JPH0733664A

JPH0733664A - 平滑筋細胞増殖抑制剤

Info

Publication number: JPH0733664A
Application number: JP18385993A
Authority: JP
Inventors: Goro Tsuda; 悟朗都田; Michiaki Tominaga; 道明富永; Yoichi Yabuuchi; 洋一薮内
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-07-26
Filing date: 1993-07-26
Publication date: 1995-02-03

Abstract

(57)【要約】【構成】本発明は、一般式【化１】〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を
有効成分とする平滑筋細胞増殖抑制剤を提供する。【効果】本発明平滑筋細胞増殖抑制剤は、該抑制効果に
基づき、内膜肥厚の予防、治療効果を奏し得、また冠状
動脈再狭窄の予防、治療に有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定のカルボスチリル
誘導体を有効成分とする平滑筋細胞増殖抑制剤に関す
る。

【０００２】

【従来技術とその課題】近年、冠状動脈硬化症に対し
て、その冠状動脈狭窄部の拡大のために、Ａ−Ｃバイパ
ス、経皮的冠状動脈拡大術（ＰＴＣＡ）が広く行なわれ
ており、更にステントの血管内留置、経皮的冠動脈アテ
ローム切除術等（アテレクトミー）が考案され施行され
つつある。即ち、冠状動脈硬化症においては、硬化は冠
状動脈の主幹部に専ら起こり、組織学的には粥状硬化を
主体とし、これに細胞、線維性内膜肥厚、更に泡沫細胞
や内膜膠原線維の水腫性、脂肪性膨化等が加わったもの
とされており、そのような硬化に対して狭窄部にＡ−Ｃ
バイパス、ＰＴＣＡを施して拡大させる手術が広く行な
われ、最近ステントの血管内留置、アテレクトミー等の
血管再建術が行なわれつつある。

【０００３】しかしながら、そのようなＡ−Ｃバイパ
ス、ＰＴＣＡ或はステントの血管内留置、アテレクトミ
ー等の血管再建術を行なった場合、特に線維性内膜肥厚
により高度の狭窄を示す症例においては、血管内皮細胞
が剥離され、更には、内弾性板の破壊、中膜の損傷によ
って平滑筋細胞の増殖が起こり、再狭窄の原因となると
考えられ、そのため、平滑筋細胞の増殖を特異的に抑え
る薬剤が再狭窄の予防に有効であると考えられている。
又、各種臓器（腎臓、脳、肺、肝、心臓等）の動脈・細
動脈、特に冠状動脈の狭窄症も平滑筋細胞の増殖を特異
的に抑制する薬剤が有効であると考えられているが、現
在平滑筋細胞の増殖を特異的に抑制する働きを有する薬
剤は今だ開発されておらず、このような新しい薬剤の研
究、開発が当業界で切望されている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】従って、本発明の目的
は、上記当業界の要望に合致する平滑筋細胞の増殖を特
異的に抑制し得る新しい平滑筋細胞増殖抑制剤を提供す
る点にある。

【０００５】本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重
ねた結果、本発明者らが強心剤有効成分として先に開発
した下記一般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体
及びその塩が、上記目的に合致する平滑筋細胞増殖抑制
剤として有効であるという事実を見出し、ここに本発明
を完成するに至った。

【０００６】即ち、本発明によれば下記一般式（１）で
表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を有効成分
とする平滑筋細胞増殖抑制剤が提供される。

【０００７】

【化２】

【０００８】〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ
基を有することのあるベンゾイル基を示す。カルボスチ
リル骨格の３位と４位との炭素間結合は一重結合又は二
重結合を示す。〕また本発明によれば、特に上記カルボ
スチリル誘導体が６−〔４−（３，４−ジメトキシベン
ゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル又はその塩である上記平滑筋細胞増殖抑制剤
が提供される。

【０００９】本発明抑制剤において、有効成分とする一
般式（１）で表されるカルボスチリル誘導体及びその塩
並びに之等の製法については、例えば特公平１−４３７
４７号公報に記載されており、該カルボスチリル誘導体
が強心剤として有用であることも公知である。しかる
に、本発明に係わる平滑筋細胞増殖抑制効果は、上記カ
ルボスチリル誘導体の強心作用とは関連がなく、勿論、
該強心作用からは予測できるものではない。

【００１０】本発明抑制剤は、上記平滑筋細胞増殖抑制
効果を奏することに基づいて、内膜肥厚の予防、治療効
果を奏し得、もって各種臓器（腎臓、脳、肺、肝、心臓
等）の動脈・細動脈の硬化症又は狭窄症、特に冠状動脈
硬化においては、Ａ−Ｃバイパス、ＰＴＣＡ後やステン
トの血管留置、アテレクトミー等による冠状動脈再閉塞
の予防、治療に有効である。

【００１１】上記一般式（１）において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。即ち、低
級アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

【００１２】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるベンゾイル基としては、例えば
ベンゾイル、２−メトキシベンゾイル、３−メトキシベ
ンゾイル、４−メトキシベンゾイル、２−エトキシベン
ゾイル、３−エトキシベンゾイル、４−エトキシベンゾ
イル、３−イソプロポキシベンゾイル、４−ブトキシベ
ンゾイル、２−ペンチルオキシベンゾイル、３−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、
２，５−ジメトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル基等のフェニル環上に置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有
することのあるベンゾイル基を例示できる。

【００１３】本発明において有効成分とする上記カルボ
スチリル誘導体中、特に好ましいものとしては、例えば
６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリルを例示
できる。

【００１４】上記カルボスチリル誘導体の塩には、通常
の酸を用いて形成される薬理学的に許容される酸付加塩
が包含される。該塩を形成する酸性化合物としては、具
体的には例えば硫酸、リン酸、硝酸、塩酸、臭化水素酸
等の無機酸、酢酸、蓚酸、マレイン酸、フマール酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、エタンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、安息香酸等の有機酸を例
示することができる。

【００１５】本発明薬剤の有効成分である一般式（１）
のカルボスチリル誘導体又はその塩は、通常、一般的な
医薬製剤の形態で用いられる。かかる製剤は、通常使用
される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面
活性剤、滑沢剤等の希釈剤乃至賦形剤を用いて調製され
る。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じ
て選択でき、その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示できる。

【００１６】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。

【００１７】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。

【００１８】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
挙げることができる。

【００１９】注射剤として調製される場合には、液剤及
び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際
しては、希釈剤としてこの分野において慣用されている
ものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ
ロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げるこ
とができる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリン等を医薬製剤中に
含有させてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤等を添加してもよい。

【００２０】更に本発明平滑筋細胞増殖抑制剤中には、
必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等
や他の医薬品を含有させてもよい。

【００２１】本発明薬剤中に有効成分として含まれる有
効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲より適宜選
択されるが、通常全組成物中約１〜７０重量％、好まし
くは約１〜３０重量％程度の範囲とするのが適当であ
る。

【００２２】かくして得られる本発明医薬製剤の投与方
法は特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性
別、その他の条件、疾患の程度に応じて決定される。例
えば、注射剤形態の医薬製剤は、静脈内、筋肉内、皮
下、皮内、腹腔内投与等により投与され得る、これは必
要に応じてブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与することもできる。錠剤、丸剤、顆粒剤、
カプセル剤等の固剤形態や経口投与用液剤形態の本発明
医薬製剤は、経口又は経腸投与され得る。また坐剤は直
腸内投与できる。

【００２３】本発明薬剤の投与量は、広範囲から適宜選
択でき、特に限定されるものではないが、通常一般式
（１）のカルボスチリル誘導体（及びその塩）が、一日
当り体重１ｋｇ当り約０．５〜３０ｍｇ程度の範囲から
選択される量とされるのがよく、前記投与単位形態中に
有効成分が約１０〜１０００ｍｇ含有されるのが適当で
ある。また本発明平滑筋細胞増殖抑制剤の投与は、一日
１回又は一日３〜４回に分けることもできる。

【００２４】

【発明の効果】本発明によれば、一般式（１）で表わさ
れるカルボスチリル誘導体及び／又はその塩を有効成分
とする平滑筋細胞増殖抑制剤が提供される。

【００２５】

【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため製剤
例及び薬理試験例を挙げる。

【００２６】

【製剤例１】６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル５ｍｇデンプン１３２ｍｇマグネシウムステアレート１８ｍｇ乳糖４５ｍｇ計２００ｍｇ１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

【００２７】

【製剤例２】６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル１５０ｇアビセル（商標名，旭化成株式会社製）４０ｇコーンスターチ３０ｇステアリン酸マグネシウム２ｇヒドロキシプロピルメチルセルロース１０ｇポリエチレングリコール−６０００３ｇヒマシ油４０ｇメタノール４０ｇ上記有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びス
テアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍ
のキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ポリエチレングリコール−６００
０、ヒマシ油及びメタノールからなるフィルムコーティ
ング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造
する。

【００２８】

【製剤例３】６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−３，４− ジヒドロカルボスチリル１５０．０ｇクエン酸１．０ｇラクトース３３．５ｇリン酸二カルシウム７０．０ｇプルロニックＦ−６８３０．０ｇラウリル硫酸ナトリウム１５．０ｇポリビニルピロリドン１５．０ｇポリエチレングリコール（カルボワックス１５００）４．５ｇポリエチレングリコール（カルボワックス６０００）４５．０ｇコーンスターチ３０．０ｇ乾燥ラウリル硫酸ナトリウム３．０ｇ乾燥スタアリン酸マグネシウム３．０ｇエタノール適量上記有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二
カルシウム、プルロニックＦ−６８及びラウリル硫酸ナ
トリウムを混合する。

【００２９】上記混合物をＮｏ．６０スクリーンにて篩
別し、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５００
及びカルボワックス６０００を含むアルコール性溶液で
湿式粒状化する。必要に応じてアルコールを添加し、粉
末をペーカト状塊にする。コーンスターチを添加し、均
一な粒子が形成されるまで混合を続ける。Ｎｏ．１０ス
クリーンを通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブ
ンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ．１６ス
クリーンで篩別し、乾燥ラウリル硫酸ナトリウム及び乾
燥ステアリン酸マグネシウムを加え、混合し、打錠機で
所望の形状に圧縮成形する。

【００３０】上記芯部をワニスで処理し、タルクを散布
して湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被
覆する。内服用のために充分な回数のワニス被覆を行な
う。錠剤を完全に丸く且つ滑らかにするために、更に下
塗り層及び平滑被覆を適用する。所望の色合が得られる
まで着色被覆を行なう。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一
な光沢の錠剤を調製する。

【００３１】

【薬理試験例１】供試化合物として、６−〔４−（３，
４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−
３，４−ジヒドロカルボスチリル（以下「化合物１」と
いう）を用い、以下の薬理試験を行なって、該供試化合
物の奏するヒト大動脈平滑筋細胞増殖抑制活性を測定し
た。

【００３２】即ち、０．４％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）及
び抗生物質を含有する１９９培地を使用して、正常ヒト
大動脈平滑筋細胞（市販品、クラボウ社製）を９６ウェ
ルプレートに２０００個／ウェルの細胞密度で播種培養
した（３７℃、空気９５％、ＣＯ₂５％）。

【００３３】２日後、培地を以下の対照培地、溶媒培地
及び試験培地のそれぞれ２００μｌに置換え、更に４日
間培養した後、１００％エタノールにより細胞を固定
し、ジアミノ安息香酸法により、ＤＮＡ量を測定した。

【００３４】対照培地…１０％ＦＢＳ及び抗生物質含有１９９培地溶媒培地…１０％ＦＢＳ及び抗生物質含有１９９培地＋
０．０１（ｖ／ｖ）％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）試験培地…１０％ＦＢＳ及び抗生物質含有１９９培地＋
１０^-6Ｍの化合物１＋０．０１（ｖ／ｖ）％ＤＭＳＯ得られた結果を、各培地６ウェルの平均値にて求め、該
値より下式に従って、平滑筋細胞増殖抑制率（％）を求
めた。

【００３５】平滑筋細胞増殖抑制率（％）＝（１−ｄ／Ｄ）×１００但し、上式中ｄは溶媒培地及び試験培地のそれぞれにお
けるＤＮＡ量測定値であり、Ｄは対照培地における同Ｄ
ＮＡ量測定値である。

【００３６】得られた結果を下記表１に示す。

【００３７】

【表１】

【００３８】上記表１より、本発明有効成分化合物は、
平滑筋細胞増殖を抑制する作用を奏し得、各種臓器の動
脈・細動脈狭窄症、特にＡ−Ｃバイパス、ＰＴＣＡ後や
ステントの血管留置、アテレクトミー等による冠状動脈
再狭窄の予防、治療に有効であることが判る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中Ｒはフェニル環上に低級アルコキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基を示す。カルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示
す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩を
有効成分とする平滑筋細胞増殖抑制剤。
【請求項２】カルボスチリル誘導体が６−〔４−
（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル又はその塩であ
る請求項１に記載の平滑筋細胞増殖抑制剤。