JPH06192231A - ２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１ｈ−ベンズアゼピン類およびこれらの用途 - Google Patents
２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１ｈ−ベンズアゼピン類およびこれらの用途Info
- Publication number
- JPH06192231A JPH06192231A JP32050692A JP32050692A JPH06192231A JP H06192231 A JPH06192231 A JP H06192231A JP 32050692 A JP32050692 A JP 32050692A JP 32050692 A JP32050692 A JP 32050692A JP H06192231 A JPH06192231 A JP H06192231A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- hydroxy
- dioxo
- dihydro
- benzazepine
- nitro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- CIVZHVZUMZYFJP-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical class N1C(=O)C=CC(=O)C2=CC=CC=C21 CIVZHVZUMZYFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 8
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 139
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 115
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 90
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 90
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 89
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 66
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 57
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims abstract description 43
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 22
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims abstract description 14
- ZRWKEXUNCSSFJL-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C1[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound ClC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C1[N+](=O)[O-])Cl ZRWKEXUNCSSFJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 9
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims abstract 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 108
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 108
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 80
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 73
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 65
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 65
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 56
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 claims description 54
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 claims description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 43
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- MJJCEYDDYVTPBK-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 MJJCEYDDYVTPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 37
- ZXCNHDAVTGHQEP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=C1 Chemical compound CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=C1 ZXCNHDAVTGHQEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 29
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 26
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 25
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 20
- DMYLXTMOIRDEQI-UHFFFAOYSA-N 7,8-dibromo-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Br)=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C21 DMYLXTMOIRDEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CGLZZVWVYNGERX-UHFFFAOYSA-N BrC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1[N+](=O)[O-])Br Chemical compound BrC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1[N+](=O)[O-])Br CGLZZVWVYNGERX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- SFLCWQHMTYNDPO-UHFFFAOYSA-N CC=1C=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C1 Chemical compound CC=1C=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C1 SFLCWQHMTYNDPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- QQYXGOSOEHZCBO-UHFFFAOYSA-N BrC1=C(C(NC2=C(C1=O)C=CC=C2)=O)O Chemical compound BrC1=C(C(NC2=C(C1=O)C=CC=C2)=O)O QQYXGOSOEHZCBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- XINGABLNFKKTCE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC=CC=C21 XINGABLNFKKTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ODYHRUJGRNIOJF-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-8-(trifluoromethyl)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C21 ODYHRUJGRNIOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IZJYPIQGFZFYBR-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(F)(F)F IZJYPIQGFZFYBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- JTPJHJQXNOYJAC-UHFFFAOYSA-N 6,7,8,9-tetrafluoro-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C21 JTPJHJQXNOYJAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BNJVMYNGLGAFQO-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trichloro-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C21 BNJVMYNGLGAFQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UWTMQBAMDUTMLA-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-4-hydroxy-8-(trifluoromethyl)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=CC(Br)=C21 UWTMQBAMDUTMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WEDIZSACAYDNHU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-fluoro-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(F)=CC(Br)=C21 WEDIZSACAYDNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WRPTXLIQGUQRDG-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-7-nitro-8-(trifluoromethyl)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(C(F)(F)F)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=C21 WRPTXLIQGUQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RTVZBYYVGRICIJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-4-hydroxy-9-nitro-8-(trifluoromethyl)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C21 RTVZBYYVGRICIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KVAPSRYRUUZDIW-UHFFFAOYSA-N 7,8-dichloro-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical group O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Cl)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C21 KVAPSRYRUUZDIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MAKAXVWTGHNOQX-UHFFFAOYSA-N 7,8-difluoro-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(F)=C(F)C([N+]([O-])=O)=C21 MAKAXVWTGHNOQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SCGHXFVOCCTPIA-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-chloro-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Cl)=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C21 SCGHXFVOCCTPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IFROPAAIWRSTSG-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-8-fluoro-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(F)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C21 IFROPAAIWRSTSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HREMXERVDDSOFQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-chloro-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Br)=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C21 HREMXERVDDSOFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- TURGZJAYMCTLAJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-7-fluoro-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Br)=C(F)C([N+]([O-])=O)=C21 TURGZJAYMCTLAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- INTZXJHMKCAPPV-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-7-fluoro-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Cl)=C(F)C([N+]([O-])=O)=C21 INTZXJHMKCAPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CJZYBHSAVSGRLB-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(F)(F)F Chemical compound BrC1=CC(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(F)(F)F CJZYBHSAVSGRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- OWSUHQYPJRITNM-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)F Chemical compound BrC1=CC(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)F OWSUHQYPJRITNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MKBOSPSFDIJISE-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound ClC1=C(C(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] MKBOSPSFDIJISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RVKYXTAYABXMKQ-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(C(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)Cl)Cl Chemical compound ClC1=C(C(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)Cl)Cl RVKYXTAYABXMKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ASNJFIOIQQXVIZ-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=C(C2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound ClC1=CC(=C(C2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)[N+](=O)[O-])C(F)(F)F ASNJFIOIQQXVIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BAZSJBRJFDXZLB-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1Br)Cl Chemical compound ClC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1Br)Cl BAZSJBRJFDXZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YRCMTVNDUVQBKD-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C(=C(C2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)F)F)F Chemical compound FC1=C(C(=C(C2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)F)F)F YRCMTVNDUVQBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KWJKCEUWGKGWDJ-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Cl)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Cl)[N+](=O)[O-] KWJKCEUWGKGWDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LLHLMLGOQXSOKG-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1[N+](=O)[O-])Cl Chemical compound FC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1[N+](=O)[O-])Cl LLHLMLGOQXSOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SSHKUVLNEQDJSW-UHFFFAOYSA-N FC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1[N+](=O)[O-])F Chemical compound FC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1[N+](=O)[O-])F SSHKUVLNEQDJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 10
- SSNYBEITBIVPND-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7,8-dichloro-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Cl)=C(Cl)C(Br)=C21 SSNYBEITBIVPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 9
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 6
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- SJFYGIWGFIOWSU-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-1-benzazepine Chemical compound ON1C=CC=CC2=CC=CC=C12 SJFYGIWGFIOWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- VTVZXXVMRONLKL-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Cl)C=C(Cl)C=C21 VTVZXXVMRONLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000013172 carotid endarterectomy Methods 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 18
- IYCWTVKGIUXXNH-UHFFFAOYSA-N 6,8-dibromo-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Br)=CC(Br)=C21 IYCWTVKGIUXXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- FCPLAEBYGJTYQF-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7,8-difluoro-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(F)=C(F)C(Br)=C21 FCPLAEBYGJTYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- VNXCQDXKVJYYHR-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7,8-difluoro-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(F)=C(F)C(Cl)=C21 VNXCQDXKVJYYHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- FSBVGCAIDBGKOE-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-8-fluoro-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(F)=CC(Cl)=C21 FSBVGCAIDBGKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- NFNXDFPMKSCTNQ-UHFFFAOYSA-N N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Br)C=C(Br)C=C21 Chemical compound N1C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C(Br)C=C(Br)C=C21 NFNXDFPMKSCTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 9
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims 6
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 abstract description 4
- 230000004963 pathophysiological condition Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 315
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 158
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 83
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 72
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 67
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 55
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 48
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 47
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 47
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 42
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 41
- VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M Kainate Chemical compound CC(=C)[C@H]1C[NH2+][C@H](C([O-])=O)[C@H]1CC([O-])=O VLSMHEGGTFMBBZ-OOZYFLPDSA-M 0.000 description 38
- HJKATLKAMYKFOH-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-8-methyl-1h-1-benzazepine-2,3-dione Chemical compound OC1=CC(=O)C(=O)NC2=CC(C)=CC=C21 HJKATLKAMYKFOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 27
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 27
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 26
- HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N kynurenic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC(=O)C2=C1 HCZHHEIFKROPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 26
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 24
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 22
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 22
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 22
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 21
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 21
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 20
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 19
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 18
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 18
- 108010063843 Phencyclidine Receptors Proteins 0.000 description 17
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 17
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 16
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 14
- 239000002430 glycine receptor antagonist Substances 0.000 description 14
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 13
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 10
- 238000011160 research Methods 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N (3r,5r)-1,3,4,5-tetrahydroxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound O[C@@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-LNVDRNJUSA-N 0.000 description 8
- 206010048964 Carotid artery occlusion Diseases 0.000 description 8
- 102000011714 Glycine Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010076533 Glycine Receptors Proteins 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 8
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 8
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 7
- 229930195711 D-Serine Natural products 0.000 description 7
- 229940127337 Glycine Antagonists Drugs 0.000 description 7
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 229940122165 Glycine receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 6
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 6
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 5
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 5
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000003678 AMPA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000078 AMPA Receptors Proteins 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 4
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 4
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 4
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 4
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-2,3-dione Chemical class C1=CC=CC2=NC(=O)C(=O)N=C21 SEPKUNXLGWMPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxonaphthalene Natural products C1=CC=C2C(=O)C=CC(=O)C2=C1 FRASJONUBLZVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRQWNLBFKLAPME-UHFFFAOYSA-N 1h-1-benzazepin-3-ol Chemical compound C1=CC(O)=CNC2=CC=CC=C21 HRQWNLBFKLAPME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloro-4-oxo-1H-quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC2=NC(C(=O)O)=CC(O)=C21 BGKFPRIGXAVYNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015404 Amino Acid Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010025177 Amino Acid Receptors Proteins 0.000 description 3
- 108091005462 Cation channels Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N DL-Quisqualic acid Natural products OC(=O)C(N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N Quisqualic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CN1OC(=O)NC1=O ASNFTDCKZKHJSW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N Selfotel Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](CP(O)(O)=O)CCN1 LPMRCCNDNGONCD-RITPCOANSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000338168 Tringa Species 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 150000008038 benzoazepines Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229950010883 phencyclidine Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N (2r,3s,4s,5r)-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol;(2s,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O.OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O AOFUBOWZWQFQJU-SNOJBQEQSA-N 0.000 description 2
- NEUDDUQNDICBAF-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,5-dihydro-1-benzazepine-2,4-dione Chemical compound N1C(=O)C(O)C(=O)CC2=CC=CC=C21 NEUDDUQNDICBAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024255 Audiogenic seizures Diseases 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065556 Drug Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000013138 Drug Receptors Human genes 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940122459 Glutamate antagonist Drugs 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000000079 Kainic Acid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010069902 Kainic Acid Receptors Proteins 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L L-glutamate group Chemical class N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000001738 Nervous System Trauma Diseases 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Chemical compound [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000003825 glutamate receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N hydrogen azide Chemical compound N=[N+]=[N-] JUINSXZKUKVTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N lawsone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)=CC(=O)C2=C1 CSFWPUWCSPOLJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OARVXDFNTLYMCJ-JVUUKAHWSA-N n-[(2r,3r,4s,5r)-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[6-(naphthalen-1-ylmethylamino)purin-9-yl]oxolan-3-yl]-3,5-dimethoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C(=O)N[C@H]2[C@@H](O[C@H](CO)[C@H]2O)N2C3=NC=NC(NCC=4C5=CC=CC=C5C=CC=4)=C3N=C2)=C1 OARVXDFNTLYMCJ-JVUUKAHWSA-N 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000036403 neuro physiology Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 2
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 2
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 2
- 210000004044 posterior horn cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 208000037816 tissue injury Diseases 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000000191 1,4-naphthoquinones Chemical class 0.000 description 1
- DEHCXOZCHJJTKQ-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound NN1C(=O)C(O[Si](C)(C)C(C)(C)C)=CC(=O)C2=CC=CC=C21 DEHCXOZCHJJTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBGBGHKYJAOXRR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-1,4-naphthoquinone Chemical group C1=CC=C2C(=O)C(OC)=CC(=O)C2=C1 OBGBGHKYJAOXRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBIQXPMGVTDHS-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=C(Br)C(=O)NC2=CC=CC=C21 DDBIQXPMGVTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHXISZKSSIWRLH-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-1h-indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1Cl DHXISZKSSIWRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QITBUFGPFKQYEV-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=C(O)C(=O)C=2C1=CC(C)=CC=2 QITBUFGPFKQYEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEQMSKIOMUTLDN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-8-methyl-7-nitro-6-(trifluoromethyl)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=C(O)C(=O)C2=C1C=C(C)C([N+]([O-])=O)=C2C(F)(F)F JEQMSKIOMUTLDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDCUFCWXCGWPJU-UHFFFAOYSA-N 6,7,9-trifluoro-4-hydroxy-8-methyl-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=C(O)C(=O)C=2C1=C(F)C(C)=C(F)C=2F ZDCUFCWXCGWPJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARNKEJVQMVYGCK-UHFFFAOYSA-N 6,7-dibromo-4-hydroxy-8-methyl-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=C(O)C(=O)C2=C1C=C(C)C(Br)=C2Br ARNKEJVQMVYGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDSFNPOODWRECD-UHFFFAOYSA-N 6,7-dichloro-4-hydroxy-8-methyl-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=C(O)C(=O)C2=C1C=C(C)C(Cl)=C2Cl ZDSFNPOODWRECD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZPVBKBGQKOLED-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-4-hydroxy-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(Cl)=CC(Cl)=C21 UZPVBKBGQKOLED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLNVYFKHCYCYBP-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-7-chloro-4-hydroxy-8-methyl-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=C(O)C(=O)C2=C1C=C(C)C(Cl)=C2Br WLNVYFKHCYCYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTCADJVTVGVKFO-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4-hydroxy-8-methyl-6-(trifluoromethyl)-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound N1C(=O)C=C(O)C(=O)C2=C1C=C(C)C(Br)=C2C(F)(F)F KTCADJVTVGVKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPJAJQGCOPDOR-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-8-fluoro-4-hydroxy-6-nitro-1h-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound O=C1C(O)=CC(=O)NC2=CC(F)=C(Br)C([N+]([O-])=O)=C21 XCPJAJQGCOPDOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVKFLMCTTGFATD-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-4-hydroxy-8-methyl-6-nitro-1H-1-benzazepine-2,5-dione Chemical compound FC=1C(=CC2=C(C(C(=CC(N2)=O)O)=O)C=1[N+](=O)[O-])C DVKFLMCTTGFATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 description 1
- IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N Azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-] IVRMZWNICZWHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- MPRKICBZHANCRZ-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] Chemical compound CC1=C(C2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1)C(F)(F)F)[N+](=O)[O-] MPRKICBZHANCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REWWDSMMFCCAEF-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1F)F)F Chemical compound CC1=C(C2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1F)F)F REWWDSMMFCCAEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRRHTBKQRGBHAP-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1)C(F)(F)F Chemical compound CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1)C(F)(F)F KRRHTBKQRGBHAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JATHXOFAAQGMIW-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Br)Br Chemical compound CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Br)Br JATHXOFAAQGMIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGXNVGUPICKLBJ-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Br)C(F)(F)F Chemical compound CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Br)C(F)(F)F AGXNVGUPICKLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLWKCAKIVAGRER-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Br)F Chemical compound CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Br)F PLWKCAKIVAGRER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORVOXJGUWVJFKN-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Cl)Cl Chemical compound CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Cl)Cl ORVOXJGUWVJFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBGABGRVOHJWHC-UHFFFAOYSA-N CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F Chemical compound CC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1[N+](=O)[O-])C(F)(F)F XBGABGRVOHJWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JFFMHWPYRJDDHK-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C Chemical compound ClC1=CC(=CC2=C1C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C JFFMHWPYRJDDHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDGDXLJWNKFJCW-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1Br)C Chemical compound ClC=1C(=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C=1Br)C RDGDXLJWNKFJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000272201 Columbiformes Species 0.000 description 1
- 229940127486 Competitive NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHPAPJIIWNVTGD-UHFFFAOYSA-N FC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Br)[N+](=O)[O-] Chemical compound FC1=CC2=C(C(C=C(C(N2)=O)O)=O)C(=C1Br)[N+](=O)[O-] UHPAPJIIWNVTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001652591 Feniseca tarquinius Species 0.000 description 1
- 208000011688 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYOKPARVEIWBBF-UHFFFAOYSA-N NN1C(C(=CC(C2=C1C=CC=C2)=O)O)=O Chemical compound NN1C(C(=CC(C2=C1C=CC=C2)=O)O)=O VYOKPARVEIWBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 description 1
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 241000287433 Turdus Species 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 206010053692 Wound complication Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 150000003931 anilides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 210000001947 dentate gyrus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 210000005110 dorsal hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007831 electrophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000002001 electrophysiology Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 208000029364 generalized anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001690 micro-dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005327 perimidinyl group Chemical group N1C(=NC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000886 photobiology Effects 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 208000028173 post-traumatic stress disease Diseases 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N tetrodotoxin Chemical compound O([C@@]([C@H]1O)(O)O[C@H]2[C@@]3(O)CO)[C@H]3[C@@H](O)[C@]11[C@H]2[C@@H](O)N=C(N)N1 CFMYXEVWODSLAX-QOZOJKKESA-N 0.000 description 1
- 229950010357 tetrodotoxin Drugs 0.000 description 1
- CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N tetrodotoxin Natural products C12C(O)NC(=N)NC2(C2O)C(O)C3C(CO)(O)C1OC2(O)O3 CFMYXEVWODSLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004627 thianthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3SC12)* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229940041677 topical spray Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 置換２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１
Ｈ−ベンズアゼピン類、および虚血に関連したニューロ
ンの変性、ニューロンの変性に関連した病態生理学的状
況、痙攣、不安および慢性痛を処置または防御するため
の、および麻酔を導入するためのこれらの用途を提供す
る。 【構成】 下記式： 〔式中、Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、
アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミ
ノまたはアジド；Ｒ2〜Ｒ5は水素、ハロ、ハロアルキ
ル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキ
ル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミノな
ど；Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与
することを含む、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、血糖減少症
または手術に関連する、神経損傷の処置または予防の方
法。
Ｈ−ベンズアゼピン類、および虚血に関連したニューロ
ンの変性、ニューロンの変性に関連した病態生理学的状
況、痙攣、不安および慢性痛を処置または防御するため
の、および麻酔を導入するためのこれらの用途を提供す
る。 【構成】 下記式： 〔式中、Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、
アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミ
ノまたはアジド；Ｒ2〜Ｒ5は水素、ハロ、ハロアルキ
ル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキ
ル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミノな
ど；Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与
することを含む、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、血糖減少症
または手術に関連する、神経損傷の処置または予防の方
法。
Description
【０００１】本発明は米国政府の援助を受けて行ったも
のである。従って、米国政府が本発明における一定の権
利を有する。
のである。従って、米国政府が本発明における一定の権
利を有する。
【産業上の利用分野】本発明は医薬品化学の分野であ
る。とりわけ、本発明は新規な置換２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン類、並びに虚
血に関連したニューロンの変性、ニューロンの変性に関
連した病態生理学的状況、痙攣、不安および慢性痛を処
置または防御するための、および麻酔を導入するための
これらの用途に関する。
る。とりわけ、本発明は新規な置換２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン類、並びに虚
血に関連したニューロンの変性、ニューロンの変性に関
連した病態生理学的状況、痙攣、不安および慢性痛を処
置または防御するための、および麻酔を導入するための
これらの用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】グルタマートは脳内の主要な刺激性神経
伝達物質であると考えられている。中枢神経系のグルタ
マート受容体には３つの主要なサブタイプがある。これ
らは一般にカイナート（kainate）、ＡＭＰＡおよびＮ
−メチル−Ｄ−アスパルタート(NMDA)の受容体(ワトキ
ンズおよびオルベルマン、トレンズ・イン・ニューロサ
イ．(Ｔrends in Ｎeurosci．)７巻２６５−２７２頁
(１９８７年)と称する。ＮＭＤＡ受容体は脳内の実質的
にあらゆるニューロンの膜に見出されている。ＮＭＤＡ
受容体は、グルタマートもしくはアスパルタート(非選
択的内因性アゴニスト)により、またはＮＭＤＡ(選択的
合成アゴニスト)により活性化した時にＮa+、Ｋ+および
Ｃa++を透過させるリガンド−ゲイトした陽イオンチャ
ネル(ligznd-gated cation channels)である(ウォング
およびケンプ、アン．レブ．ファルマコール．トキシコ
ール．(Ａnn．Ｒev．Ｐharmacol．Ｔoxicol．)３１巻４
０１−４２５頁(１９９１年)。
伝達物質であると考えられている。中枢神経系のグルタ
マート受容体には３つの主要なサブタイプがある。これ
らは一般にカイナート（kainate）、ＡＭＰＡおよびＮ
−メチル−Ｄ−アスパルタート(NMDA)の受容体(ワトキ
ンズおよびオルベルマン、トレンズ・イン・ニューロサ
イ．(Ｔrends in Ｎeurosci．)７巻２６５−２７２頁
(１９８７年)と称する。ＮＭＤＡ受容体は脳内の実質的
にあらゆるニューロンの膜に見出されている。ＮＭＤＡ
受容体は、グルタマートもしくはアスパルタート(非選
択的内因性アゴニスト)により、またはＮＭＤＡ(選択的
合成アゴニスト)により活性化した時にＮa+、Ｋ+および
Ｃa++を透過させるリガンド−ゲイトした陽イオンチャ
ネル(ligznd-gated cation channels)である(ウォング
およびケンプ、アン．レブ．ファルマコール．トキシコ
ール．(Ａnn．Ｒev．Ｐharmacol．Ｔoxicol．)３１巻４
０１−４２５頁(１９９１年)。
【０００３】グルタマート単独ではＮＭＤＡ受容体を活
性化できない。グルタマートで活性化させるためには、
ＮＭＤＡ受容体チャネルは最初に、受容体タンパクのグ
ルタマート／ＮＭＤＡ結合部位とは区別される、特異的
なグリシン高親和性結合部位で、グリシンに結合しなけ
ればならない(ジョンソンおよびアッシャー、ネーチャ
ー(Ｎature)３２５巻３２９−３３１頁(１９８７年)。
従って、グリシンは、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体
で、必須の共アゴニスト(co-agonist)である(ケンプ;
Ｊ．Ａ．ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッ
ド．ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceeding of Ｎat
ional Ａcademy of Ｓcience of the Ｕnited
Ｓtates ofＡmerica)８５巻６５４７−６５５０頁(１
９８８年))。
性化できない。グルタマートで活性化させるためには、
ＮＭＤＡ受容体チャネルは最初に、受容体タンパクのグ
ルタマート／ＮＭＤＡ結合部位とは区別される、特異的
なグリシン高親和性結合部位で、グリシンに結合しなけ
ればならない(ジョンソンおよびアッシャー、ネーチャ
ー(Ｎature)３２５巻３２９−３３１頁(１９８７年)。
従って、グリシンは、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体
で、必須の共アゴニスト(co-agonist)である(ケンプ;
Ｊ．Ａ．ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッ
ド．ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceeding of Ｎat
ional Ａcademy of Ｓcience of the Ｕnited
Ｓtates ofＡmerica)８５巻６５４７−６５５０頁(１
９８８年))。
【０００４】グルタマート／ＮＭＤＡおよびグリシンの
結合部位に加え、ＮＭＤＡ受容体は多くのその他の機能
的に重要な結合部位を有する。これらにはＭg++、Ｚ
n++、ポリアミン類、アラキドン酸およびフェンシクリ
ジン(ＰＣＰ)の結合部位が含まれる(レイノズルおよび
ミラー、アドブ．イン・ファルマコール．(Ａdv．in
Ｐharmacol．２１巻１０１−１２６頁(１９９０年);ミ
ラー,Ｂ．ら、ネーチャー(Ｎature)３５５巻７２２−７
２５頁(１９９２年))。ＰＣＰ結合部位は現在、一般に
ＰＣＰ受容体と称し、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体
のイオン透過担体の孔の内側に位置する(ウォング,Ｅ．
Ｈ．Ｆら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・
ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceeding of Ｎationa
l Ａcademy of Ｓcience of the Ｕnited Ｓtat
es of Ａmerica)８３巻７１０４−７１０８頁(１９８
６年);ホィットナーおよびビーン、プロシーディング・
オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オ
ブ・ジ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐr
oceeding of Ｎational Ａcademy of Ｓcience o
f the Ｕnited Ｓtatesof Ａmerica)８５巻１３０
７−１３１１頁(１９８８年);マクドナルド,Ｊ．Ｆ．
ら、ニューロフィジオール．(Ｎeurophysiol．)５８巻
２５１−２６６頁(１９８７年))。ＰＣＰがＰＣＰ受容
体に接近するために、まず最初、グルタマートおよびグ
リシンによりチャネルを開けなければならない。グルタ
マートおよびグリシンが存在しない場合、ＰＣＰはＰＣ
Ｐ受容体に結合できないのだが、いくつかの研究では、
グルタマートおよびグリシンの不在下でさえも少量のＰ
ＣＰは結合できることを示唆している(シルカーおよび
ズッキン、ブレイン・リサーチ(Ｂrain Ｒesearch)５
５６巻２８０−２８４頁(１９９１年))。一度ＰＣＰが
ＰＣＰ受容体に結合すると、開口チャネルを通るイオン
流が遮断される。従って、ＰＣＰは開口チャネル遮断剤
であり、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体における非競
合グルタマート拮抗剤である。
結合部位に加え、ＮＭＤＡ受容体は多くのその他の機能
的に重要な結合部位を有する。これらにはＭg++、Ｚ
n++、ポリアミン類、アラキドン酸およびフェンシクリ
ジン(ＰＣＰ)の結合部位が含まれる(レイノズルおよび
ミラー、アドブ．イン・ファルマコール．(Ａdv．in
Ｐharmacol．２１巻１０１−１２６頁(１９９０年);ミ
ラー,Ｂ．ら、ネーチャー(Ｎature)３５５巻７２２−７
２５頁(１９９２年))。ＰＣＰ結合部位は現在、一般に
ＰＣＰ受容体と称し、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体
のイオン透過担体の孔の内側に位置する(ウォング,Ｅ．
Ｈ．Ｆら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカ
デミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド・
ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceeding of Ｎationa
l Ａcademy of Ｓcience of the Ｕnited Ｓtat
es of Ａmerica)８３巻７１０４−７１０８頁(１９８
６年);ホィットナーおよびビーン、プロシーディング・
オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オ
ブ・ジ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐr
oceeding of Ｎational Ａcademy of Ｓcience o
f the Ｕnited Ｓtatesof Ａmerica)８５巻１３０
７−１３１１頁(１９８８年);マクドナルド,Ｊ．Ｆ．
ら、ニューロフィジオール．(Ｎeurophysiol．)５８巻
２５１−２６６頁(１９８７年))。ＰＣＰがＰＣＰ受容
体に接近するために、まず最初、グルタマートおよびグ
リシンによりチャネルを開けなければならない。グルタ
マートおよびグリシンが存在しない場合、ＰＣＰはＰＣ
Ｐ受容体に結合できないのだが、いくつかの研究では、
グルタマートおよびグリシンの不在下でさえも少量のＰ
ＣＰは結合できることを示唆している(シルカーおよび
ズッキン、ブレイン・リサーチ(Ｂrain Ｒesearch)５
５６巻２８０−２８４頁(１９９１年))。一度ＰＣＰが
ＰＣＰ受容体に結合すると、開口チャネルを通るイオン
流が遮断される。従って、ＰＣＰは開口チャネル遮断剤
であり、ＮＭＤＡ受容体／チャネル複合体における非競
合グルタマート拮抗剤である。
【０００５】ＰＣＰ受容体に結合する最も強力で選択的
な薬物の１つは鎮痙剤ＭＫ−８０１である。この薬物は
ＰＣＰ受容体で約３nＭのＫbを有する(ウォング,Ｅ．
Ｈ．Ｆ．ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド
・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceeding of Ｎatio
nal Ａcademy of Ｓcience of the Ｕnited Ｓt
ates Ａmerica)８３巻７１０４−７１０８頁(１９８６
年))。ＰＣＰおよびＭＫ−８０１の両方、並びにその他
のＰＣＰ受容体リガンド[例えばデキストロメトルファ
ン、ケタミンおよびグアニジンＮ,Ｎ'二置換体]はイン
・ビトロおよびイン・ビボの両方でニューロン保護効果
がある(ギル,Ｒ．ら、Ｊ．ニューロサイ．(Ｊ．Ｎeuros
ci．)７巻３３４３−３３４９頁(１９８７年)、ケアナ,
Ｊ．Ｆ．Ｗ．らプロシーディング・オブ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッ
ド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceeding of Ｎat
ional Ａcademy of Ｓcience of the Ｕnited
Ｓtatesof Ａmerica)８６巻５６３１−５６３５頁(１
９８９年);スタインベルグ,Ｇ．Ｋ．ら、ニューロサイ
エンス・レット．(Ｎeuroscience Ｌett．)８９巻１９
３−１９７頁(１９８８年);チャーチ,Ｊ．ら、:シグマ
・アンド・フェンサイクリジン・ライク・コンパウンズ
・アズ・モレキュラー・プローブズ・イン・バイオロジ
ー(Ｓigma and Ｐhencyclidine−Ｌike Ｃompounds
as ＭolecularＰrobes in Ｂiology)、ドミノおよ
びカメンカ編、アン・アルボール:ＮＰＰブックス中７
４７−７５６頁(１９８８年))これらの薬物の非常に特
徴的な神経保護効果は、主に脳虚血の状態(例えば発
作、心拍停止虚血等)で放出される過剰のグルタマート
により過剰に活性化されたＮＭＤＡ受容体チャネルを通
りニューロンに入る過剰のＣa++流を阻害する能力に依
る(コリンズ,Ｒ．Ｃ．、メタボール．ブル．ディス．
(Ｍetabol．Ｂr．Ｄis．)１巻２３１−２４０頁(１９８
６年);コリンズ,Ｒ．Ｃ．ら、アナルス・イント．メッ
ド．(Ａnnals Ｉnt．Ｍed．)１１０巻９９２−１００
０頁(１９８９年))。
な薬物の１つは鎮痙剤ＭＫ−８０１である。この薬物は
ＰＣＰ受容体で約３nＭのＫbを有する(ウォング,Ｅ．
Ｈ．Ｆ．ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッド
・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceeding of Ｎatio
nal Ａcademy of Ｓcience of the Ｕnited Ｓt
ates Ａmerica)８３巻７１０４−７１０８頁(１９８６
年))。ＰＣＰおよびＭＫ−８０１の両方、並びにその他
のＰＣＰ受容体リガンド[例えばデキストロメトルファ
ン、ケタミンおよびグアニジンＮ,Ｎ'二置換体]はイン
・ビトロおよびイン・ビボの両方でニューロン保護効果
がある(ギル,Ｒ．ら、Ｊ．ニューロサイ．(Ｊ．Ｎeuros
ci．)７巻３３４３−３３４９頁(１９８７年)、ケアナ,
Ｊ．Ｆ．Ｗ．らプロシーディング・オブ・ナショナル・
アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ・ユナイテッ
ド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceeding of Ｎat
ional Ａcademy of Ｓcience of the Ｕnited
Ｓtatesof Ａmerica)８６巻５６３１−５６３５頁(１
９８９年);スタインベルグ,Ｇ．Ｋ．ら、ニューロサイ
エンス・レット．(Ｎeuroscience Ｌett．)８９巻１９
３−１９７頁(１９８８年);チャーチ,Ｊ．ら、:シグマ
・アンド・フェンサイクリジン・ライク・コンパウンズ
・アズ・モレキュラー・プローブズ・イン・バイオロジ
ー(Ｓigma and Ｐhencyclidine−Ｌike Ｃompounds
as ＭolecularＰrobes in Ｂiology)、ドミノおよ
びカメンカ編、アン・アルボール:ＮＰＰブックス中７
４７−７５６頁(１９８８年))これらの薬物の非常に特
徴的な神経保護効果は、主に脳虚血の状態(例えば発
作、心拍停止虚血等)で放出される過剰のグルタマート
により過剰に活性化されたＮＭＤＡ受容体チャネルを通
りニューロンに入る過剰のＣa++流を阻害する能力に依
る(コリンズ,Ｒ．Ｃ．、メタボール．ブル．ディス．
(Ｍetabol．Ｂr．Ｄis．)１巻２３１−２４０頁(１９８
６年);コリンズ,Ｒ．Ｃ．ら、アナルス・イント．メッ
ド．(Ａnnals Ｉnt．Ｍed．)１１０巻９９２−１００
０頁(１９８９年))。
【０００６】しかしながら、これらのＰＣＰ受容体薬の
発作時の虚血救命物質としての治療の可能性は、これら
の薬物とＰＣＰ受容体の相互作用に依ると思われる強力
なＰＣＰ様の行動に及ぼす副作用(精神異常作用の行動
に及ぼす効果)がこれらの薬物にあるという事実によ
り、厳しく妨げられている(トリックルバンク,Ｍ．Ｄ．
ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー(Ｅuropean Ｊorunalof Ｐharmacology)１６７巻１
２７−１３５頁(１９８９年);コーク,Ｗ．ら、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タール・セラピューティクス(Ｊorunal of Ｐharmaco
logy and Ｅxperimental Ｔherapeutics)２４５巻９
６９頁(１９８９年);ウィレッツおよびバルスター、ニ
ューロファーマコロジー(Ｎeuropharmacology)２７巻１
２４９頁(１９８８年))。これらのＰＣＰ様の行動に及
ぼす副作用により、ＭＫ８０１は虚血救命物質としての
臨床展開が中止されているようだ。さらに、これらのＰ
ＣＰ受容体リガンドは、ＰＣＰ自身の乱用傾向に示され
るように、乱用の可能性がかなりあるようだ。
発作時の虚血救命物質としての治療の可能性は、これら
の薬物とＰＣＰ受容体の相互作用に依ると思われる強力
なＰＣＰ様の行動に及ぼす副作用(精神異常作用の行動
に及ぼす効果)がこれらの薬物にあるという事実によ
り、厳しく妨げられている(トリックルバンク,Ｍ．Ｄ．
ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー(Ｅuropean Ｊorunalof Ｐharmacology)１６７巻１
２７−１３５頁(１９８９年);コーク,Ｗ．ら、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タール・セラピューティクス(Ｊorunal of Ｐharmaco
logy and Ｅxperimental Ｔherapeutics)２４５巻９
６９頁(１９８９年);ウィレッツおよびバルスター、ニ
ューロファーマコロジー(Ｎeuropharmacology)２７巻１
２４９頁(１９８８年))。これらのＰＣＰ様の行動に及
ぼす副作用により、ＭＫ８０１は虚血救命物質としての
臨床展開が中止されているようだ。さらに、これらのＰ
ＣＰ受容体リガンドは、ＰＣＰ自身の乱用傾向に示され
るように、乱用の可能性がかなりあるようだ。
【０００７】ＰＣＰ受容体リガンドのＰＣＰ様の行動に
及ぼす効果は、動物モデルに示すことができる:ＰＣＰ
および相関するＰＣＰ受容体リガンドは、げっ歯類にお
いて行動上の興奮(運動興奮(hyperlocomotion))(トリッ
クルバンク、Ｍ．Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊorunal ofＰha
rmacology)１６７巻１２７−１３５頁(１９８９年))お
よびハトにおいて特徴的なカタレプシー(コーク,Ｗ．
ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタール・セラビューティクス(Ｊorunal o
f Ｐharmacology and Ｅxperimental Ｔherapeutic
s)２４５巻９６９頁(１９８９年);ウィレッツおよびバ
ルスター、ニューロファーマコロジー(Ｎeuropharmacol
ogy)２７巻１２４９頁(１９８８年))を誘起する:薬物識
別範囲(drug discrimination paradigm)内で、これらの
薬物のＰＣＰ受容体親和性とＰＣＰ特有の応答行動を誘
起する強度の間に強い相関性がある(ズッキン,Ｓ．Ｒ．
ら、ブレイン・リサーチ(Ｂrain Ｒesearch)２９４巻
１７４頁(１９８４年);ブラディー,Ｋ．Ｔ．ら、サイエ
ンス(Ｓcience)２１５巻１７８頁(１９８２年);トリッ
クルバンク,Ｍ．Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊorunalof Ｐha
rmacology)１４１巻４９７頁(１９８７年)。
及ぼす効果は、動物モデルに示すことができる:ＰＣＰ
および相関するＰＣＰ受容体リガンドは、げっ歯類にお
いて行動上の興奮(運動興奮(hyperlocomotion))(トリッ
クルバンク、Ｍ．Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊorunal ofＰha
rmacology)１６７巻１２７−１３５頁(１９８９年))お
よびハトにおいて特徴的なカタレプシー(コーク,Ｗ．
ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エ
クスペリメンタール・セラビューティクス(Ｊorunal o
f Ｐharmacology and Ｅxperimental Ｔherapeutic
s)２４５巻９６９頁(１９８９年);ウィレッツおよびバ
ルスター、ニューロファーマコロジー(Ｎeuropharmacol
ogy)２７巻１２４９頁(１９８８年))を誘起する:薬物識
別範囲(drug discrimination paradigm)内で、これらの
薬物のＰＣＰ受容体親和性とＰＣＰ特有の応答行動を誘
起する強度の間に強い相関性がある(ズッキン,Ｓ．Ｒ．
ら、ブレイン・リサーチ(Ｂrain Ｒesearch)２９４巻
１７４頁(１９８４年);ブラディー,Ｋ．Ｔ．ら、サイエ
ンス(Ｓcience)２１５巻１７８頁(１９８２年);トリッ
クルバンク,Ｍ．Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャーナル・
オブ・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊorunalof Ｐha
rmacology)１４１巻４９７頁(１９８７年)。
【０００８】ＮＭＤＡ受容体のグルタマート結合部位で
競合拮抗物質として作用する薬物、例えばＣＧＳ１９７
５５およびＬＹ２７４６１４もまたＰＣＰ受容体リガン
ドと同様に、虚血時のＮＭＤＡ受容体／チャネルを通る
過剰なＣa++流を防御できるために、ニューロン保護効
果を有する(ボースト,Ｃ．Ａ．ら、ブレイン・リサーチ
(Ｂrain Ｒesearch)４４２巻３４５−３４８頁(１９８
８年);ショッペ,Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．ニューラル、トラン
ス(Ｊ．Ｎeural．Ｔrans．)８巻１３１−１４３頁(１９
９１年))。しかしながら競合ＮＭＤＡ受容体拮抗物質も
また、動物モデルにおいてＰＣＰ様の行動に及ぼす副作
用(行動上の興奮、ＰＣＰ薬物識別試験における活性)を
有するが、ＭＫ−８０１およびＰＣＰほど強力ではない
(トリックルバンク,Ｍ．Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊorunal
of Ｐharmacology)１６７巻１２７−１３５頁(１９８
９年))。
競合拮抗物質として作用する薬物、例えばＣＧＳ１９７
５５およびＬＹ２７４６１４もまたＰＣＰ受容体リガン
ドと同様に、虚血時のＮＭＤＡ受容体／チャネルを通る
過剰なＣa++流を防御できるために、ニューロン保護効
果を有する(ボースト,Ｃ．Ａ．ら、ブレイン・リサーチ
(Ｂrain Ｒesearch)４４２巻３４５−３４８頁(１９８
８年);ショッペ,Ｄ．Ｄ．ら、Ｊ．ニューラル、トラン
ス(Ｊ．Ｎeural．Ｔrans．)８巻１３１−１４３頁(１９
９１年))。しかしながら競合ＮＭＤＡ受容体拮抗物質も
また、動物モデルにおいてＰＣＰ様の行動に及ぼす副作
用(行動上の興奮、ＰＣＰ薬物識別試験における活性)を
有するが、ＭＫ−８０１およびＰＣＰほど強力ではない
(トリックルバンク,Ｍ．Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊorunal
of Ｐharmacology)１６７巻１２７−１３５頁(１９８
９年))。
【０００９】ＮＭＤＡ受容体チャネル活性化阻害の別の
方法は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位で拮抗物質
を用いることによるものである。グリシンは、グルタマ
ートがチャネルを開口させるためにグリシン部位に結合
しなければならないので(ジョンソンおよびアッシャ
ー、ネーチャー(Ｎature)３２５巻３２９−３３１頁(１
９８７年);ケンプ,Ｊ．Ａ．ら、プロシーディング・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ
・ジ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroc
eeding of Ｎational Ａcademy of Ｓcience of
the ＵnitedＳtates of Ａmerica)８５巻６５４７
−６５５０頁(１９８８年))、グリシン拮抗物質は、多
量のグルタマートの存在下でさえもＮＭＤＡ受容体チャ
ネルを通るイオン流を完全に防御できる。
方法は、ＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位で拮抗物質
を用いることによるものである。グリシンは、グルタマ
ートがチャネルを開口させるためにグリシン部位に結合
しなければならないので(ジョンソンおよびアッシャ
ー、ネーチャー(Ｎature)３２５巻３２９−３３１頁(１
９８７年);ケンプ,Ｊ．Ａ．ら、プロシーディング・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ
・ジ・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroc
eeding of Ｎational Ａcademy of Ｓcience of
the ＵnitedＳtates of Ａmerica)８５巻６５４７
−６５５０頁(１９８８年))、グリシン拮抗物質は、多
量のグルタマートの存在下でさえもＮＭＤＡ受容体チャ
ネルを通るイオン流を完全に防御できる。
【００１０】最近のイン・ビボ微小透析(microdialysi
s)研究では、ラット病巣虚血モデルにおいて、虚血脳部
分でグルタマート放出は非常に増加するが、グリシン放
出は有意には増加しないことが示されている(グローブ
ス,Ｍ．Ｙ．Ｔ．ら、ジャーナル・オブ・ニューロケミ
ストリー(Ｊorunal of Ｎeurochemistry)５７巻４７
０−４７８頁(１９９１年))。従って、理論的にはグリ
シン拮抗物質は非常に強力なニューロン保護物質である
はずである。なぜならば、これらはグルタマートによる
ＮＭＤＡチャネルの開口を非競合的に防御でき、したが
って競合ＮＭＤＡ拮抗物質とは異なって、虚血脳部分で
放出される高濃度の内因性グルタマートに打ち勝つ必要
はないからである。
s)研究では、ラット病巣虚血モデルにおいて、虚血脳部
分でグルタマート放出は非常に増加するが、グリシン放
出は有意には増加しないことが示されている(グローブ
ス,Ｍ．Ｙ．Ｔ．ら、ジャーナル・オブ・ニューロケミ
ストリー(Ｊorunal of Ｎeurochemistry)５７巻４７
０−４７８頁(１９９１年))。従って、理論的にはグリ
シン拮抗物質は非常に強力なニューロン保護物質である
はずである。なぜならば、これらはグルタマートによる
ＮＭＤＡチャネルの開口を非競合的に防御でき、したが
って競合ＮＭＤＡ拮抗物質とは異なって、虚血脳部分で
放出される高濃度の内因性グルタマートに打ち勝つ必要
はないからである。
【００１１】さらに、グリシン拮抗物質はグルタマート
／ＮＭＤＡでも、ＰＣＰ結合部位でもＮＭＤＡチャネル
開口を防御するように作用しないので、これらの薬物
は、ＰＣＰ受容体リガンドおよび競合的ＮＭＤＡ受容体
拮抗物質の両方でみられるＰＣＰ様の行動に及ぼす副作
用は誘起しないであろう(トリックルバンク,Ｍ．Ｄ．
ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー(Ｅuropean Ｊorunalof Ｐharmacology)１６７巻１
２７−１３５頁(１９８９年);コーク,Ｗ．ら、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラピューティクス(Ｊorunal of Ｐharmacolo
gy and Ｅxperimental Ｔherapeutics)２４５巻９６
９頁(１９８９年);ウィレッツおよびバルスター、ニュ
ーロファーマコロジー−(Ｎeuropharmacology)２７巻１
２４９頁(１９８８年);トリックルバンク,Ｍ．Ｄ．ら、
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
(Ｅuropean Ｊorunal of Ｐharmacology)１６７巻１
２７−１３５頁(１９８９年);ズッキン,Ｓ．Ｒ．ら、ブ
レイン・リサーチ(Ｂrain Ｒesearch)２９４巻１７４
頁(１９８４年);ブラディー,Ｋ．Ｔ．ら、サイエンス
(Ｓcience)２１５巻１７８頁(１９８２年);トリックル
バンク,Ｍ．Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊorunal of Ｐharm
acology)１４１巻４９７頁(１９８７年))。入手可能な
グリシン拮抗物質を、げっ歯類の脳に直接注射したが、
その結果ＰＣＰ様の行動をしなかったという最近の実験
が示すように、このグリシン拮抗物質にはＰＣＰ様の行
動に及ぼす副作用が全くない(トリックルバンク,Ｍ．
Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー(Ｅuropean Ｊorunal of Ｐharmacology)１６
７巻１２７−１３５頁(１９８９年))。
／ＮＭＤＡでも、ＰＣＰ結合部位でもＮＭＤＡチャネル
開口を防御するように作用しないので、これらの薬物
は、ＰＣＰ受容体リガンドおよび競合的ＮＭＤＡ受容体
拮抗物質の両方でみられるＰＣＰ様の行動に及ぼす副作
用は誘起しないであろう(トリックルバンク,Ｍ．Ｄ．
ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジ
ー(Ｅuropean Ｊorunalof Ｐharmacology)１６７巻１
２７−１３５頁(１９８９年);コーク,Ｗ．ら、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメン
タル・セラピューティクス(Ｊorunal of Ｐharmacolo
gy and Ｅxperimental Ｔherapeutics)２４５巻９６
９頁(１９８９年);ウィレッツおよびバルスター、ニュ
ーロファーマコロジー−(Ｎeuropharmacology)２７巻１
２４９頁(１９８８年);トリックルバンク,Ｍ．Ｄ．ら、
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
(Ｅuropean Ｊorunal of Ｐharmacology)１６７巻１
２７−１３５頁(１９８９年);ズッキン,Ｓ．Ｒ．ら、ブ
レイン・リサーチ(Ｂrain Ｒesearch)２９４巻１７４
頁(１９８４年);ブラディー,Ｋ．Ｔ．ら、サイエンス
(Ｓcience)２１５巻１７８頁(１９８２年);トリックル
バンク,Ｍ．Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー(Ｅuropean Ｊorunal of Ｐharm
acology)１４１巻４９７頁(１９８７年))。入手可能な
グリシン拮抗物質を、げっ歯類の脳に直接注射したが、
その結果ＰＣＰ様の行動をしなかったという最近の実験
が示すように、このグリシン拮抗物質にはＰＣＰ様の行
動に及ぼす副作用が全くない(トリックルバンク,Ｍ．
Ｄ．ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコ
ロジー(Ｅuropean Ｊorunal of Ｐharmacology)１６
７巻１２７−１３５頁(１９８９年))。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、グリシ
ン拮抗物質を臨床的に有用なニューロン保護物質として
発展させるのを妨げる主要な問題が２つある: Ａ．イン・ビトロで受容体結合親和性が比較的高い、最
も入手可能なグリシン拮抗物質、例えば７−Ｃl−キヌ
レン酸(ケンプ;Ｊ．Ａ．ら、プロシーディング・オブ・
ナジョナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ
・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceedi
ng of Ｎational Ａcademy of Ｓcience of the
Ｕnited Ｓtates of Ａmerica)８５巻６５４７−
６５５０頁(１９８８年))、５,７−ジクロロキヌレン酸
(マックナマラ,Ｄ．ら、ニューロサイエンス・レット．
(Ｎeuroscience Ｌett．)１２０巻１７−２０頁(１９
９０年))およびインドール−２−カルボキシル酸(グレ
イ,Ｎ．Ｍ．ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー(Ｊournal of Ｍedicinal Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）３４巻１２８３−１２９２頁（１９９１年))
は、血液脳関門を通過できず、従って治療用物質として
の有用性はない; Ｂ．血液脳関門を十分に通過し、最も広く入手可能なグ
リシン拮抗物質である薬物ＨＡ−９６６(フレッチャー
およびロッジ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー(Ｅuropean Ｊournal of Ｐharmacolog
y)１５１巻１６１−１６２頁(１９８８年)は、グリシン
結合部位にマイクロモル濃度の親和性を有する部分的な
拮抗物質である。ＨＡ−９６６のイン・ビボでのニュー
ロン保護効果は、イン・ビボでの生物学的利用率が欠如
するため、示されておらず、またその他の入手可能なグ
リシン拮抗物質でも示されていない。
ン拮抗物質を臨床的に有用なニューロン保護物質として
発展させるのを妨げる主要な問題が２つある: Ａ．イン・ビトロで受容体結合親和性が比較的高い、最
も入手可能なグリシン拮抗物質、例えば７−Ｃl−キヌ
レン酸(ケンプ;Ｊ．Ａ．ら、プロシーディング・オブ・
ナジョナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ジ
・ユナイテッド・ステーツ・オブ・アメリカ(Ｐroceedi
ng of Ｎational Ａcademy of Ｓcience of the
Ｕnited Ｓtates of Ａmerica)８５巻６５４７−
６５５０頁(１９８８年))、５,７−ジクロロキヌレン酸
(マックナマラ,Ｄ．ら、ニューロサイエンス・レット．
(Ｎeuroscience Ｌett．)１２０巻１７−２０頁(１９
９０年))およびインドール−２−カルボキシル酸(グレ
イ,Ｎ．Ｍ．ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー(Ｊournal of Ｍedicinal Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ）３４巻１２８３−１２９２頁（１９９１年))
は、血液脳関門を通過できず、従って治療用物質として
の有用性はない; Ｂ．血液脳関門を十分に通過し、最も広く入手可能なグ
リシン拮抗物質である薬物ＨＡ−９６６(フレッチャー
およびロッジ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー(Ｅuropean Ｊournal of Ｐharmacolog
y)１５１巻１６１−１６２頁(１９８８年)は、グリシン
結合部位にマイクロモル濃度の親和性を有する部分的な
拮抗物質である。ＨＡ−９６６のイン・ビボでのニュー
ロン保護効果は、イン・ビボでの生物学的利用率が欠如
するため、示されておらず、またその他の入手可能なグ
リシン拮抗物質でも示されていない。
【００１３】血液脳関門を通過し: ・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャネル阻害剤、例えばＭＫ８０
１、または競合ＮＭＤＡ受容体拮抗物質、例えばＣＧＳ
１９７５５に共通するＰＣＰ様の行動に及ぼす副作用が
欠如する; ・ＮＭＤＡ受容体でグルタマート拮抗物質の非競合特性
のために強力な抗虚血効果を示す; ・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャネル阻害剤または競合性ＮＭＤ
Ａ拮抗物質よりも副作用が少ない新規抗痙攣剤としての
有用性がある; ・イン・ビボでＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の機
能的な重要性を定義するのを助ける、強力で選択的なグ
リシン／ＮＭＤＡ拮抗物質の存在に対する必要性は存続
している。
１、または競合ＮＭＤＡ受容体拮抗物質、例えばＣＧＳ
１９７５５に共通するＰＣＰ様の行動に及ぼす副作用が
欠如する; ・ＮＭＤＡ受容体でグルタマート拮抗物質の非競合特性
のために強力な抗虚血効果を示す; ・ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャネル阻害剤または競合性ＮＭＤ
Ａ拮抗物質よりも副作用が少ない新規抗痙攣剤としての
有用性がある; ・イン・ビボでＮＭＤＡ受容体のグリシン結合部位の機
能的な重要性を定義するのを助ける、強力で選択的なグ
リシン／ＮＭＤＡ拮抗物質の存在に対する必要性は存続
している。
【００１４】
【課題を解決するための手段】本発明は、発作、虚血、
中枢神経系の外傷、低血糖症および外科的処置に関連す
るニューロンの損失の処置または防御、アルツハイマー
症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダ
ウン症候群を含むニューロン変性疾患の処置、刺激性ア
ミノ酸の過剰刺激の逆効果の処置または防御、並びに不
安、痙攣、慢性痛および導入麻酔の方法に関連し、この
ような処置を必要とする動物に式(Ｉ）：
中枢神経系の外傷、低血糖症および外科的処置に関連す
るニューロンの損失の処置または防御、アルツハイマー
症、筋萎縮性側索硬化症、ハンティングトン病およびダ
ウン症候群を含むニューロン変性疾患の処置、刺激性ア
ミノ酸の過剰刺激の逆効果の処置または防御、並びに不
安、痙攣、慢性痛および導入麻酔の方法に関連し、この
ような処置を必要とする動物に式(Ｉ）：
【化１９】 ［式中、Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、
アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミ
ノ、またはアジドである;Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水
素、ハロ、ハロアルキル、アリール、複素環基、ヘテロ
アリール基、アルキル、ニトロ、アミノまたはアジドで
ある;Ｒ6は水素、アリール、複素環基、ヘテロアリール
基、アルキル、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣ
ＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr、−ＣＯＣＨ2Ａr、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル
オキシ、シクロアルキルアルコキシまたはアシロキシ
(ここでＡrはアリール基、複素環基またはヘテロアリー
ル基である)である;およびＲ7は水素である]の化合物を
投与することを含む。
アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミ
ノ、またはアジドである;Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水
素、ハロ、ハロアルキル、アリール、複素環基、ヘテロ
アリール基、アルキル、ニトロ、アミノまたはアジドで
ある;Ｒ6は水素、アリール、複素環基、ヘテロアリール
基、アルキル、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣ
ＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr、−ＣＯＣＨ2Ａr、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル
オキシ、シクロアルキルアルコキシまたはアシロキシ
(ここでＡrはアリール基、複素環基またはヘテロアリー
ル基である)である;およびＲ7は水素である]の化合物を
投与することを含む。
【００１５】本発明は、発作、虚血、中枢神経系の外
傷、低血糖症および外科的処置に関連したニューロンの
損失の処置または防御、アルツハイマー病、筋萎縮性側
索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群を含
むニューロン変性疾患の処置、刺激性アミノ酸の過剰刺
激の逆効果の処置または防御、並びに不安、痙攣、慢性
痛および導入麻酔の処置の方法に関するものであって、
このような処置を必要とする動物に式(ＩＩ）：
傷、低血糖症および外科的処置に関連したニューロンの
損失の処置または防御、アルツハイマー病、筋萎縮性側
索硬化症、ハンティングトン病およびダウン症候群を含
むニューロン変性疾患の処置、刺激性アミノ酸の過剰刺
激の逆効果の処置または防御、並びに不安、痙攣、慢性
痛および導入麻酔の処置の方法に関するものであって、
このような処置を必要とする動物に式(ＩＩ）：
【化２０】 ［式中、Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、
アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミ
ノ、またはアジドである;Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水
素、ハロ、ハロアルキル、アリール、複素環基、ヘテロ
アリール基、アルキル、ニトロ、アミノまたはアジドで
ある;Ｒ6は水素、アリール、複素環基、ヘテロアリール
基、アルキル、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣ
ＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr、−ＣＯＣＨ2Ａr、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル
オキシ、シクロアルキルアルコキシまたはアシロキシ
(ここでＡrはアリール基、複素環基またはヘテロアリー
ル基である)である;およびＲ7は水素である]の化合物を
投与することを含む。
アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミ
ノ、またはアジドである;Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水
素、ハロ、ハロアルキル、アリール、複素環基、ヘテロ
アリール基、アルキル、ニトロ、アミノまたはアジドで
ある;Ｒ6は水素、アリール、複素環基、ヘテロアリール
基、アルキル、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣ
ＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr、−ＣＯＣＨ2Ａr、ヒ
ドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキル
オキシ、シクロアルキルアルコキシまたはアシロキシ
(ここでＡrはアリール基、複素環基またはヘテロアリー
ル基である)である;およびＲ7は水素である]の化合物を
投与することを含む。
【００１６】本発明はまた新規な２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体およびそれ
の医薬的組成物にも関する。本発明は２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体がグ
リシン受容体に高度に結合するという発見の結果であ
る。さらに、本発明のある種の２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体は血液脳関門
を容易に通過し、従って中枢神経系のニューロン変性の
処置に非常に適したものになる。さらに、本発明の２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン置換体は、ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャネル阻害物質、例え
ばＭＫ−８０１およびその他のＮＭＤＡ拮抗物質、例え
ばＣＧＳ１９７５５に共通するＰＣＰ様の行動に及ぼす
副作用を呈さない。従って、本発明の２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体は、
著名な副作用または毒性がなく、病態生理学的な状態の
処置に有益である。
５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体およびそれ
の医薬的組成物にも関する。本発明は２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体がグ
リシン受容体に高度に結合するという発見の結果であ
る。さらに、本発明のある種の２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体は血液脳関門
を容易に通過し、従って中枢神経系のニューロン変性の
処置に非常に適したものになる。さらに、本発明の２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン置換体は、ＰＣＰ様ＮＭＤＡチャネル阻害物質、例え
ばＭＫ−８０１およびその他のＮＭＤＡ拮抗物質、例え
ばＣＧＳ１９７５５に共通するＰＣＰ様の行動に及ぼす
副作用を呈さない。従って、本発明の２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体は、
著名な副作用または毒性がなく、病態生理学的な状態の
処置に有益である。
【００１７】図面の説明 図１は、１００μＭの２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンが、１００
μＭのカイナート(Ａ)または２０μＭ ＮＭＤＡ＋３０
０μＭグリシン(Ｂ)で誘起される膜電流を、保持電位＋
５０mＶおよび−８０mＶで阻害することを示すグラフを
表している。これらの濃度で、ＤＤＨＢは両方の保持電
位でＮＭＤＡ＋グリシンに対する反応を完全に阻害し
た。カイナートにより誘起される電流の阻害は−８０m
Ｖ(５実験)で対照の５９±３.６％まで、および＋５０m
Ｖ(３実験)で対照の５５±１.５％までであった。この
差はp＜０.０５(スチューデントtテスト)で有意ではな
い。１００μＭの２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン単独の適用では
＋５０または−８０mＶ(Ｃ)で効果はなかった。
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンが、１００
μＭのカイナート(Ａ)または２０μＭ ＮＭＤＡ＋３０
０μＭグリシン(Ｂ)で誘起される膜電流を、保持電位＋
５０mＶおよび−８０mＶで阻害することを示すグラフを
表している。これらの濃度で、ＤＤＨＢは両方の保持電
位でＮＭＤＡ＋グリシンに対する反応を完全に阻害し
た。カイナートにより誘起される電流の阻害は−８０m
Ｖ(５実験)で対照の５９±３.６％まで、および＋５０m
Ｖ(３実験)で対照の５５±１.５％までであった。この
差はp＜０.０５(スチューデントtテスト)で有意ではな
い。１００μＭの２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン単独の適用では
＋５０または−８０mＶ(Ｃ)で効果はなかった。
【００１８】図２Ａは、１０μＭ−１０mＭのカイナー
トにより活性化した対照電流を示すグラフを表す。図２
Ｂは、５０μＭの８メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによ
る、４０μＭ−１０mＭカイナートで活性化したカイナ
ート電流の競合拮抗を示し、対照は１０mＭカイナート
単独に対する反応を示すグラフを表す。保持電位は−７
０mＶである。
トにより活性化した対照電流を示すグラフを表す。図２
Ｂは、５０μＭの８メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによ
る、４０μＭ−１０mＭカイナートで活性化したカイナ
ート電流の競合拮抗を示し、対照は１０mＭカイナート
単独に対する反応を示すグラフを表す。保持電位は−７
０mＶである。
【００１９】図３は、カイナート単独(○)(４セルに１
３回適用)または８μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン(▲)(５セルに１３回適用)、２０μＭの８−メチ
ル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン(■)(５０セルに８回適用)、
もしくは５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
(●)(３セルに７回適用)の存在下の濃度−反応性の関係
を示すグラフを表す。点は規格化電流（normalized cur
rent）(Ｉ／Ｉmax)の平均±基準誤差。滑らかな曲線
は、４濃度全ての拮抗物質(０.８、２０および５０μ
Ｍ)の測定値の点の全てに対してeq.２に最も適合し、ア
ゴニストＥＣ50＝１２０μＭ(１１１−１３１μＭ、９
５％信頼性間隔)、傾斜因子＝１.３９(１.２９−１.４
７)および拮抗物質Ｋв＝６.４μＭ(５.５−７.５μＭ)
である。eq.１の個々の適合性は、５％水準ではeq.２で
同時に達成した適合性ほど著明に良好ではない(Ｆ5197
＝０.１７)。
３回適用)または８μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン(▲)(５セルに１３回適用)、２０μＭの８−メチ
ル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン(■)(５０セルに８回適用)、
もしくは５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
(●)(３セルに７回適用)の存在下の濃度−反応性の関係
を示すグラフを表す。点は規格化電流（normalized cur
rent）(Ｉ／Ｉmax)の平均±基準誤差。滑らかな曲線
は、４濃度全ての拮抗物質(０.８、２０および５０μ
Ｍ)の測定値の点の全てに対してeq.２に最も適合し、ア
ゴニストＥＣ50＝１２０μＭ(１１１−１３１μＭ、９
５％信頼性間隔)、傾斜因子＝１.３９(１.２９−１.４
７)および拮抗物質Ｋв＝６.４μＭ(５.５−７.５μＭ)
である。eq.１の個々の適合性は、５％水準ではeq.２で
同時に達成した適合性ほど著明に良好ではない(Ｆ5197
＝０.１７)。
【００２０】図４は、Ｌ−グルタマート(Ｇlu)で活性化
した初期の一過性の電流を、８−メチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピンが阻害することを示すグラフを表す。電流は
５００μＭのグルタマート単独の急速適用によりまたは
８、２０もしくは５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピンと共に活性化した。８−メチル−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピンを含むＬ−グルタマートの各々を適用する
ために、細胞は最初に同じ濃度の８−メチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピンを含有する対照の外部溶液中で平衡にし
た。ＭＫ−８０１は全ての溶液中１μＭで含有し、ＮＭ
ＤＡ受容体チャネルを阻害する。保持電位は−７０mＶ
であった。
した初期の一過性の電流を、８−メチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピンが阻害することを示すグラフを表す。電流は
５００μＭのグルタマート単独の急速適用によりまたは
８、２０もしくは５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピンと共に活性化した。８−メチル−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピンを含むＬ−グルタマートの各々を適用する
ために、細胞は最初に同じ濃度の８−メチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピンを含有する対照の外部溶液中で平衡にし
た。ＭＫ−８０１は全ての溶液中１μＭで含有し、ＮＭ
ＤＡ受容体チャネルを阻害する。保持電位は−７０mＶ
であった。
【００２１】図５は、８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンにが、Ｌ−グルタマートで活性化した初期の一過性
の電流を阻害することを示す棒グラフを表す。値は、
(ピークに向かう電流−定常電流)を示し、対照反応(１
００μＭのＬ−グルタマート単独での(ピーク電流−定
常電流))のパーセンテージとして表現する。棒は８μＭ
(８セルに２０回適用)、２０μＭ(９セルに２３回適
用)、および５０μＭ(１０セルに２３回適用)の８−Ｍe
−ＤＤＨＢでの平均±標準誤差である。
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンにが、Ｌ−グルタマートで活性化した初期の一過性
の電流を阻害することを示す棒グラフを表す。値は、
(ピークに向かう電流−定常電流)を示し、対照反応(１
００μＭのＬ−グルタマート単独での(ピーク電流−定
常電流))のパーセンテージとして表現する。棒は８μＭ
(８セルに２０回適用)、２０μＭ(９セルに２３回適
用)、および５０μＭ(１０セルに２３回適用)の８−Ｍe
−ＤＤＨＢでの平均±標準誤差である。
【００２２】図６は、８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンによる、Ｌ−グルタマートで活性化した定常電流の
競合拮抗を示すグラフを表す。電流は１μＭ−１mＭの
グルタマート(Ａ)を適用することにより活性化した。別
の細胞では、５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンを加えた４μＭ−１mＭＬ−グルタマートで電流
を誘起し、対照はグルタマート単独(Ｂ)に対する反応性
である。保持電位は−７０mＶである。ＭＫ−８０１は
全溶液中１μＭで含有し、ＮＭＤＡ受容体チャネルを阻
害する。
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンによる、Ｌ−グルタマートで活性化した定常電流の
競合拮抗を示すグラフを表す。電流は１μＭ−１mＭの
グルタマート(Ａ)を適用することにより活性化した。別
の細胞では、５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンを加えた４μＭ−１mＭＬ−グルタマートで電流
を誘起し、対照はグルタマート単独(Ｂ)に対する反応性
である。保持電位は−７０mＶである。ＭＫ−８０１は
全溶液中１μＭで含有し、ＮＭＤＡ受容体チャネルを阻
害する。
【００２３】図７は、グルタマート単独((○)(１０セ
ル)または８μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
(▲)(６セル)、２０μＭの８−メチル−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン(■)(６セル)、もしくは５０μＭの８−メチル
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)(８セル)の存在下の濃度−
反応性の関係を示すグラフを表す。点は規格化電流(Ｉ
／Ｉmax)の平均±標準誤差である。滑らかな曲線は、拮
抗物質の全４濃度(０、８、２０および５０μＭ)の測定
値の点の全てに対してeq.２が最もよく適合し、アゴニ
ストＥＣ50＝１７μＭ(１５−１９μＭ、９５％信頼性
間隔)、傾斜係数＝１.６４(１.７４−１.８０)および拮
抗物質Ｋв＝６.４μＭ(７.８−１１.８μＭ)である。
個々のeq.１の適合性は、５％水準で、同時にeq.２で同
時に達成される適合性(Ｆ5117＝１.１７)ほど著明に良
好ではない。
ル)または８μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
(▲)(６セル)、２０μＭの８−メチル−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン(■)(６セル)、もしくは５０μＭの８−メチル
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)(８セル)の存在下の濃度−
反応性の関係を示すグラフを表す。点は規格化電流(Ｉ
／Ｉmax)の平均±標準誤差である。滑らかな曲線は、拮
抗物質の全４濃度(０、８、２０および５０μＭ)の測定
値の点の全てに対してeq.２が最もよく適合し、アゴニ
ストＥＣ50＝１７μＭ(１５−１９μＭ、９５％信頼性
間隔)、傾斜係数＝１.６４(１.７４−１.８０)および拮
抗物質Ｋв＝６.４μＭ(７.８−１１.８μＭ)である。
個々のeq.１の適合性は、５％水準で、同時にeq.２で同
時に達成される適合性(Ｆ5117＝１.１７)ほど著明に良
好ではない。
【００２４】図８は、８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンによる、非ＮＭＤＡ受容体におけるカイナート(Ａ)
およびグルタマート(Ｂ)の定常電流の活性化に対する競
合拮抗を示すグラフを表す。点は、eq．１の個々の適合
性から決定したアゴニストの見かけの中間最高濃度(Ｅ
Ｃ50'±９５％信頼性限度)であり(実施例参照)、拮抗物
質Ｋв＋拮抗物質濃度(Ｋв＋[８−Ｍe−ＤＤＨＢ])の
関数としてカイナート(Ａ)およびＬ−グルタマート(Ｂ)
でプロットした。直線は、等式:ＥＣ50'＝(ＥＣ50／Ｋ
в)・(Ｋв＋[拮抗物質])より得られる単一の競合拮抗
より想定される関係である。ＥＣ50およびＫвの値は、
図３および７同様、eq．２の適合性より決定した(実施
例参照)。カイナートでは、ＥＣ50＝１２０μＭ＋８−
ＭeＤＤＨＢ対カイナートのＫв＝６.４μＭである。Ｌ
−グルタマートでは、ＥＣ50＝１７μＭ;８−ＭeＤＤＨ
Ｂ対グルタマートのＫв＝９.６μＭである。
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンによる、非ＮＭＤＡ受容体におけるカイナート(Ａ)
およびグルタマート(Ｂ)の定常電流の活性化に対する競
合拮抗を示すグラフを表す。点は、eq．１の個々の適合
性から決定したアゴニストの見かけの中間最高濃度(Ｅ
Ｃ50'±９５％信頼性限度)であり(実施例参照)、拮抗物
質Ｋв＋拮抗物質濃度(Ｋв＋[８−Ｍe−ＤＤＨＢ])の
関数としてカイナート(Ａ)およびＬ−グルタマート(Ｂ)
でプロットした。直線は、等式:ＥＣ50'＝(ＥＣ50／Ｋ
в)・(Ｋв＋[拮抗物質])より得られる単一の競合拮抗
より想定される関係である。ＥＣ50およびＫвの値は、
図３および７同様、eq．２の適合性より決定した(実施
例参照)。カイナートでは、ＥＣ50＝１２０μＭ＋８−
ＭeＤＤＨＢ対カイナートのＫв＝６.４μＭである。Ｌ
−グルタマートでは、ＥＣ50＝１７μＭ;８−ＭeＤＤＨ
Ｂ対グルタマートのＫв＝９.６μＭである。
【００２５】図９は、８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンによる、ＮＭＤＡ受容体におけるグリシン相乗の競
合拮抗を示すグラフを表す。図９Ａは、１mＭのＮＭＤ
Ａおよび６濃度のグリシンにより誘導される全細胞電流
を示す。別の細胞では、ＮＭＤＡおよび濃度のグリシン
により通された電流を、１０μＭの８−メチル−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピンの存在下決定し、対照は拮抗物質(Ｂ)
を含有しないでＮＭＤＡ＋５０μＭグリシンに対する反
応性である。保持電位は−７０mＶであった。
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンによる、ＮＭＤＡ受容体におけるグリシン相乗の競
合拮抗を示すグラフを表す。図９Ａは、１mＭのＮＭＤ
Ａおよび６濃度のグリシンにより誘導される全細胞電流
を示す。別の細胞では、ＮＭＤＡおよび濃度のグリシン
により通された電流を、１０μＭの８−メチル−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピンの存在下決定し、対照は拮抗物質(Ｂ)
を含有しないでＮＭＤＡ＋５０μＭグリシンに対する反
応性である。保持電位は−７０mＶであった。
【００２６】図１０は、グリシン単独(○)(５セルで１
５回適用)または２μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン(▲)(４セルに８回適用)、１０μＭの８−メチル
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン(■)(３セルに９回適用)もしく
は５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)
(４セルに１３回適用)の存在下の濃度−反応性の関係を
示すグラフを表す。点は、規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平
均±標準誤差である。なめらかな曲線は、拮抗物質の全
４濃度(０、２、１０および５０μＭ)の測定値の点の全
てに対してeq．２が最もよく適合し、アゴニストＥＣ50
＝７７０mＭ(６９０.８５０mＭ、９５％の信頼性間
隔)、傾斜係数＝１.２９(１.２０−１.３７)および拮抗
物質Ｋв＝４７０nＭ(４１０−５４０nＭ)である。eq．
１の個々の適合性は、５％水準で、eq．２で同時に達成
される適合性ほど著明に良好ではない(Ｆ5217＝２.０
３)。
５回適用)または２μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン(▲)(４セルに８回適用)、１０μＭの８−メチル
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン(■)(３セルに９回適用)もしく
は５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)
(４セルに１３回適用)の存在下の濃度−反応性の関係を
示すグラフを表す。点は、規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平
均±標準誤差である。なめらかな曲線は、拮抗物質の全
４濃度(０、２、１０および５０μＭ)の測定値の点の全
てに対してeq．２が最もよく適合し、アゴニストＥＣ50
＝７７０mＭ(６９０.８５０mＭ、９５％の信頼性間
隔)、傾斜係数＝１.２９(１.２０−１.３７)および拮抗
物質Ｋв＝４７０nＭ(４１０−５４０nＭ)である。eq．
１の個々の適合性は、５％水準で、eq．２で同時に達成
される適合性ほど著明に良好ではない(Ｆ5217＝２.０
３)。
【００２７】図１１は、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のグリシンアロステリッ
ク部位におけるグリシン活性化に対する競合拮抗を示す
グラフを表す。点は、個々のｅｑ．１の適合性から決定
したアゴニストの見かけの中間最高濃度（ＥＣ50'±９
５％信頼限界)であり、拮抗物質Ｋв＋拮抗物質濃度(Ｋ
в＋[８−Ｍe−ＤＤＨＢ])の関数としてプロットする。
直線は、等式ＥＣ50'＝(ＥＣ50／Ｋв)・(Ｋв＋[拮抗
物質])で得られる、単一の競合拮抗で想定される関係で
ある。ＥＣ50およびＫвの値は、図８と同様にeq．２の
適合性から決定する。グリシンのＥＣ50＝７７０nＭ;８
−Ｍe−ＤＤＨＢ対グリシンのＫв＝４７０nＭ。
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のグリシンアロステリッ
ク部位におけるグリシン活性化に対する競合拮抗を示す
グラフを表す。点は、個々のｅｑ．１の適合性から決定
したアゴニストの見かけの中間最高濃度（ＥＣ50'±９
５％信頼限界)であり、拮抗物質Ｋв＋拮抗物質濃度(Ｋ
в＋[８−Ｍe−ＤＤＨＢ])の関数としてプロットする。
直線は、等式ＥＣ50'＝(ＥＣ50／Ｋв)・(Ｋв＋[拮抗
物質])で得られる、単一の競合拮抗で想定される関係で
ある。ＥＣ50およびＫвの値は、図８と同様にeq．２の
適合性から決定する。グリシンのＥＣ50＝７７０nＭ;８
−Ｍe−ＤＤＨＢ対グリシンのＫв＝４７０nＭ。
【００２８】図１２は、ＮＭＤＡの濃度を上昇させる
と、アロステリック相乗作用部位でグリシンのＥＣ50を
低下させることを示すグラフを表す。濃度−反応性の関
係は、２５μＭのＮＭＤＡ(○)(５セルで９回適用)の存
在下、または１mＭのＮＭＤＡ(▲)(５セルで１５回適
用)の存在下、グリシンに対して示す。点は、規格化電
流(Ｉ／Ｉmax)の平均±標準誤差である。滑らかな曲線
はＮＭＤＡの各濃度の測定値の点の全てに対してeq．１
が最もよく適合する。２５μＭのＮＭＤＡでのグリシン
のＥＣ50は３０８nＭ(２７９−３３９nＭ、９５％信頼
性間隔;n＝１.４)であり、これに比して１mＭのＮＭＤ
ＡでのＥＣ50は７７０nＭ(６９０−８５０nＭ;n＝１.
３)である。点線は、ベネベニステら、ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジー(Ｊournal of Ｐhysiology)(ロン
ドン)４２８巻３３３−３５７頁(１９９０年)の図式２
のコンピューター・シュミレーションから予測されるグ
リシンの濃度−反応性の関係である。シュミレーション
によると５μＭのＮＭＤＡを用いた場合、グリシンのＥ
Ｃ50は２９４nＭ(n＝１.２)であり、２５μＭのＮＭＤ
ＡではＥＣ50は５８６nＭ(n＝１.１)および１mＭのＮＭ
ＤＡではＥＣ50は８５３nＭ(n＝１.２)であった。
と、アロステリック相乗作用部位でグリシンのＥＣ50を
低下させることを示すグラフを表す。濃度−反応性の関
係は、２５μＭのＮＭＤＡ(○)(５セルで９回適用)の存
在下、または１mＭのＮＭＤＡ(▲)(５セルで１５回適
用)の存在下、グリシンに対して示す。点は、規格化電
流(Ｉ／Ｉmax)の平均±標準誤差である。滑らかな曲線
はＮＭＤＡの各濃度の測定値の点の全てに対してeq．１
が最もよく適合する。２５μＭのＮＭＤＡでのグリシン
のＥＣ50は３０８nＭ(２７９−３３９nＭ、９５％信頼
性間隔;n＝１.４)であり、これに比して１mＭのＮＭＤ
ＡでのＥＣ50は７７０nＭ(６９０−８５０nＭ;n＝１.
３)である。点線は、ベネベニステら、ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジー(Ｊournal of Ｐhysiology)(ロン
ドン)４２８巻３３３−３５７頁(１９９０年)の図式２
のコンピューター・シュミレーションから予測されるグ
リシンの濃度−反応性の関係である。シュミレーション
によると５μＭのＮＭＤＡを用いた場合、グリシンのＥ
Ｃ50は２９４nＭ(n＝１.２)であり、２５μＭのＮＭＤ
ＡではＥＣ50は５８６nＭ(n＝１.１)および１mＭのＮＭ
ＤＡではＥＣ50は８５３nＭ(n＝１.２)であった。
【００２９】図１３は、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンによる、ＮＭＤＡ認識部位の拮抗を示すグラフを
表す。Ａ:全てにグリシンアロステリック部位を飽和す
るために１mＭＤ−セリンを加え、１μＭ−１mＭのＮＭ
ＤＡで誘起した電流。Ｂ:別の細胞で、５０μＭの８−
Ｍe−ＤＤＨＢの存在下４μＭ−１mＭのＮＭＤＡにより
通された電流で、対照は拮抗物質を含有しない１mＭの
ＮＭＤＡ(全て１mＭのＤ−セリンは含有する)に対する
反応性である。保持電位は−７０mＶである。
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンによる、ＮＭＤＡ認識部位の拮抗を示すグラフを
表す。Ａ:全てにグリシンアロステリック部位を飽和す
るために１mＭＤ−セリンを加え、１μＭ−１mＭのＮＭ
ＤＡで誘起した電流。Ｂ:別の細胞で、５０μＭの８−
Ｍe−ＤＤＨＢの存在下４μＭ−１mＭのＮＭＤＡにより
通された電流で、対照は拮抗物質を含有しない１mＭの
ＮＭＤＡ(全て１mＭのＤ−セリンは含有する)に対する
反応性である。保持電位は−７０mＶである。
【００３０】図１４は、ＮＭＤＡ＋１mＭのＤ−セリン
(○)(７セルで１７回適用)に対する、および５０μＭの
８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)(３セルで９回
適用)の存在下の濃度−反応性の関係を示すグラフを表
す。点は規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平均±標準誤差であ
る。なめらかな曲線は０および５０μＭの拮抗物質の測
定値の点の全てに対してeq．２が最もよく適合し、アゴ
ニストＥＣ50＝１３μＭ(１２−１４μＭ、９５％信頼
性間隔)、傾斜係数＝１.３３(１.２５−１.４２)および
拮抗物質Ｋв＝２７μＭ(２３−３２μＭ)である。eq．
１の個々の適合性は、５％の水準で、eq．２で同時に達
成される適合性ほど著明に良好ではなかった(Ｆ1136＝
０.５８)。
(○)(７セルで１７回適用)に対する、および５０μＭの
８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)(３セルで９回
適用)の存在下の濃度−反応性の関係を示すグラフを表
す。点は規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平均±標準誤差であ
る。なめらかな曲線は０および５０μＭの拮抗物質の測
定値の点の全てに対してeq．２が最もよく適合し、アゴ
ニストＥＣ50＝１３μＭ(１２−１４μＭ、９５％信頼
性間隔)、傾斜係数＝１.３３(１.２５−１.４２)および
拮抗物質Ｋв＝２７μＭ(２３−３２μＭ)である。eq．
１の個々の適合性は、５％の水準で、eq．２で同時に達
成される適合性ほど著明に良好ではなかった(Ｆ1136＝
０.５８)。
【００３１】図１５は２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、４−ブロ
モ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、および７−メチル−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピンによるカイナートの拮抗を示すグラフ
を表す。カイナート単独(○)(５セルに１５回適用)に対
する、または１００μＭの２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)
(２セルに６回適用)、１００μＭの４−ブロモ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン(▲)(２セルに１１回適用)、または１
００μＭの７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(■)(２
セルに６回適用)の存在下、の濃度−反応性の関係。点
は規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平均±標準誤差である。な
めらかな曲線は、各々の濃度−反応性の関係に対してe
q．１が最もよく適合し、傾斜係数は４つの曲線全てが
同じになるようにした。適合性が最もよい場合、n＝１.
４７である。傾斜を同等にさせない場合、eq．１の個々
の適合性は、５％水準で、それほど著明に悪くはない
(Ｆ3185＝０.６３)。各拮抗物質に対するＫвは、拮抗
物質および対照の測定結果に対するeq．２の最良の適合
性から決定し、傾斜係数は４つの全ての曲線の最適値で
一定であった(n＝１.４７)。カイナート単独では、ＥＣ
50＝１２０μＭ(１１２−１２９μＭ、９５％の信頼性
の間隔)であった。２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンでは、Ｅ
Ｃ50'＝３０５μＭ(２７９−３３３μＭ)およびＫв＝
６５μＭ(５３−８０μＭ)である。４−ブロモ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピンではＥＣ50'＝３１０μＭ(２８８−３
３５μＭ)およびＫв＝６３μＭ(５３−７４μＭ)であ
る。７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではＥＣ50'＝
５６６μＭ(５１１−６２７μＭ)およびＫв＝２７μＭ
(２２−３２μＭ)である。
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、４−ブロ
モ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、および７−メチル−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピンによるカイナートの拮抗を示すグラフ
を表す。カイナート単独(○)(５セルに１５回適用)に対
する、または１００μＭの２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)
(２セルに６回適用)、１００μＭの４−ブロモ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン(▲)(２セルに１１回適用)、または１
００μＭの７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(■)(２
セルに６回適用)の存在下、の濃度−反応性の関係。点
は規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平均±標準誤差である。な
めらかな曲線は、各々の濃度−反応性の関係に対してe
q．１が最もよく適合し、傾斜係数は４つの曲線全てが
同じになるようにした。適合性が最もよい場合、n＝１.
４７である。傾斜を同等にさせない場合、eq．１の個々
の適合性は、５％水準で、それほど著明に悪くはない
(Ｆ3185＝０.６３)。各拮抗物質に対するＫвは、拮抗
物質および対照の測定結果に対するeq．２の最良の適合
性から決定し、傾斜係数は４つの全ての曲線の最適値で
一定であった(n＝１.４７)。カイナート単独では、ＥＣ
50＝１２０μＭ(１１２−１２９μＭ、９５％の信頼性
の間隔)であった。２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンでは、Ｅ
Ｃ50'＝３０５μＭ(２７９−３３３μＭ)およびＫв＝
６５μＭ(５３−８０μＭ)である。４−ブロモ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピンではＥＣ50'＝３１０μＭ(２８８−３
３５μＭ)およびＫв＝６３μＭ(５３−７４μＭ)であ
る。７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンではＥＣ50'＝
５６６μＭ(５１１−６２７μＭ)およびＫв＝２７μＭ
(２２−３２μＭ)である。
【００３２】図１６は、７−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のグリシン
アロステリック部位における拮抗を示すグラフを表す。
全ての電流を、１mＭのＮＭＤＡの存在下、種々濃度の
グリシンにより活性化し、ＮＭＤＡ認識部位を飽和し
た。濃度−反応性の関係はグリシン単独(○)(８セルで
２３回適用)に対して、または１００μＭの２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン(●)(２セルで９回適用)、１００μＭの４−
ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(▲)(３セルで１０回適
用)、または１００μＭの７−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン(■)(４セルに１０回適用)の存在下である。点
は、規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平均±標準誤差である。
滑らかな曲線は各々の濃度−反応性の関係に対してeq．
１が最もよく適合し、グリシン単独では、ＥＣ50＝６６
５μＭ(６３４−６９７μＭ、９５％の信頼性の間隔)お
よびn＝１.１９であった。２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンでは、
ＥＣ50'＝２３μＭ(２２−２４μＭ)およびn＝１.３４
であった。４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンでは、Ｅ
Ｃ50'＝３.３μＭ(３.２−３.５μＭ)およびn＝１.４６
であった。７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンでは、Ｅ
Ｃ50'＝７.７μＭ(７.４−８.４μＭ)およびn＝１.５８
であった。
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のグリシン
アロステリック部位における拮抗を示すグラフを表す。
全ての電流を、１mＭのＮＭＤＡの存在下、種々濃度の
グリシンにより活性化し、ＮＭＤＡ認識部位を飽和し
た。濃度−反応性の関係はグリシン単独(○)(８セルで
２３回適用)に対して、または１００μＭの２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン(●)(２セルで９回適用)、１００μＭの４−
ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(▲)(３セルで１０回適
用)、または１００μＭの７−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン(■)(４セルに１０回適用)の存在下である。点
は、規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平均±標準誤差である。
滑らかな曲線は各々の濃度−反応性の関係に対してeq．
１が最もよく適合し、グリシン単独では、ＥＣ50＝６６
５μＭ(６３４−６９７μＭ、９５％の信頼性の間隔)お
よびn＝１.１９であった。２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンでは、
ＥＣ50'＝２３μＭ(２２−２４μＭ)およびn＝１.３４
であった。４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンでは、Ｅ
Ｃ50'＝３.３μＭ(３.２−３.５μＭ)およびn＝１.４６
であった。７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンでは、Ｅ
Ｃ50'＝７.７μＭ(７.４−８.４μＭ)およびn＝１.５８
であった。
【００３３】図１７は、７−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のアゴニス
ト認識部位における拮抗を示すグラフを表す。全ての電
流は、１mＭのＤ−セリンの存在下、種々濃度のＮＭＤ
Ａにより誘起され、グリシンアロステリック部位を飽和
した。濃度−反応性の関係は、ＮＭＤＡ単独(○)(７セ
ルで１７回適用)に対して、または１００μＭの７−メ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)(４セルで１１回適
用)、１００μＭの４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
(▲)(３セルで１０回適用)もしくは１００μＭの７−メ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(■)(３セルで１０回適用)
の存在下である。点は、規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平均
±標準誤差である。なめらかな曲線は、各々の濃度−反
応性の関係に対して、eq．１が最もよく適合する。ＮＭ
ＤＡ単独では、ＥＣ50＝１３.２μＭ(１２.８−１３.７
μＭ、９５％の信頼性の間隔)およびn＝１.３１であ
る。ＤＤＨＢでは、ＥＣ50'＝９５μＭ(９２−９９μ
Ｍ)およびn＝１.５９である。４−ブロモ−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピンではＥＣ50'＝２９μＭ(２８−３０μＭ)お
よびn＝１.７５である。７−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンではＥＣ50'＝２５μＭ(２４−２６μＭ)およびn
＝１.３３である。
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のアゴニス
ト認識部位における拮抗を示すグラフを表す。全ての電
流は、１mＭのＤ−セリンの存在下、種々濃度のＮＭＤ
Ａにより誘起され、グリシンアロステリック部位を飽和
した。濃度−反応性の関係は、ＮＭＤＡ単独(○)(７セ
ルで１７回適用)に対して、または１００μＭの７−メ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)(４セルで１１回適
用)、１００μＭの４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
(▲)(３セルで１０回適用)もしくは１００μＭの７−メ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(■)(３セルで１０回適用)
の存在下である。点は、規格化電流(Ｉ／Ｉmax)の平均
±標準誤差である。なめらかな曲線は、各々の濃度−反
応性の関係に対して、eq．１が最もよく適合する。ＮＭ
ＤＡ単独では、ＥＣ50＝１３.２μＭ(１２.８−１３.７
μＭ、９５％の信頼性の間隔)およびn＝１.３１であ
る。ＤＤＨＢでは、ＥＣ50'＝９５μＭ(９２−９９μ
Ｍ)およびn＝１.５９である。４−ブロモ−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピンではＥＣ50'＝２９μＭ(２８−３０μＭ)お
よびn＝１.７５である。７−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンではＥＣ50'＝２５μＭ(２４−２６μＭ)およびn
＝１.３３である。
【００３４】好ましい態様の説明 本発明は、ＮＭＤＡ受容体および刺激性アミノ酸のグリ
シン結合部位の、高度に選択的で競合的な拮抗物質であ
る、新規の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−
ベンズアゼピン置換体に関する。本発明の２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体
は、以下の式(Ｉ):
シン結合部位の、高度に選択的で競合的な拮抗物質であ
る、新規の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−
ベンズアゼピン置換体に関する。本発明の２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体
は、以下の式(Ｉ):
【化２１】 [式中、Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、ア
リール、ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミ
ノ、またはアジドである;Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水
素、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロ環基、ヘテ
ロアリール基、アルキル、ニトロ、アミノまたはアジド
である;Ｒ6は水素、アリール、ヘテロ環基、ヘテロアリ
ール基、アルキル、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡr、−Ｎ
ＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr、−ＣＯＣＨ2Ａ
r、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアオキシまたはアシロキシで
ある(ここでＡrはアリール基、ヘテロ環基またはヘテロ
アリール基である);およびＲ7は水素である]を有する。
その他の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン置換体は式(ＩＩ):
リール、ヘテロ環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミ
ノ、またはアジドである;Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水
素、ハロ、ハロアルキル、アリール、ヘテロ環基、ヘテ
ロアリール基、アルキル、ニトロ、アミノまたはアジド
である;Ｒ6は水素、アリール、ヘテロ環基、ヘテロアリ
ール基、アルキル、アミノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡr、−Ｎ
ＨＣＯＮＨＡr、−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr、−ＣＯＣＨ2Ａ
r、水酸基、アルコキシ、アリールオキシ、アルアルキ
ルオキシ、シクロアルキルアオキシまたはアシロキシで
ある(ここでＡrはアリール基、ヘテロ環基またはヘテロ
アリール基である);およびＲ7は水素である]を有する。
その他の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン置換体は式(ＩＩ):
【化２２】 [式中、Ｒ1−Ｒ7は上記で定義するとおりである。］を
有する。
有する。
【００３５】式Ｉの範囲内である、好ましい化合物で
は、Ｒ２はハロまたはニトロ、Ｒ3は水素またはハロ、
Ｒ4はハロまたはハロアルキル、およびＲ5は水素であ
る。典型的なＣ6-14アリール基は、フェニル、ナフチ
ル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズ
レニル、ビフェニール、ビフェニレニルおよびフルオレ
ニル基を含む。典型的なハロ基は、フッ素、塩素、臭素
およびヨウ素を含む。典型的なハロアルキル基は、１個
またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
により置換されたＣ1-4アルキル基例えばフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフ
ルオロエチル、１,１−ジフルオロエチルおよびトリク
ロロメチル基を含む。
は、Ｒ２はハロまたはニトロ、Ｒ3は水素またはハロ、
Ｒ4はハロまたはハロアルキル、およびＲ5は水素であ
る。典型的なＣ6-14アリール基は、フェニル、ナフチ
ル、フェナントリル、アントラシル、インデニル、アズ
レニル、ビフェニール、ビフェニレニルおよびフルオレ
ニル基を含む。典型的なハロ基は、フッ素、塩素、臭素
およびヨウ素を含む。典型的なハロアルキル基は、１個
またはそれ以上のフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子
により置換されたＣ1-4アルキル基例えばフルオロメチ
ル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフ
ルオロエチル、１,１−ジフルオロエチルおよびトリク
ロロメチル基を含む。
【００３６】典型的なヘテロ環基は、テトラヒドロフラ
ニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラヂニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリンジニル、イミダゾリニル、インド
リニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォ
リニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル
およびピラゾリニル基を含む。典型的なヘテロアリール
基は、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[２,３−
b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソ
ベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェナキ
サンチイニル、２Ｈ−ピローリル、ピローリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリ
ル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プ
リニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリ
ル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シ
ノリニル、プテリジニル、５aＨ−カルボゾリル、カル
ボゾリル、β−カルボゾリル、フェナンスリジニル、ア
クリンジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、
フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イ
ソキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基を
含む。
ニル、ピラニル、ピペリジニル、ピペラヂニル、ピロリ
ジニル、イミダゾリンジニル、イミダゾリニル、インド
リニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルフォ
リニル、イソクロマニル、クロマニル、ピラゾリジニル
およびピラゾリニル基を含む。典型的なヘテロアリール
基は、チエニル、ベンゾ[b]チエニル、ナフト[２,３−
b]チエニル、チアンスレニル、フリル、ピラニル、イソ
ベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェナキ
サンチイニル、２Ｈ−ピローリル、ピローリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジ
ニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリ
ル、３Ｈ−インドリル、インドリル、インダゾリル、プ
リニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリ
ル、フタルジニル、ナフチリジニル、キノザリニル、シ
ノリニル、プテリジニル、５aＨ−カルボゾリル、カル
ボゾリル、β−カルボゾリル、フェナンスリジニル、ア
クリンジニル、ペルイミジニル、フェナンスロリニル、
フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イ
ソキサゾリル、フラザニルおよびフェノキサジニル基を
含む。
【００３７】本発明のとりわけ好ましい２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体
は、４−プロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、３−ブロモ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチ
ル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン、６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８
−ジクロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,
８−ジクロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
７,８−ジクロロ−６−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、７,８−ジクロロ−６−ブロモ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン、７,８−ジブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７,８−ジブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン、７,８−ジフルオロ−６−ニトロ−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、７,８−ジフルオロ−６−ニトロ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン、７−クロロ−８−ブロモ−６−ニト
ロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ−８−ブロモ−
６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８−
クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロ
モ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６
−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−
クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フル
オロ−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、７−フルオロ−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−ブロモ−６−ニト
ロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−ブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８
−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−８−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、６−クロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７−ニトロ−８
−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−９−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリクロロ
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９−テトラフルオ
ロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９−テトラフル
オロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８−ジ
ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８−
ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−ト
リフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ
−８−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６
−ブロモ−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−
ブロモ−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ−８
−メチル−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ク
ロロ−８−メチル−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、７−クロロ−８−メチル−６−ブロモ−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、７−クロロ−８−メチル−６−ブロモ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８−メチル−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８−メチ
ル−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ
−８−メチル−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−フルオロ−８−メチル−６−ニトロ−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン、８−メチル−６−トリフルオロメチル−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−６−トリフルオロメ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−７−ニトロ
−６−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８
−メチル−７−ニトロ−６−トリフルオロメチル−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−９−ニトロ−６−ト
リフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル
−９−ニトロ−６−トリフルオロメチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン、８−メチル−６,７−ジクロロ−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、８−メチル−６,７−ジクロロ−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、８−メチル−６,７,９−トリフルオロ
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−６,７,９−トリ
フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−６,７
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−６,
７−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−７
−ブロモ−６−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、８−メチル−７−ブロモ−６−トリフルオロメ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−７−ブロモ
−６−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、および８−メ
チル−７−ブロモ−６−フルオロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンを含むが、これらに限定するものではない。
ロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体
は、４−プロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、３−ブロモ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチ
ル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン、６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８
−ジクロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,
８−ジクロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
７,８−ジクロロ−６−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、７,８−ジクロロ−６−ブロモ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン、７,８−ジブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７,８−ジブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン、７,８−ジフルオロ−６−ニトロ−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、７,８−ジフルオロ−６−ニトロ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン、７−クロロ−８−ブロモ−６−ニト
ロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ−８−ブロモ−
６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８−
クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロ
モ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６
−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−
クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フル
オロ−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、７−フルオロ−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−ブロモ−６−ニト
ロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−ブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８
−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−８−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、６−クロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７−ニトロ−８
−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−９−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリクロロ
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９−テトラフルオ
ロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９−テトラフル
オロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８−ジ
ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８−
ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−ト
リフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ
−８−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６
−ブロモ−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−
ブロモ−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ−８
−メチル−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ク
ロロ−８−メチル−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、７−クロロ−８−メチル−６−ブロモ−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、７−クロロ−８−メチル−６−ブロモ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８−メチル−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８−メチ
ル−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ
−８−メチル−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−フルオロ−８−メチル−６−ニトロ−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン、８−メチル−６−トリフルオロメチル−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−６−トリフルオロメ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−７−ニトロ
−６−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８
−メチル−７−ニトロ−６−トリフルオロメチル−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−９−ニトロ−６−ト
リフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル
−９−ニトロ−６−トリフルオロメチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン、８−メチル−６,７−ジクロロ−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、８−メチル−６,７−ジクロロ−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、８−メチル−６,７,９−トリフルオロ
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−６,７,９−トリ
フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−６,７
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−６,
７−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−７
−ブロモ−６−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、８−メチル−７−ブロモ−６−トリフルオロメ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−７−ブロモ
−６−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、および８−メ
チル−７−ブロモ−６−フルオロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンを含むが、これらに限定するものではない。
【００３８】本発明のある種の化合物は、動物モデルに
おいて強力な抗痙攣剤であることが予期され、アレチネ
ズミ全身虚血モデルにおいて、腹腔内投与後、虚血誘起
の神経細胞死を防御するであろう。６−クロロ−８−ト
リフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
７,８−ジクロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
および７,８−ジクロロ−５−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンは特に強力であることが予期される。
おいて強力な抗痙攣剤であることが予期され、アレチネ
ズミ全身虚血モデルにおいて、腹腔内投与後、虚血誘起
の神経細胞死を防御するであろう。６−クロロ−８−ト
リフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
７,８−ジクロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
および７,８−ジクロロ−５−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンは特に強力であることが予期される。
【００３９】本発明の化合物は、ニューロンの損失、神
経変性疾患、慣性痛の処置または防御において有効であ
り、抗痙攣剤および導入麻酔として有効である。本発明
のある種の化合物は、その他の受容体との非選択的結
合、とりわけＮＭＤＡ受容体に関連するＰＣＰおよびグ
ルタマート受容体により引き起こされる副作用をほとん
どまたは全く呈さないことが予期される。さらに、ある
種の化合物はカイナート、ＡＭＰＡおよびクイスクアレ
ート受容体を阻害し、従ってこれらは広範なスペクトラ
ムの刺激性アミノ酸受容体拮抗物質として有用である。
さらに、本発明の化合物は、例えばＮＭＤＡ受容体系で
起こる。刺激性アミノ酸の過剰活性の逆効果を、グリシ
ン受容体を阻害し、およびリガンド−ゲートした陽イオ
ンチャネルを開き、虚血時に起こる過剰なＣa++流をニ
ューロンに入れることを阻害することにより、処置また
は防御するのに有効である。本発明の化合物で処置でき
る神経変性病は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化
症、ハンチングトン病およびダウン症候群から成る群か
ら選択したものを含む。
経変性疾患、慣性痛の処置または防御において有効であ
り、抗痙攣剤および導入麻酔として有効である。本発明
のある種の化合物は、その他の受容体との非選択的結
合、とりわけＮＭＤＡ受容体に関連するＰＣＰおよびグ
ルタマート受容体により引き起こされる副作用をほとん
どまたは全く呈さないことが予期される。さらに、ある
種の化合物はカイナート、ＡＭＰＡおよびクイスクアレ
ート受容体を阻害し、従ってこれらは広範なスペクトラ
ムの刺激性アミノ酸受容体拮抗物質として有用である。
さらに、本発明の化合物は、例えばＮＭＤＡ受容体系で
起こる。刺激性アミノ酸の過剰活性の逆効果を、グリシ
ン受容体を阻害し、およびリガンド−ゲートした陽イオ
ンチャネルを開き、虚血時に起こる過剰なＣa++流をニ
ューロンに入れることを阻害することにより、処置また
は防御するのに有効である。本発明の化合物で処置でき
る神経変性病は、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化
症、ハンチングトン病およびダウン症候群から成る群か
ら選択したものを含む。
【００４０】本発明の化合物は、痴呆を引き起こす多発
性発作に関連したニューロン損失の処置または防御にと
りわけ有用性を見出す。患者が発作をおこしていると診
断された後、本発明の化合物を、即時的な虚血を改善
し、再発性の発作から生じ得るさらなるニューロンの損
傷を防御するために投与できる。さらに、本発明の化合
物は、血液脳関門を通過することができ、このため中枢
神経系を含む病状の処置または防御にとりわけ有用にな
る。本発明の化合物は、外科的処置の神経学的逆効果を
処置または防御するに、とりわけ有用性を見出す。例え
ば冠のバイパス手術には、脳内にある循環系に気泡が入
る傾向のある心臓−肺機構を用いる必要がある。このよ
うな気泡が存在すれば、ニューロン組織の酸素が奪わ
れ、その結果酸素欠乏および虚血を招く。本発明のジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン置換体および２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体を
外科的処置の前または後に投与すると、結果的に生じる
虚血を処置または防御するであろう。好ましい態様にお
いて、本発明の化合物は心臓肺バイパス手術または頸動
脈血管内膜切除手術を受ける患者に投与する。
性発作に関連したニューロン損失の処置または防御にと
りわけ有用性を見出す。患者が発作をおこしていると診
断された後、本発明の化合物を、即時的な虚血を改善
し、再発性の発作から生じ得るさらなるニューロンの損
傷を防御するために投与できる。さらに、本発明の化合
物は、血液脳関門を通過することができ、このため中枢
神経系を含む病状の処置または防御にとりわけ有用にな
る。本発明の化合物は、外科的処置の神経学的逆効果を
処置または防御するに、とりわけ有用性を見出す。例え
ば冠のバイパス手術には、脳内にある循環系に気泡が入
る傾向のある心臓−肺機構を用いる必要がある。このよ
うな気泡が存在すれば、ニューロン組織の酸素が奪わ
れ、その結果酸素欠乏および虚血を招く。本発明のジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピン置換体および２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体を
外科的処置の前または後に投与すると、結果的に生じる
虚血を処置または防御するであろう。好ましい態様にお
いて、本発明の化合物は心臓肺バイパス手術または頸動
脈血管内膜切除手術を受ける患者に投与する。
【００４１】本発明の化合物はまた、慢性痛の処置また
は防御における有用性をも見出す。このような慢性痛
は、外科的処置、外傷、頭痛、関節炎、またはその他の
変性病の結果である。本発明の化合物はまた、とりわけ
四肢切断の結果である幻想痛の処置においても有用性が
見出さす。痛みの処置に加えて、本発明の化合物はま
た、例えば外科的処置の間の全身かまたは局所麻酔の導
入麻酔に有用であることも予期される。
は防御における有用性をも見出す。このような慢性痛
は、外科的処置、外傷、頭痛、関節炎、またはその他の
変性病の結果である。本発明の化合物はまた、とりわけ
四肢切断の結果である幻想痛の処置においても有用性が
見出さす。痛みの処置に加えて、本発明の化合物はま
た、例えば外科的処置の間の全身かまたは局所麻酔の導
入麻酔に有用であることも予期される。
【００４２】新規なグリシンおよび刺激性アミノ酸拮抗
物質は、マウスにおける多くの抗痙攣剤試験を用いて、
腹腔内注射後のイン・ビボ抗痙攣活性を試験することが
できる(ＤＢＡ−２マウスの聴覚原性発作モデル、マウ
スのペンチレンテトラゾール誘起の発作、ＮＭＤＡ誘起
の死)。化合物はまた生理食塩水からＰＣＰを識別する
ように訓練したラットで、薬物識別試験において試験す
ることもできる。本発明のほとんどの化合物は、任意の
量でＰＣＰに一般化しないことが予期される。さらに、
これらの化合物にはマウスの運動活性試験において行動
刺激を生じる化合物はないことも予期される。このよう
な結果は、本発明の新規なグリシン、ＡＭＰＡ、カイナ
ートおよびクイスクアレート拮抗物質がＮＭＤＡチャネ
ル阻害物質、例えばＭＫ−８０１およびＰＣＰ、または
競合ＮＭＤＡ拮抗物質、例えばＣＧＳ１９７５５に共通
するＰＣＰ様の行動に及ぼす副作用は示さないことを示
唆するであろうということが予期される。新規のグリシ
ンおよび刺激性アミノ酸拮抗物質はまた、副腔内注射後
にイン・ビボで強力な活性を示すことが予期されるが、
このことはこれらの化合物が血液脳関門を通過できるこ
とを示唆している。
物質は、マウスにおける多くの抗痙攣剤試験を用いて、
腹腔内注射後のイン・ビボ抗痙攣活性を試験することが
できる(ＤＢＡ−２マウスの聴覚原性発作モデル、マウ
スのペンチレンテトラゾール誘起の発作、ＮＭＤＡ誘起
の死)。化合物はまた生理食塩水からＰＣＰを識別する
ように訓練したラットで、薬物識別試験において試験す
ることもできる。本発明のほとんどの化合物は、任意の
量でＰＣＰに一般化しないことが予期される。さらに、
これらの化合物にはマウスの運動活性試験において行動
刺激を生じる化合物はないことも予期される。このよう
な結果は、本発明の新規なグリシン、ＡＭＰＡ、カイナ
ートおよびクイスクアレート拮抗物質がＮＭＤＡチャネ
ル阻害物質、例えばＭＫ−８０１およびＰＣＰ、または
競合ＮＭＤＡ拮抗物質、例えばＣＧＳ１９７５５に共通
するＰＣＰ様の行動に及ぼす副作用は示さないことを示
唆するであろうということが予期される。新規のグリシ
ンおよび刺激性アミノ酸拮抗物質はまた、副腔内注射後
にイン・ビボで強力な活性を示すことが予期されるが、
このことはこれらの化合物が血液脳関門を通過できるこ
とを示唆している。
【００４３】本発明の化合物は、ラットまたはモルモッ
ト脳膜ホモジネートにおいて、１μＭグリシン刺激
[3Ｈ]−ＭＫ−８０１の結合の阻害を観察することによ
り、潜在的なグリシン拮抗物質活性を試験することがで
きる[3Ｈ]−ＭＫ−８０１結合部位(ＰＣＰ受容体)は、
グルタマートおよびグリシンによるイオンチャネルの開
口時にのみ接近可能となるので、より強力なグリシン拮
抗物質があれば[3Ｈ]−ＭＫ−８０１はほとんど結合で
きない。(フレッチャー,Ｅ．Ｌ．ら、グリシン・ニュー
ロトランスミッション(Ｇlycine Ｎeurotransmissio
n)、オッテルソン,Ｐら(編)、ジョン・ウィレイ・アン
ド・サンズ(１１９０年)中;ジョンソン,Ｊ．Ｗ．ら、ネ
ーチャー(Ｎature)３２５巻５２９頁(１９８７年))。
ト脳膜ホモジネートにおいて、１μＭグリシン刺激
[3Ｈ]−ＭＫ−８０１の結合の阻害を観察することによ
り、潜在的なグリシン拮抗物質活性を試験することがで
きる[3Ｈ]−ＭＫ−８０１結合部位(ＰＣＰ受容体)は、
グルタマートおよびグリシンによるイオンチャネルの開
口時にのみ接近可能となるので、より強力なグリシン拮
抗物質があれば[3Ｈ]−ＭＫ−８０１はほとんど結合で
きない。(フレッチャー,Ｅ．Ｌ．ら、グリシン・ニュー
ロトランスミッション(Ｇlycine Ｎeurotransmissio
n)、オッテルソン,Ｐら(編)、ジョン・ウィレイ・アン
ド・サンズ(１１９０年)中;ジョンソン,Ｊ．Ｗ．ら、ネ
ーチャー(Ｎature)３２５巻５２９頁(１９８７年))。
【００４４】本発明の化合物はバイチャールおよびレ
ス、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
(Ｃanadian Ｊournal of Ｃhemistry)５２巻６１０
頁(１９７４年)により教示された一般法により製造で
き、これの内容は全て包含して本明細書の一部とする。
一般に、この方法は適当な２−アルコキシ−１,４−ナ
フトキノン置換体(ＩＩＩ)をヒドラゾ酸で反応させ、お
だやかにアルカリ性で加水分解し、対応する２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
(ＩＶ)を製造することを含む(図式１参照)。例えば、シ
ャフナー・サバ,Ｋ．ら、ジャーナル・オブ・メイディ
シナル・ケミストリー(Ｊournal of Ｍedicinal Ｃh
emistry)２７巻９９０頁(１９８４年)に準じて６−クロ
ロ−２−アルコキシ−１,４−ナフトキノンを合成で
き、これをヒドラゾ酸で処理し、７−クロロ−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ンを得ることができる。
ス、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー
(Ｃanadian Ｊournal of Ｃhemistry)５２巻６１０
頁(１９７４年)により教示された一般法により製造で
き、これの内容は全て包含して本明細書の一部とする。
一般に、この方法は適当な２−アルコキシ−１,４−ナ
フトキノン置換体(ＩＩＩ)をヒドラゾ酸で反応させ、お
だやかにアルカリ性で加水分解し、対応する２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
(ＩＶ)を製造することを含む(図式１参照)。例えば、シ
ャフナー・サバ,Ｋ．ら、ジャーナル・オブ・メイディ
シナル・ケミストリー(Ｊournal of Ｍedicinal Ｃh
emistry)２７巻９９０頁(１９８４年)に準じて６−クロ
ロ−２−アルコキシ−１,４−ナフトキノンを合成で
き、これをヒドラゾ酸で処理し、７−クロロ−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ンを得ることができる。
【化２３】
【００４５】また別に、適当な１,４−ナフトキノン置
換体(Ｖ)をエーテル中無水酢酸および三フッ化ホウ素で
処理し、対応する１,２,４−トリアセトキシナフチレン
(ＶＩ)を得ることができ、これをメタノール中メトキシ
ドナトリウムおよび空気の存在下加水分解し、対応する
２−ヒドロキシ−１,４−ナフトキノンを得ることがで
きる。この化合物をＬ．Ｆ．フィーサー,ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサィエティー(Ｊourna
l of Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)７０巻３１６
５頁(１９４８年)およびフィーサーズ・レージェント
(Ｆierser'sＲeagents)１巻４８４頁に準じて、アジド
イオンと処理し、次いで対応する２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン(ＶＩＩ)を得る。(図式ＩＩ参照)
換体(Ｖ)をエーテル中無水酢酸および三フッ化ホウ素で
処理し、対応する１,２,４−トリアセトキシナフチレン
(ＶＩ)を得ることができ、これをメタノール中メトキシ
ドナトリウムおよび空気の存在下加水分解し、対応する
２−ヒドロキシ−１,４−ナフトキノンを得ることがで
きる。この化合物をＬ．Ｆ．フィーサー,ジャーナル・
オブ・アメリカン・ケミカル・ソサィエティー(Ｊourna
l of Ａmerican Ｃhemical Ｓociety)７０巻３１６
５頁(１９４８年)およびフィーサーズ・レージェント
(Ｆierser'sＲeagents)１巻４８４頁に準じて、アジド
イオンと処理し、次いで対応する２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼ
ピン(ＶＩＩ)を得る。(図式ＩＩ参照)
【化２４】
【００４６】さらに対応する１または２−オクサ−１,
２,３,４−テトラヒドロナフチレン置換体(ＶＩＩＩ)を
ターシャリー・ブトキシドカリウムの存在下酸素分子で
酸化する方法により、対応する２−ヒドロキシ−１,４
−ジオクソ−１,４−ジヒドロナフチレンを得る。バイ
リーおよびトンプソン、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサィエティー(Ｊournal of Ａmerican
Ｃhemical Ｓociety)７０巻３１６５頁(１９４８年)
参照。これらの反応の産生物は図式Ｉに準じて対応する
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピンになるまで続けてよい。
２,３,４−テトラヒドロナフチレン置換体(ＶＩＩＩ)を
ターシャリー・ブトキシドカリウムの存在下酸素分子で
酸化する方法により、対応する２−ヒドロキシ−１,４
−ジオクソ−１,４−ジヒドロナフチレンを得る。バイ
リーおよびトンプソン、ジャーナル・オブ・アメリカン
・ケミカル・ソサィエティー(Ｊournal of Ａmerican
Ｃhemical Ｓociety)７０巻３１６５頁(１９４８年)
参照。これらの反応の産生物は図式Ｉに準じて対応する
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピンになるまで続けてよい。
【化２５】
【００４７】ナフチレン自体は酸化されて１,４−ナフ
トキノンになり収率は３５％であることが知られている
(ブラウドおよびフォーセット、オルグ．シンセ．コ
ル．ＩＶ巻６９８頁参照)。この方法を用いて塩素化ま
たは硝酸１,４−ナフチレンを合成し、これを酸化して
対応する塩素化および硝酸１,４−ナフトキノンにで
き、これは図式ＩＩの概要のように、塩素化および硝酸
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピンになるまで続けてよい。ベン
ゼン環の電子吸引基をシリル誘導体(ＩＸ)のハロトリア
ルキルシランとの合成により加えることができ、続いて
電子親和性置換反応を行う。シリルエーテル(ＩＸ)をＮ
−クロロスクシンイミドと反応させて塩素誘導体(Ｘ)を
得、(ＩＸ)を亜硝酸と反応させ、シリルを除去して(例
えばフッ化物陰イオンで)、ニトロ誘導体(ＸＩ)を得る
ことが予期される(図式ＩＶ参照)。
トキノンになり収率は３５％であることが知られている
(ブラウドおよびフォーセット、オルグ．シンセ．コ
ル．ＩＶ巻６９８頁参照)。この方法を用いて塩素化ま
たは硝酸１,４−ナフチレンを合成し、これを酸化して
対応する塩素化および硝酸１,４−ナフトキノンにで
き、これは図式ＩＩの概要のように、塩素化および硝酸
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピンになるまで続けてよい。ベン
ゼン環の電子吸引基をシリル誘導体(ＩＸ)のハロトリア
ルキルシランとの合成により加えることができ、続いて
電子親和性置換反応を行う。シリルエーテル(ＩＸ)をＮ
−クロロスクシンイミドと反応させて塩素誘導体(Ｘ)を
得、(ＩＸ)を亜硝酸と反応させ、シリルを除去して(例
えばフッ化物陰イオンで)、ニトロ誘導体(ＸＩ)を得る
ことが予期される(図式ＩＶ参照)。
【化２６】
【００４８】式ＸＩＩ(Ｒ6＝ＣＨ2ＣＯＮＨＡr)を有す
る化合物は、対応する水酸基保護アニオンを反応性ハラ
イドとＮ−アルキル化することにより合成できる(図式
Ｖ参照)。例えば、７,８−ジクロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ターシャリー・
ブチルジメチルシロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
(ＸＩＩＩ)を塩基、例えばリチウム・ジイソプロピルア
ミドと脱プロトン化することにより、対応する陰イオン
(ＸＩＶ)を得る。α−ハロエステル、例えばメチル−ブ
ロモアセテートとアルキル化し、続いてエステルを加水
分解すると、対応する酸(ＸＶ)を得る。酸を脱水剤、例
えばＤＣＣの存在下、アリールアルコールで凝縮して、
アニリド(ＸＩＩ)を得る。(ＸＩＩ)のシリル保護基はフ
ッ化物陰イオンで除去できる。
る化合物は、対応する水酸基保護アニオンを反応性ハラ
イドとＮ−アルキル化することにより合成できる(図式
Ｖ参照)。例えば、７,８−ジクロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ターシャリー・
ブチルジメチルシロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
(ＸＩＩＩ)を塩基、例えばリチウム・ジイソプロピルア
ミドと脱プロトン化することにより、対応する陰イオン
(ＸＩＶ)を得る。α−ハロエステル、例えばメチル−ブ
ロモアセテートとアルキル化し、続いてエステルを加水
分解すると、対応する酸(ＸＶ)を得る。酸を脱水剤、例
えばＤＣＣの存在下、アリールアルコールで凝縮して、
アニリド(ＸＩＩ)を得る。(ＸＩＩ)のシリル保護基はフ
ッ化物陰イオンで除去できる。
【化２７】
【００４９】Ｒ＝−ＮＨＣＯＮＨＡr(ＸＩＸ)である化
合物は、アミン化陰イオンＸＶＩＩをクロラミン、メシ
チレンスルホニルオキシアミン(タムラ,Ｙ．ら、シンセ
ーシス(Ｓynthesis)１、(１９７７年))またはヒドロキ
シルアミン−Ｏ−スルホン酸(ワレース,Ｒ．Ｇ．、オル
ガニック・プレパレーションズ・アンド・プロセデュア
ーズ・インターナショナル(Ｏrganic Ｐreparations
and Ｐrocedures Ｉnternational)１４巻２６９頁(１
９８２年)の方法)と反応させて合成でき、Ｎ−アミノ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ターシャリー
・ブチルジメチルシロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
中間体ＸＶＩＩＩを得る。また別に、アミド窒素原子の
１個をＮ−ニトロシル化し、続いて還元し、Ｎ−アミノ
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン中間体を得る。遊離アミノ
基を例えばフェニルイソシアネートとアシル化すると、
ＸＩＸを得る。また別に、Ｒが−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr(Ｘ
Ｘ)である場合、中間体Ｉを塩化フェニルアセチルでア
シル化すると、ＸＸになる(図式ＶＩ参照)
合物は、アミン化陰イオンＸＶＩＩをクロラミン、メシ
チレンスルホニルオキシアミン(タムラ,Ｙ．ら、シンセ
ーシス(Ｓynthesis)１、(１９７７年))またはヒドロキ
シルアミン−Ｏ−スルホン酸(ワレース,Ｒ．Ｇ．、オル
ガニック・プレパレーションズ・アンド・プロセデュア
ーズ・インターナショナル(Ｏrganic Ｐreparations
and Ｐrocedures Ｉnternational)１４巻２６９頁(１
９８２年)の方法)と反応させて合成でき、Ｎ−アミノ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ターシャリー
・ブチルジメチルシロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン
中間体ＸＶＩＩＩを得る。また別に、アミド窒素原子の
１個をＮ−ニトロシル化し、続いて還元し、Ｎ−アミノ
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−１−ベンズアゼピン中間体を得る。遊離アミノ
基を例えばフェニルイソシアネートとアシル化すると、
ＸＩＸを得る。また別に、Ｒが−ＮＨＣＯＣＨ2Ａr(Ｘ
Ｘ)である場合、中間体Ｉを塩化フェニルアセチルでア
シル化すると、ＸＸになる(図式ＶＩ参照)
【化２８】
【００５０】対応する２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン異性体
は、モーア,Ｈ．Ｗ．ら、テトル．レット．(Ｔetr．Ｌe
tt．)１２４３頁(１９６０年)およびリース,Ａ．Ｈ．、
Ｊ．ケム．ソック．(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．)３１１１頁(１
９５９年)に準じて合成できる。従って、本発明は、グ
リシン受容体に対して高度な結合性を有し、カイナート
およびＡＭＰＡ部位に対しては低度な結合性を有する
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン置換体を指示する。本発明の
その他の化合物は、グリシン受容体に加えてカイナー
ト、ＡＭＰＡおよびクイスクアレート受容体において高
度な拮抗力を有する。本発明によると、グリシン受容体
に対して高度な結合性を有する２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン置換体および２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン置換体は、グ
リシン結合検定において、グリシン結合親和性(Ｋi)が
約１０μＭまたはそれ未満を呈する。(実施例参照)。本
発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン類および２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン類は、Ｋiが１μＭまたはそれ未満を呈
するので好ましい。さらには、本発明の２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン類および２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン類は、
Ｋiが０.１μＭまたはそれ未満を呈するのが好ましい。
カイナートまたはＡＭＰＡ結合検定において、Ｋiが約
１０μＭまたはそれ未満、とりわけ１μＭまたはそれ未
満を呈する場合、化合物はカイナートおよびＡＭＰＡ部
位に対して高度な結合性を呈する。
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン異性体
は、モーア,Ｈ．Ｗ．ら、テトル．レット．(Ｔetr．Ｌe
tt．)１２４３頁(１９６０年)およびリース,Ａ．Ｈ．、
Ｊ．ケム．ソック．(Ｊ．Ｃhem．Ｓoc．)３１１１頁(１
９５９年)に準じて合成できる。従って、本発明は、グ
リシン受容体に対して高度な結合性を有し、カイナート
およびＡＭＰＡ部位に対しては低度な結合性を有する
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン置換体を指示する。本発明の
その他の化合物は、グリシン受容体に加えてカイナー
ト、ＡＭＰＡおよびクイスクアレート受容体において高
度な拮抗力を有する。本発明によると、グリシン受容体
に対して高度な結合性を有する２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン置換体および２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン置換体は、グ
リシン結合検定において、グリシン結合親和性(Ｋi)が
約１０μＭまたはそれ未満を呈する。(実施例参照)。本
発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン類および２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−
ベンズアゼピン類は、Ｋiが１μＭまたはそれ未満を呈
するので好ましい。さらには、本発明の２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン類および２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン類は、
Ｋiが０.１μＭまたはそれ未満を呈するのが好ましい。
カイナートまたはＡＭＰＡ結合検定において、Ｋiが約
１０μＭまたはそれ未満、とりわけ１μＭまたはそれ未
満を呈する場合、化合物はカイナートおよびＡＭＰＡ部
位に対して高度な結合性を呈する。
【００５１】イン・ビトロのグリシン拮抗力は、１μＭ
グリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合検定を用いて決定
できる。この検定は、[3Ｈ]−ＭＫ８０１のＮＭＤＡの
チャネルの孔内部のＰＣＰ受容体に対する結合は、グル
タマートおよびグリシンの両方の存在に依存するという
事実を利用する。グリシンは存在しないがグルタマート
が存在する場合、[3Ｈ]−ＭＫ８０１はＰＣＰ受容体に
効果的に結合できない。というのはＮＭＤＡチャネルは
閉じたままであり、閉じたチャネル孔内部のＰＣＰ受容
体への[3Ｈ]−ＭＫ８０１の接近が厳密に制限されるか
らである。
グリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合検定を用いて決定
できる。この検定は、[3Ｈ]−ＭＫ８０１のＮＭＤＡの
チャネルの孔内部のＰＣＰ受容体に対する結合は、グル
タマートおよびグリシンの両方の存在に依存するという
事実を利用する。グリシンは存在しないがグルタマート
が存在する場合、[3Ｈ]−ＭＫ８０１はＰＣＰ受容体に
効果的に結合できない。というのはＮＭＤＡチャネルは
閉じたままであり、閉じたチャネル孔内部のＰＣＰ受容
体への[3Ｈ]−ＭＫ８０１の接近が厳密に制限されるか
らである。
【００５２】検定は、ＮＭＤＡ受容体が豊富なラット脳
膜ホモジネートを用いて行う。膜は以下のように調製す
る。凍結ラット脳(ペル・フリーズ、ロガーズ、アルカ
ンサスより入手)は、氷冷０.３２Ｍショ糖１５容量(重
量／容量)中でホモジナイズする。ホモジネートを１０
００×gで１０分間回転する。上清を回収し、４４００
０×gで２０分間回転する。小塊を水１５容量(元来の脳
重量に相対する)に懸濁する。ホモジネートを再度４４
０００×gで２０分間回転する。小塊を水５容量に再懸
濁し、懸濁液を凍結−溶融を２回行う。最後の溶融サイ
クルの後、懸濁液を水で１５容量にし、４４０００×g
で２０分間回転する小塊を氷冷１０mＭＨＥＰＥＳ５容
量に再懸濁し、０.０４％トライトンＸ−１００含有Ｋ
ＯＨでpＨ７.４まで滴定する。膜をトライトン／ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液と共に３７℃で１５分間恒温培養する。氷冷
１０mＭＨＥＰＥＳ、pＨ７.４で１５容量にし、洗浄と
洗浄の間は４４０００×gの回転で回転／洗浄を３回行
う。最終的に得られる小塊を５０mＭＨＥＰＥＳ、pＨ
７.４の３容量に懸濁し、タンパク濃度を標準色素結合
タンパク検定(バイオ−ラッド、リッチモンド、カリフ
ォルニア)を用いて決定する。懸濁液を−８０℃で用時
まで貯蔵する。全ての緩衝液および懸濁／洗浄液の代わ
りにＨＰＬＣグレード水のみを用いる。内因性グリシン
を膜調製物からできるだけ多く除去するために十分な洗
浄が必要である。
膜ホモジネートを用いて行う。膜は以下のように調製す
る。凍結ラット脳(ペル・フリーズ、ロガーズ、アルカ
ンサスより入手)は、氷冷０.３２Ｍショ糖１５容量(重
量／容量)中でホモジナイズする。ホモジネートを１０
００×gで１０分間回転する。上清を回収し、４４００
０×gで２０分間回転する。小塊を水１５容量(元来の脳
重量に相対する)に懸濁する。ホモジネートを再度４４
０００×gで２０分間回転する。小塊を水５容量に再懸
濁し、懸濁液を凍結−溶融を２回行う。最後の溶融サイ
クルの後、懸濁液を水で１５容量にし、４４０００×g
で２０分間回転する小塊を氷冷１０mＭＨＥＰＥＳ５容
量に再懸濁し、０.０４％トライトンＸ−１００含有Ｋ
ＯＨでpＨ７.４まで滴定する。膜をトライトン／ＨＥＰ
ＥＳ緩衝液と共に３７℃で１５分間恒温培養する。氷冷
１０mＭＨＥＰＥＳ、pＨ７.４で１５容量にし、洗浄と
洗浄の間は４４０００×gの回転で回転／洗浄を３回行
う。最終的に得られる小塊を５０mＭＨＥＰＥＳ、pＨ
７.４の３容量に懸濁し、タンパク濃度を標準色素結合
タンパク検定(バイオ−ラッド、リッチモンド、カリフ
ォルニア)を用いて決定する。懸濁液を−８０℃で用時
まで貯蔵する。全ての緩衝液および懸濁／洗浄液の代わ
りにＨＰＬＣグレード水のみを用いる。内因性グリシン
を膜調製物からできるだけ多く除去するために十分な洗
浄が必要である。
【００５３】検定の日に、あらかじめ調製した膜を溶融
し、５mＭトリス／塩酸緩衝液、pＨ７.４を加えて最終
的なタンパク濃度を０.１５６mg／mlにする。結合検定
用には、膜０.８mlをポリプロピレン管にピペットで移
し、続いて１５.１μＭの５,７−ジクロロキヌレン酸
(ＤＣＫ)０.０３３ml、緩衝液中３０.３μＭのグリシン
０.０３３ml(または緩衝液単独)、緩衝液中３０３μＭ
のグルタマート(または対照用にＤＣＫ／グリシン／グ
ルタマートの代わりに１mＭのＰＣＰ０.１ml)０.０３３
ml、緩衝液中グリシン拮抗物質(または緩衝液単独)０.
０３３mlおよび２０００００comの[3Ｈ]−ＭＫ８０１含
有緩衝液０.１mlを移す。非特異的結合は、ＰＣＰ(最終
濃度:１００μＭ)の不在または存在下に生じる結合性の
相違として定義する。[3Ｈ]−ＭＫ８０１の結合性に及
ぼす１μＭグリシンの効果を決定するために、１０μＭ
グルタマートが単独(最終濃度)で存在するときの結合放
射活性を、１０μＭグルタマートおよび１μＭグリシン
(最終濃度)の両方が存在するときの結合放射活性から引
く。５００nＭ濃度(最終)の５,７−ジクロロキヌレン酸
(ＤＣＫ)を全ての検定管に加える。この濃度のグリシン
拮抗物質ＤＣＫは、膜調製過程で行う十分な洗浄段階で
除去されない残留内因性グリシンのほとんどを「緩衝」す
る。５００nＭＤＣＫは、１μＭ外因性グリシンの添加
によりおこる[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合の刺激を妨害しな
い。
し、５mＭトリス／塩酸緩衝液、pＨ７.４を加えて最終
的なタンパク濃度を０.１５６mg／mlにする。結合検定
用には、膜０.８mlをポリプロピレン管にピペットで移
し、続いて１５.１μＭの５,７−ジクロロキヌレン酸
(ＤＣＫ)０.０３３ml、緩衝液中３０.３μＭのグリシン
０.０３３ml(または緩衝液単独)、緩衝液中３０３μＭ
のグルタマート(または対照用にＤＣＫ／グリシン／グ
ルタマートの代わりに１mＭのＰＣＰ０.１ml)０.０３３
ml、緩衝液中グリシン拮抗物質(または緩衝液単独)０.
０３３mlおよび２０００００comの[3Ｈ]−ＭＫ８０１含
有緩衝液０.１mlを移す。非特異的結合は、ＰＣＰ(最終
濃度:１００μＭ)の不在または存在下に生じる結合性の
相違として定義する。[3Ｈ]−ＭＫ８０１の結合性に及
ぼす１μＭグリシンの効果を決定するために、１０μＭ
グルタマートが単独(最終濃度)で存在するときの結合放
射活性を、１０μＭグルタマートおよび１μＭグリシン
(最終濃度)の両方が存在するときの結合放射活性から引
く。５００nＭ濃度(最終)の５,７−ジクロロキヌレン酸
(ＤＣＫ)を全ての検定管に加える。この濃度のグリシン
拮抗物質ＤＣＫは、膜調製過程で行う十分な洗浄段階で
除去されない残留内因性グリシンのほとんどを「緩衝」す
る。５００nＭＤＣＫは、１μＭ外因性グリシンの添加
によりおこる[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合の刺激を妨害しな
い。
【００５４】検定物を室温で１２０分恒温培養した後、
膜結合活性を、０.３％ポリエチレンイミンで前処理し
たワットマングラスファイバーフィルターを通して真空
濾過して遊離放射活性から膜結合放射活性を単離する。
濾過は、ブランデル４８ウェル細胞採取器(Cell Harves
ter)を用いて行う。濾過した膜を氷冷緩衝液各々３mlで
３回洗浄する。フィルターをシンチレーションバイアル
に移し、シンチレーションカクテル５mlを加える。バイ
アルを一晩振とうし、放射活性を液体シンチレーション
分光学により計数する。検定は３回ずつ行い、全実験を
少なくとも３回行う。
膜結合活性を、０.３％ポリエチレンイミンで前処理し
たワットマングラスファイバーフィルターを通して真空
濾過して遊離放射活性から膜結合放射活性を単離する。
濾過は、ブランデル４８ウェル細胞採取器(Cell Harves
ter)を用いて行う。濾過した膜を氷冷緩衝液各々３mlで
３回洗浄する。フィルターをシンチレーションバイアル
に移し、シンチレーションカクテル５mlを加える。バイ
アルを一晩振とうし、放射活性を液体シンチレーション
分光学により計数する。検定は３回ずつ行い、全実験を
少なくとも３回行う。
【００５５】阻害用量反応性曲線は、５nＭ−３３０nＭ
の漸増濃度のグリシン拮抗物質を用いて構築する。ＩＣ
50値を、阻害曲線および補間のコンピューター支援プロ
ッティングにより、１μＭグリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８
０１結合の阻害に活性な化合物で決定する。化合物がグ
リシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合を阻害するのが見出
されたとき、グリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合をＮ
ＭＤＡ受容体のグリシン結合部位で本当に媒介している
かどうかということを決定するための実験を行う。これ
らの実験では、１μＭグリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１
結合を＞９５％阻害するのに十分な固定した濃度の拮抗
物質を、さらにグリシン(１μＭ以上)を追加することな
く、およびさらなる漸増濃度のグリシン(２μＭ−１μ
Ｍ)の存在下、膜と共に恒温培養する。１μＭグリシン
存在下の薬物による[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合の阻害が、
漸増濃度のグリシンを添加することにより十分に逆転す
ると、次に[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合の阻害は、ＮＭＤＡ
受容体のグリシン結合部位で拮抗物質として作用する薬
物により媒介される。阻害用量反応性曲線を構築し、グ
リシンの逆転性を決定した後、グリシン拮抗物質のＫi
値を、実験的に決定したＩＣ50値、検定におけるグリシ
ンの既知濃度(１μＭ)およびＮＭＤＡ受容体のグリシン
結合部位に対するグリシンの既知の親和性(１００μＭ)
を用いてチェングおよびプルソフの等式を使って算出す
る。
の漸増濃度のグリシン拮抗物質を用いて構築する。ＩＣ
50値を、阻害曲線および補間のコンピューター支援プロ
ッティングにより、１μＭグリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８
０１結合の阻害に活性な化合物で決定する。化合物がグ
リシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合を阻害するのが見出
されたとき、グリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合をＮ
ＭＤＡ受容体のグリシン結合部位で本当に媒介している
かどうかということを決定するための実験を行う。これ
らの実験では、１μＭグリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１
結合を＞９５％阻害するのに十分な固定した濃度の拮抗
物質を、さらにグリシン(１μＭ以上)を追加することな
く、およびさらなる漸増濃度のグリシン(２μＭ−１μ
Ｍ)の存在下、膜と共に恒温培養する。１μＭグリシン
存在下の薬物による[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合の阻害が、
漸増濃度のグリシンを添加することにより十分に逆転す
ると、次に[3Ｈ]−ＭＫ８０１結合の阻害は、ＮＭＤＡ
受容体のグリシン結合部位で拮抗物質として作用する薬
物により媒介される。阻害用量反応性曲線を構築し、グ
リシンの逆転性を決定した後、グリシン拮抗物質のＫi
値を、実験的に決定したＩＣ50値、検定におけるグリシ
ンの既知濃度(１μＭ)およびＮＭＤＡ受容体のグリシン
結合部位に対するグリシンの既知の親和性(１００μＭ)
を用いてチェングおよびプルソフの等式を使って算出す
る。
【００５６】１μＭグリシン刺激[3Ｈ]−ＭＫ８０１結
合検定に用いたのと同じラット脳膜ホモジネートを、[3
Ｈ]−ＡＭＰＡ放射性リガンド結合検定に用いる。検定
の日に、凍結膜(上述のとおり調製)を溶融し、２.５mＭ
のＣaＣl2および１００mＭのＫＳＣＮ、pＨ７.４を含有
する３０mＭトリス／塩酸緩衝液で希釈し、１.２５mg／
ml膜タンパクの最終膜濃度を得る。結合検定用に、膜ホ
モジネート０.８mlをポリプロピレン管に加え、続いて
薬物０.０３３mlおよび緩衝液０.０６７ml(または対照
用に０.１ml緩衝液単独)並びに２０００００cpm[3Ｈ]−
ＡＭＰＡ含有緩衝液０.１mlを加える。検定物は氷上で
３０分間恒温培養する。ブランデル４８ウェル細胞採取
器を用いてワットマングラスファイバーフィルター(０.
３％ポリエチレンイミンで前処理)上での濾過により、
結合放射活性を遊離放射活性と分離する。
合検定に用いたのと同じラット脳膜ホモジネートを、[3
Ｈ]−ＡＭＰＡ放射性リガンド結合検定に用いる。検定
の日に、凍結膜(上述のとおり調製)を溶融し、２.５mＭ
のＣaＣl2および１００mＭのＫＳＣＮ、pＨ７.４を含有
する３０mＭトリス／塩酸緩衝液で希釈し、１.２５mg／
ml膜タンパクの最終膜濃度を得る。結合検定用に、膜ホ
モジネート０.８mlをポリプロピレン管に加え、続いて
薬物０.０３３mlおよび緩衝液０.０６７ml(または対照
用に０.１ml緩衝液単独)並びに２０００００cpm[3Ｈ]−
ＡＭＰＡ含有緩衝液０.１mlを加える。検定物は氷上で
３０分間恒温培養する。ブランデル４８ウェル細胞採取
器を用いてワットマングラスファイバーフィルター(０.
３％ポリエチレンイミンで前処理)上での濾過により、
結合放射活性を遊離放射活性と分離する。
【００５７】濾過した膜を氷冷緩衝液各々３mlで３回洗
浄する。フィルターをシンチレーションバイアルに移
し、シンチレーションカクテル５mlを加える。バイアル
を一晩振とうし、放射活性を液体シンチレーション分光
学により計数する。非特異的結合を、１０mＭグルタマ
ート存在下膜に依然として結合している放射活性として
決定する。阻害用量反応性曲線は、１０nＭ−１００nＭ
の漸増濃度の薬物の添加により構築する。
浄する。フィルターをシンチレーションバイアルに移
し、シンチレーションカクテル５mlを加える。バイアル
を一晩振とうし、放射活性を液体シンチレーション分光
学により計数する。非特異的結合を、１０mＭグルタマ
ート存在下膜に依然として結合している放射活性として
決定する。阻害用量反応性曲線は、１０nＭ−１００nＭ
の漸増濃度の薬物の添加により構築する。
【００５８】[3Ｈ]ＡＭＰＡ結合検定に用いたのと同じ
膜調製物を、[3Ｈ]−カイナート放射性リガンド結合検
定に用いることができる。検定の日に、凍結ラット脳膜
を溶融し、５mＭトリス／塩酸、pＨ７.４を加えて最終
濃度０.５mg／ml膜タンパクを得る。結合検定用に、膜
ホモジネート０.８mlをポリプロピレン管に加え、続い
て薬物０.０３３mlおよび緩衝液０.０６７ml(または対
照用には緩衝液０.１ml単独)、並びに２０００００cpm
の[3Ｈ]−カイナート含有緩衝液０.１mlを得る。この検
定物を氷上で２時間恒温培養する。ブランデル４８ウェ
ル細胞収穫器を用いてワットマングラスファイバーフィ
ルター(０.３％ポリエチレンイミンで前処理)上で濾過
して、結合放射活性を遊離放射活性から分離する。濾過
した膜を氷冷緩衝液各々３mlで３回洗浄する。フィルタ
ーをシンチレーションバイアルに移し、シンチレーショ
ンカクテル５mlを加える。バイアルを一晩振とうし、放
射活性を液体シンチレーション分光学により計数する。
非特異的結合を、１０mＭグルタマート存在下依然とし
て膜に結合している放射活性により決定する。阻害用量
反応曲線は、２５０nＭ−３３０μＭの漸増濃度の薬物
の添加により構築する。
膜調製物を、[3Ｈ]−カイナート放射性リガンド結合検
定に用いることができる。検定の日に、凍結ラット脳膜
を溶融し、５mＭトリス／塩酸、pＨ７.４を加えて最終
濃度０.５mg／ml膜タンパクを得る。結合検定用に、膜
ホモジネート０.８mlをポリプロピレン管に加え、続い
て薬物０.０３３mlおよび緩衝液０.０６７ml(または対
照用には緩衝液０.１ml単独)、並びに２０００００cpm
の[3Ｈ]−カイナート含有緩衝液０.１mlを得る。この検
定物を氷上で２時間恒温培養する。ブランデル４８ウェ
ル細胞収穫器を用いてワットマングラスファイバーフィ
ルター(０.３％ポリエチレンイミンで前処理)上で濾過
して、結合放射活性を遊離放射活性から分離する。濾過
した膜を氷冷緩衝液各々３mlで３回洗浄する。フィルタ
ーをシンチレーションバイアルに移し、シンチレーショ
ンカクテル５mlを加える。バイアルを一晩振とうし、放
射活性を液体シンチレーション分光学により計数する。
非特異的結合を、１０mＭグルタマート存在下依然とし
て膜に結合している放射活性により決定する。阻害用量
反応曲線は、２５０nＭ−３３０μＭの漸増濃度の薬物
の添加により構築する。
【００５９】本発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−べンズアゼピンの任意の特定の置換体の不安
解除活性は、不安を認識する任意の動物モデルを用いて
決定できる。好ましいモデルはジョーンズ,Ｂ．Ｊ．
ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー(Ｂritish Ｊournal of Ｐharmacology)９３巻
９８５−９９３頁(１９８８年)に報告されている。この
モデルには、検討中の化合物を、不安の基底値が高いマ
ウスに投与することが含まれる。試験はこのようなマウ
スが、暗い試験室の暗いすみかの環境から取り出し、白
く塗装され、明るく照明された場所に置いた場合、いや
がるという知見に基づいている。試験箱には２つの部屋
があり、１つは白色で明るく照明し、１つは黒色で照明
しない。マウスは２つの部屋の仕切りの床の水準の開口
部を介して両方の部屋に接近する。マウスを明るく照明
した場所の中央に置く。開口部を暗い場所に置いた後、
マウスは２つの部屋の間を自由に往来する。対照マウス
はより長い時間、暗い部屋で過す傾向がある。不安解除
薬を投与した場合、マウスはより新しく明るく照明した
部屋を探索してより長い時間を過し、暗い部屋へ移動す
るための潜伏は遅延することが示される。さらに、不安
解除薬で処置したマウスは、探求的な子育ておよび線交
叉により測定されるように白い部屋で、より行動性を示
す。マウスはこの試験状況に慣れることができるので、
ナイーブなマウスをいつもこの試験に使用しなければな
らない。５つのパラメーターを測定できる:暗い部屋に
入るための潜伏、各場所で過す時間、部屋の移動回数、
各部屋の線を交叉する回数、および各部屋での子育ての
数。本発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン置換体の投与により、結果的にマウ
スが試験箱の大きく明るく照明した場所で、より長時間
過すようになることが予期される。明／暗探索モデルで
は、推定される薬物の不安解除活性は対照マウスと比較
して線交叉の回数および明るい部屋での子育てが増加し
て、暗い部屋での線交叉回数および子育てが減少するこ
とにより同定できる。
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−べンズアゼピンの任意の特定の置換体の不安
解除活性は、不安を認識する任意の動物モデルを用いて
決定できる。好ましいモデルはジョーンズ,Ｂ．Ｊ．
ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー(Ｂritish Ｊournal of Ｐharmacology)９３巻
９８５−９９３頁(１９８８年)に報告されている。この
モデルには、検討中の化合物を、不安の基底値が高いマ
ウスに投与することが含まれる。試験はこのようなマウ
スが、暗い試験室の暗いすみかの環境から取り出し、白
く塗装され、明るく照明された場所に置いた場合、いや
がるという知見に基づいている。試験箱には２つの部屋
があり、１つは白色で明るく照明し、１つは黒色で照明
しない。マウスは２つの部屋の仕切りの床の水準の開口
部を介して両方の部屋に接近する。マウスを明るく照明
した場所の中央に置く。開口部を暗い場所に置いた後、
マウスは２つの部屋の間を自由に往来する。対照マウス
はより長い時間、暗い部屋で過す傾向がある。不安解除
薬を投与した場合、マウスはより新しく明るく照明した
部屋を探索してより長い時間を過し、暗い部屋へ移動す
るための潜伏は遅延することが示される。さらに、不安
解除薬で処置したマウスは、探求的な子育ておよび線交
叉により測定されるように白い部屋で、より行動性を示
す。マウスはこの試験状況に慣れることができるので、
ナイーブなマウスをいつもこの試験に使用しなければな
らない。５つのパラメーターを測定できる:暗い部屋に
入るための潜伏、各場所で過す時間、部屋の移動回数、
各部屋の線を交叉する回数、および各部屋での子育ての
数。本発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン置換体の投与により、結果的にマウ
スが試験箱の大きく明るく照明した場所で、より長時間
過すようになることが予期される。明／暗探索モデルで
は、推定される薬物の不安解除活性は対照マウスと比較
して線交叉の回数および明るい部屋での子育てが増加し
て、暗い部屋での線交叉回数および子育てが減少するこ
とにより同定できる。
【００６０】２番めの好ましい動物モデルは、ショーン
ズ,Ｂ．Ｊ．ら上述で報告されたラット社会的相互作用
試験であり、この試験では、２匹のマウスが社会的相互
作用の中で過す時間を測定する。推定される物質の不安
解除作用は、雄ラットの対が、活発な社会的相互作用の
中で過ごす時間の増加により同定できる(行動の９０％
を実際に研究する)。試験場所の慣れおよび明るさの水
準は両方とも操作できる。未投薬のラットは、試験場所
が慣れた所であり、明度の低い照明がなされている場
合、社会的相互作用の水準が高いことが示される。その
場所がラットにとって慣れていない場所であるか、また
は明るく照明されている場合、社会的相互作用は低下す
る。不安解除物質はこの低下を防ぐ。運動活性の全体の
水準もまた、社会的行動に特異的な薬物活性を検出する
ために推定できる。
ズ,Ｂ．Ｊ．ら上述で報告されたラット社会的相互作用
試験であり、この試験では、２匹のマウスが社会的相互
作用の中で過す時間を測定する。推定される物質の不安
解除作用は、雄ラットの対が、活発な社会的相互作用の
中で過ごす時間の増加により同定できる(行動の９０％
を実際に研究する)。試験場所の慣れおよび明るさの水
準は両方とも操作できる。未投薬のラットは、試験場所
が慣れた所であり、明度の低い照明がなされている場
合、社会的相互作用の水準が高いことが示される。その
場所がラットにとって慣れていない場所であるか、また
は明るく照明されている場合、社会的相互作用は低下す
る。不安解除物質はこの低下を防ぐ。運動活性の全体の
水準もまた、社会的行動に特異的な薬物活性を検出する
ために推定できる。
【００６１】グリシンおよび刺激性アミノ酸拮抗物質の
ラット脳皮質ニューロン細胞培養系におけるグルタマー
ト神経毒性を阻害する効果は、以下のとおり決定でき
る。チョーイにより開発された(チョーイ,Ｄ．Ｗ．Ｊ．
ニューロサイエンス(Ｊ．Ｎeuroscience)７巻３５７頁
(１９８７年))モデルをその後改変した刺激毒性モデル
を、新規グリシンおよび刺激性アミノ酸拮抗物質の抗刺
激毒性効果を試験するために用いることができる。長期
交配した（time-mated）妊娠ラットから、ラット１９日
の胚の胎仔を取り除く。胎仔から脳を取り出し、脳皮質
を解剖する。解剖した皮質からの細胞を、ランドンおよ
びロビンズの方法(メソッズ・イン・エンザイモロジー
(Ｍethods in Ｅnzymology)１２４巻４１２頁(１９８
６年)に準じて、機械的振とうおよび酵素消化を組み合
わせて分離する。分離した細胞は８０ミクロンのニテッ
クス・スクリーンを通し、細胞の生存能力をトリパン・
ブルーにより評価する。細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆
したプレートに載せ、９１％Ｏ2／９％ＣＯ2を含む大気
中３７℃で恒温培養する。６日後、フルオロ−d−ウラ
シルを加えて２日間、非神経細胞の成長を抑制する。培
養１２日に、最初のニューロン培養物を、漸増用量のグ
リシンおよび刺激性アミノ酸拮抗物質またはその他の薬
物と共に、またはこれを含まずに５分間１００μＭグル
タマートにさらす。５分後、培養物を洗浄し、３７℃で
２４時間恒温培養する。神経細胞の損傷を、培養培地に
放出した乳酸デヒドロゲナーゼ(ＬＤＨ)活性を測定する
ことにより定量する。ＬＤＨ活性はデッカーらの方法
(デッカーら、Ｊ．イムノール．メソッズ(Ｊ．Ｉmmnno
l．Ｍethods)１５巻１６頁(１９８８年))に準じて測定
する。
ラット脳皮質ニューロン細胞培養系におけるグルタマー
ト神経毒性を阻害する効果は、以下のとおり決定でき
る。チョーイにより開発された(チョーイ,Ｄ．Ｗ．Ｊ．
ニューロサイエンス(Ｊ．Ｎeuroscience)７巻３５７頁
(１９８７年))モデルをその後改変した刺激毒性モデル
を、新規グリシンおよび刺激性アミノ酸拮抗物質の抗刺
激毒性効果を試験するために用いることができる。長期
交配した（time-mated）妊娠ラットから、ラット１９日
の胚の胎仔を取り除く。胎仔から脳を取り出し、脳皮質
を解剖する。解剖した皮質からの細胞を、ランドンおよ
びロビンズの方法(メソッズ・イン・エンザイモロジー
(Ｍethods in Ｅnzymology)１２４巻４１２頁(１９８
６年)に準じて、機械的振とうおよび酵素消化を組み合
わせて分離する。分離した細胞は８０ミクロンのニテッ
クス・スクリーンを通し、細胞の生存能力をトリパン・
ブルーにより評価する。細胞をポリ−Ｄ−リジンで被覆
したプレートに載せ、９１％Ｏ2／９％ＣＯ2を含む大気
中３７℃で恒温培養する。６日後、フルオロ−d−ウラ
シルを加えて２日間、非神経細胞の成長を抑制する。培
養１２日に、最初のニューロン培養物を、漸増用量のグ
リシンおよび刺激性アミノ酸拮抗物質またはその他の薬
物と共に、またはこれを含まずに５分間１００μＭグル
タマートにさらす。５分後、培養物を洗浄し、３７℃で
２４時間恒温培養する。神経細胞の損傷を、培養培地に
放出した乳酸デヒドロゲナーゼ(ＬＤＨ)活性を測定する
ことにより定量する。ＬＤＨ活性はデッカーらの方法
(デッカーら、Ｊ．イムノール．メソッズ(Ｊ．Ｉmmnno
l．Ｍethods)１５巻１６頁(１９８８年))に準じて測定
する。
【００６２】グリシンおよび刺激性アミノ酸拮抗物質の
抗痙攣活性は、以下のとおりＤＢＡ−２マウスの聴覚原
性発作モデルで評価できる。ＤＢＡ−２マウスはジャク
ソン・ラボラトリーズ、バール・ハーバー、メーンより
入手できる。これらのマウスは２７日未満の日齢で、１
１０dＢで１４kＨz(シヌス波)の音にさらすと、５−１
０秒以内で強直性痙攣を発展させ死亡する(ロンスデー
ル,Ｄ．,デブ．ファルマコール．セラ．４巻２８頁(１
９８２年))音にさらす３０分前に薬物を注射した動物
が、１分間音にさらしている間に発作を発展させず、死
亡しない場合に発作の保護が定義される。２１日齢のＤ
ＢＡ−２マウスを全実験に用いる。化合物は生理食塩
水、ＤＭＳＯ、またはポリエチレングリコール４００の
いずれか中、腹腔内投与する。適当な溶媒対照を各実験
に含める。用量反応性曲線は薬物を１mg／kg−１００mg
／kgの漸増用量で与えることにより作成する。各用量群
(または溶媒対照)は少なくとも６匹の動物から成る。
抗痙攣活性は、以下のとおりＤＢＡ−２マウスの聴覚原
性発作モデルで評価できる。ＤＢＡ−２マウスはジャク
ソン・ラボラトリーズ、バール・ハーバー、メーンより
入手できる。これらのマウスは２７日未満の日齢で、１
１０dＢで１４kＨz(シヌス波)の音にさらすと、５−１
０秒以内で強直性痙攣を発展させ死亡する(ロンスデー
ル,Ｄ．,デブ．ファルマコール．セラ．４巻２８頁(１
９８２年))音にさらす３０分前に薬物を注射した動物
が、１分間音にさらしている間に発作を発展させず、死
亡しない場合に発作の保護が定義される。２１日齢のＤ
ＢＡ−２マウスを全実験に用いる。化合物は生理食塩
水、ＤＭＳＯ、またはポリエチレングリコール４００の
いずれか中、腹腔内投与する。適当な溶媒対照を各実験
に含める。用量反応性曲線は薬物を１mg／kg−１００mg
／kgの漸増用量で与えることにより作成する。各用量群
(または溶媒対照)は少なくとも６匹の動物から成る。
【００６３】グリシン受容体拮抗物質の抗痙攣効果を、
以下のようなペンチレンテトラゾール(ＰＴＺ)誘起の発
作試験で評価できる。スイス／ウェブスター・マウス
は、５０mg／kgＤＴＺ(腹腔内)を注射した場合、薬物注
射後５−１５分以内に約５秒間の最低の慢性発作をおこ
す。グリシン／刺激性アミノ酸拮抗(またはその他の)薬
物の抗痙攣効果は、ＰＴＺ適用の３０分前に薬物を投与
し、ＰＴＺ投与後４５分まで発作を発展させない場合、
発作の欠如として定義する。グリシン／刺激性アミノ酸
拮抗物質またはその他の薬物は生理食塩水、ＤＭＳＯま
たはポリエチレングリコール−４００いずれか中、腹腔
内に投与する。適当な溶媒対照を各実験に含める。用量
反応性曲線は、１mg／kg−１００mg／kgの薬物の漸増用
量を与えることにより作成する。各用量群(または溶媒
対照)は少なくとも６匹の動物から成る。
以下のようなペンチレンテトラゾール(ＰＴＺ)誘起の発
作試験で評価できる。スイス／ウェブスター・マウス
は、５０mg／kgＤＴＺ(腹腔内)を注射した場合、薬物注
射後５−１５分以内に約５秒間の最低の慢性発作をおこ
す。グリシン／刺激性アミノ酸拮抗(またはその他の)薬
物の抗痙攣効果は、ＰＴＺ適用の３０分前に薬物を投与
し、ＰＴＺ投与後４５分まで発作を発展させない場合、
発作の欠如として定義する。グリシン／刺激性アミノ酸
拮抗物質またはその他の薬物は生理食塩水、ＤＭＳＯま
たはポリエチレングリコール−４００いずれか中、腹腔
内に投与する。適当な溶媒対照を各実験に含める。用量
反応性曲線は、１mg／kg−１００mg／kgの薬物の漸増用
量を与えることにより作成する。各用量群(または溶媒
対照)は少なくとも６匹の動物から成る。
【００６４】グリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質が、Ｎ
ＭＤＡ−誘起の死亡からマウスを保護する効果を以下の
とおり評価できる。マウスに２００mg／kgＮ−メチル−
Ｄ−アスパルタート(ＮＭＤＡ)を腹腔内注射した場合、
動物は発作を発展させ、５−１０分以内に死亡する。グ
リシン／刺激性アミノ酸拮抗物質は、ＮＭＤＡ適用の３
０分前に薬物を腹腔内注射することにより、ＮＭＤＡ−
誘起の死亡を防御する能力を試験する。グリシン／刺激
性アミノ酸拮抗物質またはその他の薬物は、生理食塩
水、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリシン−４００のい
ずれか中、腹腔内投与する。適当な溶媒対照を各実験に
含める。用量反応性曲線は、１mg／kg−１００mg／kgの
薬物の漸増用量を投与することにより作成する。各用量
群(または溶媒対照)は少なくとも６匹の動物からなる。
ＭＤＡ−誘起の死亡からマウスを保護する効果を以下の
とおり評価できる。マウスに２００mg／kgＮ−メチル−
Ｄ−アスパルタート(ＮＭＤＡ)を腹腔内注射した場合、
動物は発作を発展させ、５−１０分以内に死亡する。グ
リシン／刺激性アミノ酸拮抗物質は、ＮＭＤＡ適用の３
０分前に薬物を腹腔内注射することにより、ＮＭＤＡ−
誘起の死亡を防御する能力を試験する。グリシン／刺激
性アミノ酸拮抗物質またはその他の薬物は、生理食塩
水、ＤＭＳＯまたはポリエチレングリシン−４００のい
ずれか中、腹腔内投与する。適当な溶媒対照を各実験に
含める。用量反応性曲線は、１mg／kg−１００mg／kgの
薬物の漸増用量を投与することにより作成する。各用量
群(または溶媒対照)は少なくとも６匹の動物からなる。
【００６５】本発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物
質を投与における一連の種々の評価を、正常なアレチネ
ズミおよび５分間の両側性頸動脈の閉塞にさらした動物
の両方で化合物の生理学的活性を決定するために行うこ
とができる。図式ＶＩＩ参照。
質を投与における一連の種々の評価を、正常なアレチネ
ズミおよび５分間の両側性頸動脈の閉塞にさらした動物
の両方で化合物の生理学的活性を決定するために行うこ
とができる。図式ＶＩＩ参照。
【化２９】
【００６６】これらの研究は、意識があり、その他の薬
理学的物質を投与していない動物で行う。アレチネズミ
は、虚血の４８時間前に予め器械使用し、用いたペント
バルビタール麻酔を完全に排除する。薬物で試験する場
合、動物にグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質または賦
形剤を腹腔内注射で投与する。多回注射の場合、動物に
は２時間あげて腹腔内注射し、最終注射は虚血期間の３
０分前に投与し、または処置後投与の場合は、虚血後再
灌流の３０分、２時間、４時間および６時間に動物に注
射する。
理学的物質を投与していない動物で行う。アレチネズミ
は、虚血の４８時間前に予め器械使用し、用いたペント
バルビタール麻酔を完全に排除する。薬物で試験する場
合、動物にグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質または賦
形剤を腹腔内注射で投与する。多回注射の場合、動物に
は２時間あげて腹腔内注射し、最終注射は虚血期間の３
０分前に投与し、または処置後投与の場合は、虚血後再
灌流の３０分、２時間、４時間および６時間に動物に注
射する。
【００６７】グリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質の直接
的な薬理学的活性または潜在活性を評価するために、未
経験(ナイーブ)アレチネズミに生理食塩水かまたは種々
の用量の拮抗物質を注射する。行動の変化を、フォトビ
ーム検出器を有する直径２フィートの円形型であるフォ
トビーム移動活動室を用いて評価する。動物は別々に直
径２フィートの部屋に置く。部屋を閉じたキャビネット
に収容し、雑音は、背景白色雑音発生器およびファンの
両方を用いて弱める。６時間の最初の薬理学的評価の場
合、動物をこれらの部屋に置き、各々の連続した時間の
全活性を、コンピューター制御システムを用いて集め
る。
的な薬理学的活性または潜在活性を評価するために、未
経験(ナイーブ)アレチネズミに生理食塩水かまたは種々
の用量の拮抗物質を注射する。行動の変化を、フォトビ
ーム検出器を有する直径２フィートの円形型であるフォ
トビーム移動活動室を用いて評価する。動物は別々に直
径２フィートの部屋に置く。部屋を閉じたキャビネット
に収容し、雑音は、背景白色雑音発生器およびファンの
両方を用いて弱める。６時間の最初の薬理学的評価の場
合、動物をこれらの部屋に置き、各々の連続した時間の
全活性を、コンピューター制御システムを用いて集め
る。
【００６８】生理食塩水では、結果的に初期活性速度が
高くなり、対照動物は、最初の１時間で約１６００カウ
ントの活性水準を示す。この対照活性水準は、これらの
実験条件下のアレチネズミに典型的である。試験が進行
するにつれて、動物は探究活性を減じ、最終期間には、
活性は約２５０カウント／時間に低下する。本発明のグ
リシン／刺激性アミノ酸拮抗物質は、初期探究速度にも
終末探究速度にも著明な影響がないことが予期される。
高くなり、対照動物は、最初の１時間で約１６００カウ
ントの活性水準を示す。この対照活性水準は、これらの
実験条件下のアレチネズミに典型的である。試験が進行
するにつれて、動物は探究活性を減じ、最終期間には、
活性は約２５０カウント／時間に低下する。本発明のグ
リシン／刺激性アミノ酸拮抗物質は、初期探究速度にも
終末探究速度にも著明な影響がないことが予期される。
【００６９】グリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質を評価
する次の段階では、アレチネズミを種々用量の拮抗物質
で前処置し、次に５分間の両側性頸動脈閉塞にさらす。
再灌流の開始に続いて、動物を円型移動活動試験装置の
中に置き、再灌流後の最初の１時間の始めの活動性を、
続いて４時間監視する。虚血にさらさず、移動活動室中
に置く前に生理食塩水を投与した対照動物は、移動活動
の最初の時間には実質的に他の全ての時間中よりも高
く、４時間で非常に低い値まで漸次的に低下する。特徴
的な型の活動性を示す。４時間の試験期間中に活動性が
漸次的に低下するのに対して、５分間の皮質の虚血にさ
らした対照動物は、完全に異なる移動活動型を示す。最
初の時間に、活動が著明に低下し続いて活動の漸次的な
増加がおこり、４番めの時間には活動が頸動脈閉塞にさ
らしていない動物で示されるよりも１０倍高くなる。こ
れらの結果は典型的であり、アレチネズミの５分間の両
側性頸動脈閉塞により誘起される変化の信頼できる結果
である。
する次の段階では、アレチネズミを種々用量の拮抗物質
で前処置し、次に５分間の両側性頸動脈閉塞にさらす。
再灌流の開始に続いて、動物を円型移動活動試験装置の
中に置き、再灌流後の最初の１時間の始めの活動性を、
続いて４時間監視する。虚血にさらさず、移動活動室中
に置く前に生理食塩水を投与した対照動物は、移動活動
の最初の時間には実質的に他の全ての時間中よりも高
く、４時間で非常に低い値まで漸次的に低下する。特徴
的な型の活動性を示す。４時間の試験期間中に活動性が
漸次的に低下するのに対して、５分間の皮質の虚血にさ
らした対照動物は、完全に異なる移動活動型を示す。最
初の時間に、活動が著明に低下し続いて活動の漸次的な
増加がおこり、４番めの時間には活動が頸動脈閉塞にさ
らしていない動物で示されるよりも１０倍高くなる。こ
れらの結果は典型的であり、アレチネズミの５分間の両
側性頸動脈閉塞により誘起される変化の信頼できる結果
である。
【００７０】別のアレチネズミの群を、頸動脈閉塞の３
０分前にグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質で前処置
し、次に１時間の灌流後、移動活動試験室中に置く。ア
レチネズミを本発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物
質で前処置すると、虚血後の活動性の低下および上昇の
両方が防御されることが予期される。虚血後の活動性の
低下は、再灌流後の最初の１時間はゼロに近いことが予
期される。本発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質
で前処置すると、この初期の行動抑制が減少または防御
されることが予期される。さらに、本発明のグリシン／
刺激性アミノ酸拮抗物質は、行動の虚血後刺激を防御す
ることが予期される。
０分前にグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質で前処置
し、次に１時間の灌流後、移動活動試験室中に置く。ア
レチネズミを本発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物
質で前処置すると、虚血後の活動性の低下および上昇の
両方が防御されることが予期される。虚血後の活動性の
低下は、再灌流後の最初の１時間はゼロに近いことが予
期される。本発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質
で前処置すると、この初期の行動抑制が減少または防御
されることが予期される。さらに、本発明のグリシン／
刺激性アミノ酸拮抗物質は、行動の虚血後刺激を防御す
ることが予期される。
【００７１】１回投与前処置評価の完了に続いて、アレ
チネズミはまた、本発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮
抗物質を多回注射して評価する。投与は５分間の虚血開
始前６時間、４時間、２時間および３０分に腹腔内に行
う。２４時に、全動物は８フーム放射状迷路を用いて徘
徊の相違を評価する。この方法では、動物を迷路の出発
室の中央に置き、防御壁を取り除き、迷路の８アーム全
てを探究し終わる前に、動物が誤りを犯した時間および
回数を記録する。誤りは、動物が尾を含まない全身長が
入ることにより、アームを再度訪れることとして定義す
る。動物が５分以上かけてアームを離れることを執拗に
行うかまたは失敗した場合、試験を終える。対照群の動
物は、以前に経験がない(ナイーブ)が、誤りの数および
迷路の探究は、約６回である。これはＮ＝２８匹のアレ
チネズミの平均値である。５分間の両側性頸動脈閉塞の
後２４時に試験すると、アレチネズミの誤りの平均回数
は２１であり、動物を本発明のグリシン／刺激性アミノ
酸拮抗物質で前処置すると、犯す誤りの数を有意に低下
することが予期される。また、放射状アーム迷路の実施
中に誘起される行動の変化が著明になくなることも予期
される。
チネズミはまた、本発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮
抗物質を多回注射して評価する。投与は５分間の虚血開
始前６時間、４時間、２時間および３０分に腹腔内に行
う。２４時に、全動物は８フーム放射状迷路を用いて徘
徊の相違を評価する。この方法では、動物を迷路の出発
室の中央に置き、防御壁を取り除き、迷路の８アーム全
てを探究し終わる前に、動物が誤りを犯した時間および
回数を記録する。誤りは、動物が尾を含まない全身長が
入ることにより、アームを再度訪れることとして定義す
る。動物が５分以上かけてアームを離れることを執拗に
行うかまたは失敗した場合、試験を終える。対照群の動
物は、以前に経験がない(ナイーブ)が、誤りの数および
迷路の探究は、約６回である。これはＮ＝２８匹のアレ
チネズミの平均値である。５分間の両側性頸動脈閉塞の
後２４時に試験すると、アレチネズミの誤りの平均回数
は２１であり、動物を本発明のグリシン／刺激性アミノ
酸拮抗物質で前処置すると、犯す誤りの数を有意に低下
することが予期される。また、放射状アーム迷路の実施
中に誘起される行動の変化が著明になくなることも予期
される。
【００７２】また、本発明のグリシン／刺激性アミノ酸
拮抗物質の後処理により、虚血／再灌流の２４時間後の
短期間の記憶の劣化を減少させることも予期される。５
分間の両側性頸動脈閉塞の背側海馬体のニューロン細胞
死に及ぼす影響を、虚血再灌流手術後７日の動物で評価
できる。以前の研究では、脳虚血後３日前後でニューロ
ン変性が起こり始めることが示されている。７日まで
に、影響を受けたこれらのニューロンは細胞溶解をおこ
し、完全に変性するかまたは容易に暗い核のように見
え、好酸性細胞質を有する核が濃い核と換わる。５分間
の虚血に伴う損傷は、本質的には海馬体内の背側海馬体
のＣＡ１部域に限局されている。角の中間の外側の帯状
部分は影響を受けず、歯状回および／またはＣＡ３で
は、病理的な状態を示さない。アレチネズミを虚血後７
日に６０mg／kgのペントバルビタールで麻酔する。脳は
氷冷生理食塩水で続いて緩衝パラホルムアルデヒド(１
０％)で心臓を通し灌流する。脳を除去し、包埋し、切
断片を作る。切断片をヘマトキシリン−エオシンで染色
し、ネューロン細胞数はニューロンの核の数／１００マ
イクロメーターによって決定する。正常な対照動物(虚
血再灌流手術をしていない)は、この部分の正常密度の
核に何ら有意な変化を示さない。５分間の両側性頸動脈
閉塞を行うと、ＣＡ１部分に存在する核の数が有意に減
少する結果となる。一般に、この損傷は結果的に１０分
間の虚血を行った場合に見られる融合性壊死の代わりに
斑状の壊死になる。本発明のグリシン受容体拮抗物質で
前処置すると、海馬体のニューロンの変性が有意に保護
されることが予期される。
拮抗物質の後処理により、虚血／再灌流の２４時間後の
短期間の記憶の劣化を減少させることも予期される。５
分間の両側性頸動脈閉塞の背側海馬体のニューロン細胞
死に及ぼす影響を、虚血再灌流手術後７日の動物で評価
できる。以前の研究では、脳虚血後３日前後でニューロ
ン変性が起こり始めることが示されている。７日まで
に、影響を受けたこれらのニューロンは細胞溶解をおこ
し、完全に変性するかまたは容易に暗い核のように見
え、好酸性細胞質を有する核が濃い核と換わる。５分間
の虚血に伴う損傷は、本質的には海馬体内の背側海馬体
のＣＡ１部域に限局されている。角の中間の外側の帯状
部分は影響を受けず、歯状回および／またはＣＡ３で
は、病理的な状態を示さない。アレチネズミを虚血後７
日に６０mg／kgのペントバルビタールで麻酔する。脳は
氷冷生理食塩水で続いて緩衝パラホルムアルデヒド(１
０％)で心臓を通し灌流する。脳を除去し、包埋し、切
断片を作る。切断片をヘマトキシリン−エオシンで染色
し、ネューロン細胞数はニューロンの核の数／１００マ
イクロメーターによって決定する。正常な対照動物(虚
血再灌流手術をしていない)は、この部分の正常密度の
核に何ら有意な変化を示さない。５分間の両側性頸動脈
閉塞を行うと、ＣＡ１部分に存在する核の数が有意に減
少する結果となる。一般に、この損傷は結果的に１０分
間の虚血を行った場合に見られる融合性壊死の代わりに
斑状の壊死になる。本発明のグリシン受容体拮抗物質で
前処置すると、海馬体のニューロンの変性が有意に保護
されることが予期される。
【００７３】ＮＭＤＡ受容体は、危険なことに、神経お
よび組織損傷後の持続した痛みを発展させることが知ら
れている。例えば試験動物の後肢に少量のホルマリン皮
下注射して誘起される組織傷害が脊髄におけるグルタマ
ートおよびアスパルタートの急速な増加を産み出すこと
が示されている(スキリング,Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．ニューロ
サイ．(Ｊ．Ｎeurosci．)１０巻１３０９−１３１８頁
(１９９０年))。ＮＭＤＡ受容体阻害物質を投与する
と、ホルマリン注射後の脊髄の背側の角ニューロンの反
応性が低下する(ディッケンソンおよびアイダー、ニュ
ーロサイエンス・レット．(Ｎeuroscience Ｌett．)１
２１巻２６３−２６６頁(１９９１年);ハーレイ,Ｊ．
Ｅ．ら、ブレイン・リサーチ(Ｂrain Ｒesearch)５１
８巻２１８−２２６頁)(１９９０年))。これらの背側の
角ニューロンは、痛みの信号の脊髄から脳への運搬に決
定的であり、これらのニューロンの反応性の低下は、ホ
ルマリンの皮下注射により痛みを与えられた試験動物が
受ける痛みを低下させることを示す。
よび組織損傷後の持続した痛みを発展させることが知ら
れている。例えば試験動物の後肢に少量のホルマリン皮
下注射して誘起される組織傷害が脊髄におけるグルタマ
ートおよびアスパルタートの急速な増加を産み出すこと
が示されている(スキリング,Ｓ．Ｒ．ら、Ｊ．ニューロ
サイ．(Ｊ．Ｎeurosci．)１０巻１３０９−１３１８頁
(１９９０年))。ＮＭＤＡ受容体阻害物質を投与する
と、ホルマリン注射後の脊髄の背側の角ニューロンの反
応性が低下する(ディッケンソンおよびアイダー、ニュ
ーロサイエンス・レット．(Ｎeuroscience Ｌett．)１
２１巻２６３−２６６頁(１９９１年);ハーレイ,Ｊ．
Ｅ．ら、ブレイン・リサーチ(Ｂrain Ｒesearch)５１
８巻２１８−２２６頁)(１９９０年))。これらの背側の
角ニューロンは、痛みの信号の脊髄から脳への運搬に決
定的であり、これらのニューロンの反応性の低下は、ホ
ルマリンの皮下注射により痛みを与えられた試験動物が
受ける痛みを低下させることを示す。
【００７４】ＮＭＤＡ受容体拮抗物質が、ホルマリンの
皮下注射により引き起こされた背側の角ニューロン反応
性を阻害できることが観察されるために、ＮＭＤＡ受容
体拮抗物質が、慢性痛、例えば外科的処置、または切断
(幻想痛)、またはその他の傷の苦痛(傷の痛み)により引
き起こされる痛みを処置する可能性がある。しかしなが
ら、通常のＮＭＤＡ拮抗物質、例えばＭＫ８０１または
ＣＧＳ１９７５５の慢性痛の防御または処置における使
用は、これらの薬物により引き起こされる望ましくない
ＰＣＰ様の行動の副作用により、厳しく制限される。本
発明の対象であるグリシン受容体拮抗物質は、ホルマリ
ンを動物の後肢に皮下注射して誘起したマウスの慢性痛
を防御するのに非常に有効であることが予期される。本
発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質にはＰＣＰ−
様副作用がないことが予期され、これらの薬物は、ＰＣ
Ｐ様の望ましくない、行動に及ぼす副作用を引き起こさ
ずに慢性痛を防御または処置するのに非常に有用であ
る。
皮下注射により引き起こされた背側の角ニューロン反応
性を阻害できることが観察されるために、ＮＭＤＡ受容
体拮抗物質が、慢性痛、例えば外科的処置、または切断
(幻想痛)、またはその他の傷の苦痛(傷の痛み)により引
き起こされる痛みを処置する可能性がある。しかしなが
ら、通常のＮＭＤＡ拮抗物質、例えばＭＫ８０１または
ＣＧＳ１９７５５の慢性痛の防御または処置における使
用は、これらの薬物により引き起こされる望ましくない
ＰＣＰ様の行動の副作用により、厳しく制限される。本
発明の対象であるグリシン受容体拮抗物質は、ホルマリ
ンを動物の後肢に皮下注射して誘起したマウスの慢性痛
を防御するのに非常に有効であることが予期される。本
発明のグリシン／刺激性アミノ酸拮抗物質にはＰＣＰ−
様副作用がないことが予期され、これらの薬物は、ＰＣ
Ｐ様の望ましくない、行動に及ぼす副作用を引き起こさ
ずに慢性痛を防御または処置するのに非常に有用であ
る。
【００７５】本発明のグリシン受容体拮抗物質の慢性痛
に及ぼす効果を以下のとおり評価する。雄スイス／ウェ
ーバーマウス、体重２５−３５g、５匹をケージで飼料
および水には自由に接近できるようにして飼育し、１２
時間の明サイクル(明かりは８:００につける)を維持す
る。グリシン受容体拮抗物質は、各々１−４０および５
−４０mg／mlの濃度でＤＭＳＯに溶解する。ＤＭＳＯを
賦形剤対照として用いる。全ての薬物は副腔内に注射す
る(１μl／g)。ホルマリン試験は報告されたとおりに行
う(デュビッソンおよびデニス、ペイン(Ｐain)４巻:Ｈ
１６１−１７４(１９７７年))。マウスは直径２５cm、
高さ３０cmのプレキシガラスシリンダー中で観察する。
１本の後肢の足低表面に、５％ホルマリン２０μlを皮
下注射する。痛みの程度は、動物ホルマリン注射した足
をなめる(リッキング)のに費した時間を以下の時間間隔
で測定することにより決定する:０−５'(初期相):５'−
１０'、１０'−１５'および１５'−５０'(後期相)。グ
リシン／刺激性アミノ酸拮抗物質が試験動物の慢性痛を
防御するかどうかを試験するために、賦形剤(ＤＭＳＯ)
または１mg／kg−４０mg／kgの用量で賦形剤に溶解した
薬物を、ホルマリン注射の３０分前に腹腔内に注射す
る。各用量の薬物または賦形剤対照には、少なくとも６
匹の動物を用いる。
に及ぼす効果を以下のとおり評価する。雄スイス／ウェ
ーバーマウス、体重２５−３５g、５匹をケージで飼料
および水には自由に接近できるようにして飼育し、１２
時間の明サイクル(明かりは８:００につける)を維持す
る。グリシン受容体拮抗物質は、各々１−４０および５
−４０mg／mlの濃度でＤＭＳＯに溶解する。ＤＭＳＯを
賦形剤対照として用いる。全ての薬物は副腔内に注射す
る(１μl／g)。ホルマリン試験は報告されたとおりに行
う(デュビッソンおよびデニス、ペイン(Ｐain)４巻:Ｈ
１６１−１７４(１９７７年))。マウスは直径２５cm、
高さ３０cmのプレキシガラスシリンダー中で観察する。
１本の後肢の足低表面に、５％ホルマリン２０μlを皮
下注射する。痛みの程度は、動物ホルマリン注射した足
をなめる(リッキング)のに費した時間を以下の時間間隔
で測定することにより決定する:０−５'(初期相):５'−
１０'、１０'−１５'および１５'−５０'(後期相)。グ
リシン／刺激性アミノ酸拮抗物質が試験動物の慢性痛を
防御するかどうかを試験するために、賦形剤(ＤＭＳＯ)
または１mg／kg−４０mg／kgの用量で賦形剤に溶解した
薬物を、ホルマリン注射の３０分前に腹腔内に注射す
る。各用量の薬物または賦形剤対照には、少なくとも６
匹の動物を用いる。
【００７６】賦形剤対照に比較して、ホルマリンの後肢
への注射の３０分前に、グリシン受容体拮抗物質を腹腔
内へ注射すると、ホルマリン誘起の慢性痛をグリシン／
刺激性アミノ酸拮抗物質の漸増用量により誘起される後
肢にホルマリン注射したマウスのリッキングに費す時間
の減少により定義されるように用量依存的に有意に阻害
することが予期される。
への注射の３０分前に、グリシン受容体拮抗物質を腹腔
内へ注射すると、ホルマリン誘起の慢性痛をグリシン／
刺激性アミノ酸拮抗物質の漸増用量により誘起される後
肢にホルマリン注射したマウスのリッキングに費す時間
の減少により定義されるように用量依存的に有意に阻害
することが予期される。
【００７７】本発明の範囲内の組成物は、本発明の２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン置換体を、意図する目的を達成するのに有効な量含有
する全ての組成物を包含する。個々の必要性は異なる
が、各成分の有効量の至適範囲は当業者が決定する。典
型的なものでは、化合物は哺乳類、例えばヒトに経口で
１日あたり、不安障害、例えば総括的な不安障害、恐怖
障害、脅迫障害、パニック障害および外傷後ストレス障
害のために処置する哺乳動物の体重の０.００２５−５
０mg／kg、またはそれの医薬的に許容され得る塩の同等
量を投与することができる。このような障害を処置また
は防御するためには、約０.０１−約１０mg／kgを経口
投与するのが好ましい。筋肉内注射用には、投与量は一
般に経口投与量の約１／２である。例えば、不安を処置
または防御するために、適当な筋肉内投与量は約０.０
０２５−約１５mg／kgであり、最も好ましいのは、約
０.０１−約１０mg／kgである。
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピ
ン置換体を、意図する目的を達成するのに有効な量含有
する全ての組成物を包含する。個々の必要性は異なる
が、各成分の有効量の至適範囲は当業者が決定する。典
型的なものでは、化合物は哺乳類、例えばヒトに経口で
１日あたり、不安障害、例えば総括的な不安障害、恐怖
障害、脅迫障害、パニック障害および外傷後ストレス障
害のために処置する哺乳動物の体重の０.００２５−５
０mg／kg、またはそれの医薬的に許容され得る塩の同等
量を投与することができる。このような障害を処置また
は防御するためには、約０.０１−約１０mg／kgを経口
投与するのが好ましい。筋肉内注射用には、投与量は一
般に経口投与量の約１／２である。例えば、不安を処置
または防御するために、適当な筋肉内投与量は約０.０
０２５−約１５mg／kgであり、最も好ましいのは、約
０.０１−約１０mg／kgである。
【００７８】虚血、脳および脊髄の外傷、低酸素症、低
血糖および外科的処置におけるニューロン損失の処置ま
たは防御、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化
症、ハンティングトン病およびダウン症候群の処置方法
において、またはその障害の病態生理が神経毒性に関係
する刺激性アミノ酸またはＮＭＤＡ受容体イオンチャネ
ルの過剰反応性を含む疾病の処置方法において、本発明
の医薬組成物は、本発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンま
たは２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン置換体を単位用量の水準
が約０.０１−約５０mg／kg体重、またはそれの医薬的
に許容し得る塩の同等量を含み、１日あたり１−４回と
いう養生法にのっとって投与できる。慢性痛の処置また
は麻酔の導入に用いる場合、本発明の化合物は単位用量
水準が約０.０１−約５０mg／kg体重で、またはこれら
の医薬的に許容され得る塩を同等量、１日あたり１−４
回という養生法で投与できる。もちろん、正確な処置水
準は、処置する動物、例えばヒトの病歴に依存するであ
ろう。正密な処置水準は、必要以上の実験をしなくても
通常の当業者が決定できる。経口投与単位は、約０.０
１−約５０mg、好ましくは約０.１−約１０mgの化合物
を含有できる。この投与単位は、各々約０.１−約１
０、便宜的に約０.２５−５０mgの化合物またはそれの
溶媒化合物を含有する錠剤１個またはそれ以上として、
１日１回またはそれ以上投与できる。
血糖および外科的処置におけるニューロン損失の処置ま
たは防御、並びにアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化
症、ハンティングトン病およびダウン症候群の処置方法
において、またはその障害の病態生理が神経毒性に関係
する刺激性アミノ酸またはＮＭＤＡ受容体イオンチャネ
ルの過剰反応性を含む疾病の処置方法において、本発明
の医薬組成物は、本発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンま
たは２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−１−ベンズアゼピン置換体を単位用量の水準
が約０.０１−約５０mg／kg体重、またはそれの医薬的
に許容し得る塩の同等量を含み、１日あたり１−４回と
いう養生法にのっとって投与できる。慢性痛の処置また
は麻酔の導入に用いる場合、本発明の化合物は単位用量
水準が約０.０１−約５０mg／kg体重で、またはこれら
の医薬的に許容され得る塩を同等量、１日あたり１−４
回という養生法で投与できる。もちろん、正確な処置水
準は、処置する動物、例えばヒトの病歴に依存するであ
ろう。正密な処置水準は、必要以上の実験をしなくても
通常の当業者が決定できる。経口投与単位は、約０.０
１−約５０mg、好ましくは約０.１−約１０mgの化合物
を含有できる。この投与単位は、各々約０.１−約１
０、便宜的に約０.２５−５０mgの化合物またはそれの
溶媒化合物を含有する錠剤１個またはそれ以上として、
１日１回またはそれ以上投与できる。
【００７９】化合物を原料化学物質として投与するのに
加えて、本発明の化合物は、化合物を医薬的に使用可能
な製剤に加工するのを容易にする賦形剤および補助薬を
含む、適当な医薬的に許容され得る担体を含有する医薬
製剤の一部として投与できる。好ましくは、製剤、とり
わけ経口投与でき、好ましい投与形態に用いることがで
きる製剤、例えば錠剤、糖剤およびカプセルまた、直腸
投与できる製剤、例えば坐剤、並びに注射または経口で
投与するのに適当な溶液は、賦形剤と共に(複数の)活性
化合物を０.０１−９９％、好ましくは０.２５−７５％
含有する。
加えて、本発明の化合物は、化合物を医薬的に使用可能
な製剤に加工するのを容易にする賦形剤および補助薬を
含む、適当な医薬的に許容され得る担体を含有する医薬
製剤の一部として投与できる。好ましくは、製剤、とり
わけ経口投与でき、好ましい投与形態に用いることがで
きる製剤、例えば錠剤、糖剤およびカプセルまた、直腸
投与できる製剤、例えば坐剤、並びに注射または経口で
投与するのに適当な溶液は、賦形剤と共に(複数の)活性
化合物を０.０１−９９％、好ましくは０.２５−７５％
含有する。
【００８０】本発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン置換体の非毒性の許容され得
る塩もまた、本発明の範囲内に包含される。酸添加塩
は、本発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン置換体の溶液を、医薬的に許容され
得る非毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、
コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン
酸、シュウ酸等と混合して形成する。塩基性の塩は、本
発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン置換体を医薬的に許容され得る非毒性塩
基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等と混合
して形成する。
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−１−ベンズアゼピン置換体の非毒性の許容され得
る塩もまた、本発明の範囲内に包含される。酸添加塩
は、本発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
１−ベンズアゼピン置換体の溶液を、医薬的に許容され
得る非毒性の酸、例えば塩酸、フマル酸、マレイン酸、
コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン
酸、シュウ酸等と混合して形成する。塩基性の塩は、本
発明の２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−１−ベンズアゼピンまたは２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−１−ベ
ンズアゼピン置換体を医薬的に許容され得る非毒性塩
基、例えば水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム等と混合
して形成する。
【００８１】本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の
有益な効果を経験できる任意の動物に投与できる。この
ような動物の中で一番に挙げられるのはヒトであるが、
本発明のそのように限定することは意図しない。本発明
の医薬組成物は、これらの意図した目的を達成する任意
の手段で投与できる。例えば、非経口、皮下、静脈内、
筋肉内、腹腔内、経皮または頬の経路により投与でき
る。また別に、または同時に、経口により投与できる。
投与量は受容者の年齢、健康、および体重、併用処置の
種類、あるとすれば処置の回数、並びに望ましい効果の
性質に依存する。
有益な効果を経験できる任意の動物に投与できる。この
ような動物の中で一番に挙げられるのはヒトであるが、
本発明のそのように限定することは意図しない。本発明
の医薬組成物は、これらの意図した目的を達成する任意
の手段で投与できる。例えば、非経口、皮下、静脈内、
筋肉内、腹腔内、経皮または頬の経路により投与でき
る。また別に、または同時に、経口により投与できる。
投与量は受容者の年齢、健康、および体重、併用処置の
種類、あるとすれば処置の回数、並びに望ましい効果の
性質に依存する。
【００８２】薬理学的に活性な化合物に加えて、新しい
医薬製剤は、活性な化合物を医薬的に使用可能な製剤に
加工するのを容易にする賦形剤および補助薬を含む、適
当な医薬的に許容され得る担体を含有できる。好ましく
は、製剤、とりわけ経口投与でき、好ましい投与形態に
用いることができる製剤、例えば錠剤、糖剤、およびカ
プセル剤、および直腸投与できる製剤、例えば坐剤、並
びに注射または経口で投与するための適当な溶液は、賦
形剤と共に、約０.０１−９９％の濃度で存在する。
医薬製剤は、活性な化合物を医薬的に使用可能な製剤に
加工するのを容易にする賦形剤および補助薬を含む、適
当な医薬的に許容され得る担体を含有できる。好ましく
は、製剤、とりわけ経口投与でき、好ましい投与形態に
用いることができる製剤、例えば錠剤、糖剤、およびカ
プセル剤、および直腸投与できる製剤、例えば坐剤、並
びに注射または経口で投与するための適当な溶液は、賦
形剤と共に、約０.０１−９９％の濃度で存在する。
【００８３】本発明の医薬製剤は、それ自体既知の方法
で、例えば通常の混合、顆粒化、糖衣形成、溶解または
凍結乾燥の工程により製造する。従って、経口用の医薬
製剤は適当な補助薬を加えた後、望まれる、または必要
とされる場合、錠剤または糖衣を得るために、活性化合
物を固体の賦形剤と組み合わせ、所望により結果的に生
じた混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工して得ることが
できる。
で、例えば通常の混合、顆粒化、糖衣形成、溶解または
凍結乾燥の工程により製造する。従って、経口用の医薬
製剤は適当な補助薬を加えた後、望まれる、または必要
とされる場合、錠剤または糖衣を得るために、活性化合
物を固体の賦形剤と組み合わせ、所望により結果的に生
じた混合物を粉砕し、顆粒混合物を加工して得ることが
できる。
【００８４】適当な賦形剤には、とりわけ、糖類のよう
な充てん剤、例えばラクトースもしくはショ糖、マンニ
トールもしくはソルビトール、セルロース製剤および／
またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムも
しくはリン酸水素カルシウム、並びに、例えばトウモロ
コシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモ
デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニ
ルピロリドンを用いたデンプンペーストのような結合剤
がある。望まれる場合は、崩壊剤、例えば上述のデンプ
ンおよびカルボキシメチル化デンプン、架橋ポリビニル
ピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸またはこれらの
塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができ
る。補助薬には、とりわけ流動調節剤および滑沢剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸
カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールがあ
る。糖衣は、望まれる場合は胃液に抵抗する、適当な被
覆で供する。この目的のために、濃縮した糖溶液を用い
ることができ、これは所望により、アラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールお
よび／またはチタニウムジオキサイド、ラッカー溶液お
よび適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有できる。胃
液に抵抗する被覆物を作るために、適当なセルロース調
製物の溶液、例えばフタル酸アセチルセルロースまたは
フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロースを用い
る。染色材料すなわち顔料を、識別のため、または活性
化合物の用量の配合を特徴づけるために、錠剤または糖
衣に加えてよい。
な充てん剤、例えばラクトースもしくはショ糖、マンニ
トールもしくはソルビトール、セルロース製剤および／
またはリン酸カルシウム、例えばリン酸三カルシウムも
しくはリン酸水素カルシウム、並びに、例えばトウモロ
コシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモ
デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニ
ルピロリドンを用いたデンプンペーストのような結合剤
がある。望まれる場合は、崩壊剤、例えば上述のデンプ
ンおよびカルボキシメチル化デンプン、架橋ポリビニル
ピロリドン、寒天、もしくはアルギン酸またはこれらの
塩、例えばアルギン酸ナトリウムを加えることができ
る。補助薬には、とりわけ流動調節剤および滑沢剤、例
えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそれらの塩、
例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸
カルシウムおよび／またはポリエチレングリコールがあ
る。糖衣は、望まれる場合は胃液に抵抗する、適当な被
覆で供する。この目的のために、濃縮した糖溶液を用い
ることができ、これは所望により、アラビアゴム、タル
ク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールお
よび／またはチタニウムジオキサイド、ラッカー溶液お
よび適当な有機溶媒または溶媒混合物を含有できる。胃
液に抵抗する被覆物を作るために、適当なセルロース調
製物の溶液、例えばフタル酸アセチルセルロースまたは
フタル酸ヒドロキシプロピルメチル−セルロースを用い
る。染色材料すなわち顔料を、識別のため、または活性
化合物の用量の配合を特徴づけるために、錠剤または糖
衣に加えてよい。
【００８５】経口に用いることができるその他の医薬製
剤には、ゼラチンで作られたプッシュ・フィットカプセ
ル、並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロール
またはソルビトールで作られたシールド軟カプセルが含
まれる。プッシュ−フィットカプセルは、充てん剤、例
えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／また
は滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシ
ウム、並びに所望により安定化剤と混合できる、顆粒の
形態の活性化合物を含有できる。軟カプセルでは、活性
化合物を適当な液体、例えば脂肪油または液体パラフィ
ン中に好ましくは溶解、または懸濁液する。さらに、安
定化剤を加えることができる。直腸に用いることができ
る、可能な医薬製剤には、例えば坐剤が含まれ、これは
１つまたはそれ以上の活性化合物と坐剤基剤の配合から
成る。適当な坐剤基剤には、例えば天然もしくは合成ト
リグリセリド、またはパラフィン炭化水素がある。さら
に、活性化合物と基剤との配合から成るゼラチン直腸カ
プセルを用いることもできる。可能な基剤材料には、例
えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまた
はパラフィン炭化水素が含まれる。
剤には、ゼラチンで作られたプッシュ・フィットカプセ
ル、並びにゼラチンおよび可塑剤、例えばグリセロール
またはソルビトールで作られたシールド軟カプセルが含
まれる。プッシュ−フィットカプセルは、充てん剤、例
えばラクトース、結合剤、例えばデンプンおよび／また
は滑沢剤、例えばタルクもしくはステアリン酸マグネシ
ウム、並びに所望により安定化剤と混合できる、顆粒の
形態の活性化合物を含有できる。軟カプセルでは、活性
化合物を適当な液体、例えば脂肪油または液体パラフィ
ン中に好ましくは溶解、または懸濁液する。さらに、安
定化剤を加えることができる。直腸に用いることができ
る、可能な医薬製剤には、例えば坐剤が含まれ、これは
１つまたはそれ以上の活性化合物と坐剤基剤の配合から
成る。適当な坐剤基剤には、例えば天然もしくは合成ト
リグリセリド、またはパラフィン炭化水素がある。さら
に、活性化合物と基剤との配合から成るゼラチン直腸カ
プセルを用いることもできる。可能な基剤材料には、例
えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまた
はパラフィン炭化水素が含まれる。
【００８６】非経口投与のための適当な製剤には、水に
可溶な形態の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩およ
びアルカリ性溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸
濁液を適当な油状注射用懸濁液として投与することがで
きる。適当な親油性溶媒または賦形剤には脂肪油、例え
ばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン
酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリ
コール−４００(化合物はＰＥＧ−４００に溶解する)が
含まれる。水性注射用懸濁液は、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／または
デキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を
含有できる。所望により、懸濁液は安定化剤をも含有で
きる。
可溶な形態の活性化合物の水溶液、例えば水溶性塩およ
びアルカリ性溶液が含まれる。さらに、活性化合物の懸
濁液を適当な油状注射用懸濁液として投与することがで
きる。適当な親油性溶媒または賦形剤には脂肪油、例え
ばゴマ油、または合成脂肪酸エステル、例えばオレイン
酸エチルまたはトリグリセリドまたはポリエチレングリ
コール−４００(化合物はＰＥＧ−４００に溶解する)が
含まれる。水性注射用懸濁液は、例えばカルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／または
デキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を
含有できる。所望により、懸濁液は安定化剤をも含有で
きる。
【００８７】イン・ビトロでグリシン結合部位の特性化
は、選択的な薬物リガンドがないために、困難であっ
た。従って、本発明のグリシンリガンドは、グリシン結
合部位を特性化するために用いることができる。この目
的に用いることができるとりわけ好ましい本発明の２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピンまたは２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体
は、放射性同位体標識化誘導体、例えば１つまたはそれ
以上の原子を3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎまたは18Ｆで置換
したものである。
は、選択的な薬物リガンドがないために、困難であっ
た。従って、本発明のグリシンリガンドは、グリシン結
合部位を特性化するために用いることができる。この目
的に用いることができるとりわけ好ましい本発明の２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピンまたは２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン置換体
は、放射性同位体標識化誘導体、例えば１つまたはそれ
以上の原子を3Ｈ、11Ｃ、14Ｃ、15Ｎまたは18Ｆで置換
したものである。
【００８８】下記の実施例は説明のためのものであっ
て、この発明の方法および組成物の範囲を制限するもの
ではない。臨床治療で通常遭遇し当技術の熟練者には明
白な様々な条件およびパラメーターの他の適当な修正お
よび適用は、この発明の主旨および範囲内にある。 実施例 実施例１ 置換１−Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン類による
結合のきっ抗作用 化合物 Ｌ−グルタマート、グリシン、カイナート、Ｎ
ＭＤＡ、およびＤ−セリンをシグマ社から得、（＋）−
キスカラートをリサーチ・バイオケミカルズ社から購入
した。親化合物２，４−ジヒドロ−２，５−ジオキシ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン（ＤＤＨＢ）、
８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨＢを適当
に置換された２−メトキシ−１，４−ナフトキノン類か
らバーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌｌ）とリーズ（Ｒｅｅ
ｓ）の方法（バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌｌ、Ｇ.Ｒ.お
よびリーズ（Ｒｅｅｓ）、Ａ.Ｈ.、カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ.Ｊ.Ｃｈｅ
ｍ.）、５２巻、６１０−６１５頁（１９７４年））に
よって合成した。前記（バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌ
ｌ）、Ｇ.Ｒ.およびリーズ（Ｒｅｅｓ）、Ａ.Ｈ.、カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、５２巻：
６１０−６１５頁（１９７４年））のように、ＤＤＨＢ
の３−アセチルエステルおよび３−メチルエーテルをＤ
ＤＨＢから合成した。（バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌ
ｌ）、Ｇ.Ｒ.およびリーズ（Ｒｅｅｓ）、Ａ.Ｈ.、カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ.
Ｊ.Ｃｈｅｍ.）、５２巻、６１０−６１５頁、（１９７
４年））に記載されているように、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢ
をＤＤＨＢの臭素化により製造した。
て、この発明の方法および組成物の範囲を制限するもの
ではない。臨床治療で通常遭遇し当技術の熟練者には明
白な様々な条件およびパラメーターの他の適当な修正お
よび適用は、この発明の主旨および範囲内にある。 実施例 実施例１ 置換１−Ｈ−ベンズアゼピン−２，５−ジオン類による
結合のきっ抗作用 化合物 Ｌ−グルタマート、グリシン、カイナート、Ｎ
ＭＤＡ、およびＤ−セリンをシグマ社から得、（＋）−
キスカラートをリサーチ・バイオケミカルズ社から購入
した。親化合物２，４−ジヒドロ−２，５−ジオキシ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン（ＤＤＨＢ）、
８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨＢを適当
に置換された２−メトキシ−１，４−ナフトキノン類か
らバーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌｌ）とリーズ（Ｒｅｅ
ｓ）の方法（バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌｌ、Ｇ.Ｒ.お
よびリーズ（Ｒｅｅｓ）、Ａ.Ｈ.、カナディアン・ジャ
ーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ.Ｊ.Ｃｈｅ
ｍ.）、５２巻、６１０−６１５頁（１９７４年））に
よって合成した。前記（バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌ
ｌ）、Ｇ.Ｒ.およびリーズ（Ｒｅｅｓ）、Ａ.Ｈ.、カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー、５２巻：
６１０−６１５頁（１９７４年））のように、ＤＤＨＢ
の３−アセチルエステルおよび３−メチルエーテルをＤ
ＤＨＢから合成した。（バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌ
ｌ）、Ｇ.Ｒ.およびリーズ（Ｒｅｅｓ）、Ａ.Ｈ.、カナ
ディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｎ.
Ｊ.Ｃｈｅｍ.）、５２巻、６１０−６１５頁、（１９７
４年））に記載されているように、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢ
をＤＤＨＢの臭素化により製造した。
【００８９】ベンズアゼピンを４０℃で音波処理により
標準外部溶液中に溶解した。５分間３０００ｒｐｍでの
遠心分離の後に可視沈澱物がないことを完全な溶解の証
拠とみなした。８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの最大溶解度は約５
０ミクロンモルであり、他のベンズアゼピン類のそれよ
りやや高い。親分子、ＤＤＨＢは、水性塩基の存在下
で、キヌレン酸へと分子内転位をすることが以前に記載
されている（バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌｌ）、Ｇ.Ｒ.
およびリーズ（Ｒｅｅｓ）、Ａ.Ｈ.、カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｄ.Ｊ.Ｃｈｅ
ｍ.）５２巻、６１０−６１５頁（１９７４年））。電
気生理学的実験に使用される全ての溶液中のキヌレン酸
の濃度を前記（シュワルツ（Ｓｗａｒｔｓ）ら、アナリ
ティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ.Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ.）１８５巻、３６３−３７６頁（１９９０年））
のように測定し、モル基準で＜０.１％であることがわ
かった。
標準外部溶液中に溶解した。５分間３０００ｒｐｍでの
遠心分離の後に可視沈澱物がないことを完全な溶解の証
拠とみなした。８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの最大溶解度は約５
０ミクロンモルであり、他のベンズアゼピン類のそれよ
りやや高い。親分子、ＤＤＨＢは、水性塩基の存在下
で、キヌレン酸へと分子内転位をすることが以前に記載
されている（バーチャル（Ｂｉｒｃｈａｌｌ）、Ｇ.Ｒ.
およびリーズ（Ｒｅｅｓ）、Ａ.Ｈ.、カナディアン・ジ
ャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃａｄ.Ｊ.Ｃｈｅ
ｍ.）５２巻、６１０−６１５頁（１９７４年））。電
気生理学的実験に使用される全ての溶液中のキヌレン酸
の濃度を前記（シュワルツ（Ｓｗａｒｔｓ）ら、アナリ
ティカル・バイオケミストリー（Ａｎａｌ.Ｂｉｏｃｈ
ｅｍ.）１８５巻、３６３−３７６頁（１９９０年））
のように測定し、モル基準で＜０.１％であることがわ
かった。
【００９０】細胞培養および電気生理学。 ＰＯ生後５
日のロング・エヴァンス子ネズミの可視皮質の神経細胞
を、前記（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.
とボーマン（Ｂａｕｇｈｍａｎ）、Ｒ.Ｗ.、ジャーナル
・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.）
６巻、３０４４−３０６０頁（１９８６年））のよう
に、パパイン（ワージントン・バイオケミカル社）で分
離した。細胞をグリアル単分子層上かまたはセル−タク
（バイオポリマーズ社）で被覆されたカバーグラス上に
直接プレートした。密閉全細胞記録を、６−１４日間培
養培地にあった細胞から得た。１００ミクロンリットル
のボラレックス ミクロピペット（ロチェスター・サイ
エンティフィック社）から引き出したピペットをシルガ
ード（ダウ・コーニング社）で覆い、火で磨いた。ピペ
ットの抵抗は内部溶液、１４０ｍＭのＣｓＣＨ3ＳＯ3、
５ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４
（ＣｓＯＨで調整された）で２から６ＭΩであった。医
薬用の外部溶液は、１６０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣ
ａＣｌ2、１ミクロンモルのテトロドトキシン（シグ
マ）、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４から成
った。ディゾシルピン（ＭＫ−８０１、メルク・シャー
プ・アンド・ドーム社から寄贈された）を、ＮＭＤＡ受
容体によってゲートされたチャンネルを通る電流を遮断
するために、Ｌ−グルタマートでの実験のために外部溶
液に１ミクロンモルで加えた。
日のロング・エヴァンス子ネズミの可視皮質の神経細胞
を、前記（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.
とボーマン（Ｂａｕｇｈｍａｎ）、Ｒ.Ｗ.、ジャーナル
・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.）
６巻、３０４４−３０６０頁（１９８６年））のよう
に、パパイン（ワージントン・バイオケミカル社）で分
離した。細胞をグリアル単分子層上かまたはセル−タク
（バイオポリマーズ社）で被覆されたカバーグラス上に
直接プレートした。密閉全細胞記録を、６−１４日間培
養培地にあった細胞から得た。１００ミクロンリットル
のボラレックス ミクロピペット（ロチェスター・サイ
エンティフィック社）から引き出したピペットをシルガ
ード（ダウ・コーニング社）で覆い、火で磨いた。ピペ
ットの抵抗は内部溶液、１４０ｍＭのＣｓＣＨ3ＳＯ3、
５ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４
（ＣｓＯＨで調整された）で２から６ＭΩであった。医
薬用の外部溶液は、１６０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＣ
ａＣｌ2、１ミクロンモルのテトロドトキシン（シグ
マ）、および１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４から成
った。ディゾシルピン（ＭＫ−８０１、メルク・シャー
プ・アンド・ドーム社から寄贈された）を、ＮＭＤＡ受
容体によってゲートされたチャンネルを通る電流を遮断
するために、Ｌ−グルタマートでの実験のために外部溶
液に１ミクロンモルで加えた。
【００９１】医薬溶液を８本のミクロ毛細管（２−ミク
ロンモルのドラモンド ミクロキャップス、６４ｍｍ長
さ）の線列からの局所散布によって適用した。溶液の流
れは多くの場合重力によって動いた。Ｌ−グルタマート
の迅速な適用のために、溶液をぜん動ポンプによって排
出し、ミクロ毛細管への流れを１組の３方向バルブによ
ってゲートした（ビクリッキー（Ｖｉｃｋｌｉｃｋｙ）
ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ.）（ロンドン）４２８巻、３１３−３３１頁
（１９９０年））。浴を、チロード溶液（１５０ｍＭの
ＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、２ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ、ｐＨ７.４）で毎分１−５ｍｌで灌流した。
膜電位を、内部溶液と、液中にシールをつくったチロー
ド溶液の間で１０ｍＶの接合電位に修正した。ダガン３
９００増幅器に記録された全細胞電流を１ｋＨｚ（３ｄ
Ｂ、８極ベッセル）で濾過し、５ｋＨｚで計数化した。
記憶と分析のために、データを、０.１−０.５秒間隔で
平均３ｍｓｅｃの電流により圧縮した。
ロンモルのドラモンド ミクロキャップス、６４ｍｍ長
さ）の線列からの局所散布によって適用した。溶液の流
れは多くの場合重力によって動いた。Ｌ−グルタマート
の迅速な適用のために、溶液をぜん動ポンプによって排
出し、ミクロ毛細管への流れを１組の３方向バルブによ
ってゲートした（ビクリッキー（Ｖｉｃｋｌｉｃｋｙ）
ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ.）（ロンドン）４２８巻、３１３−３３１頁
（１９９０年））。浴を、チロード溶液（１５０ｍＭの
ＮａＣｌ、４ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、２ｍ
Ｍ ＭｇＣｌ2、１０ｍＭのグルコース、１０ｍＭ Ｈ
ＥＰＥＳ、ｐＨ７.４）で毎分１−５ｍｌで灌流した。
膜電位を、内部溶液と、液中にシールをつくったチロー
ド溶液の間で１０ｍＶの接合電位に修正した。ダガン３
９００増幅器に記録された全細胞電流を１ｋＨｚ（３ｄ
Ｂ、８極ベッセル）で濾過し、５ｋＨｚで計数化した。
記憶と分析のために、データを、０.１−０.５秒間隔で
平均３ｍｓｅｃの電流により圧縮した。
【００９２】実験計画およびデータ分析。 濃度反応曲
線が５から７種のアゴニスト濃度を適用することによっ
て作製した。大半の実験において、各濃度を１０−１５
秒間適用した。定常状態の電流を各適用の最後から３番
目までの間の平均電流として測定した。多くの細胞にお
いて、適用の全段階を数回繰り返した。絶対電流水準は
細胞によって異なるので、値をアゴニストの飽和濃度に
より生ずる最大電流（Ｉmax）に標準化した。アゴニス
トのこの対照用量は全ての適用段階に含まれた。アゴニ
ストときっ抗体の組合せによって起る電流をアゴニスト
のみの対照（飽和）用量にまで標準化した。
線が５から７種のアゴニスト濃度を適用することによっ
て作製した。大半の実験において、各濃度を１０−１５
秒間適用した。定常状態の電流を各適用の最後から３番
目までの間の平均電流として測定した。多くの細胞にお
いて、適用の全段階を数回繰り返した。絶対電流水準は
細胞によって異なるので、値をアゴニストの飽和濃度に
より生ずる最大電流（Ｉmax）に標準化した。アゴニス
トのこの対照用量は全ての適用段階に含まれた。アゴニ
ストときっ抗体の組合せによって起る電流をアゴニスト
のみの対照（飽和）用量にまで標準化した。
【００９３】非線形の回帰（シグマプロット４.１、マ
ルカート−レーベンベルク アルゴリズム、ヤンデル
サイエンティフィック）を、記号論理学（logistic）の
式（数１）に濃度反応データを入れるのに使用した。
ルカート−レーベンベルク アルゴリズム、ヤンデル
サイエンティフィック）を、記号論理学（logistic）の
式（数１）に濃度反応データを入れるのに使用した。
【数１】 ［式中、ＥＣ50は半最大活性化を生ずるアゴニスト濃度
であり、ｎは傾斜因子である。数例において、きっ抗体
の存在下で得られた１から３のアゴニスト用量反応曲線
とともに、アゴニストのみに対する対照用量反応関係
は、同時に、数式２（バウド（Ｗａｕｄ）、Ｄ.Ｒ.、メ
ソズ・ファーマコロジー（ＭｅｔｈｏｄｓＰｈａｒｍａ
ｃｏｌ.）３巻：４７１−５０６頁（１９７５年））に
示される単純きっ抗作用のモデルと適合した（クラーク
（Ｃｌａｒｋ）、Ａ.Ｊ.、ジャーナル・オブ・フィジオ
ロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）６１巻、５
４７−５５６頁（１９２６年）ガダム（Ｇａｄｄａ
ｍ）、Ｊ.Ｈ.、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）６１巻、１４１−
１５０頁（１９２６年）、アルンラクシャナ（Ａｒｕｎ
ｌａｋｓｈａｎａ）、Ｏ.、およびシルド（Ｓｃｈｉｌ
ｄ）、Ｈ.Ｏ.、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）１４
巻、４８−５８頁（１９５９年））。
であり、ｎは傾斜因子である。数例において、きっ抗体
の存在下で得られた１から３のアゴニスト用量反応曲線
とともに、アゴニストのみに対する対照用量反応関係
は、同時に、数式２（バウド（Ｗａｕｄ）、Ｄ.Ｒ.、メ
ソズ・ファーマコロジー（ＭｅｔｈｏｄｓＰｈａｒｍａ
ｃｏｌ.）３巻：４７１−５０６頁（１９７５年））に
示される単純きっ抗作用のモデルと適合した（クラーク
（Ｃｌａｒｋ）、Ａ.Ｊ.、ジャーナル・オブ・フィジオ
ロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）６１巻、５
４７−５５６頁（１９２６年）ガダム（Ｇａｄｄａ
ｍ）、Ｊ.Ｈ.、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）６１巻、１４１−
１５０頁（１９２６年）、アルンラクシャナ（Ａｒｕｎ
ｌａｋｓｈａｎａ）、Ｏ.、およびシルド（Ｓｃｈｉｌ
ｄ）、Ｈ.Ｏ.、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・フ
ァーマコロジー（Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）１４
巻、４８−５８頁（１９５９年））。
【００９４】
【数２】 ［式中、パラメーターＥＣ50（アゴニストのみの半最大
用量）、ＫB（きっ抗体分離定数）、およびｎ（傾斜因
子）を同時に全ての曲線と最も合うように調整した。数
式２は全ての濃度反応曲線が平行で、因子（１＋［きっ
抗体］／ＫB）によって対照曲線から移動するように強
制する。これらの強制は正確に−１のシルド傾斜（アル
ンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）とシルド
（Ｓｃｈｉｌｄ）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー（Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）
１４巻、４８−５８頁（１９５９年））をとるのに対応
する。標準シルド分析と比較して数式２に同時に入れる
ことの主な利点は、対照濃度反応関係（アゴニストの
み）が、きっ抗体の存在下で得られた関係に対して、同
じ重量を与えられることである（バウド（Ｗａｕｄ）、
Ｄ.Ｒ.、メソズ・ファーマコロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３巻、４７１−５０６頁（１９
７５年）、ストーン（Ｓｔｏｎｅ）、Ｍ.とアンガス
（Ａｎｇｕｓ）、Ｊ.Ａ.、ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・イクスパリメンタル・セラピューテ
ィクス（Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ
ｐ.）、２０７巻、７０５−７１８頁（１９７８
年））。さらに、数式２はＫBの値においてより大きな
確実性を提供する。なぜならそれは理論用量比の回帰か
らより実験データの直接挿入から得られるからである。
数字中に示される濃度反応関係のプロットは各アゴニス
ト濃度の平均値±標準誤差としてＩ／Ｉmaxを示す。し
かし、適切な秤量を確保するために、数式１および２を
各データ点の全てに合わせた。
用量）、ＫB（きっ抗体分離定数）、およびｎ（傾斜因
子）を同時に全ての曲線と最も合うように調整した。数
式２は全ての濃度反応曲線が平行で、因子（１＋［きっ
抗体］／ＫB）によって対照曲線から移動するように強
制する。これらの強制は正確に−１のシルド傾斜（アル
ンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ）とシルド
（Ｓｃｈｉｌｄ）、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー（Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）
１４巻、４８−５８頁（１９５９年））をとるのに対応
する。標準シルド分析と比較して数式２に同時に入れる
ことの主な利点は、対照濃度反応関係（アゴニストの
み）が、きっ抗体の存在下で得られた関係に対して、同
じ重量を与えられることである（バウド（Ｗａｕｄ）、
Ｄ.Ｒ.、メソズ・ファーマコロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３巻、４７１−５０６頁（１９
７５年）、ストーン（Ｓｔｏｎｅ）、Ｍ.とアンガス
（Ａｎｇｕｓ）、Ｊ.Ａ.、ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・イクスパリメンタル・セラピューテ
ィクス（Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ
ｐ.）、２０７巻、７０５−７１８頁（１９７８
年））。さらに、数式２はＫBの値においてより大きな
確実性を提供する。なぜならそれは理論用量比の回帰か
らより実験データの直接挿入から得られるからである。
数字中に示される濃度反応関係のプロットは各アゴニス
ト濃度の平均値±標準誤差としてＩ／Ｉmaxを示す。し
かし、適切な秤量を確保するために、数式１および２を
各データ点の全てに合わせた。
【００９５】単純きっ抗的モデルからの統計的に有意な
変化を試験するために、残留分散量の比率を数式３に従
って算出した（バウド（Ｗａｕｄ）、Ｄ.Ｒ.、メソズ・
ファーマコロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.）３巻、４７１−５０６頁（１９７５年）ストーン
（Ｓｔｏｎｅ）、Ｍ.およびアンガス（Ａｎｇｕｓ）、
Ｊ.Ａ.、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・イクスパリメンタル・セラピューティクス（Ｊ.Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒｐ.）、２０７巻、７
０５−７１８頁（１９７８年）ド・リーン（Ｄｅ Ｌｅ
ａｎ）ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、２１巻、５−１６頁（１９８
２年））。
変化を試験するために、残留分散量の比率を数式３に従
って算出した（バウド（Ｗａｕｄ）、Ｄ.Ｒ.、メソズ・
ファーマコロジー（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.）３巻、４７１−５０６頁（１９７５年）ストーン
（Ｓｔｏｎｅ）、Ｍ.およびアンガス（Ａｎｇｕｓ）、
Ｊ.Ａ.、ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド
・イクスパリメンタル・セラピューティクス（Ｊ.Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒｐ.）、２０７巻、７
０５−７１８頁（１９７８年）ド・リーン（Ｄｅ Ｌｅ
ａｎ）ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、２１巻、５−１６頁（１９８
２年））。
【数３】 ［式中、ＳＳ2は数式２に同時適合した二乗された偏差
の合計であり、ＳＳ1は数式１が各濃度反応曲線にそれ
ぞれ適合する場合に得られる二乗された偏差の総計であ
り、ｄｆ1およびｄｆ2はそれぞれ、数式１と個別に適合
し、数式２に同時適合する、自由度（データ点の数−パ
ラメーターの数）。Ｆ値は本明細書ではＦ（ｄｆ1−ｄ
ｆ2），ｄｆ1 ）で示した。ＥＣ50およびＫB が対数正
常分布を示すことが予測されるので（ド・リーン（Ｄｅ
Ｌｅａｎ）ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍ
ｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、２１巻、５−１６頁（１
９８２年））、信頼区間を、数式１および２中の後記の
置換を使って得た。ＥＣ50＝１０-pE、［式中、ｐＥ＝
−ｌｏｇＥＣ50］、ＫB＝１０-pK B、［式中、ｐＫB＝−
ｌｏｇＫB］ ９５％のｐＥおよびｐＫB の信頼区間
を、各パラメーター（付属要目から得た）の標準偏差に
ｔ分布からの適当な値をかけた積として計算した。本明
細書中で示される信頼限界をＥＣ50およびＫB へと変換
した。］
の合計であり、ＳＳ1は数式１が各濃度反応曲線にそれ
ぞれ適合する場合に得られる二乗された偏差の総計であ
り、ｄｆ1およびｄｆ2はそれぞれ、数式１と個別に適合
し、数式２に同時適合する、自由度（データ点の数−パ
ラメーターの数）。Ｆ値は本明細書ではＦ（ｄｆ1−ｄ
ｆ2），ｄｆ1 ）で示した。ＥＣ50およびＫB が対数正
常分布を示すことが予測されるので（ド・リーン（Ｄｅ
Ｌｅａｎ）ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍ
ｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、２１巻、５−１６頁（１
９８２年））、信頼区間を、数式１および２中の後記の
置換を使って得た。ＥＣ50＝１０-pE、［式中、ｐＥ＝
−ｌｏｇＥＣ50］、ＫB＝１０-pK B、［式中、ｐＫB＝−
ｌｏｇＫB］ ９５％のｐＥおよびｐＫB の信頼区間
を、各パラメーター（付属要目から得た）の標準偏差に
ｔ分布からの適当な値をかけた積として計算した。本明
細書中で示される信頼限界をＥＣ50およびＫB へと変換
した。］
【００９６】
【発明の要約】予備実験において、ＤＤＨＢは、Ｌ−グ
ルタマート、（＋）−キスカラート、カイナート、およ
びＮＭＤＡの半最大濃度によって生じる電流の電圧独立
妨害を起こすことがわかった。図１は＋５０ｍＶおよび
−８０ｍＶの電圧をもつＤＤＨＢによるカイナートおよ
びＮＭＤＡでゲートされた電流の阻害を示している。１
００μＭで、ＤＤＨＢは１００μＭのカイナートによっ
て起る電流の４０−４５％を遮断し、２０μＭのＮＭＤ
Ａプラス３００ｎＭのグリシンによって生じる電流を完
全に遮断した。遮断の開始も遮断からの回復も完全に数
秒以内であった。ＤＤＨＢの有効な誘導体の最初の遮断
によって、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢが最も強力なきっ抗体で
あり、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢおよび７−Ｍｅ−ＤＤＨＢも
また有効であるが、ＤＤＨＢの３−アセチルエステルお
よび３−メチルエーテルはどのアゴニストによってゲー
トされる電流も殆ど阻止しないことが判った。８−Ｍｅ
−ＤＤＨＢを詳細な分析のために選択した。
ルタマート、（＋）−キスカラート、カイナート、およ
びＮＭＤＡの半最大濃度によって生じる電流の電圧独立
妨害を起こすことがわかった。図１は＋５０ｍＶおよび
−８０ｍＶの電圧をもつＤＤＨＢによるカイナートおよ
びＮＭＤＡでゲートされた電流の阻害を示している。１
００μＭで、ＤＤＨＢは１００μＭのカイナートによっ
て起る電流の４０−４５％を遮断し、２０μＭのＮＭＤ
Ａプラス３００ｎＭのグリシンによって生じる電流を完
全に遮断した。遮断の開始も遮断からの回復も完全に数
秒以内であった。ＤＤＨＢの有効な誘導体の最初の遮断
によって、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢが最も強力なきっ抗体で
あり、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢおよび７−Ｍｅ−ＤＤＨＢも
また有効であるが、ＤＤＨＢの３−アセチルエステルお
よび３−メチルエーテルはどのアゴニストによってゲー
トされる電流も殆ど阻止しないことが判った。８−Ｍｅ
−ＤＤＨＢを詳細な分析のために選択した。
【００９７】非ＮＭＤＡ受容体での８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ
によるきっ抗作用 非ＮＭＤＡまたはカイナート／ＡＭ
ＰＡ受容体接合チャンネルをＬ−グルタマート、キスカ
ラート、カイナート、およびＡＭＰＡによって活性化し
得る（メイヤー（Ｍａｙｅｒ）ら、プログレス・オブ・
ニューロバイオロジー（Ｐｒｏｇ.Ｎｅｕｒｏｂｉｏ
ｌ.）２８巻：１９７−２７６頁（１９８７年）、ディ
ングレジン（Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ）、Ｒ.ら、クリテ
ィカル・レビュー・オブ・ニューロバイオロジー（Ｃｒ
ｉｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ.）４巻：１−９６頁
（１９８８年））。８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの非ＮＭＤＡ受
容体に対する親和性を数量的に評価するために、われわ
れは０、８、２０および５０μＭのきっ抗体の存在下で
カイナートおよびＬ−グルタマートの濃度反応関係を測
定した。図２および図３に示されるように、カイナート
によって誘発される電流の濃度依存遮断を生じた。８−
Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じる阻害は、きっ抗作用のき
っ抗機構が予測される特性である、カイナートの濃度を
増すことによって完全に克服された。バウドの方法（バ
ウド（Ｗａｕｄ）、Ｄ.Ｒ.、メソズ・ファーマコロジー
（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３巻、４７
１−５０６頁（１９７５年））に従って、数式２で表わ
される単純きっ抗作用のモデルは、図３に示される４つ
の濃度反応曲線全てに同時に適合する。数式２は、濃度
反応関係の形を記すのに記号論理学曲線（数０式１）を
使用している。この方法は、きっ抗体の添加の結果、因
子（１＋［きっ抗体］／ＫB）［式中、ＫBはきっ抗体分
解定数である。］によるアゴニストのみにより得られる
対照曲線を平行移動をもたらすので、単純きっ抗作用の
主要な特質を取り入れている（ガッダム（Ｇａｄｄｕ
ｍ）、Ｊ.Ｈ.、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）６１巻、１４１−
１５０頁（１９２６年）、アルンラクシャナ（Ａｒｕｎ
ｌａｋｓｈａｎａ）、Ｏ.ら、ブリティッシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ.）、１４巻：４８−５８頁（１９５９年））。
によるきっ抗作用 非ＮＭＤＡまたはカイナート／ＡＭ
ＰＡ受容体接合チャンネルをＬ−グルタマート、キスカ
ラート、カイナート、およびＡＭＰＡによって活性化し
得る（メイヤー（Ｍａｙｅｒ）ら、プログレス・オブ・
ニューロバイオロジー（Ｐｒｏｇ.Ｎｅｕｒｏｂｉｏ
ｌ.）２８巻：１９７−２７６頁（１９８７年）、ディ
ングレジン（Ｄｉｎｇｌｅｄｉｎｅ）、Ｒ.ら、クリテ
ィカル・レビュー・オブ・ニューロバイオロジー（Ｃｒ
ｉｔ.Ｒｅｖ.Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ.）４巻：１−９６頁
（１９８８年））。８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの非ＮＭＤＡ受
容体に対する親和性を数量的に評価するために、われわ
れは０、８、２０および５０μＭのきっ抗体の存在下で
カイナートおよびＬ−グルタマートの濃度反応関係を測
定した。図２および図３に示されるように、カイナート
によって誘発される電流の濃度依存遮断を生じた。８−
Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じる阻害は、きっ抗作用のき
っ抗機構が予測される特性である、カイナートの濃度を
増すことによって完全に克服された。バウドの方法（バ
ウド（Ｗａｕｄ）、Ｄ.Ｒ.、メソズ・ファーマコロジー
（Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３巻、４７
１−５０６頁（１９７５年））に従って、数式２で表わ
される単純きっ抗作用のモデルは、図３に示される４つ
の濃度反応曲線全てに同時に適合する。数式２は、濃度
反応関係の形を記すのに記号論理学曲線（数０式１）を
使用している。この方法は、きっ抗体の添加の結果、因
子（１＋［きっ抗体］／ＫB）［式中、ＫBはきっ抗体分
解定数である。］によるアゴニストのみにより得られる
対照曲線を平行移動をもたらすので、単純きっ抗作用の
主要な特質を取り入れている（ガッダム（Ｇａｄｄｕ
ｍ）、Ｊ.Ｈ.、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）６１巻、１４１−
１５０頁（１９２６年）、アルンラクシャナ（Ａｒｕｎ
ｌａｋｓｈａｎａ）、Ｏ.ら、ブリティッシュ・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ.）、１４巻：４８−５８頁（１９５９年））。
【００９８】図３に示されているように、数式２により
定義される滑らかな曲線は実験データと良く一致してい
る（図８参照）。残留分散量の比率は単純きっ抗モデル
からの逸脱が５％レベル（Ｆ5，197＝０.７１）では統
計的に有意ではなかったことを示している。これまでの
研究と一致して（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、
Ｊ.、ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、５巻、２５５−３
６６頁（１９９０年）、バードーン（Ｖｅｒｄｏｏｒ
ｎ）、Ｔ.Ａ.ら、モルキュラー・オブ・ファーマコロジ
ー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３４巻、２９８−３
０７頁（１９８８年）、パットノー（Ｐａｔｎｅａ
ｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジャーナル・オブ・ニューロサイエン
ス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.）１０巻、２３８５−２３９
９頁（１９９０年））、カイナートだけが１２０μＭの
濃度で半最大活動を起こした（１１１−１１３μＭ、数
式２に当てはめたＥＣ50の９５％信頼区間）。８−Ｍｅ
−ＤＤＨＢは、６.４μＭ（５.５−７.５μＭ）のＫBを
もつカイナートによってゲートされた電流を阻止した。
定義される滑らかな曲線は実験データと良く一致してい
る（図８参照）。残留分散量の比率は単純きっ抗モデル
からの逸脱が５％レベル（Ｆ5，197＝０.７１）では統
計的に有意ではなかったことを示している。これまでの
研究と一致して（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、
Ｊ.、ニューロン（Ｎｅｕｒｏｎ）、５巻、２５５−３
６６頁（１９９０年）、バードーン（Ｖｅｒｄｏｏｒ
ｎ）、Ｔ.Ａ.ら、モルキュラー・オブ・ファーマコロジ
ー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３４巻、２９８−３
０７頁（１９８８年）、パットノー（Ｐａｔｎｅａ
ｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジャーナル・オブ・ニューロサイエン
ス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.）１０巻、２３８５−２３９
９頁（１９９０年））、カイナートだけが１２０μＭの
濃度で半最大活動を起こした（１１１−１１３μＭ、数
式２に当てはめたＥＣ50の９５％信頼区間）。８−Ｍｅ
−ＤＤＨＢは、６.４μＭ（５.５−７.５μＭ）のＫBを
もつカイナートによってゲートされた電流を阻止した。
【００９９】Ｌ−グルタマートによる非ＮＭＤＡ受容体
の活性化もまた８−Ｍｅ−ＤＤＨＢにより阻止された。
Ｌ−グルタマートは、十分に迅速に中枢神経に適用され
ると（開始、＜３０−５０ｍｓｅｃ）キスキン（Ｋｉｓ
ｋｉｎ）、Ｎ.Ｉ.ら、ニューロサイエンティフィック・
レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｌｅｔｔ.）、６３巻、２
２５−２３０頁（１９８６年））、一時的および持続的
電流の両方を起こす。図４および５に示されたように、
８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの濃度の増加により、５００μＭの
Ｌ−グルタマートの迅速な適用によっておこる速い一時
的電流を徐々に遮断した。グルタマートでの全ての実験
のために、ＮＭＤＡ受容体チャンネルを通る電流を完全
に抑止するために、１μＭのＭＫ−８０１を、外部溶液
に加えた。非ＮＭＤＡ受容体きっ抗体としての８−Ｍｅ
−ＤＤＨＢの能力を、持続電流の遮断についてのみ数量
的に評価した。きっ抗体親和力は、数式２中で使用した
ゼロ方法がアゴニストときっ抗体間の結合が平衡である
ことを要求するために、電流の一時的な成分について測
定されなかった（コルクホーン（Ｃｏｌｑｕｈｏｕ
ｎ）、Ｄ.、ハンドブック・オブ・イクスパリメンタル
・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ.）５９巻、５９−１１３頁（１９８６年））。
これはＬ−グルタマートによって起る一時的電流のピー
ク時にはあてはまらない。図７は、Ｌ−グルタマートの
みおよび８、２０、および５０μＭの８−Ｍｅ−ＤＤＨ
Ｂの存在下で適用した蓄積された定常状態の濃度反応デ
ータを表わしいる。カイナート、グリシンおよびＮＭＤ
Ａでの実験と対照的に、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢが無い場合
とある場合の両方でＬ−グルタマートの適用につき得た
ＥＣ50値においてかなりの細胞間変動を観察した。この
ため、多数の細胞が、他のアゴニストで必要であるより
Ｌ−グルタマートで試験された。この可変性の原因は明
かでないが、多分１つの細胞と別の細胞との脱感作の程
度の相異によると思われる。種々の適用が各細胞毎に行
われるという事実を補うために、この発明においてはま
ず、アゴニストの各濃度によって起る平均正常化電流
を、各細胞単位で計算した。次にこれらの個々の細胞の
平均の平均および標準偏差を、試験される全ての細胞に
わたって各アゴニストの濃度について、計算した。この
方法を使って、図７はＬ−グルタマートのみの対照ＥＣ
50は１７μＭ（１５−１９μＭ、９５％信頼空間）であ
り、数式２の最適値から測定した８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの
ＫBは９.６μＭ（７.８−１１.８μＭ）であった。この
Ｌ−グルタマートによる定常状態電流の作用の対照ＥＣ
50は他の発明によってこれまでに報告されたものと一致
する（ベルドーン（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ）、Ｔ.Ａ.ら、モ
ルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ.）３４巻、２９８−３０７頁（１９８８年）、
パットノー（Ｐａｔｎｅａｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジャーナル
・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.）
１０巻：２３８５−２３９９頁（１９９０年）、オーデ
ル（Ｏ’ｄｅｌｌ）、Ｔ.Ｊ.ら、ジャーナル・オブ・ニ
ューロフィジオロジー（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏ
ｌ.）、６１巻、１６２−１７２頁（１９８９年））。
の活性化もまた８−Ｍｅ−ＤＤＨＢにより阻止された。
Ｌ−グルタマートは、十分に迅速に中枢神経に適用され
ると（開始、＜３０−５０ｍｓｅｃ）キスキン（Ｋｉｓ
ｋｉｎ）、Ｎ.Ｉ.ら、ニューロサイエンティフィック・
レターズ（Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.Ｌｅｔｔ.）、６３巻、２
２５−２３０頁（１９８６年））、一時的および持続的
電流の両方を起こす。図４および５に示されたように、
８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの濃度の増加により、５００μＭの
Ｌ−グルタマートの迅速な適用によっておこる速い一時
的電流を徐々に遮断した。グルタマートでの全ての実験
のために、ＮＭＤＡ受容体チャンネルを通る電流を完全
に抑止するために、１μＭのＭＫ−８０１を、外部溶液
に加えた。非ＮＭＤＡ受容体きっ抗体としての８−Ｍｅ
−ＤＤＨＢの能力を、持続電流の遮断についてのみ数量
的に評価した。きっ抗体親和力は、数式２中で使用した
ゼロ方法がアゴニストときっ抗体間の結合が平衡である
ことを要求するために、電流の一時的な成分について測
定されなかった（コルクホーン（Ｃｏｌｑｕｈｏｕ
ｎ）、Ｄ.、ハンドブック・オブ・イクスパリメンタル
・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ.）５９巻、５９−１１３頁（１９８６年））。
これはＬ−グルタマートによって起る一時的電流のピー
ク時にはあてはまらない。図７は、Ｌ−グルタマートの
みおよび８、２０、および５０μＭの８−Ｍｅ−ＤＤＨ
Ｂの存在下で適用した蓄積された定常状態の濃度反応デ
ータを表わしいる。カイナート、グリシンおよびＮＭＤ
Ａでの実験と対照的に、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢが無い場合
とある場合の両方でＬ−グルタマートの適用につき得た
ＥＣ50値においてかなりの細胞間変動を観察した。この
ため、多数の細胞が、他のアゴニストで必要であるより
Ｌ−グルタマートで試験された。この可変性の原因は明
かでないが、多分１つの細胞と別の細胞との脱感作の程
度の相異によると思われる。種々の適用が各細胞毎に行
われるという事実を補うために、この発明においてはま
ず、アゴニストの各濃度によって起る平均正常化電流
を、各細胞単位で計算した。次にこれらの個々の細胞の
平均の平均および標準偏差を、試験される全ての細胞に
わたって各アゴニストの濃度について、計算した。この
方法を使って、図７はＬ−グルタマートのみの対照ＥＣ
50は１７μＭ（１５−１９μＭ、９５％信頼空間）であ
り、数式２の最適値から測定した８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの
ＫBは９.６μＭ（７.８−１１.８μＭ）であった。この
Ｌ−グルタマートによる定常状態電流の作用の対照ＥＣ
50は他の発明によってこれまでに報告されたものと一致
する（ベルドーン（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ）、Ｔ.Ａ.ら、モ
ルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ.）３４巻、２９８−３０７頁（１９８８年）、
パットノー（Ｐａｔｎｅａｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジャーナル
・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ.）
１０巻：２３８５−２３９９頁（１９９０年）、オーデ
ル（Ｏ’ｄｅｌｌ）、Ｔ.Ｊ.ら、ジャーナル・オブ・ニ
ューロフィジオロジー（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏ
ｌ.）、６１巻、１６２−１７２頁（１９８９年））。
【０１００】図８に示されている２つのプロットは、カ
イナートおよびＬ−グルタマートの濃度反応関係がきっ
抗作用の数式と異なる程度を表わしている。各点は、記
号論理学の式（数式１）への各々の適合から得た、きっ
抗体濃度の存在下での半最大活動（ＥＣ50）を生じるの
に要するアゴニスト濃度とともに対照アゴニストＥＣ50
を示している。これらの値は、数式２の同時適合によっ
て与えられたＫBを使って、合計（ＫB＋［きっ抗体］）
に対して点を定められる。図８中の直線はＥＣ50’＝
（ＥＣ50／ＫB）・（ＫB ＋ ［きっ抗体］）によって
定義されるきっ抗関係を表わす。カイナートおよびＬ−
グルタマートの両方について、点は理論によって十分記
される。この表示の方法はストーンとアンガスによって
開発されたクラーク・プロットと同様である（ストーン
（Ｓｔｏｎｅ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・イクスパリメンタル・セラピューテ
ィクス（Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.）、
２０７巻、７０５−７１８頁（１９７８年）、同じくス
トーン（Ｓｔｏｎｅ）、Ｍ.、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ.Ｐｈａｒｍ.
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３２巻：８１−８６頁（１９
８０年）参照）。つまり、これらの結果は、非ＮＭＤＡ
受容体上のアゴニスト認識部位での単純きっ抗体として
の８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの働きと一致し、チャンネルがカ
イナート（ＫB ＝６.４μＭ）またはＬ−グルタマート
（ＫB ＝９.６μＭ）によって活性化される場合に当て
はまる。
イナートおよびＬ−グルタマートの濃度反応関係がきっ
抗作用の数式と異なる程度を表わしている。各点は、記
号論理学の式（数式１）への各々の適合から得た、きっ
抗体濃度の存在下での半最大活動（ＥＣ50）を生じるの
に要するアゴニスト濃度とともに対照アゴニストＥＣ50
を示している。これらの値は、数式２の同時適合によっ
て与えられたＫBを使って、合計（ＫB＋［きっ抗体］）
に対して点を定められる。図８中の直線はＥＣ50’＝
（ＥＣ50／ＫB）・（ＫB ＋ ［きっ抗体］）によって
定義されるきっ抗関係を表わす。カイナートおよびＬ−
グルタマートの両方について、点は理論によって十分記
される。この表示の方法はストーンとアンガスによって
開発されたクラーク・プロットと同様である（ストーン
（Ｓｔｏｎｅ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・ファーマ
コロジー・アンド・イクスパリメンタル・セラピューテ
ィクス（Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｅｘｐ.Ｔｈｅｒ.）、
２０７巻、７０５−７１８頁（１９７８年）、同じくス
トーン（Ｓｔｏｎｅ）、Ｍ.、ジャーナル・オブ・ファ
ーマシー・アンド・ファーマコロジー（Ｊ.Ｐｈａｒｍ.
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３２巻：８１−８６頁（１９
８０年）参照）。つまり、これらの結果は、非ＮＭＤＡ
受容体上のアゴニスト認識部位での単純きっ抗体として
の８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの働きと一致し、チャンネルがカ
イナート（ＫB ＝６.４μＭ）またはＬ−グルタマート
（ＫB ＝９.６μＭ）によって活性化される場合に当て
はまる。
【０１０１】８−Ｍｅ−ＤＤＨＢによるグリシンアロス
テリック部位でのきっ抗作用。 予備実験において、ベ
ンズアゼピンはＮＭＤＡおよびグリシンの準最高濃度に
よって引き出された電流を阻止することがわかった。さ
らなる研究によってグリシンアロステリック部位および
ＮＭＤＡによって認識された伝達物質結合部位の両方で
おこったきっ抗作用も明らかになった（下記参照）。グ
リシン部位のきっ抗作用を選択的に試験するために、グ
リシンの濃度反応関係をＮＭＤＡの飽和水準を用いて測
定した（１ｍＭ、図１３および１４参照）。培養培地に
おける２、３の細胞は塩化物選択電流を活性化するスト
リキニーネ感受性グリシン受容体を発現した。しかし、
この高濃度のグリシンによるこの電流を示した細胞は、
分析から除外した。図９に見られるように、２、１０お
よび５０μＭの８−Ｍｅ−ＤＤＨＢはグリシン用量反応
関係をより高い濃度へと移動させた。移動の大きさはグ
リシン部位の８−Ｍｅ−ＤＤＨＢに対して４７０ｎＭの
ＫB（４１０−５４０ｎＭ）を示す。図１０（Ｆ5，217
＝２.０３、５％で有効でない）のグリシン服量反応関
係の平行移動および図１１のプロットによって示される
ように、薬剤の作用は単純きっ抗作用のしくみと全く一
致する。
テリック部位でのきっ抗作用。 予備実験において、ベ
ンズアゼピンはＮＭＤＡおよびグリシンの準最高濃度に
よって引き出された電流を阻止することがわかった。さ
らなる研究によってグリシンアロステリック部位および
ＮＭＤＡによって認識された伝達物質結合部位の両方で
おこったきっ抗作用も明らかになった（下記参照）。グ
リシン部位のきっ抗作用を選択的に試験するために、グ
リシンの濃度反応関係をＮＭＤＡの飽和水準を用いて測
定した（１ｍＭ、図１３および１４参照）。培養培地に
おける２、３の細胞は塩化物選択電流を活性化するスト
リキニーネ感受性グリシン受容体を発現した。しかし、
この高濃度のグリシンによるこの電流を示した細胞は、
分析から除外した。図９に見られるように、２、１０お
よび５０μＭの８−Ｍｅ−ＤＤＨＢはグリシン用量反応
関係をより高い濃度へと移動させた。移動の大きさはグ
リシン部位の８−Ｍｅ−ＤＤＨＢに対して４７０ｎＭの
ＫB（４１０−５４０ｎＭ）を示す。図１０（Ｆ5，217
＝２.０３、５％で有効でない）のグリシン服量反応関
係の平行移動および図１１のプロットによって示される
ように、薬剤の作用は単純きっ抗作用のしくみと全く一
致する。
【０１０２】きっ抗体がないとき、グリシンは、７７０
ｎＭ（６９０−８５０ｎＭ）のＥＣ50 でＮＭＤＡに対
する反応を増した。この値はこれまでに報告された、９
０から７００ｎＭの範囲のＥＣ50値より幾分高い（クレ
ックナー（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４１巻：
８３５−８３７頁（１９８８年）、ホイットナー（Ｈｕ
ｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４３巻、１６１１−１６
１３頁（１９８９年）、ヘンダーソン（Ｈｅｎｄｅｒｓ
ｏｎ）、Ｇ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４３０巻、１８９
−２１２頁）（１９９０年）クレックナー（Ｋｌｅｃｋ
ｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.、ら、モルキュラー・ファーマコロジ
ー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３６巻、４３０−４
３６頁（１９８９年）、ビクリッキー（Ｖｙｋｌｉｃｋ
ｙ）、Ｌ.Ｊｒ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４２８巻、３１３
−３３１頁（１９９０年）、マクベイン（ＭｃＢａｉ
ｎ）、Ｃ.Ｊ.ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍ
ｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３６巻：５５６−５６５頁
（１９８９年））。メイヤー（Ｍａｙｅｒ）と同僚（ビ
クリッキー（Ｖｙｋｌｉｃｋｙ）、Ｌ.，Ｊｒ.ら、ジャ
ーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）
（ロンドン）、４２８巻、３１３−３３１頁（１９９０
年）、ベンブニスト（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）、Ｍ.
ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ.）ロンドン（Ｌｏｎｄ.）、４２８巻、３３３−
３５７頁（１９９０年））は最近、ＮＭＤＡの伝達物質
認識部位との結合がアロステリック増強作用部位のグリ
シンに対する親和性を低下させるＮＭＤＡ受容体の脱感
作のモデルを提案した。したがって、本発明は図１０で
得たグリシンに対する異常に低い親和性が、この実験で
使用されるＮＭＤＡ（１ｍＭ）の高い濃度によるものか
どうかを考慮した。図１２に示されているように、グリ
シンによる定常状態の電流の増強作用に対するＥＣ50は
ＮＭＤＡの濃度に対して感受性があった。グリシンは、
１ｍＭのＮＭＤＡが使用された場合の約８００ｎＭのＥ
Ｃ50と比較して、３１０ｎＭのＥＣ50をもつ２５μＭの
ＮＭＤＡによって起った電流を増大させた。インビトロ
で７日後の姉妹培地から得たこれらの結果は、メイヤー
と同僚のモデルとかなり緊密に一致している。図１２に
見られる点線は、ベンブニスト（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔ
ｅ）らの図式２によって予言された５μＭ、２５μＭ、
および１ｍＭのＮＭＤＡをもつグリシンの濃度反応関係
を表わす（ベンブニスト（Ｂｅｎｎｖｅｎｉｓｔｅ）、
Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ.（ロンドン）４２８巻、３３３−３５７頁
（１９９０年））。１ｍＭのＮＭＤＡの存在下で、彼ら
のモデルによって予言された８５３ｎＭのグリシンＥＣ
50は、この発明の実験のＥＣ50（６９０−８５０ｎＭ）
の９５％信頼区間のちょうど外側にある。これまでの報
告（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイ
エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４
３巻、１６１１−１６１３頁（１９８９年）、クレック
ナー（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、モルキュラー・
ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３６
巻、４３０−４３６頁（１９８９年）、ビクリッキー
（Ｖｙｋｌｉｃｋｙ）、Ｌ.Ｊｒ.ら、ジャーナル・オブ
・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）
４２８巻、３１３−３３１頁（１９９０年）、マクベイ
ン（ＭｃＢａｉｎ）、Ｃ.Ｊ.ら、モルキュラー・ファー
マコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３６巻、５
５６−５６５頁（１９８９年）、ベンブニスト（Ｂｅｎ
ｖｅｎｉｓｔｅ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・フィジ
オロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４２８
巻、３３３−３５７頁（１９９０年））と一致して、こ
の発明は、２５μＭのＮＭＤＡによってゲートされた電
流のグリシン増強作用に対する著しく高い親和性を得
た。しかし、この発明の実験の３０８ｎＭ（２７９−３
３９ｎＭ）のグリシンのＥＣ50 は、２５μＭのＮＭＤ
Ａに対して推定される５８６ｎＭの値に、ベンブニスト
（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）らのモデル（ベンブニスト
（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ
・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン
（Ｌｏｎｄ.））４２８巻：３３３−３５７頁（１９９
０年））により予告されたＥＣ50に、より近い。彼らの
モデルとこの発明の結果の偏差は、ベンブニスト（Ｂｅ
ｎｖｅｎｉｓｔｅ）らによりモデルを作られた実験にお
ける０.２ｍＭ（ベンブニスト（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔ
ｅ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.
Ｐｈｙｓｉｏｌ.）ロンドン、４２８巻、３３３−３５
７頁（１９９０年））と比較して、この発明の外部溶液
が２ｍＭのカルシウムを含むという事実のためで有り得
る。カルシウムはＮＭＤＡ受容体の脱感作の割合および
範囲に影響することが知られている（メイヤー（Ｍａｙ
ｅｒ）、Ｍ.Ｌ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）３６１巻、６５−
９０頁（１９８５年）、ビクリッキー（Ｖｙｋｌｉｃｋ
ｙ）、Ｌ.Ｊｒ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４２８巻、３１３
−３３１頁（１９９０年））。年齢（胎児期１６−１８
日対生後期間０−５日）、種（マウス対ラット）、また
は細胞型（脳の海馬状隆起対皮質）の結果によっても相
違が有り得る。ベンブニスト（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）
らのモデルが顕微鏡的可逆性（ベンブニスト（Ｂｅｎｖ
ｅｎｉｓｔｅ）Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４２８巻、３
３３−３５７頁（１９９０年））をもつためには、グリ
シンの結合がＮＭＤＡの親和性における減少を起こすこ
とが必要であることは興味深い。しかし、この様な減少
はわれわれの知る限りでは観察されていない。（クレッ
クナー（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４１巻、
８３５−８３７頁（１９８８年）、ホイットナー（Ｈｕ
ｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４３巻：１６１１−１６
１３頁（１９８９年）。
ｎＭ（６９０−８５０ｎＭ）のＥＣ50 でＮＭＤＡに対
する反応を増した。この値はこれまでに報告された、９
０から７００ｎＭの範囲のＥＣ50値より幾分高い（クレ
ックナー（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４１巻：
８３５−８３７頁（１９８８年）、ホイットナー（Ｈｕ
ｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４３巻、１６１１−１６
１３頁（１９８９年）、ヘンダーソン（Ｈｅｎｄｅｒｓ
ｏｎ）、Ｇ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４３０巻、１８９
−２１２頁）（１９９０年）クレックナー（Ｋｌｅｃｋ
ｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.、ら、モルキュラー・ファーマコロジ
ー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３６巻、４３０−４
３６頁（１９８９年）、ビクリッキー（Ｖｙｋｌｉｃｋ
ｙ）、Ｌ.Ｊｒ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４２８巻、３１３
−３３１頁（１９９０年）、マクベイン（ＭｃＢａｉ
ｎ）、Ｃ.Ｊ.ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍ
ｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３６巻：５５６−５６５頁
（１９８９年））。メイヤー（Ｍａｙｅｒ）と同僚（ビ
クリッキー（Ｖｙｋｌｉｃｋｙ）、Ｌ.，Ｊｒ.ら、ジャ
ーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）
（ロンドン）、４２８巻、３１３−３３１頁（１９９０
年）、ベンブニスト（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）、Ｍ.
ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓ
ｉｏｌ.）ロンドン（Ｌｏｎｄ.）、４２８巻、３３３−
３５７頁（１９９０年））は最近、ＮＭＤＡの伝達物質
認識部位との結合がアロステリック増強作用部位のグリ
シンに対する親和性を低下させるＮＭＤＡ受容体の脱感
作のモデルを提案した。したがって、本発明は図１０で
得たグリシンに対する異常に低い親和性が、この実験で
使用されるＮＭＤＡ（１ｍＭ）の高い濃度によるものか
どうかを考慮した。図１２に示されているように、グリ
シンによる定常状態の電流の増強作用に対するＥＣ50は
ＮＭＤＡの濃度に対して感受性があった。グリシンは、
１ｍＭのＮＭＤＡが使用された場合の約８００ｎＭのＥ
Ｃ50と比較して、３１０ｎＭのＥＣ50をもつ２５μＭの
ＮＭＤＡによって起った電流を増大させた。インビトロ
で７日後の姉妹培地から得たこれらの結果は、メイヤー
と同僚のモデルとかなり緊密に一致している。図１２に
見られる点線は、ベンブニスト（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔ
ｅ）らの図式２によって予言された５μＭ、２５μＭ、
および１ｍＭのＮＭＤＡをもつグリシンの濃度反応関係
を表わす（ベンブニスト（Ｂｅｎｎｖｅｎｉｓｔｅ）、
Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙ
ｓｉｏｌ.（ロンドン）４２８巻、３３３−３５７頁
（１９９０年））。１ｍＭのＮＭＤＡの存在下で、彼ら
のモデルによって予言された８５３ｎＭのグリシンＥＣ
50は、この発明の実験のＥＣ50（６９０−８５０ｎＭ）
の９５％信頼区間のちょうど外側にある。これまでの報
告（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイ
エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４
３巻、１６１１−１６１３頁（１９８９年）、クレック
ナー（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、モルキュラー・
ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３６
巻、４３０−４３６頁（１９８９年）、ビクリッキー
（Ｖｙｋｌｉｃｋｙ）、Ｌ.Ｊｒ.ら、ジャーナル・オブ
・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）
４２８巻、３１３−３３１頁（１９９０年）、マクベイ
ン（ＭｃＢａｉｎ）、Ｃ.Ｊ.ら、モルキュラー・ファー
マコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）３６巻、５
５６−５６５頁（１９８９年）、ベンブニスト（Ｂｅｎ
ｖｅｎｉｓｔｅ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・フィジ
オロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４２８
巻、３３３−３５７頁（１９９０年））と一致して、こ
の発明は、２５μＭのＮＭＤＡによってゲートされた電
流のグリシン増強作用に対する著しく高い親和性を得
た。しかし、この発明の実験の３０８ｎＭ（２７９−３
３９ｎＭ）のグリシンのＥＣ50 は、２５μＭのＮＭＤ
Ａに対して推定される５８６ｎＭの値に、ベンブニスト
（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）らのモデル（ベンブニスト
（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ
・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン
（Ｌｏｎｄ.））４２８巻：３３３−３５７頁（１９９
０年））により予告されたＥＣ50に、より近い。彼らの
モデルとこの発明の結果の偏差は、ベンブニスト（Ｂｅ
ｎｖｅｎｉｓｔｅ）らによりモデルを作られた実験にお
ける０.２ｍＭ（ベンブニスト（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔ
ｅ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.
Ｐｈｙｓｉｏｌ.）ロンドン、４２８巻、３３３−３５
７頁（１９９０年））と比較して、この発明の外部溶液
が２ｍＭのカルシウムを含むという事実のためで有り得
る。カルシウムはＮＭＤＡ受容体の脱感作の割合および
範囲に影響することが知られている（メイヤー（Ｍａｙ
ｅｒ）、Ｍ.Ｌ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）３６１巻、６５−
９０頁（１９８５年）、ビクリッキー（Ｖｙｋｌｉｃｋ
ｙ）、Ｌ.Ｊｒ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４２８巻、３１３
−３３１頁（１９９０年））。年齢（胎児期１６−１８
日対生後期間０−５日）、種（マウス対ラット）、また
は細胞型（脳の海馬状隆起対皮質）の結果によっても相
違が有り得る。ベンブニスト（Ｂｅｎｖｅｎｉｓｔｅ）
らのモデルが顕微鏡的可逆性（ベンブニスト（Ｂｅｎｖ
ｅｎｉｓｔｅ）Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）４２８巻、３
３３−３５７頁（１９９０年））をもつためには、グリ
シンの結合がＮＭＤＡの親和性における減少を起こすこ
とが必要であることは興味深い。しかし、この様な減少
はわれわれの知る限りでは観察されていない。（クレッ
クナー（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４１巻、
８３５−８３７頁（１９８８年）、ホイットナー（Ｈｕ
ｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４３巻：１６１１−１６
１３頁（１９８９年）。
【０１０３】８−Ｍｅ−ＤＤＨＢによるＮＭＤＡ認識部
位でのきっ抗作用。グリシンアロステリック部位での作
用の他に、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢはＮＭＤＡによる受容体
の活性化も阻止する。図１４に見られるように、ＮＭＤ
Ａ認識部位でのきっ抗体の効力はグリシンアロステリッ
ク部位における場合の約６０分の１である。５０μＭの
８−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じた阻害はＮＭＤＡの濃
度を増すことによって完全に克服される。相互作用がき
っ抗的であるという仮定に基づいて、５０μＭの８−Ｍ
ｅ−ＤＤＨＢの添加の後の、１３から２８μＭへのＮＭ
ＤＡのＥＣ50における変化は２７μＭ（２３−３２μ
Ｍ）のＫBを示す。ＮＭＤＡ（１３μＭ）の対照ＥＣ50
はこれまでの知見（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅ
ｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシン
トン、Ｄ.Ｃ.）、２４３巻、１６１１−１６１３頁（１
９８９年）、ベルドーン（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ）、Ｔ.Ａ.
ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ.）、３４巻、２９８−３０７頁（１９８
８年）、パットノー（Ｐａｔｎｅａｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジ
ャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ）１０巻、２３８５−２３９９頁（１９９０
年））と一致する。Ｄ−セリン（１ｍＭ）（クレックナ
ー）、Ｎ.Ｗ.ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシ
ントン、Ｄ.Ｃ.）２４１巻、８３５−８３７頁（１９８
８年）、スネル（Ｓｎｅｌｌ）、Ｌ.Ｄ.ら、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ.Ｊ.
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）１５６巻、１０５−１１０頁
（１９８８年））を、ストリキニーネ感受性グリシン受
容体による塩化物チャンネルの活性化を避けるために、
図１３および１４に示されている実験に、グリシンの代
わりに使用した。１ｍＭのグリシンでの予備実験によ
り、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の欠けた細胞
中のＮＭＤＡのＥＣ50における同様の変化が明らかにな
った。５０μＭの８−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じた阻
害がＮＭＤＡの高い濃度によって完全に克服された事実
は、１ｍＭのＤセリンの存在下のグリシンアロステリッ
ク部位に対する８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの感知され得る結合
が見られなかったことを示している。
位でのきっ抗作用。グリシンアロステリック部位での作
用の他に、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢはＮＭＤＡによる受容体
の活性化も阻止する。図１４に見られるように、ＮＭＤ
Ａ認識部位でのきっ抗体の効力はグリシンアロステリッ
ク部位における場合の約６０分の１である。５０μＭの
８−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じた阻害はＮＭＤＡの濃
度を増すことによって完全に克服される。相互作用がき
っ抗的であるという仮定に基づいて、５０μＭの８−Ｍ
ｅ−ＤＤＨＢの添加の後の、１３から２８μＭへのＮＭ
ＤＡのＥＣ50における変化は２７μＭ（２３−３２μ
Ｍ）のＫBを示す。ＮＭＤＡ（１３μＭ）の対照ＥＣ50
はこれまでの知見（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅ
ｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシン
トン、Ｄ.Ｃ.）、２４３巻、１６１１−１６１３頁（１
９８９年）、ベルドーン（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ）、Ｔ.Ａ.
ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ.）、３４巻、２９８−３０７頁（１９８
８年）、パットノー（Ｐａｔｎｅａｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジ
ャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏ
ｓｃｉ）１０巻、２３８５−２３９９頁（１９９０
年））と一致する。Ｄ−セリン（１ｍＭ）（クレックナ
ー）、Ｎ.Ｗ.ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシ
ントン、Ｄ.Ｃ.）２４１巻、８３５−８３７頁（１９８
８年）、スネル（Ｓｎｅｌｌ）、Ｌ.Ｄ.ら、ヨーロピア
ン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ.Ｊ.
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）１５６巻、１０５−１１０頁
（１９８８年））を、ストリキニーネ感受性グリシン受
容体による塩化物チャンネルの活性化を避けるために、
図１３および１４に示されている実験に、グリシンの代
わりに使用した。１ｍＭのグリシンでの予備実験によ
り、ストリキニーネ感受性グリシン受容体の欠けた細胞
中のＮＭＤＡのＥＣ50における同様の変化が明らかにな
った。５０μＭの８−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じた阻
害がＮＭＤＡの高い濃度によって完全に克服された事実
は、１ｍＭのＤセリンの存在下のグリシンアロステリッ
ク部位に対する８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの感知され得る結合
が見られなかったことを示している。
【０１０４】８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの構造類似体 ＤＤＨ
Ｂ、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨＢを
それぞれ、１００μＭの濃度で、カイナート、グリシ
ン、およびＮＭＤＡに対して試験した。図１５に見られ
るように、３つの化合物は、より高い濃度にカイナート
の用量反応関係を変えた。７−Ｍｅ−ＤＤＨＢは、４−
Ｂｒ−ＤＤＨＢの６３μＭ（５３−７４μＭ）およびＤ
ＤＨＢの６５μＭ（５３−８０μＭ）に対して２７μＭ
（２２−３２μＭ）のＫBを示して、最大の移動を生じ
た。３つの化合物の全ては、カイナートに対して６.４
μＭのＫBを示した８−Ｍｅ−ＤＤＨＢより効力が弱い
（図３および８）。図１５のデータに合わせた４本の滑
らかな曲線は、単純きっ抗作用のモデルに従って、平行
になるように抑制された。この抑制は、残留分散量率
（Ｆ3，185 ＝ ０.６３）によって測定されたよう
に、適合の良好性を低下させなかった。
Ｂ、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨＢを
それぞれ、１００μＭの濃度で、カイナート、グリシ
ン、およびＮＭＤＡに対して試験した。図１５に見られ
るように、３つの化合物は、より高い濃度にカイナート
の用量反応関係を変えた。７−Ｍｅ−ＤＤＨＢは、４−
Ｂｒ−ＤＤＨＢの６３μＭ（５３−７４μＭ）およびＤ
ＤＨＢの６５μＭ（５３−８０μＭ）に対して２７μＭ
（２２−３２μＭ）のＫBを示して、最大の移動を生じ
た。３つの化合物の全ては、カイナートに対して６.４
μＭのＫBを示した８−Ｍｅ−ＤＤＨＢより効力が弱い
（図３および８）。図１５のデータに合わせた４本の滑
らかな曲線は、単純きっ抗作用のモデルに従って、平行
になるように抑制された。この抑制は、残留分散量率
（Ｆ3，185 ＝ ０.６３）によって測定されたよう
に、適合の良好性を低下させなかった。
【０１０６】図１６は、ＮＭＤＡ受容体上のグリシンア
ロステリック部位における１００μＭのＤＤＨＢ、４−
Ｂｒ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生
じたきっ抗作用を示している。３つの化合物の全てはグ
リシンに対する明かな親和性を低下させ、各場合におい
て、十分に高い濃度のグリシン（４００μＭ）を添加す
ることによって、阻害を克服した。阻害の単純きっ抗機
構と完全に一致するために、図１６中の４つの濃度反応
関係は平行でなければならない。しかし、４つの曲線の
勾配中のわずかな相違が、平行からの有意な逸脱を生じ
た。平行曲線から得た適合および各用量反応関係の個々
の適合を記号論理学の式（数式１）と比較したときの残
留分散量率は、Ｆ3，271 ＝ ４.６４（１％のレベル
で有意）であった。図１６中で見られる４本の滑らかな
曲線は対照データおよび３つのきっ抗体のそれぞれのデ
ータ点への式１の個々の適合を表わす。曲線は平行では
ないが、それらの効力を８−Ｍｅ−ＤＤＨＢのそれと比
較するためにＫB値を、きっ抗作用をとる３つのきっ抗
体について計算した。グリシンのＥＣ50における変動か
ら、ＤＤＨＢのＫBを、７−Ｍｅ−ＤＤＨＢの９.５μＭ
および４−Ｂｒ−ＤＤＨＢの２５μＭと比較して３.０
μＭと推定する。これらの値は全て８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ
（図１１）について得た４７０ｎＭのＫBより顕著に高
い。
ロステリック部位における１００μＭのＤＤＨＢ、４−
Ｂｒ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生
じたきっ抗作用を示している。３つの化合物の全てはグ
リシンに対する明かな親和性を低下させ、各場合におい
て、十分に高い濃度のグリシン（４００μＭ）を添加す
ることによって、阻害を克服した。阻害の単純きっ抗機
構と完全に一致するために、図１６中の４つの濃度反応
関係は平行でなければならない。しかし、４つの曲線の
勾配中のわずかな相違が、平行からの有意な逸脱を生じ
た。平行曲線から得た適合および各用量反応関係の個々
の適合を記号論理学の式（数式１）と比較したときの残
留分散量率は、Ｆ3，271 ＝ ４.６４（１％のレベル
で有意）であった。図１６中で見られる４本の滑らかな
曲線は対照データおよび３つのきっ抗体のそれぞれのデ
ータ点への式１の個々の適合を表わす。曲線は平行では
ないが、それらの効力を８−Ｍｅ−ＤＤＨＢのそれと比
較するためにＫB値を、きっ抗作用をとる３つのきっ抗
体について計算した。グリシンのＥＣ50における変動か
ら、ＤＤＨＢのＫBを、７−Ｍｅ−ＤＤＨＢの９.５μＭ
および４−Ｂｒ−ＤＤＨＢの２５μＭと比較して３.０
μＭと推定する。これらの値は全て８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ
（図１１）について得た４７０ｎＭのＫBより顕著に高
い。
【０１０７】ＮＭＤＡ認識部位において、ＤＤＨＢによ
るきっ抗作用は８−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じたもの
より僅かに強力であることがわかった。図１７は、ＮＭ
ＤＡの濃度反応関係中の１００μＭのＤＤＨＢ、４−Ｂ
ｒ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じ
た変化を示している。４本の曲線の全ては、１ｍＭのＤ
セリンの存在下で、グリシン相乗作用部位を飽和するた
めに作製された。１ｍＭでＮＭＤＡは、３つのきっ抗体
の各々によって生じた阻害を完全に克服した。図１７に
見られる滑らかな曲線は数式１の個々の適合である。４
本の曲線が同じ勾配をもつように強制されたとき、残留
分散率は１％レベル（Ｒ3，229 ＝６.１９）で顕著で
あり、それはデータが４本の曲線によってあまりよく表
わされていないことを示している。いずれにしても、Ｄ
ＤＨＢ、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨ
ＢについてのＫBの値を、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢと比較す
るために、きっ抗的阻害の仮定を用いて計算した。図１
７のデータからＤＤＨＢについて算出されたＫBは１６
μＭであり、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ（図１４）について得
た２７μＭのＫB値より低い。７−Ｍｅ−ＤＤＨＢは１
０８μＭのＫBを示し、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢのＫBは８１
μＭであった。
るきっ抗作用は８−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じたもの
より僅かに強力であることがわかった。図１７は、ＮＭ
ＤＡの濃度反応関係中の１００μＭのＤＤＨＢ、４−Ｂ
ｒ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨＢによって生じ
た変化を示している。４本の曲線の全ては、１ｍＭのＤ
セリンの存在下で、グリシン相乗作用部位を飽和するた
めに作製された。１ｍＭでＮＭＤＡは、３つのきっ抗体
の各々によって生じた阻害を完全に克服した。図１７に
見られる滑らかな曲線は数式１の個々の適合である。４
本の曲線が同じ勾配をもつように強制されたとき、残留
分散率は１％レベル（Ｒ3，229 ＝６.１９）で顕著で
あり、それはデータが４本の曲線によってあまりよく表
わされていないことを示している。いずれにしても、Ｄ
ＤＨＢ、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢ、および７−Ｍｅ−ＤＤＨ
ＢについてのＫBの値を、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢと比較す
るために、きっ抗的阻害の仮定を用いて計算した。図１
７のデータからＤＤＨＢについて算出されたＫBは１６
μＭであり、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ（図１４）について得
た２７μＭのＫB値より低い。７−Ｍｅ−ＤＤＨＢは１
０８μＭのＫBを示し、４−Ｂｒ−ＤＤＨＢのＫBは８１
μＭであった。
【表１】
【０１０８】考察 この研究は、置換ベンズアゼピン類が広範囲刺激性アミ
ノ酸きっ抗体の新規な種類を含むことを明らかにした。
表１は、４つの化合物、ＤＤＨＢ、７−Ｍｅ−ＤＤＨ
Ｂ、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ、および４−Ｂｒ−ＤＤＨＢの
構造−活性関係を要約している。４つの化合物は全て、
８−Ｍｅ−ＤＤＨＢが最も強力な誘導体（ＫB ＝４７
０ｎＭ対グリシン）である、ＮＭＤＡ受容体上のグリシ
ンアロステリック部位のきっ抗体として高い効力を示し
た。８−Ｍｅ−ＤＤＨＢは非ＮＭＤＡ受容体のきっ抗体
として約１４分の１（カイナートに対してＫB ＝６.４
μＭ）の効力をもち、ＮＭＤＡ認識部位を遮断する能力
は約６０分の１であった（ＮＭＤＡに対してＫB ＝２
７μＭ）。親化合物、ＤＤＨＢはＮＭＤＡ認識部位に対
して８−メチル誘導体よりやや高い親和性を示した（Ｋ
B ＝１６μＭ）が、ＤＤＨＢはグリシンおよびカイナ
ートに対して８−Ｍｅ−ＤＤＨＢより効力が弱かった
（ＤＤＨＢ ＫB ＝ 各々３および６５μＭ）。
ノ酸きっ抗体の新規な種類を含むことを明らかにした。
表１は、４つの化合物、ＤＤＨＢ、７−Ｍｅ−ＤＤＨ
Ｂ、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢ、および４−Ｂｒ−ＤＤＨＢの
構造−活性関係を要約している。４つの化合物は全て、
８−Ｍｅ−ＤＤＨＢが最も強力な誘導体（ＫB ＝４７
０ｎＭ対グリシン）である、ＮＭＤＡ受容体上のグリシ
ンアロステリック部位のきっ抗体として高い効力を示し
た。８−Ｍｅ−ＤＤＨＢは非ＮＭＤＡ受容体のきっ抗体
として約１４分の１（カイナートに対してＫB ＝６.４
μＭ）の効力をもち、ＮＭＤＡ認識部位を遮断する能力
は約６０分の１であった（ＮＭＤＡに対してＫB ＝２
７μＭ）。親化合物、ＤＤＨＢはＮＭＤＡ認識部位に対
して８−メチル誘導体よりやや高い親和性を示した（Ｋ
B ＝１６μＭ）が、ＤＤＨＢはグリシンおよびカイナ
ートに対して８−Ｍｅ−ＤＤＨＢより効力が弱かった
（ＤＤＨＢ ＫB ＝ 各々３および６５μＭ）。
【０１０９】きっ抗作用。二系統の証明は、ベンズアゼ
ピン類がきっ抗作用によって刺激性アミノ酸受容体の活
性化を阻害することを示唆している。先ず、全ての誘導
体によって生じる阻害がアゴニスト濃度を増大すること
によって完全に克服され得た。アゴニストの飽和用量に
よるこのような遮断の解除は、カイナートまたはグルタ
マートによる非ＮＭＤＡの定常状態活性化およびＮＭＤ
Ａとグリシンの両方によるＮＭＤＡ受容体の活性化で観
られた。第二に、３つの異なる濃度で試験された８−Ｍ
ｅ−ＤＤＨＢの場合、カイナート、グルタマートおよび
グリシンの濃度反応関係で生じた変化は、単純きっ抗的
阻害モデルによってよく説明された（クラーク（Ｃｌａ
ｒｋ）、Ａ.Ｊ.、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）、６１巻、５４７
−５５６頁（１９２６年）、ガダム（Ｇａｄｄｕｍ）、
Ｊ.Ｈ.、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）６１巻、１４１−１５０頁
（１９２６年）、アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓ
ｈａｎａ）、Ｏ.ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー（Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.）１４巻、４８−５８頁（１９５９年））。３つの
アゴニスト全てに対して、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの存在下
での用量反応関係は、因子（１＋［８−Ｍｅ−ＤＤＨ
Ｂ］／ＫB）によって、対照用量反応関係と相関して変
化する平行曲線とよく適合した。記号論理学の数式の各
用量反応関係への各々の適合は、５％信頼水準で、単純
きっ抗関係に合わせた平行曲線との同時適合より、あま
り顕著にはよくなかった。
ピン類がきっ抗作用によって刺激性アミノ酸受容体の活
性化を阻害することを示唆している。先ず、全ての誘導
体によって生じる阻害がアゴニスト濃度を増大すること
によって完全に克服され得た。アゴニストの飽和用量に
よるこのような遮断の解除は、カイナートまたはグルタ
マートによる非ＮＭＤＡの定常状態活性化およびＮＭＤ
Ａとグリシンの両方によるＮＭＤＡ受容体の活性化で観
られた。第二に、３つの異なる濃度で試験された８−Ｍ
ｅ−ＤＤＨＢの場合、カイナート、グルタマートおよび
グリシンの濃度反応関係で生じた変化は、単純きっ抗的
阻害モデルによってよく説明された（クラーク（Ｃｌａ
ｒｋ）、Ａ.Ｊ.、ジャーナル・オブ・フィジオロジー
（Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）、６１巻、５４７
−５５６頁（１９２６年）、ガダム（Ｇａｄｄｕｍ）、
Ｊ.Ｈ.、ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ.Ｐｈ
ｙｓｉｏｌ.）（ロンドン）６１巻、１４１−１５０頁
（１９２６年）、アルンラクシャナ（Ａｒｕｎｌａｋｓ
ｈａｎａ）、Ｏ.ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オ
ブ・ファーマコロジー（Ｂｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.）１４巻、４８−５８頁（１９５９年））。３つの
アゴニスト全てに対して、８−Ｍｅ−ＤＤＨＢの存在下
での用量反応関係は、因子（１＋［８−Ｍｅ−ＤＤＨ
Ｂ］／ＫB）によって、対照用量反応関係と相関して変
化する平行曲線とよく適合した。記号論理学の数式の各
用量反応関係への各々の適合は、５％信頼水準で、単純
きっ抗関係に合わせた平行曲線との同時適合より、あま
り顕著にはよくなかった。
【０１１０】記号論理学（logistic）の数式は、濃度反
応関係の経験的記述を提供するために使用されている
（バードーン（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ）、Ｔ.Ａ.ら、モルキ
ュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.）３４巻、２９８−３０７頁（１９８８年）、パッ
トノー（Ｐａｔｎｅａｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジャーナル・オ
ブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）１０
巻、２３８５−２３９９頁（１９９０年）、ウエルマン
（Ｗｅｒｍａｎ）、Ｒ.、コンパラティブ・バイオケミ
ストリー・アンド・フィジオロジー（Ｃｏｍｐ.Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）３０巻、９９７−１０１７
頁（１９６９年））。この数式はチャンネル活性化に対
する特異的反応式に対応しないが（積分勾配因子の特別
な場合を除いて）（ウエルマン（Ｗｅｒｍａｎ）、
Ｒ.、コンパラティブ・バイオケミストリー・アンド・
フィジオロジー（Ｃｏｍｐ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ.）３０巻：９９７−１０１７（１９６９年））、
これは、関係の半最大点が適合パラメーターの１つであ
り、２つのパラメーター、ＥＣ50およびｎが相互依存し
ていないという利点をもつ。数式を使うとき、１より大
きい勾配因子の値は、受容体がチャンネルが有効に開く
前に１つ以上のアゴニスト分子と結合しなければならな
いことを示している。この発明の実験において、色々な
アゴニストの勾配因子は約１.３から１.７までであっ
た。同様の結果がいくつかの他の研究所の生理学的実験
から得られた（ベルドーン（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ、Ｔ.Ａ.
ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ.）３４巻、２９８−３０７頁（１９８８
年）、パットノー（Ｐａｔｎｅａｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジャ
ーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ.）１０巻、２３８５−２３９頁（１９９０年）、
オデール（Ｏ’Ｄｅｌｌ）、Ｔ.Ｊ.ら、ジャーナル・オ
ブ・ニューロフィジオロジー（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ
ｉｏｌ.）６１巻、１６２−１７２頁（１９８９
年））。きっ抗体の単純きっ抗的モデルは単一のアゴニ
スト結合部位の仮定により開発されたが、コルクホーン
（Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ、Ｄ.、ドラッグ・リセプターズ
（Ｄｒｕｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（Ｈ.Ｐ.ラング（Ｒ
ａｎｇ）編）中の”ザ・リレーション・ビトゥイーン・
クラシカル・アンド・コーペラティブ・モデルズ・フォ
ー・ドラッグ・アクション（Ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎ
Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏ
ｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｍｏｄｅｌｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ
Ａｃｔｉｏｎ）”、マクミラン（Ｍａｃｍｉｌｌａ
ｎ）、ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）（１９７３年）１４９
−１８２頁およびスロン（Ｔｈｒｏｎ）（スロン（Ｔｈ
ｒｏｎ）、Ｃ.Ｄ.、モルキュラー・ファーマコロジー
（もｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、９巻、１−９頁（１９
７３年））は、それが１つ以上のアゴニスト分子の結合
を含む多くの受容体の機構にもあてはまることを示し
た。コルクホーン（Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ）（コルクホー
ン（Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ）、Ｄ.、ハンドブック・オブ
・イクスパリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄ
ｂ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）５９巻、５９−１１
３頁（１９８６年））は、いくつかの場合において単純
きっ抗的関係から逸脱し得る、２つの均等でない部位を
もつ受容体で予測される阻害をさらに詳しく述べた。
応関係の経験的記述を提供するために使用されている
（バードーン（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ）、Ｔ.Ａ.ら、モルキ
ュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.）３４巻、２９８−３０７頁（１９８８年）、パッ
トノー（Ｐａｔｎｅａｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジャーナル・オ
ブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓｃｉ）１０
巻、２３８５−２３９９頁（１９９０年）、ウエルマン
（Ｗｅｒｍａｎ）、Ｒ.、コンパラティブ・バイオケミ
ストリー・アンド・フィジオロジー（Ｃｏｍｐ.Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.）３０巻、９９７−１０１７
頁（１９６９年））。この数式はチャンネル活性化に対
する特異的反応式に対応しないが（積分勾配因子の特別
な場合を除いて）（ウエルマン（Ｗｅｒｍａｎ）、
Ｒ.、コンパラティブ・バイオケミストリー・アンド・
フィジオロジー（Ｃｏｍｐ.Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈｙｓｉ
ｏｌ.）３０巻：９９７−１０１７（１９６９年））、
これは、関係の半最大点が適合パラメーターの１つであ
り、２つのパラメーター、ＥＣ50およびｎが相互依存し
ていないという利点をもつ。数式を使うとき、１より大
きい勾配因子の値は、受容体がチャンネルが有効に開く
前に１つ以上のアゴニスト分子と結合しなければならな
いことを示している。この発明の実験において、色々な
アゴニストの勾配因子は約１.３から１.７までであっ
た。同様の結果がいくつかの他の研究所の生理学的実験
から得られた（ベルドーン（Ｖｅｒｄｏｏｒｎ、Ｔ.Ａ.
ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ.）３４巻、２９８−３０７頁（１９８８
年）、パットノー（Ｐａｔｎｅａｕ）、Ｄ.Ｋ.ら、ジャ
ーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｓ
ｃｉ.）１０巻、２３８５−２３９頁（１９９０年）、
オデール（Ｏ’Ｄｅｌｌ）、Ｔ.Ｊ.ら、ジャーナル・オ
ブ・ニューロフィジオロジー（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓ
ｉｏｌ.）６１巻、１６２−１７２頁（１９８９
年））。きっ抗体の単純きっ抗的モデルは単一のアゴニ
スト結合部位の仮定により開発されたが、コルクホーン
（Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ、Ｄ.、ドラッグ・リセプターズ
（Ｄｒｕｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）（Ｈ.Ｐ.ラング（Ｒ
ａｎｇ）編）中の”ザ・リレーション・ビトゥイーン・
クラシカル・アンド・コーペラティブ・モデルズ・フォ
ー・ドラッグ・アクション（Ｔｈｅ Ｒｅｌａｔｉｏｎ
Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｌａｓｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｃｏ
ｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｍｏｄｅｌｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ
Ａｃｔｉｏｎ）”、マクミラン（Ｍａｃｍｉｌｌａ
ｎ）、ロンドン（Ｌｏｎｄｏｎ）（１９７３年）１４９
−１８２頁およびスロン（Ｔｈｒｏｎ）（スロン（Ｔｈ
ｒｏｎ）、Ｃ.Ｄ.、モルキュラー・ファーマコロジー
（もｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、９巻、１−９頁（１９
７３年））は、それが１つ以上のアゴニスト分子の結合
を含む多くの受容体の機構にもあてはまることを示し
た。コルクホーン（Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ）（コルクホー
ン（Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ）、Ｄ.、ハンドブック・オブ
・イクスパリメンタル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄ
ｂ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）５９巻、５９−１１
３頁（１９８６年））は、いくつかの場合において単純
きっ抗的関係から逸脱し得る、２つの均等でない部位を
もつ受容体で予測される阻害をさらに詳しく述べた。
【０１１１】単純きっ抗体モデルの主要な特色は、きっ
抗的阻害剤が、アゴニストが受容体を活性化するのに使
用されるのと関係無く同じＫBを示すことである。この
特性は受容体のサブタイプを定義するための主な医薬学
的手段の１つを提供する（コルクホーン（Ｃｏｌｑｕｈ
ｏｕｎ）、Ｄ.、ハンドブック・オブ・イクスパリメン
タル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ.５９巻、５９−１１３頁（１９８６年）、
コルクホーン（Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ）、Ｄ.、ドラッグ
・リセプターズ（Ｄｒｕｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）
（Ｈ.Ｐ.ラング（Ｒａｎｇ）編）中の”ザ・リレーショ
ン・ビトゥイーン・クラシカル・アンド・コ−ペラティ
ブ・モデルズ・フォー・ドラッグ・アクション（Ｔｈｅ
Ｒｅｌａｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｌａｓｓｉｃ
ａｌ ａｎｄ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｍｏｄｅｌｓ
Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ）”マクミラン（Ｍ
ａｃｍｉｌｌａｎ）、ロンドン（１９７３年）１４９−
１８２頁）。カイナートおよびグルタマートの定常状態
きっ抗作用のこの発明の結果は、これらの２つのアゴニ
ストが同じ数の受容体を活性化することを示す、最近の
研究（ブールター（Ｂｏｕｌｔｅｒ）、Ｊ.ら、サイエ
ンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４９
巻、１０３３−１０３７頁（１９９０年）、カイナネン
（Ｋｅｉｎａｎｅｎ）、Ｋ.ら、サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４９巻、５５６−５
６０頁（１９９０年））とよく一致している。８−Ｍｅ
−ＤＤＨＢは６.４μＭのＫB（５.５−７.５μＭ、９５
％信頼区間）でカイナートの電流を阻害し、９.６μＭ
のＫB（７.８−１１.８μＭ、９５％信頼区間）でグル
タマートに対する定常状態反応を遮断した。これらの値
の間の相違は統計的な有意性に達したけれど（スチュー
デント ｔテスト）、２つのＫB値はほぼ同じである。
カイナートに対するＫBは、グルタマートの濃度反応関
係において大きな可変性がみられたので、非ＮＭＤＡ受
容体のきっ抗体の親和性のより信頼できる指標であると
みなされる。この可変性の理由は明かでない。たぶん、
これはグルタマートによって生み出される強力な脱感作
によるものか、非ＮＭＤＡ受容体サブユニットの発現に
おける異質性に起因したものであろう（ブールター（Ｂ
ｏｕｌｔｅｒ）、Ｊ.ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４９巻、１０３３−１０
３７頁（１９９０年）、カイナネン（Ｋｅｉｎａｎｅ
ｎ）、Ｋ.ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシン
トン、Ｄ.Ｃ.）２４９巻、５５６−５６０頁（１９９０
年））。
抗的阻害剤が、アゴニストが受容体を活性化するのに使
用されるのと関係無く同じＫBを示すことである。この
特性は受容体のサブタイプを定義するための主な医薬学
的手段の１つを提供する（コルクホーン（Ｃｏｌｑｕｈ
ｏｕｎ）、Ｄ.、ハンドブック・オブ・イクスパリメン
タル・ファーマコロジー（Ｈａｎｄｂ.Ｅｘｐ.Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ.５９巻、５９−１１３頁（１９８６年）、
コルクホーン（Ｃｏｌｑｕｈｏｕｎ）、Ｄ.、ドラッグ
・リセプターズ（Ｄｒｕｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ）
（Ｈ.Ｐ.ラング（Ｒａｎｇ）編）中の”ザ・リレーショ
ン・ビトゥイーン・クラシカル・アンド・コ−ペラティ
ブ・モデルズ・フォー・ドラッグ・アクション（Ｔｈｅ
Ｒｅｌａｔｉｏｎ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｃｌａｓｓｉｃ
ａｌ ａｎｄ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｍｏｄｅｌｓ
Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ａｃｔｉｏｎ）”マクミラン（Ｍ
ａｃｍｉｌｌａｎ）、ロンドン（１９７３年）１４９−
１８２頁）。カイナートおよびグルタマートの定常状態
きっ抗作用のこの発明の結果は、これらの２つのアゴニ
ストが同じ数の受容体を活性化することを示す、最近の
研究（ブールター（Ｂｏｕｌｔｅｒ）、Ｊ.ら、サイエ
ンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４９
巻、１０３３−１０３７頁（１９９０年）、カイナネン
（Ｋｅｉｎａｎｅｎ）、Ｋ.ら、サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４９巻、５５６−５
６０頁（１９９０年））とよく一致している。８−Ｍｅ
−ＤＤＨＢは６.４μＭのＫB（５.５−７.５μＭ、９５
％信頼区間）でカイナートの電流を阻害し、９.６μＭ
のＫB（７.８−１１.８μＭ、９５％信頼区間）でグル
タマートに対する定常状態反応を遮断した。これらの値
の間の相違は統計的な有意性に達したけれど（スチュー
デント ｔテスト）、２つのＫB値はほぼ同じである。
カイナートに対するＫBは、グルタマートの濃度反応関
係において大きな可変性がみられたので、非ＮＭＤＡ受
容体のきっ抗体の親和性のより信頼できる指標であると
みなされる。この可変性の理由は明かでない。たぶん、
これはグルタマートによって生み出される強力な脱感作
によるものか、非ＮＭＤＡ受容体サブユニットの発現に
おける異質性に起因したものであろう（ブールター（Ｂ
ｏｕｌｔｅｒ）、Ｊ.ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４９巻、１０３３−１０
３７頁（１９９０年）、カイナネン（Ｋｅｉｎａｎｅ
ｎ）、Ｋ.ら、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシン
トン、Ｄ.Ｃ.）２４９巻、５５６−５６０頁（１９９０
年））。
【０１１２】構造活性関係。 グルタマート受容体きっ
抗体が神経保護剤として有望性を示すことは（メルドラ
ム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）、Ｂ.ら、トレンズ・オブ・ファ
ーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈｒｍ
ａｃｏｌ.Ｓｃｉ.）１１巻、３７９−３８７頁（１９９
０年））、別のきっ抗体を開発し、きっ抗体の親和性の
構造決定因子を解明しようという努力が増大するのに拍
車をかけている。この目的をもって、多くの化合物が最
近、合成され、グリシン、ＮＭＤＡ、およびカイナート
またはＡＭＰＡの結合部位でのきっ抗体活性を試験され
てきた［リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、Ｐ.Ｄ.、ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシン・アンド・ケミストリー
（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３４巻、１２４３−１２５２
頁（１９９１年）、ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ）、
Ｂ.Ｌ.ら、ジャーナル・オブ・メディシン・アンド・ケ
ミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３３巻、３１３０
−３１３２頁（１９９０年）、サリツロ（Ｓａｌｉｔｕ
ｒｏ）、Ｆ.Ｇ.ら、ジャーナル・オブ・メディシン・ア
ンド・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３３巻、
２９４４−２９４６頁（１９９０年））。ＤＤＨＢおよ
びその誘導体はこれらの親化合物、キヌレン酸、インド
ール−２−カルボン酸、およびキノキサリン−２，３−
ジオンと多くの構造的な特徴を共有する。４つの親化合
物の効力の直接の比較は困難であるが、きっ抗体の親和
性を評価するために使用されてきた色々な方法によっ
て、入手可能なデータはＤＤＨＢが魅力的な主要な化合
物を代表していることを示している。ＤＤＨＢは、それ
ぞれ３、１６および６５μＭの明白な解離定数をもつ、
グリシン変調部位、ＮＭＤＡ認識部位、および非ＮＭＤ
Ａ受容体に作用した（表１）。キヌレン酸について（バ
ーチ（Ｂｉｒｃｈ）、Ｐ.Ｊ.ら、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ.）１５４巻、８５−８７頁（１９８８年）、
ケンプ（Ｋｅｍｐ）、Ｊ.Ａ.ら、プロシーディング・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ
・ユナイティド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏ
ｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ）８５巻、６５４
７−６５５０頁（１９８８年）、ケスラー（Ｋｅｓｓｌ
ｅｒ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.）５２巻、１３１９−１
３２８頁（１９８９年）、リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、
Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３４巻、１２４３−１２
５２頁（１９９１年））、グリシンに対して１５−４１
μＭ、ＮＭＤＡに対して１５４−３２５μＭ、カイナー
ト、キスカラートまたはＡＭＰＡに対して８２−１３２
μＭの阻害定数が測定されている。非置換キノキサリン
−２，３−ジオンは下記の効力を示す（ケスラー（Ｋｅ
ｓｓｌｅｒ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・ニューロケ
ミストリー（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.）５２巻、１３１
９−１３２８頁（１９８９年）、リーソン（Ｌｅｅｓｏ
ｎ）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３４巻、１２４３
−１２５２頁（１９９１年））即ち、グリシンに対して
２６−３９μＭ、ＮＭＤＡに対して５２μＭ、カイナー
ト、キスカラート、またはＡＭＰＡに対して１２０μＭ
である。インドール−２−カルボン酸は約２５μＭのＫ
Bによりグリシン部位に結合している（ホイットナー
（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４３巻、１６１１−
１６１３頁（１９８９年）が、他の２つの部位に対して
非常に低い親和性をもつ（ＫB ＞０.５−１ｍＭ）。あ
わせて、これらの値はＤＤＨＢのきっ抗能力はキヌレン
酸、キノキサリン−２，３−ジオンおよびインドール−
２−カルボン酸と等しいかまたはそれらより大きいこと
を示す。
抗体が神経保護剤として有望性を示すことは（メルドラ
ム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）、Ｂ.ら、トレンズ・オブ・ファ
ーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈｒｍ
ａｃｏｌ.Ｓｃｉ.）１１巻、３７９−３８７頁（１９９
０年））、別のきっ抗体を開発し、きっ抗体の親和性の
構造決定因子を解明しようという努力が増大するのに拍
車をかけている。この目的をもって、多くの化合物が最
近、合成され、グリシン、ＮＭＤＡ、およびカイナート
またはＡＭＰＡの結合部位でのきっ抗体活性を試験され
てきた［リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、Ｐ.Ｄ.、ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシン・アンド・ケミストリー
（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３４巻、１２４３−１２５２
頁（１９９１年）、ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ）、
Ｂ.Ｌ.ら、ジャーナル・オブ・メディシン・アンド・ケ
ミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３３巻、３１３０
−３１３２頁（１９９０年）、サリツロ（Ｓａｌｉｔｕ
ｒｏ）、Ｆ.Ｇ.ら、ジャーナル・オブ・メディシン・ア
ンド・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３３巻、
２９４４−２９４６頁（１９９０年））。ＤＤＨＢおよ
びその誘導体はこれらの親化合物、キヌレン酸、インド
ール−２−カルボン酸、およびキノキサリン−２，３−
ジオンと多くの構造的な特徴を共有する。４つの親化合
物の効力の直接の比較は困難であるが、きっ抗体の親和
性を評価するために使用されてきた色々な方法によっ
て、入手可能なデータはＤＤＨＢが魅力的な主要な化合
物を代表していることを示している。ＤＤＨＢは、それ
ぞれ３、１６および６５μＭの明白な解離定数をもつ、
グリシン変調部位、ＮＭＤＡ認識部位、および非ＮＭＤ
Ａ受容体に作用した（表１）。キヌレン酸について（バ
ーチ（Ｂｉｒｃｈ）、Ｐ.Ｊ.ら、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒ.Ｊ.Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ.）１５４巻、８５−８７頁（１９８８年）、
ケンプ（Ｋｅｍｐ）、Ｊ.Ａ.ら、プロシーディング・オ
ブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ
・ユナイティド・ステーツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏ
ｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳＡ）８５巻、６５４
７−６５５０頁（１９８８年）、ケスラー（Ｋｅｓｓｌ
ｅｒ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.）５２巻、１３１９−１
３２８頁（１９８９年）、リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、
Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３４巻、１２４３−１２
５２頁（１９９１年））、グリシンに対して１５−４１
μＭ、ＮＭＤＡに対して１５４−３２５μＭ、カイナー
ト、キスカラートまたはＡＭＰＡに対して８２−１３２
μＭの阻害定数が測定されている。非置換キノキサリン
−２，３−ジオンは下記の効力を示す（ケスラー（Ｋｅ
ｓｓｌｅｒ）、Ｍ.ら、ジャーナル・オブ・ニューロケ
ミストリー（Ｊ.Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ.）５２巻、１３１
９−１３２８頁（１９８９年）、リーソン（Ｌｅｅｓｏ
ｎ）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３４巻、１２４３
−１２５２頁（１９９１年））即ち、グリシンに対して
２６−３９μＭ、ＮＭＤＡに対して５２μＭ、カイナー
ト、キスカラート、またはＡＭＰＡに対して１２０μＭ
である。インドール−２−カルボン酸は約２５μＭのＫ
Bによりグリシン部位に結合している（ホイットナー
（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４３巻、１６１１−
１６１３頁（１９８９年）が、他の２つの部位に対して
非常に低い親和性をもつ（ＫB ＞０.５−１ｍＭ）。あ
わせて、これらの値はＤＤＨＢのきっ抗能力はキヌレン
酸、キノキサリン−２，３−ジオンおよびインドール−
２−カルボン酸と等しいかまたはそれらより大きいこと
を示す。
【０１１３】ＤＤＨＢの置換誘導体についてのこの発明
の結果は、キヌレン酸の効力についてリーソン（Ｌｅｅ
ｓｏｎ）らによって成された観測と全く一致している
（リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅ
ｍ.）、３４巻、１２４３−１２５２頁（１９９１
年））。彼らはキヌレン酸の７位でのメチル化（これは
ＤＤＨＢの８位に相当する）が、グリシン変調部位に対
する親和性を顕著に増進したことを発見した。これに対
して、キヌレン酸への６−メチル基の添加（７−Ｍｅ−
ＤＤＨＢに対応する）は、グリシンに対するきっ抗能力
を低下させるが、非ＮＭＤＡ受容体に対する親和性を増
した（リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃ
ｈｅｍ.）、３４巻、１２４３−１２５２頁（１９９１
年））。表１は８−Ｍｅ−ＤＤＨＢがグリシンに対して
ＤＤＨＢの約６倍の効力があり、７−Ｍｅ−ＤＤＨＢが
グリシンおよびＮＭＤＡ認識部位の両方における親化合
物より低い効力をもつが、カイナートによって活性化さ
れた電流に対してＤＤＨＢの約２倍の効力があることを
示している。
の結果は、キヌレン酸の効力についてリーソン（Ｌｅｅ
ｓｏｎ）らによって成された観測と全く一致している
（リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅ
ｍ.）、３４巻、１２４３−１２５２頁（１９９１
年））。彼らはキヌレン酸の７位でのメチル化（これは
ＤＤＨＢの８位に相当する）が、グリシン変調部位に対
する親和性を顕著に増進したことを発見した。これに対
して、キヌレン酸への６−メチル基の添加（７−Ｍｅ−
ＤＤＨＢに対応する）は、グリシンに対するきっ抗能力
を低下させるが、非ＮＭＤＡ受容体に対する親和性を増
した（リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃ
ｈｅｍ.）、３４巻、１２４３−１２５２頁（１９９１
年））。表１は８−Ｍｅ−ＤＤＨＢがグリシンに対して
ＤＤＨＢの約６倍の効力があり、７−Ｍｅ−ＤＤＨＢが
グリシンおよびＮＭＤＡ認識部位の両方における親化合
物より低い効力をもつが、カイナートによって活性化さ
れた電流に対してＤＤＨＢの約２倍の効力があることを
示している。
【０１１４】ベンゼン環のハロゲン置換はキヌレン酸の
親和性を増大させ（ケンプ（Ｋｅｍｐ）、Ｊ.Ａ.ら、プ
ロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サイエンス・オブ・ユナイティド・ステーツ・オブ・
アメリカ（Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳ
Ａ）、８５巻、６５４７−６５５０頁（１９８８年）、
バロン（Ｂａｒｏｎ）、Ｂ.Ｍ.ら、モルキュラー・ファ
ーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３８
巻、５５４−５６１頁（１９９０年）、リーソン（Ｌｅ
ｅｓｏｎ）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、
１２４３−１２５２頁（１９９１年）、クレックナー
（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、モルキュラー・ファ
ーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３６
巻、４３０−４３６頁（１９８９年））、グリシン変調
部位および非ＮＭＤＡ受容体に対するインドール−２−
カルボン酸（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.
Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.
Ｃ.）、２４３巻、１６１１−１６１３頁（１９８９
年）、サリツロ（Ｓａｌｉｔｕｒｏ）、Ｆ.Ｇ.ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅ
ｄ.Ｃｈｅｍ.）、３３巻、２９４４−２９４６頁（１９
９０年））、およびキノキサリン−２，３−ジオン（ク
レックナー（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、モルキュ
ラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.）、３６巻、４３０−４３６頁（１９８９年））の
親和性を増大させる。複素環上で置換された４−Ｂｒ−
ＤＤＨＢは、カイナートに対する効力において、ＤＤＨ
Ｂに関して、変わらなかったが、グリシンおよびＮＭＤ
Ａの両方に対する効力は幾分低下した。６，８−ジクロ
ロ−ＤＤＨＢのような化合物は、ジクロロキヌレン酸
（バロン（Ｂａｒｏｎ）、Ｂ.Ｍ.ら、モルキュラー・フ
ァーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３８
巻、５５４−５６１頁（１９９０年）、リーソン（Ｌｅ
ｅｓｏｎ）Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１
２４３−１２５２頁（１９９１年））および４，６−ジ
クロロインドール−２−カルボン酸（サリツロ（Ｓａｌ
ｉｔｕｒｏ）、Ｆ.Ｇ.ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.））と同様
にグリシン部位きっ抗体として特に効力がある。リーソ
ン（Ｌｅｅｓｏｎ）ら（リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、
Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１２４３−１
２５２頁（１９９１年））は、ベンゼン環の置換基によ
る効力の増強における疎水相互作用の重要性を強調した
が、置換基の電気陰性もまたきっ抗体の親和性を測定す
るに際して重要な役割を果たし得る。エネルギー算出
（ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ）、Ｂ.Ｌ.ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃ
ｈｅｍ.）、３３巻、３１３０−３１３２頁（１９９１
年））および分光学的データ（Ｌｅｅｓｏｎ（リーソ
ン）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３４巻、１２４３
−１２５２頁（１９９１年）、エルエザビー（ＥＬ−Ｅ
ｚａｂｙ）、Ｍ.Ｓ.ら、インディアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ.Ｃｈｅｍ.）、１
１巻、１１４２−１１４５頁（１９７３年）、ピレニ
（Ｐｉｌｅｎｉ）、Ｍ.Ｐ.ら、フォトケミストリー・ア
ンド・フォトバイオロジー（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ.Ｐｈ
ｏｔｏｂｉｏｌ.）、３０巻、２５１−２５６頁（１９
７９年））は共に、キヌレン酸の４−ケト互変性異性体
が水溶液中で優勢であり、最も受容体部位と相互作用し
そうな型であるという提案（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔ
ｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、バイオケミカル・ファーマコロジー
（Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、４１巻、９
−１６頁（１９９１年））を支持している。１−ＮＨ基
による水素結合の寄与は（Ｌｅｅｓｏｎ（リーソン）、
Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１２４３−１
２５２頁（１９９１年））、これらのきっ抗体の全てに
よる受容体結合に必要不可欠であるようにみえる。
親和性を増大させ（ケンプ（Ｋｅｍｐ）、Ｊ.Ａ.ら、プ
ロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ
・サイエンス・オブ・ユナイティド・ステーツ・オブ・
アメリカ（Ｐｒｏｃ.Ｎａｔｌ.Ａｃａｄ.Ｓｃｉ.ＵＳ
Ａ）、８５巻、６５４７−６５５０頁（１９８８年）、
バロン（Ｂａｒｏｎ）、Ｂ.Ｍ.ら、モルキュラー・ファ
ーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３８
巻、５５４−５６１頁（１９９０年）、リーソン（Ｌｅ
ｅｓｏｎ）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナ
ル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、
１２４３−１２５２頁（１９９１年）、クレックナー
（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、モルキュラー・ファ
ーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３６
巻、４３０−４３６頁（１９８９年））、グリシン変調
部位および非ＮＭＤＡ受容体に対するインドール−２−
カルボン酸（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅｒ）、Ｊ.
Ｅ.、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.
Ｃ.）、２４３巻、１６１１−１６１３頁（１９８９
年）、サリツロ（Ｓａｌｉｔｕｒｏ）、Ｆ.Ｇ.ら、ジャ
ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅ
ｄ.Ｃｈｅｍ.）、３３巻、２９４４−２９４６頁（１９
９０年））、およびキノキサリン−２，３−ジオン（ク
レックナー（Ｋｌｅｃｋｎｅｒ）、Ｎ.Ｗ.ら、モルキュ
ラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.）、３６巻、４３０−４３６頁（１９８９年））の
親和性を増大させる。複素環上で置換された４−Ｂｒ−
ＤＤＨＢは、カイナートに対する効力において、ＤＤＨ
Ｂに関して、変わらなかったが、グリシンおよびＮＭＤ
Ａの両方に対する効力は幾分低下した。６，８−ジクロ
ロ−ＤＤＨＢのような化合物は、ジクロロキヌレン酸
（バロン（Ｂａｒｏｎ）、Ｂ.Ｍ.ら、モルキュラー・フ
ァーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、３８
巻、５５４−５６１頁（１９９０年）、リーソン（Ｌｅ
ｅｓｏｎ）Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１
２４３−１２５２頁（１９９１年））および４，６−ジ
クロロインドール−２−カルボン酸（サリツロ（Ｓａｌ
ｉｔｕｒｏ）、Ｆ.Ｇ.ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.））と同様
にグリシン部位きっ抗体として特に効力がある。リーソ
ン（Ｌｅｅｓｏｎ）ら（リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、
Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１２４３−１
２５２頁（１９９１年））は、ベンゼン環の置換基によ
る効力の増強における疎水相互作用の重要性を強調した
が、置換基の電気陰性もまたきっ抗体の親和性を測定す
るに際して重要な役割を果たし得る。エネルギー算出
（ハリソン（Ｈａｒｒｉｓｏｎ）、Ｂ.Ｌ.ら、ジャーナ
ル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃ
ｈｅｍ.）、３３巻、３１３０−３１３２頁（１９９１
年））および分光学的データ（Ｌｅｅｓｏｎ（リーソ
ン）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）３４巻、１２４３
−１２５２頁（１９９１年）、エルエザビー（ＥＬ−Ｅ
ｚａｂｙ）、Ｍ.Ｓ.ら、インディアン・ジャーナル・オ
ブ・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ Ｊ.Ｃｈｅｍ.）、１
１巻、１１４２−１１４５頁（１９７３年）、ピレニ
（Ｐｉｌｅｎｉ）、Ｍ.Ｐ.ら、フォトケミストリー・ア
ンド・フォトバイオロジー（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ.Ｐｈ
ｏｔｏｂｉｏｌ.）、３０巻、２５１−２５６頁（１９
７９年））は共に、キヌレン酸の４−ケト互変性異性体
が水溶液中で優勢であり、最も受容体部位と相互作用し
そうな型であるという提案（ホイットナー（Ｈｕｅｔｔ
ｎｅｒ）、Ｊ.Ｅ.、バイオケミカル・ファーマコロジー
（Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、４１巻、９
−１６頁（１９９１年））を支持している。１−ＮＨ基
による水素結合の寄与は（Ｌｅｅｓｏｎ（リーソン）、
Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１２４３−１
２５２頁（１９９１年））、これらのきっ抗体の全てに
よる受容体結合に必要不可欠であるようにみえる。
【０１１５】ＤＤＢの３−アセチルエステルおよび３−
メチルエーテルによるきっ抗作用の欠如（表１）は、Ｄ
ＤＨＢの３−ヒドロキシル基が受容体結合に必要である
ことを示唆している。ＤＤＨＢ中で、キノキサリン−
２，３−ジオンと同様に、２および３位の酸素は部分的
陰イオン特性を示し（リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、Ｐ.
Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１２４３−１２
５２頁（１９９１年）、ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅ
ｒ）、Ｊ.Ｅ.、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、４１巻、９−１
６頁（１９９１年））、したがって、キヌレン酸、イン
ドール−２−カルボン酸、および様々なアミノ酸アゴニ
ストを置換し得るように思われる。最後に、ＤＤＨＢの
５位の酸素は、キヌレン酸の４−ケト基（Ｌｅｅｓｏｎ
（リーソン）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４
巻、１２４３−１２５２頁（１９９１年））、インドー
ル−２−カルボン酸の様々なＣ−３誘導体（Ｇｒａｙ
（グレイ）、Ｎ.ら、ジャーナル・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１２８３
−１２９２頁（１９９１年））および数個の小さなアゴ
ニスト化合物（マクベイン（ＭｃＢａｉｎ）、Ｃ.Ｊ.
ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ.）、３６巻、５５６−５６５頁（１９８
９年））について提案されたように、グリシン変調部位
への結合の際に水素結合を受け得る。
メチルエーテルによるきっ抗作用の欠如（表１）は、Ｄ
ＤＨＢの３−ヒドロキシル基が受容体結合に必要である
ことを示唆している。ＤＤＨＢ中で、キノキサリン−
２，３−ジオンと同様に、２および３位の酸素は部分的
陰イオン特性を示し（リーソン（Ｌｅｅｓｏｎ）、Ｐ.
Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ
ー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１２４３−１２
５２頁（１９９１年）、ホイットナー（Ｈｕｅｔｔｎｅ
ｒ）、Ｊ.Ｅ.、バイオケミカル・ファーマコロジー（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.）、４１巻、９−１
６頁（１９９１年））、したがって、キヌレン酸、イン
ドール−２−カルボン酸、および様々なアミノ酸アゴニ
ストを置換し得るように思われる。最後に、ＤＤＨＢの
５位の酸素は、キヌレン酸の４−ケト基（Ｌｅｅｓｏｎ
（リーソン）、Ｐ.Ｄ.ら、ジャーナル・オブ・メディシ
ナル・ケミストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４
巻、１２４３−１２５２頁（１９９１年））、インドー
ル−２−カルボン酸の様々なＣ−３誘導体（Ｇｒａｙ
（グレイ）、Ｎ.ら、ジャーナル・メディシナル・ケミ
ストリー（Ｊ.Ｍｅｄ.Ｃｈｅｍ.）、３４巻、１２８３
−１２９２頁（１９９１年））および数個の小さなアゴ
ニスト化合物（マクベイン（ＭｃＢａｉｎ）、Ｃ.Ｊ.
ら、モルキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ.Ｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ.）、３６巻、５５６−５６５頁（１９８
９年））について提案されたように、グリシン変調部位
への結合の際に水素結合を受け得る。
【０１１６】生化学的有効性 グルタマート受容体の過
剰な活性化は神経に損傷を与え、その結果細胞死へと導
く（ショワ（Ｃｈｏｉ）、Ｄ.Ｗ.、ニューロン（Ｎｅｕ
ｒｏｎ）１巻、６２３−６３４頁（１９８８年））。こ
れらのＬ−グルタマートの神経毒作用および他の内因性
刺激性アミノ酸もおそらく、局所貧血、てんかん、およ
びハンチントン病を含む病理学的状態の中に入れられて
きた（ショワ（Ｃｈｏｉ）、Ｄ.Ｗ.、ニューロン（Ｎｅ
ｕｒｏｎ）１巻、６２３−６３４頁（１９８８年）、メ
ルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）、Ｂ.ら、トレンズ・ファ
ーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.）１１巻、３７９−３８７頁（１９
９０年））。動物モデル系についての研究は、グルタマ
ート受容体きっ抗体が、過刺激の有害な影響から神経を
保護することができることを示唆している。このような
神経保護はＮＭＤＡおよび非ＮＭＤＡの両方の受容体の
選択的きっ抗体で見られてきた（メルドラム（Ｍｅｌｄ
ｒｕｍ）、Ｂ.ら、トレンズ・ファーマコロジカル・サ
イエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃ
ｉ.）１１巻、３７９−３８７頁（１９９０年）、シア
ダウン（Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ）、Ｍ.Ｊ.ら、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４７巻、
５７１−５７４頁（１９９０年）。しかし、治療に有用
であるためには、きっ抗体は、通常血液脳障壁を通って
末梢から入って、ＣＮＳに近づかねばならない。ほとん
どのきっ抗体は生理学的ｐＨでイオン化された基をも
ち、したがって、血液脳障壁に殆ど浸透しない。対照的
に、ＤＤＨＢおよびその誘導体は電荷されず、中性ｐＨ
で非常に脂肪親和性であるが、これはそれらが多くのき
っ抗体よりずっと容易に脳に入り得ることを示唆してい
る。
剰な活性化は神経に損傷を与え、その結果細胞死へと導
く（ショワ（Ｃｈｏｉ）、Ｄ.Ｗ.、ニューロン（Ｎｅｕ
ｒｏｎ）１巻、６２３−６３４頁（１９８８年））。こ
れらのＬ−グルタマートの神経毒作用および他の内因性
刺激性アミノ酸もおそらく、局所貧血、てんかん、およ
びハンチントン病を含む病理学的状態の中に入れられて
きた（ショワ（Ｃｈｏｉ）、Ｄ.Ｗ.、ニューロン（Ｎｅ
ｕｒｏｎ）１巻、６２３−６３４頁（１９８８年）、メ
ルドラム（Ｍｅｌｄｒｕｍ）、Ｂ.ら、トレンズ・ファ
ーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.）１１巻、３７９−３８７頁（１９
９０年））。動物モデル系についての研究は、グルタマ
ート受容体きっ抗体が、過刺激の有害な影響から神経を
保護することができることを示唆している。このような
神経保護はＮＭＤＡおよび非ＮＭＤＡの両方の受容体の
選択的きっ抗体で見られてきた（メルドラム（Ｍｅｌｄ
ｒｕｍ）、Ｂ.ら、トレンズ・ファーマコロジカル・サ
イエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃ
ｉ.）１１巻、３７９−３８７頁（１９９０年）、シア
ダウン（Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ）、Ｍ.Ｊ.ら、サイエンス
（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４７巻、
５７１−５７４頁（１９９０年）。しかし、治療に有用
であるためには、きっ抗体は、通常血液脳障壁を通って
末梢から入って、ＣＮＳに近づかねばならない。ほとん
どのきっ抗体は生理学的ｐＨでイオン化された基をも
ち、したがって、血液脳障壁に殆ど浸透しない。対照的
に、ＤＤＨＢおよびその誘導体は電荷されず、中性ｐＨ
で非常に脂肪親和性であるが、これはそれらが多くのき
っ抗体よりずっと容易に脳に入り得ることを示唆してい
る。
【０１１７】ＮＭＤＡ受容体の場合、ＣＮＳ中に浸透す
る必要性から、ＮＭＤＡによってゲートされるイオンチ
ャンネルを遮断することによって働くフェンシクリジン
およびジゾシルピンのような疎水性の非きっ抗的きっ抗
体が注目されてきた。これらの化合物は神経保護的であ
るが、自己投与の増強および直接有害作用の可能性を含
む（オルニー（Ｏｌｎｅｙ）Ｊ.Ｗ.ら、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４４巻、１３
６０−１３６２頁（１９８９年））、副作用も伴う（ウ
ィレット（Ｗｉｌｌｅｔｓ）Ｊ.ら、トレンズ・ファー
マコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ.Ｓｃｉ.）１１巻、４２３−４２８頁（１９９
０年）。最近の研究（ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｓ）ら
による研究、トレンズ・ファーマコロジカル・サイエン
ス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.）１１
巻、４２３−４２８頁（１９９０年））は、ＮＭＤＡき
っ抗体が、フェンシクリジンおよび関連の化合物の特徴
である望ましくない類幻覚作用をほとんど伴わない異な
る活動形態を示すことを示唆している。
る必要性から、ＮＭＤＡによってゲートされるイオンチ
ャンネルを遮断することによって働くフェンシクリジン
およびジゾシルピンのような疎水性の非きっ抗的きっ抗
体が注目されてきた。これらの化合物は神経保護的であ
るが、自己投与の増強および直接有害作用の可能性を含
む（オルニー（Ｏｌｎｅｙ）Ｊ.Ｗ.ら、サイエンス（Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）２４４巻、１３
６０−１３６２頁（１９８９年））、副作用も伴う（ウ
ィレット（Ｗｉｌｌｅｔｓ）Ｊ.ら、トレンズ・ファー
マコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ.Ｓｃｉ.）１１巻、４２３−４２８頁（１９９
０年）。最近の研究（ウィレット（Ｗｉｌｌｅｔｓ）ら
による研究、トレンズ・ファーマコロジカル・サイエン
ス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.Ｓｃｉ.）１１
巻、４２３−４２８頁（１９９０年））は、ＮＭＤＡき
っ抗体が、フェンシクリジンおよび関連の化合物の特徴
である望ましくない類幻覚作用をほとんど伴わない異な
る活動形態を示すことを示唆している。
【０１１８】前記のように、最近の研究は（メルドラム
（Ｍｅｌｄｒｕｍ）、Ｂ.ら、トレンズ・ファーマコロ
ジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.Ｓｃｉ.）１１巻、３７９−３８７頁（１９９０
年）、シアダウン（Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ）、Ｍ.Ｊ.ら、
サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）
２４７巻、５７１−５７４頁（１９９０年））は、ＮＭ
ＤＡおよび非ＮＭＤＡ受容体きっ抗体が別々に神経保護
に貢献し得ることを示している。４つの非置換親化合
物、キヌレン酸、インドール−２−カルボン酸、キノキ
サリン−２，３−ジオンおよび２，５−ジヒドロ−２，
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
（ＤＤＨＢ）、ＤＤＨＢはグリシンアロステリック部
位、ＮＭＤＡ認識部位、および非ＮＭＤＡ受容体で最も
顕著な親和性をもつ。ＮＭＤＡ（グリシン）および非Ｎ
ＭＤＡ受容体で２重の働きをもつきっ抗体は神経機能の
低下を起こしがちであるが、それらは局所貧血中に起る
病理学的機構の異質性に対抗するのに特に価値があるこ
とがわかった。この発明の予備実験はＤＤＨＢがインビ
トロおよびインビボのどちらの分析検査においても神経
保護的であることを示している。この発明をここに完全
に記載したが、当業界の技術者は、同じものが広い範囲
の条件、公式化、他のパラメーターの中で行なわれ得、
それはこの発明の範囲またはそれの具体例を制限するも
のでないことを理解されるだろう。この明細書中に引用
された全ての特許および文献は参考のためにこの明細書
中に全部を取り入れた。
（Ｍｅｌｄｒｕｍ）、Ｂ.ら、トレンズ・ファーマコロ
ジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ.Ｓｃｉ.）１１巻、３７９−３８７頁（１９９０
年）、シアダウン（Ｓｈｅａｒｄｏｗｎ）、Ｍ.Ｊ.ら、
サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）（ワシントン、Ｄ.Ｃ.）
２４７巻、５７１−５７４頁（１９９０年））は、ＮＭ
ＤＡおよび非ＮＭＤＡ受容体きっ抗体が別々に神経保護
に貢献し得ることを示している。４つの非置換親化合
物、キヌレン酸、インドール−２−カルボン酸、キノキ
サリン−２，３−ジオンおよび２，５−ジヒドロ−２，
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
（ＤＤＨＢ）、ＤＤＨＢはグリシンアロステリック部
位、ＮＭＤＡ認識部位、および非ＮＭＤＡ受容体で最も
顕著な親和性をもつ。ＮＭＤＡ（グリシン）および非Ｎ
ＭＤＡ受容体で２重の働きをもつきっ抗体は神経機能の
低下を起こしがちであるが、それらは局所貧血中に起る
病理学的機構の異質性に対抗するのに特に価値があるこ
とがわかった。この発明の予備実験はＤＤＨＢがインビ
トロおよびインビボのどちらの分析検査においても神経
保護的であることを示している。この発明をここに完全
に記載したが、当業界の技術者は、同じものが広い範囲
の条件、公式化、他のパラメーターの中で行なわれ得、
それはこの発明の範囲またはそれの具体例を制限するも
のでないことを理解されるだろう。この明細書中に引用
された全ての特許および文献は参考のためにこの明細書
中に全部を取り入れた。
【図１】 ２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンが、カイナート(Ａ)ま
たはＭＤＡ＋グリシン(Ｂ)で誘起される膜電流を、保持
電位＋５０mＶおよび−８０mＶで阻害することを示すグ
ラフである。
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンが、カイナート(Ａ)ま
たはＭＤＡ＋グリシン(Ｂ)で誘起される膜電流を、保持
電位＋５０mＶおよび−８０mＶで阻害することを示すグ
ラフである。
【図２】 図Ａはカイナートにより活性化した対照電流
を示すグラフを表す。図２Ｂは、８−メチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピンによる、カイナートで活性化したカイナ
ート電流の競合拮抗を示すグラフである。
を示すグラフを表す。図２Ｂは、８−メチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピンによる、カイナートで活性化したカイナ
ート電流の競合拮抗を示すグラフである。
【図３】 カイナート単独(○)または８−メチル−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン(▲)、８−メチル−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン(■)、もしくは８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン(●)の存在下の濃度−反応性の関係を示すグラフ
である。
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン(▲)、８−メチル−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン(■)、もしくは８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン(●)の存在下の濃度−反応性の関係を示すグラフ
である。
【図４】 Ｌ−グルタミン酸塩で活性化した初期の一過
性の電流を、８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンが阻害
することを示すグラフである。
性の電流を、８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンが阻害
することを示すグラフである。
【図５】 ８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンが、Ｌ−
グルタミン酸塩で活性化した初期の一過性の電流を阻害
することを示す棒グラフである。
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンが、Ｌ−
グルタミン酸塩で活性化した初期の一過性の電流を阻害
することを示す棒グラフである。
【図６】 ８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによる、
Ｌ−グルタミン酸塩で活性化した定常電流の競合拮抗を
示すグラフである。
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによる、
Ｌ−グルタミン酸塩で活性化した定常電流の競合拮抗を
示すグラフである。
【図７】 グルタミン酸塩単独((○)または８−メチル
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン(▲)、２０μＭの８−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン(■)、もしくは５０μＭの８−メ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)の存在下の濃度−反応
性の関係を示すグラフである。
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン(▲)、２０μＭの８−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン(■)、もしくは５０μＭの８−メ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン(●)の存在下の濃度−反応
性の関係を示すグラフである。
【図８】 ８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによる、
非ＮＭＤＡ受容体におけるカイナート(Ａ)およびグルタ
ミン酸塩(Ｂ)の定常電流の活性化に対する競合拮抗を示
すグラフである。
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによる、
非ＮＭＤＡ受容体におけるカイナート(Ａ)およびグルタ
ミン酸塩(Ｂ)の定常電流の活性化に対する競合拮抗を示
すグラフである。
【図９】 ８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによる、
ＮＭＤＡ受容体におけるグリシン相乗の競合拮抗を示す
グラフである。
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによる、
ＮＭＤＡ受容体におけるグリシン相乗の競合拮抗を示す
グラフである。
【図１０】 グリシン単独(○)または８−メチル−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン(▲)、８−メチル−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン(■)もしくは８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン(●)の存在下の濃度−反応性の関係を示すグラフで
ある。
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン(▲)、８−メチル−２,５−ジヒド
ロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズ
アゼピン(■)もしくは８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン(●)の存在下の濃度−反応性の関係を示すグラフで
ある。
【図１１】 ８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによ
る、ＮＭＤＡ受容体のグリシンアロステリック部位にお
けるグリシン活性化に対する競合拮抗を示すグラフであ
る。
オクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによ
る、ＮＭＤＡ受容体のグリシンアロステリック部位にお
けるグリシン活性化に対する競合拮抗を示すグラフであ
る。
【図１２】 ＮＭＤＡの濃度を上昇させると、アロステ
リック相乗作用部位でグリシンのＥＣ50を低下させるこ
とを示すグラフである。
リック相乗作用部位でグリシンのＥＣ50を低下させるこ
とを示すグラフである。
【図１３】 ８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによ
る、ＮＭＤＡ認識部位の拮抗を示すグラフである。
オクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンによ
る、ＮＭＤＡ認識部位の拮抗を示すグラフである。
【図１４】 ＮＭＤＡ＋１mＭのＤ−セリン(○)に対す
る、および５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン(●)の存在下の濃度−反応性の関係を示すグラフで
ある。
る、および５０μＭの８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン(●)の存在下の濃度−反応性の関係を示すグラフで
ある。
【図１５】 ２,５−ジヒドロ−２,５−ジオクソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、４−ブロモ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、および７−メチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピンによるカイナートの拮抗を示すグラフであ
る。
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、４−ブロモ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、および７−メチル−２,５−ジヒ
ドロ−２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベン
ズアゼピンによるカイナートの拮抗を示すグラフであ
る。
【図１６】 ７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、４−
ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオクソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のグリシンアロステリッ
ク部位における拮抗を示すグラフである。
オクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、４−
ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオクソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のグリシンアロステリッ
ク部位における拮抗を示すグラフである。
【図１７】 ７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、４−
ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオクソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のアゴニスト認識部位に
おける拮抗を示すグラフである。
オクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、４−
ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオクソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオクソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンによる、ＮＭＤＡ受容体のアゴニスト認識部位に
おける拮抗を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (71)出願人 592246831 ケントン・ジェイ・シュワルツ Ｋｅｎｔｏｎ Ｊ． ＳＷＡＲＴＺ アメリカ合衆国02144マサチューセッツ州 スメールビル、ハイ・ストリート15番 (71)出願人 592246842 ウォルター・ジェイ・コロシェッツ Ｗａｌｔｅｒ Ｊ． ＫＯＲＯＳＨＥＴＺ アメリカ合衆国02186マサチューセッツ州 ミルトン、ジェラルド・ロード140番 (71)出願人 592246853 アラン・エイチ・リーズ Ａｌｕｎ Ｈ． ＲＥＥＳ カナダ、オンタリオ・ケイ０エル・２エイ チオー、レイクフィールド、ピー・オー・ ボックス1204番 （ルート・ナンバー３) (71)出願人 592246864 ジェイムズ・イー・ヒュットナー Ｊａｍｅｓ Ｅ． ＨＵＥＴＴＮＥＲ アメリカ合衆国93122ミズーリ州グレンデ イル、ブラウネル・アベニュー931番 (72)発明者 エッカード・ウェーバー アメリカ合衆国92651カリフォルニア州ラ グナ・ビーチ、デル・マル・アベニュー 1560番 (72)発明者 ジョン・エフ・ダブリュー・キーナ アメリカ合衆国97405オレゴン州ユージー ン、オニックス・ストリート3854番 (72)発明者 ケントン・ジェイ・シュワルツ アメリカ合衆国02144マサチューセッツ州 スメールビル、ハイ・ストリート15番 (72)発明者 ウォルター・ジェイ・コロシェッツ アメリカ合衆国02186マサチューセッツ州 ミルトン、ジェラルド・ロード140番 (72)発明者 アラン・エイチ・リーズ カナダ、オンタリオ・ケイ０エル・２エイ チオー、レイクフィールド、ピー・オー・ ボックス1204番 （ルート・ナンバー３) (72)発明者 ジェイムズ・イー・ヒュットナー アメリカ合衆国93122ミズーリ州グレンデ イル、ブラウネル・アベニュー931番
Claims (61)
- 【請求項１】 処置を必要とする動物に、式： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、血糖減少症また
は手術に関連する、神経損傷の処置または予防の方法。 - 【請求項２】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素また
はハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1およ
びＲ5−Ｒ7が水素である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−ジ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８−
ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−ト
リフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ
−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロ
ロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフル
オロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリク
ロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−ジ
フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,８
−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９−
テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−
８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブロ
モ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフル
オロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−
フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ−
６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフルオ
ロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ−
８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−
ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−ニ
トロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブロ
モ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フル
オロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項１記載の方法。 - 【請求項４】 上記化合物が、２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンおよび６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンか
らなる群から選択される、請求項１記載の方法。 - 【請求項５】 処置を必要とする動物に、式： 【化２】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、発作、虚血、ＣＮＳ外傷、血糖減少症また
は手術に関連する、神経損傷の処置または予防の方法。 - 【請求項６】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−ジ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８−
ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−ト
リフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ
−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロ
ロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフル
オロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリク
ロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−ジ
フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,８
−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９−
テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−
８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブロ
モ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフル
オロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−
フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ−
６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフルオ
ロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ−
８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−
ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−ニ
トロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブロ
モ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フル
オロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項５記載の方法。 - 【請求項７】 上記神経損傷が、手術中または直後に気
泡が生じる結果として生じるものである、請求項１また
は５記載の方法。 - 【請求項８】 上記神経損傷が、心肺バイパス手術の結
果として生じるものである、請求項１または５記載の方
法。 - 【請求項９】 上記神経損傷が、頸動脈内膜切除手術の
結果として生じるものである、請求項１または５記載の
方法。 - 【請求項１０】 上記神経損傷が、痴呆症をもたらす多
発性発作の結果として生じるものである、請求項１また
は５記載の方法。 - 【請求項１１】 処置を必要とする動物に、式： 【化３】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハ
ンチントン病およびダウン症候群から選択される神経退
行性疾患の処置および予防の方法。 - 【請求項１２】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素ま
たはハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1お
よびＲ5−Ｒ7が水素である、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１３】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項１１記載の方
法。 - 【請求項１４】 上記化合物が、２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンおよび６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項１１記載の方法。 - 【請求項１５】 処置を必要とする動物に、式： 【化４】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、アルツハイマー病、筋萎縮側索硬化症、ハ
ンチントン病およびダウン症候群から選択される神経退
行性疾患の処置および予防の方法。 - 【請求項１６】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項１５記載の方
法。 - 【請求項１７】 処置を必要とする動物に、式： 【化５】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、刺激性アミノ酸の高活性による不利な結果
の処置および予防の方法。 - 【請求項１８】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素ま
たはハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1お
よびＲ5−Ｒ7が水素である、請求項１７記載の方法。 - 【請求項１９】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項１７記載の方
法。 - 【請求項２０】 上記化合物が、２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンおよび６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項１８記載の方法。 - 【請求項２１】 処置を必要とする動物に、式： 【化６】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、刺激性アミノ酸の高活性による不利な結果
の処置および予防の方法。 - 【請求項２２】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項２１記載の方
法。 - 【請求項２３】 処置を必要とする動物に、式： 【化７】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、ＮＭＤＡ受容体の高活性による不利な結果
の処置および予防の方法。 - 【請求項２４】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素ま
たはハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1お
よびＲ5−Ｒ7が水素である請求項２３記載の方法。 - 【請求項２５】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項２３記載の方
法。 - 【請求項２６】 上記化合物が、２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンおよび６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項２４記載の方法。 - 【請求項２７】 処置を必要とする動物に、式： 【化８】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、ＮＭＤＡ受容体の高活性による不利な結果
の処置および予防の方法。 - 【請求項２８】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロ
ロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−ジ
ヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベ
ンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフル
オロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリク
ロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−ジ
フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,８
−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９−
テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−
８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブロ
モ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフル
オロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−
フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ−
６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフルオ
ロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ−
８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジ
オキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−
ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−ニ
トロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブロ
モ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フル
オロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項２７記載の方法。 - 【請求項２９】 処置を必要とする動物に、式： 【化９】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、慢性の疼痛の処置および予防の方法。 - 【請求項３０】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素ま
たはハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1お
よびＲ5−Ｒ7が水素である、請求項２９記載の方法。 - 【請求項３１】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項２９記載の方
法。 - 【請求項３２】 上記化合物が、２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンおよび６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項３０記載の方法。 - 【請求項３３】 処置を必要とする動物に、式： 【化１０】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、慢性の疼痛の処置および予防の方法。 - 【請求項３４】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項３３記載の方
法。 - 【請求項３５】 上記慢性の疼痛が上記動物の手術の結
果によるものである、請求項２９または３３記載の方
法。 - 【請求項３６】 処置を必要とする動物に、式： 【化１１】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、不安の処置および予防の方法。 - 【請求項３７】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素ま
たはハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1お
よびＲ5−Ｒ7が水素である請求項３６記載の方法。 - 【請求項３８】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項３６記載の方
法。 - 【請求項３９】 上記化合物が、２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンおよび６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項３８記載の方法。 - 【請求項４０】 処置を必要とする動物に、式： 【化１２】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、不安の処置または予防の方法。 - 【請求項４１】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項４０記載の方
法。 - 【請求項４２】 処置を必要とする動物に、式： 【化１３】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、痙攣の処置および予防の方法。 - 【請求項４３】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素ま
たはハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1お
よびＲ5−Ｒ7が水素である請求項４２記載の方法。 - 【請求項４４】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項４２記載の方
法。 - 【請求項４５】 上記化合物が、２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンおよび６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項４３記載の方法。 - 【請求項４６】 処置を必要とする動物に、式： 【化１４】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、痙攣の処置および予防の方法。 - 【請求項４７】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項４６記載の方
法。 - 【請求項４８】 処置を必要とする動物に、式： 【化１５】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、麻酔導入の方法。 - 【請求項４９】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素ま
たはハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1お
よびＲ5−Ｒ7が水素である請求項４８記載の方法。 - 【請求項５０】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項４８記載の方
法。 - 【請求項５１】 上記化合物が、２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピ
ン、４−ブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−メチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、８−メチル−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピンおよび６,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,
５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン
からなる群から選択される、請求項４９記載の方法。 - 【請求項５２】 処置を必要とする動物に、式： 【化１６】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である〕で示される化合物を有効量投与する
ことを含む、麻酔導入の方法。 - 【請求項５３】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項５２記載の方
法。 - 【請求項５４】 上記化合物が薬学的に許容される担体
を含む医薬組成物の一部として投与されるときの請求項
１、５、１１、１５、１７、２１、２３、２７、２９、
３３、３６、４０、４２、４６、４８および５２のいず
れか１項記載の方法。 - 【請求項５５】 式： 【化１７】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である（但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のう
ち少なくとも１つがハロ、ハロアルキル、アリール、ニ
トロ、アミノまたはアジド基であるか、またはＲ6が水
素以外である）〕で示される化合物。 - 【請求項５６】 Ｒ2がハロまたはニトロ、Ｒ3が水素ま
たはハロ、Ｒ4がハロまたはハロアルキルおよび、Ｒ1お
よびＲ5−Ｒ7が水素である請求項５５記載の化合物。 - 【請求項５７】 上記化合物が、６−ニトロ−７,８−
ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒ
ドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８
−ジブロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−
トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロ
モ−７,８−ジクロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ク
ロロ−７−ニトロ−８−トリフルオロメチル−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−
ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,
８−ジフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９
−テトラフルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ
−８−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−
３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブ
ロモ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフ
ルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８
−フルオロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフル
オロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ
−８−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−
ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７
−ブロモ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ
−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズア
ゼピン、７−フルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−
ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブ
ロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ
−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フ
ルオロ−７−ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピンからなる群から選択される、請求項５５記載の化合
物。 - 【請求項５８】 ７−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
８−メチル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−
ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび６,８−ジク
ロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−３−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピンからなる群から選択される
化合物。 - 【請求項５９】 式： 【化１８】 〔式中、 Ｒ1は水素、ハロ、ハロアルキル、アルキル、アリー
ル、複素環基、ヘテロアリール基、ニトロ、アミノまた
はアジド；Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は水素、ハロ、ハロ
アルキル、アリール、複素環基、ヘテロアリール基、ア
ルキル、ニトロ、アミノまたはアジド；Ｒ6は水素、ア
リール、複素環基、ヘテロアリール基、アルキル、アミ
ノ、−ＣＨ2ＣＯＮＨＡｒ、−ＮＨＣＯＮＨＡｒ、−Ｎ
ＨＣＯＣＨ2Ａｒ、−ＣＯＣＨ2Ａｒ、ヒドロキシ、アル
コキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、シクロア
ルキルアルコキシまたはアシルオキシ（式中、Ａｒはア
リール基、複素環基またはヘテロアリール基）および；
Ｒ7は水素である（但し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5のう
ち少なくとも１つがハロ、ハロアルキル、アリール、ニ
トロ、アミノまたはアジド基であるか、またはＲ6が水
素以外である）〕で示される化合物。 - 【請求項６０】 ６−ニトロ−７,８−ジクロロ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン、６−ニトロ−７,８−ジブロモ−２,
５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１
Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−トリフルオロメ
チル−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,８−ジ
クロロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒド
ロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−７−ニト
ロ−８−トリフルオロメチル−２,５−ジヒドロ−２,５
−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、
６−クロロ−９−ニトロ−８−トリフルオロメチル−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８−トリクロロ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン、６−クロロ−７,８−ジフルオロ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−７,８−ジフルオ
ロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,７,８,９−テトラフル
オロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−クロロ−８−フルオ
ロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキ
シ−１Ｈ−ベンズアゼピン、６,８−ジブロモ−２,５−
ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−
ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−トリフルオロメチル
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン、６−ブロモ−８−フルオロ−
２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−
１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジブロモ−６−ニトロ
−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ
−１Ｈ−ベンズアゼピン、７,８−ジフルオロ−６−ニ
トロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−クロロ−８−ブロモ
−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４
−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−ブロモ−８
−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオ
キソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピン、７−フ
ルオロ−８−クロロ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−
２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼ
ピン、８−フルオロ−７−クロロ−６−ニトロ−２,５
−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ
−ベンズアゼピン、７−フルオロ−８−ブロモ−６−ニ
トロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキソ−４−ヒドロ
キシ−１Ｈ−ベンズアゼピンおよび８−フルオロ−７−
ブロモ−６−ニトロ−２,５−ジヒドロ−２,５−ジオキ
ソ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズアゼピンからなる群
から選択される、化合物。 - 【請求項６１】 請求項５５〜６０のいずれか１項記載
の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95368992A | 1992-09-30 | 1992-09-30 | |
| US953689 | 1992-09-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06192231A true JPH06192231A (ja) | 1994-07-12 |
Family
ID=25494399
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP32050692A Pending JPH06192231A (ja) | 1992-09-30 | 1992-11-30 | ２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１ｈ−ベンズアゼピン類およびこれらの用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06192231A (ja) |
-
1992
- 1992-11-30 JP JP32050692A patent/JPH06192231A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gallily et al. | Protection against septic shock and suppression of tumor necrosis factor α and nitric oxide production by dexanabinol (HU-211), a nonpsychotropic cannabinoid | |
| US20100317691A1 (en) | Isoquinolone compounds as subtype-selective agonists for melatonin receptors mt1 and mt2 | |
| JP2021169521A (ja) | 痛覚過敏を治療する方法 | |
| WO2007056388A2 (en) | Compositions and methods for modulating poly (adp-ribose) polymerase activity | |
| HUE032948T2 (en) | Opioid receptor ligands and methods of using and making same | |
| JPS6154A (ja) | 抗アレルギー、抗喘息及び抗炎症剤としてのフエニルアセトアミド | |
| JP2021073257A (ja) | 疼痛の治療 | |
| Malik et al. | Synthesis, characterization, in-silico, and pharmacological evaluation of new 2-amino-6‑trifluoromethoxy benzothiazole derivatives | |
| US6756394B1 (en) | Small molecule inhibitors of necrosis | |
| Manera et al. | Rational design, synthesis, and pharmacological properties of new 1, 8-naphthyridin-2 (1 H)-on-3-carboxamide derivatives as highly selective cannabinoid-2 receptor agonists | |
| US5652368A (en) | 1,2,3,4-tetrahydroquinoline 2,3,4-trione-3 or 4-oximes | |
| Wei et al. | Discovery of cinnamamide-barbiturate hybrids as a novel class of Nrf2 activator against myocardial ischemia/reperfusion injury | |
| WO2020053377A1 (en) | A gabaa receptor ligand | |
| EP3325479A1 (en) | LIGANDS SELECTIVE TO ALPHA 6 SUBUNIT-CONTAINING GABAa RECEPTORS ANS THEIR METHODS OF USE | |
| Paulus et al. | Circadian rhythms of clock gene expression in the cerebellum of serotonin-deficient Pet-1 knockout mice | |
| JPH06192231A (ja) | ２，５−ジヒドロ−２，５−ジオキソ−１ｈ−ベンズアゼピン類およびこれらの用途 | |
| JPH08507534A (ja) | ４−ヒドロキシ−３−ニトロ−１，２−ジヒドロキノリン−２−オン類、及びその興奮性アミノ酸及びグリシン受容体アンタゴニストとしての使用 | |
| EP3750904A1 (en) | Therapeutic drug for neurodegenerative disease and application thereof | |
| KR19990034285A (ko) | 항암활성을 갖는 육두구 추출물 | |
| WO1994007500A1 (en) | 2,5-dihydro-2,5-dioxo-1h-azepines and 2,5-dihydro-2-oxo-1h-azepines and the use thereof as excitatory amino acid and glycine receptor antagonists | |
| KR20040049307A (ko) | 학습능력 및 기억능력의 증진 방법, 및 기억상실의 치료방법 | |
| JP2003238405A (ja) | 敗血症の処置に使用される薬剤組成物 | |
| JP2002532554A (ja) | Ｔ細胞活性を調節するためのサイクリックアデノシンニリン酸リボース類似体 | |
| RU2799454C2 (ru) | Терапевтический препарат для лечения нейродегенеративных заболеваний и его применение | |
| WO2024167856A1 (en) | Method for treating nervous system disorders using boldine and analogs thereof |