方４５番篩を通し、硬ゼラチンカ
プセルに充填する。
【００６４】製剤例３ 活性成分１００ｍｇを含むカプ
セルを以下のように製造する。 前記成分をよく混合し、空のゼラチンカプセルに充填す
る。
【００６５】製剤例４ 活性成分１０ｍｇを含む錠剤を
以下のように製造する。 活性成分、澱粉およびセルロースを米局方４５番篩を通
し、混合する。ポリビニルピロリドン溶液を得られた粉
末に加え、米局方１４番篩を通した。得られる顆粒を５
０℃〜６０℃で乾燥し、米局方１８番篩を通す。予め米
局方６０番篩を通したナトリウムカルボキシメチル澱
粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを顆粒に加
え、混合後、打錠機で打錠して各１００ｍｇの錠剤を得
る。
【００６６】製剤例５ 錠剤を以下のように製造する。 前記成分を混合し、打錠して６６５ｍｇ重の錠剤とす
る。
【００６７】製剤例６ ４０ｍｌ当り薬品５ｍｇを含む
懸濁剤を以下のように製造する。 活性成分を米局方４５番篩を通し、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよびシロップと混合し、ペースト
とする。安息香酸液、矯味剤および着色剤と少量の水を
撹拌しながら加える。水を加えて所定容量とする。
【００６８】製剤例７ 下記成分を含むエアロゾル溶液
剤を製造する。 活性成分をエタノールと混合する。混合物をプロペラン
ト２２の一部に加え、−３０℃に冷却し、充填器に移
す。所要量をステンレス鋼容器に充填し、残りのプロペ
ラントで薄める。バルブを容器に取付ける．
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/06 ２１５ 9051−4Ｃ ３０７ 9051−4Ｃ (72)発明者 デイビッド・チャールズ・ハンデン アメリカ合衆国46032インディアナ州カー メル、ハーロウゲイト・ドライブ21番 (72)発明者 チャールズ・デイビッド・ジョーンズ アメリカ合衆国46227インディアナ州イン ディアナポリス、イースト・ブランズウィ ック・アベニュー223番 (72)発明者 ジル・アン・パネッタ アメリカ合衆国46077インディアナ州ジオ ンズビル、スクラントン・コート195番 (72)発明者 ウォルター・ノーマン・ショー アメリカ合衆国46205インディアナ州イン ディアナポリス、ノース・ブロードウェイ 4511番

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 ［ここに、Ａｒは(ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、トリ
    フルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、フェニ
    ル、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ1〜
    Ｃ4アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルチオフェニル、−ＣＯＯＲ7、 −Ｎ(Ｒ7)2また
    は−Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7(ここに、各Ｒ7は独立に水素また
    はＣ1〜Ｃ6アルキルである)から独立に選ばれた置換基
    １個から３個で置換されたフェニル、(ｉｉｉ)１−また
    は２−ナフチル、(ｉｖ)２−または３−ベンゾフラニ
    ル、(ｖ)２−または３−ベンゾチオフェニル、(ｖｉ)２
    −または３−チエニル、(ｖｉｉ)２−、３−または４−
    ピリジル、(ｖｉｉｉ)２−または３−フラニル、(ｉｘ)
    １，３−ベンゾジオキサニル、(ｘ)置換１，３−ベンゾ
    ジオキサニル、(ｘｉ)キノリニル、(ｘｉｉ)２−または
    ３−インドリルまたは(ｘｉｉｉ)Ｎ−置換２−または３
    −インドリルであり、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、
    水素、またはフェニルである か、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
    Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル)、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2またはＣ1〜Ｃ4アル
    キルチオから独立に選ばれた置換基１個か２個で置換さ
    れたフェニルであり、 Ｒ2およびＲ3は各々水素であるか、両者が一緒になって
    結合を示し、 Ｒ4およびＲ5は各々水素であるか、両者が一緒になって
    ＝Ｓであるか、Ｒ4とＲ5の一方が水素である時は、他方
    は−ＳＣＨ3であり、 Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−ＳＯ2ＣＨ3または−(Ｃ
    Ｈ2)p−Ｙ［ここに、ｐは０、１、２または３であり、
    Ｙはシアノ、−ＯＲ8、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、テトラゾリ
    ル、−ＮＲ10Ｒ11、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまた
    は 【化２】 ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝
    Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4アル キル)であり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ
    4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ シまたはＮ
    Ｈ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル 、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
    ル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、−(ＣＨ2)q
    ＯＨ、−(ＣＨ2)qＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または−(ＣＨ
    2)qＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)［ここにｑは１および６を含
    む１から６までの整数である］であるか、Ｒ10およびＲ
    11は各々が結合している窒素原子と一緒になってモルホ
    リニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−メチル
    ピペラジニル環である］である］であり、 ｍは０、１または２であるものとする。但し、Ａｒはフ
    ェニル環の４位がクロロ置換基１個だけで置換されてい
    るフェニルでないものとし、 Ａｒはフェニル環の２位がＣＯＯＨ基で置換されている
    フェニルでないものとし、 Ａｒがフェニル環の３位と４位がエトキシ基２個で置換
    されているフェニルである時、Ｒ1は水素でなければな
    らず、 Ａｒはヒドロキシ置換基２個だけで置換されているフェ
    ニルでないものとし、 Ｒ4とＲ5が各々水素である時、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アルキル
    でないものとする］で示される化合物またはその医薬的
    に受容し得る塩と医薬的に許容し得る担体、希釈剤また
    は添加剤の１個またはそれ以上とを混合して含む哺乳類
    の血中グルコース濃度低下用医薬製剤。
  2. 【請求項２】 使用される化合物が５−［(３−メトキ
    シ−４−ペントキシフェニル)メチレン］−２−チオキ
    ソ−４−チアゾリジノンまたはその医薬的に許容し得る
    塩である請求項１の製剤。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 ［ここに、Ａｒは(ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、トリ
    フルオロメチル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、フェニ
    ル、ＮＯ2、Ｆ、Ｃｌ、ヒドロキシ、フェノキシ、Ｃ1〜
    Ｃ4アルキルオキシフェニル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4
    アルキルチオフェニル、−ＣＯＯＲ7、 −Ｎ(Ｒ7)2また
    は−Ｎ(Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7［ここに、各Ｒ7は独立に水素また
    はＣ1〜Ｃ6アルキルである］から独立に選ばれた置換基
    １個から３個で置換されたフェニルまたは(ｉｉｉ)１−
    または２−ナフチルであり、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、
    水素、またはフェニルである か、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、
    Ｉ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ
    シ、トリフルオロメチル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル)、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2またはＣ1〜Ｃ4アル
    キルチオから独立に選ばれた置換基１個か２個で置換さ
    れたフェニルであり、 Ｒ2およびＲ3は各々水素であるか、両者が一緒になって
    結合を示し、 Ｒ4およびＲ5は各々水素であるか、両者が一緒になって
    ＝Ｓであるか、Ｒ4とＲ5の一方が水素である時、他方は
    −ＳＣＨ3であり、 Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、−ＳＯ2ＣＨ3または−(Ｃ
    Ｈ2)p−Ｙ［ここに、ｐは０、１、２または３であり、
    Ｙはシアノ、−ＯＲ8、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、テトラゾリ
    ル、−ＮＲ10Ｒ11、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまた
    は 【化４】 ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝
    Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4アル キル)であり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ
    4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキ シまたはＮ
    Ｈ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独立して水素、Ｃ1〜
    Ｃ6アルキル 、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ2〜Ｃ6アルキニ
    ル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、−(ＣＨ2)q
    ＯＨ、−(ＣＨ2)qＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2または−(ＣＨ
    2)qＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)［ｑは１および６を含めて１
    から６までの整数である］であるか、Ｒ10およびＲ11は
    各々が結合している窒素原子と一緒になってモルホリニ
    ル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはＮ−メチルピペ
    ラジニル環である］である］であり、 ｍは０、１または２である］で示される化合物またはそ
    の医薬的に許容し得る塩と医薬的に許容し得る担体、希
    釈剤または添加剤の１個またはそれ以上とを混合して含
    む哺乳類のアルツハイマー病処置用医薬的製剤。
  4. 【請求項４】 ５−［［３−(１，１−ジメチルエチル)
    −４−ヒドロキシ−５−(メチルチオフェニル)フェニ
    ル］メチレン］−２−チオキソ−４−チオゾリジノンま
    たはその医薬的に許容し得る塩が使用する化合物である
    請求項３の製剤。
  5. 【請求項５】 式 【化５】 ［ここに、Ａｒは(ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8アルキ
    ル、Ｃ1〜Ｃ8アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチオ、トリ
    フルオロメチル、Ｃ2〜Ｃ4アルキルフェニル、ＮＯ2、
    Ｆ、Ｃｌ、フェノキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシフェニ
    ル、チオフェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオフェニル、−
    ＣＯＯＲ7、−Ｎ(Ｒ7)2または−Ｎ (Ｒ7)ＳＯ2Ｒ7［こ
    こに、各Ｒ7は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルであ
    る］から独立に選ばれた置換基１個から３個で置換され
    たフェニル、(ｉｉｉ)１−または２−ナフチル、(ｉｖ)
    ２−または３−ベンゾフラニル、(ｖ)２−または３−ベ
    ンゾチオフェニル、(ｖｉ)２−または３−チエニル、
    (ｖｉｉ)２−、３−または４−ピリジル、(ｖｉｉｉ)２
    −または３−フラニル、(ｉｘ)１，３−ベンゾジオキサ
    ニル、(ｘ)置換−１，３−ベンゾジオキサニル、(ｘｉ)
    キノリニル、(ｘｉｉ)２−または３−インドリルまたは
    (ｘｉｉｉ)Ｎ−置換−２−または３−インドリルであ
    り、 Ｒ1はＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニル、
    水素、フェニルであるか、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、Ｃ1〜
    Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒドロキシ、トリ
    フルオロメチル、−ＮＨ2、−ＮＨ(Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル)、−Ｎ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)2またはＣ1〜Ｃ4アルキル
    チオから独立に選ばれた置換基１個か２個で置換された
    フェニルであり、 Ｒ2およびＲ3は各々水素であるか、両者が一緒になって
    結合を示し、 Ｒ4およびＲ5は各々水素であるか、両者が一緒になって
    ＝Ｓであるか、Ｒ4とＲ5の一方が水素である時、他方は
    −ＳＣＨ3であり、 Ｒ6は水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、-SO2ＣＨ3または−(ＣＨ2)p−
    Ｙ［ここに、ｐは０、１、２または３であり、Ｙはシア
    ノ、−ＯＲ8、−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ9、テトラゾリル、−ＮＲ
    10Ｒ11、−ＳＨ、Ｃ1〜Ｃ4アルキルチオまたは 【化６】 ［ここに、Ｒ8は水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたは−(Ｃ＝
    Ｏ)−(Ｃ1〜Ｃ4アル キル)であり、Ｒ9は水素、Ｃ1〜Ｃ
    4アルキルまたはＮＨ2であり、Ｒ10およびＲ11は各々独
    立に水素、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ
    2〜Ｃ6アルキニル、フェニル、Ｃ1〜Ｃ4アルキルフェニ
    ル、−(ＣＨ2)qＯＨ、−(ＣＨ2)qＮ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)
    2または−(ＣＨ2)qＳ(Ｃ1〜Ｃ4アルキル)［ここに 、ｑ
    は１および６を含む１から６までの整数である］である
    か、Ｒ10およびＲ11は各々が結合している窒素原子と一
    緒になってモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル
    またはＮ−メチルピペラジニル環である］である］であ
    り、 ｍは０、１または２であるものとする。但し、Ａｒが
    (ｉ)フェニル、(ｉｉ)Ｃ1〜Ｃ8アルキル、Ｃ1〜Ｃ8アル
    コキシ、Ｆ、Ｃｌ、トリフルオロメチル、フェノキシ、
    Ｃ1〜Ｃ4アルキルオキシフェニル、Ｃ1〜Ｃ8アルキルチ
    オ、ＮＯ2、−Ｎ(Ｒ7)2または−ＣＯＯＲ7［ここに、各
    Ｒ7は独立に水素またはＣ1〜Ｃ6アルキルである］から
    独立に選ばれた置換基１個から３個で置換されたフェニ
    ル、(ｉｉｉ)１−または２−ナフチル、(ｉｖ)２−また
    は３−ベンゾフラニル、(ｖ)２−または３−ベンゾチオ
    フェニル、(ｖｉ)２−または３−チエニル、(ｖｉｉ)２
    −または３−インドリル、(ｖｉｉｉ)２−または３−フ
    ラニル、(ｉｘ)２−、３−または４−ピリジルまたは
    (ｘ)キノリニルであり、Ｒ1が水素またはＣ1〜Ｃ6アル
    キルであり、Ｒ2およびＲ3が一緒になって結合を示し、
    ｍが０であり、Ｒ4およびＲ5が一緒になって＝ Ｓであ
    る時、Ｒ6は水素またはＣ1〜Ｃ6アルキル以外であるも
    のとし、 Ａｒがフェニルであり、Ｒ1が水素、メチルまたはエチ
    ルであり、Ｒ2およびＲ3が一緒になって結合を示し、ｍ
    が０であり、Ｒ4およびＲ5が一緒になって＝Ｓである
    時、Ｒ6はフェニルまたはＣ1〜Ｃ4アルキルフェニル以
    外であるものし、 Ａｒはフェニル環の４位がクロロ置換基１個だけで置換
    されているフェニルでないものとし、 Ａｒがフェニル環の３位と４位にエトキシ基２個で置換
    されているフェニルである時、Ｒ1は水素でなければな
    らず、 Ａｒはフェニル環の２位がＣＯＯＨ基で置換されている
    フェニルではないものとし、 Ｒ4およびＲ5が各々水素である時、Ｒ6はＣ1〜Ｃ6アル
    キルではないものとする］で示される化合物とその医薬
    的に許容し得る塩。
  6. 【請求項６】 ５−［(３−メトキシ−４−ペントキシ
    フェニル)メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジ
    ノンまたはその医薬的に許容し得る塩。
  7. 【請求項７】 ５−［［３−(１，１−ジメチルエチル)
    −４−ヒドロキシ−５−(メチルチオフェニル)フェニ
    ル］メチレン］−２−チオキソ−４−チアゾリジノンま
    たはその医薬的に許容し得る塩。
  8. 【請求項８】 請求項５〜７のいずれかの化合物を医薬
    的に許容し得る担体、希釈剤または添加剤の１個または
    それ以上と共に含む医薬的製剤。
JP5224434A 1992-09-10 1993-09-09 血糖低下用およびアルツハイマー病治療用化合物 Withdrawn JPH06192091A (ja)

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