JPH06199793A - 新規なピリジル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法 - Google Patents

新規なピリジル誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法

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JPH06199793A
JPH06199793A JP4331452A JP33145292A JPH06199793A JP H06199793 A JPH06199793 A JP H06199793A JP 4331452 A JP4331452 A JP 4331452A JP 33145292 A JP33145292 A JP 33145292A JP H06199793 A JPH06199793 A JP H06199793A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 有益な薬理学的性質、特に抗血栓作用を有す
るピリジル誘導体を提供することにある。 【構成】５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロプ
ロピル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸、５Ｅ−６−（３−（２−シアノ
−３−tert. ブチル−グアニジノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、５Ｅ−６−（３−
（２−シアノ−３−シクロペンチル−グアニジノ）フェ
ニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、５Ｅ
−６−（３−（２−シアノ−３−イソプロピル−グアニ
ジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセ
ン酸、５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（エキソ−
ノルボルン−２−イル）グアニジノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、及びこれらの類縁
体を含むピリジル誘導体、その鏡像体、その異性体並び
にこれらの塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なピリジル誘導体、
これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法に
関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式：
【０００３】
【化７】
【０００４】により表される新規なピリジル誘導体、そ
の鏡像体、これらのシス異性体及びトランス異性体（Ｒ
4 及びＲ5 が一緒になって炭素−炭素結合を表す場合）
並びにこれらの塩に関する。
【０００５】［式中、ｎは数２、３、４または５を表
し、Ａは炭素−窒素結合または必要により１個もしくは
２個のアルキル基により置換されていてもよい直鎖C1-4
アルキレン基を表し、Ｘはニトロメチレン基、必要によ
りＲ9 基により置換されていてもよいシアノメチレン
基、または式＝Ｎ−Ｒ10の基を表し、Ｒ9 はテトラゾリ
ル基を除いて下記のＲ7 に関して示された意味を有し、
かつＲ10はシアノ基、アルカンスルホニル基、フェニル
スルホニル基、フェニルアルカンスルホニル基、アミノ
スルホニル基、アルキルアミノスルホニル基、ジアルキ
ルアミノスルホニル基、フェニルカルボニル基、アミノ
カルボニル基、アルキルアミノカルボニル基またはジア
ルキルアミノカルボニル基を表し、Ｙはアルコキシ基、
フェノキシ基、アルキルチオ基もしくはフェニルチオ基
または式−Ｒ1 ＮＲ2 の基（式中、Ｒ1 は水素原子、直
鎖もしくは分枝C1-10 アルキル基（これは２位、３位ま
たは４位でヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基
またはジアルキルアミノ基により置換されていてもよ
い）、C1-4アルキル基（これはフェニル基またはピリジ
ル基により置換されており、更に２位、３位または４位
でヒドロキシ基により置換されていてもよい）、C3-4シ
クロアルキル基、C5-8シクロアルキル基（エチレンブリ
ッジはｏ−フェニレン基により置換されていてもよ
い）、必要により１個、２個もしくは３個のアルキル基
により置換されていてもよいC6-8ビシクロアルキル基、
またはアダマンチル基、アルコキシ基もしくはトリメチ
ルシリルアルキル基を表し、Ｒ2 は水素原子または直鎖
アルキル基を表し、またはＲ1 及びＲ2 はそれらの間の
窒素原子と一緒になって環状C4-6アルキレンイミノ基
（これは１個もしくは２個のアルキル基またはフェニル
基により置換されていてもよく、更に３，４−位のエチ
レンブリッジがｏ−フェニレン基により置換されていて
もよい）を表し、またはそれらはモルホリノ基または必
要により４位でC1-3アルキル基もしくはフェニル基によ
り置換されていてもよいピペラジノ基を表す）を表し、
【０００６】Ｒ3 は水素原子またはC1-3アルキル基を表
し、Ｒ4 及びＲ5 は夫々水素原子を表し、または一緒に
なって炭素−炭素結合を表し、Ｒ6 は必要により３位ま
たは４位でアルキル基により置換されていてもよいピリ
ジル基を表し、Ｒ7 はシアノ基、テトラゾリル基、アミ
ノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基またはジ
アルキルアミノカルボニル基、生体内で代謝によりカル
ボキシ基に変換し得る基を表し、またはＹがＲ1 ＮＲ2
−基を表す場合には、Ｒ7 はカルボキシ基を表してもよ
い、Ｒ8 は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子
もしくはヨウ素原子またはアルキル基、アルコキシ基も
しくはトリフルオロメチル基を表し、全ての上記のアル
キル部分及びアルコキシ部分は、特にことわらない限
り、１〜３個の炭素原子を含んでもよく、また全ての上
記のフェニル核は、特にことわらない限り、フッ素原
子、塩素原子もしくは臭素原子またはアルキル基、ヒド
ロキシ基、アルコキシ基、フェニル基、ニトロ基、アミ
ノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、アルカ
ノイルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ
カルボニル基、アミノカルボニル基、アルキルアミノカ
ルボニル基、ジアルキルアミノカルボニル基、トリフル
オロメチル基、アルカノイル基、アミノスルホニル基、
アルキルアミノスルホニル基もしくはジアルキルアミノ
スルホニル基により一置換または二置換されていてもよ
く、かつこれらの置換基は同じであってもよく、また異
なっていてもよい］
【０００７】先に使用された“in vivo で代謝によりカ
ルボキシ基に変換される基”という用語は、例えば、下
記の式のそのエステルである。 −ＣＯ−ＯＲ’、−ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ”）−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ''' 及び−ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ”）−Ｏ−ＣＯ−Ｏ
Ｒ''' （式中、Ｒ’は直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基、C5-7
シクロアルキル基、ベンジル基、１−フェニルエチル
基、２−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、
メトキシメチル基またはシンナミル基を表し、Ｒ”は水
素原子またはメチル基を表し、かつＲ''' は直鎖もしく
は分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアルキル基、フェニ
ル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニ
ルエチル基または３−フェニルプロピル基を表す）
【０００８】上記の一般式Ｉの化合物（式中、Ｙはアル
コキシ基、フェノキシ基、アルキルチオ基またはフェニ
ルチオ基を表す）は一般式Ｉの化合物（式中、ＹはＲ1
ＮＲ 2 −基を表す）を調製するための中間体生成物であ
り、そして上記の一般式Ｉの化合物（式中、Ｒ7 はシア
ノ基を表す）は一般式の化合物（式中、Ｒ7 はテトラゾ
リル基を表す）を調製するための中間体生成物である。
一般式Ｉの化合物（式中、ＹはＲ1 ＮＲ2 −基を表す）
は、特に、抗血栓作用を有し、更にまたこれらの新規化
合物はトロンボキサン拮抗物質（ＴＲＡ）及びトロンボ
キサン合成インヒビター（ＴＳＨ）であり、こうしてま
たトロンボキサンにより媒介される作用を抑制する。更
にまた、それらは肺中のPGE2生産及びヒト血小板中のPG
D2、PGE2及びPGF2α生産に対して作用を有する。
【０００９】こうして、本発明は上記の一般式Ｉの新規
な中間体生成物、その鏡像体、これらのシス異性体及び
トランス異性体（Ｒ4 及びＲ5 が一緒になって炭素−炭
素結合を表す場合）並びにこれらの塩に関するだけでな
く、有益な薬理学的性質を有する上記の式Ｉの新規化合
物、無機または有機の酸または塩基とのその塩、更に特
別には医薬上の使用のためにこれらの生理学上許される
塩、これらの化合物を含む医薬組成物並びにそれらの調
製法に関する。
【００１０】前記の基の定義により包含される意味の例
として、Ａはメチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン
基、ｎ−ブチレン基、α−メチル−エチレン基、α−メ
チル−ｎ−プロピレン基、α−エチル−ｎ−プロピレン
基、α−ｎ−プロピル−ｎ−プロピレン基、α，α−ジ
メチル−ｎ−プロピレン基、α，α−ジエチル−ｎ−プ
ロピレン基、β−メチル−ｎ−プロピレン基、γ−メチ
ル−ｎ−プロピレン基、α−メチル−ｎ−ブチレン基ま
たはα，α−ジメチル−ｎ−ブチレン基を表してもよ
く、（これらのインデックスはフェニル基に関する）、
【００１１】Ｒ1 は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブ
チル基、tert. ブチル基、1,1,3,3-テトラメチルブチル
基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル
基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、
ｎ−デシル基、ベンジル基、２−フェニル−エチル基、
３−フェニルプロピル基、ピリジルメチル基、２−ピリ
ジルエチル基、３−ピリジルプロピル基、２−ヒドロキ
シ−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−１−メチ
ル−２−フェニルエチル基、２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチル基、シクロプロピル基、シクロブチル
基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプ
チル基、シクロオクチル基、インダン−１−イル基、イ
ンダン−２−イル基、1,2,3,4-テトラヒドロ-1- ナフチ
ル基、1,2,3,4-テトラヒドロ-2- ナフチル基、２−ヒド
ロキシエチル基、３−ヒドロキシ−ｎ−プロピル基、４
−ヒドロキシ−ｎ−ブチル基、２−ヒドロキシ−イソプ
ロピル基、ヒドロキシ−tert.ブチル基、エキソ−ノル
ボルニル基、エンド−ノルボルニル基、１−アダマンチ
ル基、２−アダマンチル基、メトキシ基、エトキシ基、
ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、２−アミノ−エ
チル基、３−アミノ−プロピル基、４−アミノ−ブチル
基、２−メチルアミノ−エチル基、３−メチルアミノ−
プロピル基、４−メチルアミノ−ブチル基、２−エチル
アミノ−エチル基、３−エチルアミノ−プロピル基、４
−エチルアミノ−ブチル基、２−ｎ−プロピルアミノ−
エチル基、３−ｎ−プロピルアミノ−プロピル基、４−
ｎ−プロピルアミノ−ブチル基、２−イソプロピルアミ
ノ−エチル基、３−イソプロピルアミノ−プロピル基、
４−イソプロピルアミノ−ブチル基、２−ジメチルアミ
ノ−エチル基、３−ジメチルアミノ−プロピル基、４−
ジメチルアミノブチル基、２−ジエチルアミノ−エチル
基、３−ジエチルアミノ−プロピル基、４−ジエチルア
ミノ−ブチル基、２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−エチル
基、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−プロピル基、４−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−ブチル基、トリメチルシリルメ
チル基、２−トリメチルシリルエチル基または３−トリ
メチルシリルプロピル基を表してもよく、
【００１２】Ｒ2 は水素またはメチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基もしくはイソプロピル基を表してもよく、
Ｒ1 及びＲ2 はそれらの間の窒素と一緒になってピロリ
ジノ、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、３−メチル
−ピペリジノ、３，３−ジメチル−ピペリジノ、４−フ
ェニル−ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ、Ｎ−メ
チル−ピペラジノ、Ｎ−エチル−ピペラジノ、Ｎ−プロ
ピル−ピペラジノ、Ｎ−フェニル−ピペラジノ、イソイ
ンドリン−２−イル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリ
ン-2- イルまたは1,3,4,5-テトラヒドロ-2H-ベンゾアゼ
ピン-2- イルもしくは1,2,4,5-テトラヒドロ-3H-ベンゾ
アゼピン-3- イルを表してもよく、Ｒ3 は水素原子また
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基もしくはイソプ
ロピル基を表してもよく、Ｒ6 は３−メチルピリジル-
(2)- 、３−エチルピリジル-(2)- 、３−ｎ−プロピル
ピリジル-(2)- 、３−イソプロピルピリジル-(2)- 、４
−メチルピリジル-(2)- 、４−エチルピリジル-(2)- 、
４−ｎ−プロピルピリジル-(2)- 、４−イソプロピルピ
リジル-(2)- 、５−メチルピリジル-(2)- 、５−エチル
ピリジル-(2)- 、５−ｎ−プロピルピリジル-(2)- 、５
−イソプロピルピリジル-(2)- 、４−メチルピリジル-
(3)- 、４−エチルピリジル-(3)- 、４−ｎ−プロピル
ピリジル-(3)- 、４−イソプロピルピリジル-(3)- 、５
−メチルピリジル-(3)- 、５−エチルピリジル-(3)- 、
５−ｎ−プロピルピリジル-(3)- 、５−イソプロピルピ
リジル-(3)- 、３−メチルピリジル-(4)- 、３−エチル
ピリジル-(4)- 、３−ｎ−プロピルピリジル-(4)- 、３
−イソプロピルピリジル-(4)- を表してもよく、
【００１３】Ｒ7 はシアノ基、１Ｈ−テトラゾリル基、
２Ｈ−テトラゾリル基、ヒドロキシカルボニル基、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロピ
ルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル
基、ｎ−ブチルオキシカルボニル基、イソブチルオキシ
カルボニル基、tert. ブチルオキシカルボニル基、ｎ−
ペンチルオキシカルボニル基、イソアミルオキシカルボ
ニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、シクロペン
チルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、１−フェニルエ
チルオキシカルボニル基、２−フェニルエチルオキシカ
ルボニル基、３−フェニルプロピルオキシカルボニル
基、メトキシメトキシカルボニル基、シンナミルオキシ
カルボニル基、アセトキシメトキシカルボニル基、プロ
ピオニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ブチリルオ
キシメトキシカルボニル基、イソブチリルオキシメトキ
シカルボニル基、ｎ−ペンタノイルオキシメトキシカル
ボニル基、イソペンタノイルオキシメトキシカルボニル
基、ピバロイルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ヘキ
サノイルオキシメトキシカルボニル基、シクロペンタノ
イルオキシメトキシカルボニル基、シクロヘキサノイル
オキシメトキシカルボニル基、フェニルアセトキシメト
キシカルボニル基、１−フェニルプロピオニルオキシメ
トキシカルボニル基、２−フェニルプロピオニルオキシ
メトキシカルボニル基、３−フェニルブチリルオキシメ
トキシカルボニル基、ベンゾイルオキシメトキシカルボ
ニル基、１−アセトキシエトキシカルボニル基、１−プ
ロピオニルオキシエトキシカルボニル基、１−ｎ−ブチ
リルオキシエトキシカルボニル基、１−イソブチリルオ
キシエトキシカルボニル基、１−ｎ−ペンタノイルオキ
シエトキシカルボニル基、
【００１４】１−イソペンタノイルオキシエトキシカル
ボニル基、１−ピバロイルオキシエトキシカルボニル
基、１−ｎ−ヘキサノイルオキシエトキシカルボニル
基、１−シクロペンタノイルオキシエトキシカルボニル
基、１−シクロヘキサノイルオキシエトキシカルボニル
基、１−フェニルアセトキシエトキシカルボニル基、１
−（１−フェニルプロピオニルオキシ）−エトキシカル
ボニル基、１−（２−フェニルプロピオニルオキシ）−
エトキシカルボニル基、１−（３−フェニルブチリルオ
キシ）−エトキシカルボニル基、１−ベンゾイルオキシ
エトキシカルボニル基、メトキシカルボニルオキシメト
キシカルボニル基、エトキシカルボニルオキシメトキシ
カルボニル基、ｎ−プロピルオキシカルボニルオキシメ
トキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニルオ
キシメトキシカルボニル基、ｎ−ブチルオキシカルボニ
ルオキシメトキシカルボニル基、イソブチルオキシカル
ボニルオキシメトキシカルボニル基、tert. ブチルオキ
シカルボニルオキシメトキシカルボニル基、ｎ−ペンチ
ルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、イソ
アミルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル基、
ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニ
ル基、シクロペンチルオキシカルボニルオキシメトキシ
カルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ
メトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニルオキ
シメトキシカルボニル基、１−フェニルエトキシカルボ
ニルオキシメトキシカルボニル基、２−フェニルエトキ
シカルボニルオキシメトキシカルボニル基、３−フェニ
ルプロピルオキシカルボニルオキシメトキシカルボニル
基、シンナミルオキシカルボニルオキシメトキシカルボ
ニル基、１−（メトキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）−エ
トキシカルボニル基、１−（ｎ−プロピルオキシカルボ
ニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（イソプロ
ピルオキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル
基、１−（ｎ−ブチルオキシカルボニルオキシ）−エト
キシカルボニル基、１−（イソブチルオキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル基、１−（tert. ブチル
オキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１
−（ｎ−ペンチルオキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、１−（イソアミルオキシカルボニルオキ
シ）−エトキシカルボニル基、
【００１５】１−（ｎ−ヘキシルオキシカルボニルオキ
シ）−エトキシカルボニル基、１−（シクロペンチルオ
キシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−
（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）−エトキシ
カルボニル基、シクロペンチルカルボニルオキシメトキ
シカルボニル基、（１，３−ジオキサ−２−オキソ−４
−メチル−シクロペンテン−５−イル）−メトキシカル
ボニル基、１−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）−
エトキシカルボニル基、１−（１−フェニルエトキシカ
ルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、１−（２−
フェニルエトキシカルボニルオキシ）−エトキシカルボ
ニル基、１−（３−フェニルプロピルオキシカルボニル
オキシ）−エトキシカルボニル基、１−（シンナミルオ
キシカルボニルオキシ）−エトキシカルボニル基、アミ
ノカルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルア
ミノカルボニル基、ｎ−プロピルアミノカルボニル基、
イソプロピルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカル
ボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジ−ｎ−プロ
ピルアミノカルボニル基またはジイソプロピルアミノカ
ルボニル基を表してもよく、
【００１６】Ｒ8 は水素原子、フッ素原子、塩素原子、
臭素原子もしくはヨウ素原子またはメチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、メトキシ基、エ
トキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基もしく
はトリフルオロメチル基を表してもよく、 Ｒ9 はテト
ラゾリル基を除いて先にＲ7 に関して示された意味を有
してもよく、Ｒ10はシアノ基、メタンスルホニル基、エ
タンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパ
ンスルホニル基、フェニルスルホニル基、フェニルメタ
ンスルホニル基、２−フェニルエタンスルホニル基、３
−フェニルプロパンスルホニル基、アミノスルホニル
基、メチルアミノ−スルホニル基、エチルアミノスルホ
ニル基、イソプロピルアミノスルホニル基、ジメチルア
ミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ジ−
ｎ−プロピルアミノスルホニル基、Ｎ−エチル−メチル
アミノスルホニル基、フェニルカルボニル基、アミノカ
ルボニル基、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノ
カルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ジメ
チルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル
基、ジ−ｎ−プロピルアミノカルボニル基またはＮ−エ
チル−メチルアミノカルボニル基を表してもよい。
【００１７】しかしながら、上記の式Ｉの好ましい化合
物は、ｎが数２、３、４または５を表し、Ａが結合また
はエチレン基であり、Ｘがニトロメチレン基、必要によ
りＲ9 基により置換されていてもよいシアノメチレン
基、または式＝Ｎ−Ｒ10の基であり、Ｒ9 はテトラゾリ
ル基を除いて下記のＲ7 に関して示された意味を有し、
かつＲ10はシアノ基、フェニルスルホニル基またはアル
カンスルホニル基を表し、Ｙがフェノキシ基もしくはメ
チルチオ基またはＲ1 ＮＲ2 −基（式中、Ｒ1 は水素原
子、直鎖もしくは分枝C1-8アルキル基（これは２位、３
位または４位でヒドロキシ基またはジメチルアミノ基に
より置換されていてもよい）、C1-4アルキル基（これは
フェニル基またはピリジル基により置換されており、更
に２位、３位または４位でヒドロキシ基により置換され
ていてもよい）、C3-8シクロアルキル基、メトキシ基、
トリメチルシリルメチル基もしくはインダン−２−イル
基または必要により１個、２個もしくは３個のアルキル
基により置換されていてもよいビシクロヘプチル基であ
り、かつＲ2 が水素原子またはメチル基であり、または
Ｒ1 及びＲ2 がそれらの間の窒素原子と一緒になってピ
ペリジノ基（これは１個もしくは２個のメチル基または
フェニル基により置換されていてもよく、更に３，４−
位のエチレンブリッジがｏ−フェニレン基により置換さ
れていてもよい）を表し、またはそれらはモルホリノ基
または４位でフェニル基により置換されたピペラジノ基
を表す）を表し、
【００１８】Ｒ3 が水素原子またはメチル基を表し、Ｒ
4 及びＲ5 が夫々水素原子を表し、または一緒になって
別の炭素−炭素結合を表し、Ｒ6 が３−ピリジル基また
は４−ピリジル基を表し、かつＲ7 がシアノ基、カルボ
キシ基、テトラゾリル基、アルコキシカルボニル基、ア
ミノカルボニル基、アルキルアミノカルボニル基または
ジアルキルアミノカルボニル基（夫々がアルコキシ部分
及びアルキル部分中で１〜３個の炭素原子を有する）を
表し、Ｒ8 が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは
臭素原子またはアルキル基、アルコキシ基もしくはトリ
フルオロメチル基を表し、特にことわらない限り、全て
の上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は１〜３個の
炭素原子を含んでもよい、化合物、その鏡像体、これら
のシス異性体及びトランス異性体（Ｒ4 及びＲ5 が一緒
になって炭素−炭素結合を表す場合）並びにこれらの塩
である。
【００１９】しかしながら、式Ｉの特に好ましい化合物
は、ｎが数３を表し、Ａが結合またはエチレン基を表
し、Ｘが式＝Ｎ−Ｒ10の基（式中、Ｒ10はシアノ基また
はフェニルスルホニル基である）またはジシアノメチレ
ン基を表し、ＹがＲ1 ＮＲ2 −基（式中、Ｒ1 は直鎖も
しくは分枝C1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基また
はエキソ−ノルボニル−(2) 基であり、かつＲ2 は水素
原子である）であり、Ｒ3 が水素原子であり、Ｒ4 及び
Ｒ5 が夫々水素原子を表し、または一緒になって炭素−
炭素結合を表し、Ｒ6 が３−ピリジル基であり、かつＲ
7 がカルボキシ基または合計２〜４個の炭素原子を有す
るアルコキシカルボニル基を表し、Ｒ8 が水素原子、塩
素原子もしくは臭素原子またはメチル基もしくはトリフ
ルオロメチル基である、化合物、その鏡像体、これらの
シス異性体及びトランス異性体並びにこれらの塩であ
る。
【００２０】本発明によれば、これらの新規化合物は下
記の方法により得られる。 a)一般式Ｉ（式中、Ｙはアルコキシ基、フェノキシ基、
アルキルチオ基またはフェニルチオ基を表す）の化合物
を調製するために、一般式：
【００２１】
【化８】
【００２２】（式中、Ａ、ｎ及びＲ3 〜Ｒ8 は先に定義
されたとおりである）の化合物を一般式： （Ｙ’)2Ｃ＝Ｘ (III) （式中、Ｘは先に定義されたとおりであり、かつＹ’は
アルコキシ基、フェノキシ基、アルキルチオ基またはフ
ェニルチオ基を表す）の化合物と反応させる方法。その
反応は、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、ジオキサン、テトラヒドロフランまたは
クロロホルム中で、必要により炭酸カリウム、トリエチ
ルアミンまたはピリジン（最後の二つはまた溶媒として
使用し得る）の如き酸結合剤の存在下で、適当に０〜50
℃の温度、好ましくは周囲温度で行われることが好まし
い。
【００２３】b)一般式Ｉ（式中、ＹはＲ1 ＮＲ2 −基を
表す）の化合物を調製するために、一般式：
【００２４】
【化９】
【００２５】（式中、Ａ、Ｘ、ｎ及びＲ3 〜Ｒ8 は先に
定義されたとおりであり、かつＹ’はアルコキシ基、フ
ェノキシ基、アルキルチオ基またはフェニルチオ基を表
す）の化合物を一般式： Ｈ−Ｎ（Ｒ1 ）−Ｒ2 (V) （式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に定義されたとおりである）
のアミンと反応させる方法。その反応は、溶媒、例え
ば、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンもしくはベンゼン中で、または使用され
る一般式Ｖの過剰のアミン中で、必要により加圧容器中
で、また必要により塩基、例えば、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、トリエチルアミンまたはピリジンの存在下
で、０〜125 ℃の温度、好ましくは50〜100 ℃の温度で
行われることが好ましい。
【００２６】c)一般式Ｉ（式中、ＹはＲ1 ＮＲ2 −基を
表し、かつＲ7 はカルボキシ基を表す）の化合物を調製
するために、一般式：
【００２７】
【化１０】
【００２８】（式中、Ｒ3 〜Ｒ6 、Ｒ8 、Ａ、Ｘ及びｎ
は先に定義されたとおりであり、Ｙ”はＲ1 ＮＲ2 −基
（式中、Ｒ1 及びＲ2 は先に定義されたとおりである）
を表し、かつＺ1 は加水分解、熱分解または水添分解に
よりカルボキシ基に変換し得る基を表す）の化合物から
保護基を開裂する方法。加水分解可能な基の例は、カル
ボキシ基の官能性誘導体、例えば、未置換または置換ア
ミド、エステル、チオエステル、オルトエステル、イミ
ノエーテル、アミジンまたはその酸無水物、ニトリル
基、エーテル基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、te
rt. ブトキシ基もしくはベンジルオキシ基またはラクト
ンを含み、また熱分解により開裂可能な基の例は三級ア
ルコールとのエステル、例えば、tert. ブチルエステル
を含み、また水添分解により開裂可能な基の例はアラル
キル基、例えば、ベンジル基を含む。
【００２９】その加水分解は、塩酸、硫酸、リン酸もし
くはトリクロロ酢酸の如き酸の存在下で、または水酸化
ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如き塩基の存在下
で、適当な溶媒、例えば、水、水／メタノール、エタノ
ール、水／エタノール、水／イソプロパノールまたは水
／ジオキサン中で-10 〜120 ℃の温度、例えば、周囲温
度〜反応混合物の沸騰温度の温度で都合よく行われる。
例えば式VIの化合物がニトリル基またはアミノカルボニ
ル基を含む場合、これらの基は100 ％のリン酸を使用し
て100 〜180 ℃の温度、好ましくは120 〜160℃の温度
で、または亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウムを使用
して硫酸（これは同時に溶媒として適当に使用される）
の如き酸の存在下で０〜150 ℃の温度でカルボキシ基に
変換されることが好ましい。例えば式VIの化合物がジエ
チルアミノカルボニル基またはピペリジノカルボニル基
の如き酸アミド基を含む場合、この基は塩酸、硫酸、リ
ン酸もしくはトリクロロ酢酸の如き酸の存在下で、また
は水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムの如き塩基
の存在下で、適当な溶媒、例えば、水、水／メタノー
ル、エタノール、水／エタノール、水／イソプロパノー
ルまたは水／ジオキサン中で-10 〜120℃の温度、例え
ば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度でカルボキ
シ基に加水分解により変換されることが好ましい。
【００３０】例えば式VIの化合物がtert. ブチルオキシ
カルボニル基を含む場合、そのtert. ブチル基はまた必
要により不活性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたは
ジオキサン中で、好ましくは触媒量の酸、例えば、ｐ−
トルエンスルホン酸、硫酸、リン酸またはポリリン酸の
存在下で、好ましくは使用される溶媒の沸騰温度、例え
ば、40〜100 ℃の温度で熱分解により開裂し得る。例え
ば式VIの化合物がベンジルオキシ基またはベンジルオキ
シカルボニル基を含む場合、そのベンジル基はまたパラ
ジウム／木炭の如き水素化触媒の存在下で適当な溶媒、
例えば、メタノール、エタノール、メタノール／水、エ
タノール／水、氷酢酸、酢酸エチル、ジオキサンまたは
ジメチルホルムアミド中で、好ましくは０〜50℃の温
度、例えば、周囲温度で１〜５バールの水素圧のもとに
水添分解により開裂し得る。水添分解中、ハロゲンを含
む化合物が同時に脱ハロゲン化でき、存在する二重結合
が水素化し得る。
【００３１】d)一般式Ｉ（式中、Ｒ4 及びＲ5 は夫々水
素原子を表す）の化合物を調製するために、一般式：
【００３２】
【化１１】
【００３３】（式中、Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ3 及びＲ6 〜
Ｒ8 は先に定義されたとおりである）の化合物を水素化
する方法。その水素化は適当な溶媒、例えば、メタノー
ル、エタノール、ジオキサン、酢酸エチルまたは氷酢酸
中で触媒により活性化された水素、例えば、ラネーニッ
ケル、パラジウム、パラジウム／木炭、白金または白金
／木炭の如き水素化触媒の存在下の水素を使用して、１
〜５バールの水素圧のもとに、または発生期の水素を使
用して、例えば、鉄／塩酸、亜鉛／氷酢酸、塩化スズ(I
I)／塩酸または硫酸鉄(II)／硫酸の存在下で、０〜50℃
の温度、好ましくは周囲温度で行われる。しかしなが
ら、接触水素化はまた適当な触媒の存在下で立体選択的
に行われてもよい。
【００３４】e)一般式Ｉ（式中、Ｘはシアノを含む基を
除いて先にＸに関して示された意味を有し、かつＲ7 は
テトラゾリル基を表す）の化合物を調製するために、一
般式：
【００３５】
【化１２】
【００３６】（式中、Ａ、ｎ、Ｙ、Ｒ3 〜Ｒ6 及びＲ8
は先に定義されたとおりであり、かつＸ’はシアノを含
む基を除いて先にＸに関して示された意味を有する）の
化合物をアジ化水素酸またはその塩と反応させる方法。
その反応はベンゼン、トルエンまたはジメチルホルムア
ミドの如き溶媒中で80〜150 ℃の温度、好ましくは125
℃で行われることが好ましい。都合よくは、アジ化水素
酸はその反応中に塩化アンモニウムの如き弱酸の存在下
でアルカリ金属アジド、例えば、アジ化ナトリウムから
遊離され、またはアジ化水素酸の塩、好ましくはアジ化
アルミニウムまたはトリブチルスズアジド（これはまた
塩化アルミニウムまたはトリブチルスズクロリドをアジ
化ナトリウムの如きアルカリ金属アジドと反応させるこ
とにより生成されることが好ましい）との反応中に反応
混合物中で得られたテトラゾリド塩から、続いて希薄な
酸、例えば、2Nの塩酸または2Nの硫酸で酸性にすること
により遊離される。
【００３７】本発明により、一般式Ｉの化合物（式中、
Ｘは式＝Ｎ−ＣＮの基である）が得られる場合、これは
ケン化により相当する式Ｉの化合物（式中、Ｘは式＝Ｎ
−ＣＯＮＨ2 の基を表す）に変換でき、または式Ｉの化
合物（式中、Ｒ7 はカルボキシ基を表す）が得られる場
合、これはエステル化またはアミド化により相当する式
Ｉの化合物（式中、Ｒ7 はin vivo で代謝によりカルボ
キシ基に変換し得る基、アミノカルボニル基、アルキル
アミノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル
基を表す）に変換でき、または式Ｉの化合物（式中、Ｒ
7 はアミノカルボニル基を表す）が得られる場合、これ
は脱水により相当する式Ｉの化合物（式中、Ｒ7 はシア
ノ基を表す）に変換し得る。
【００３８】式＝Ｎ−ＣＮの基のその後のケン化は酸触
媒加水分解または塩基触媒加水分解により、例えば、硫
酸またはリン酸、ギ酸、塩酸、臭化水素酸、酢酸、三フ
ッ化ホウ素、四塩化チタンまたはH2O2と水酸化ナトリウ
ムもしくは水酸化カリウム溶液の組み合わせの作用下
で、０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜50℃で行われ
る。その後のエステル化またはアミド化は溶媒、例え
ば、使用される過剰のアルコール、例えば、メタノー
ル、エタノールまたはイソプロパノール中で、または使
用される過剰のアミン、例えば、アンモニア、メチルア
ミン、ｎ−プロピルアミンまたはジメチルアミン中で、
塩化チオニルの如き酸活性化剤または塩化水素ガス、カ
ルボニルジイミダゾールもしくはＮ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミドの存在下で-20 〜180 ℃の温度、
好ましくは周囲温度で都合よく行われる。
【００３９】in vivo でカルボキシ基に代謝により変換
される基へのカルボキシル基の変換は、相当するアルコ
ールまたは相当する反応性アシル誘導体によるエステル
化により、好適には溶媒または溶媒混合物、例えば、
水、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンもしくはジメチルホルムアミド
中で、または溶媒としての過剰のアシル化剤中で、必要
により酸活性化剤または脱水剤、例えば、塩化チオニル
の存在下で、その酸無水物、エステルまたはハライドを
使用して、必要により無機塩基または三級有機塩基、例
えば、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルア
ミンまたはピリジン（これらの最後の二つはまた同時に
溶媒として使用し得る）の存在下で、-25 〜100 ℃の温
度、好ましくは-10 〜80℃の温度で有効に行われる。そ
の後の脱水は、脱水剤、例えば、五酸化リン、硫酸また
はｐ−トルエンスルホン酸クロリドを使用して、必要に
より塩化メチレンまたはピリジンの如き溶媒中で、０〜
100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度で行われる。
【００４０】また、得られた式Ｉの化合物は、それらの
鏡像体に分割し得る。こうして、唯一の光学活性中心を
含む得られた式Ｉの化合物は、それ自体知られている方
法（Allinger N.L. 及びEliel E.L.著“Topics in Ster
eochemistry"、６巻、WileyInterscience、1971を参照
のこと) を使用して、例えば、光学活性溶媒による再結
晶により、または光学活性物質、特に塩基（これはラセ
ミ化合物と塩を生成する）と反応させ、そしてこうして
得られた塩混合物を、例えば、それらの異なる溶解性に
基いて、そのジアステレオマー塩（これから遊離鏡像体
が適当な薬剤の作用により遊離し得る）に分離すること
によりそれらの光学鏡像体に分割し得る。α−フェニル
−エチルアミンまたはシンコニジンのＤ−形態及びＬ−
形態が特に有益な光学活性塩基の例である。
【００４１】更に、少なくとも２個の不斉炭素原子を有
する得られた式Ｉの化合物は、それ自体知られている方
法を使用して、例えば、クロマトグラフィー及び／また
は分別結晶化により、それらの物理化学的差異に基い
て、それらのジアステレオマーに分割し得る。こうして
得られた一対の鏡像体は続いて上記のようにしてその光
学鏡像体に分割し得る。例えば、式Ｉの化合物が２個の
光学活性炭素原子を含む場合、相当する(RR',SS')-形態
及び(RS',SR')-形態が得られる。更に、こうして得られ
た式Ｉの化合物（式中、Ｒ4 及びＲ5 が一緒になって炭
素−炭素結合を表す）は、通常の方法により、例えば、
シリカゲルの如き担体によるクロマトグラフィーまたは
結晶化によりそれらのシス異性体及びトランス異性体に
変換し得る。
【００４２】更に、こうして得られた式Ｉの新規化合物
は、それらがカルボキシ基を含む場合には、所望によ
り、続いて、無機または有機の塩基とその付加塩に変換
でき、またはそれらが塩基性基を含む場合には、所望に
より、続いて、無機または有機の酸とのその塩に変換で
き、更に特別に、医薬上の使用のために、それらはその
生理学上許される付加塩に変換し得る。塩基の例は、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミ
ン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、Ｎ−メチルグルコサミン、アルギニン及
びリシンを含み、また酸の例は塩酸、臭化水素酸、硫
酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒
石酸またはマレイン酸を含む。
【００４３】出発物質として使用される式II〜VIIIの化
合物は、文献により知られている方法により得ることが
でき、またはそれ自体が文献により知られている。出発
物質として使用される式IIの化合物は、相当するＮ−ア
シルアミノ化合物からフリーデル−クラフツアシル化、
続いて脱アシル化、必要により続いて還元、加水分解及
び／またはエステル化により得られ、または相当するマ
グネシウム化合物もしくはリチウム化合物を適当に置換
されたピリジン化合物、例えば、３−シアノ−ピリジ
ン、ピリジン−３−アルデヒドまたはピリジン−３−カ
ルボン酸誘導体と反応させ、必要により続いて酸化する
ことにより得られる。出発物質として使用される式IIの
化合物（式中、Ｒ4 及びＲ5 が一緒になって炭素−炭素
結合を表す）は、一般式：
【００４４】
【化１３】
【００４５】（式中、Ｒ3 、Ｒ6 、Ｒ8 及びＡは先に定
義されたとおりであり、かつＵはアミノ基の保護基を表
す）の化合物を一般式： Ｗ−ＣＨ2 −（ＣＨ2)n −Ｒ7 (X) （式中、Ｒ7 及びｎは先に定義されたとおりであり、か
つＷはトリフェニルフスホニウムハライド基、ジアルキ
ルホスホン酸基またはマグネシウムハライド基を表す）
の化合物と反応させ、続いて使用した保護基を開裂し、
必要により続いて脱水することにより得られる。
【００４６】その反応は適当な溶媒、例えば、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはジメ
チルホルムアミド中で-30 〜100 ℃の温度、好ましくは
-20〜25℃の温度で、必要により塩基の存在下で行われ
ることが好ましい。しかしながら、式Ｘのトリフェニル
フスホニウムハライドとの反応は、カリウムtert. ブト
キシドまたは水素化ナトリウムの如き塩基の存在下で特
に有利に行われる。式Ｘのマグネシウムハライドとの反
応に於いて、ヒドロキシ基が反応中にカルビノール（こ
れは初期に反応混合物中に生成される）から開裂されな
い場合には、このヒドロキシ基は酸、例えば、塩酸、硫
酸、リン酸またはトリクロロ酢酸の存在下で、または塩
基、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムの
存在下で適当な溶媒、例えば、エタノール、イソプロパ
ノールまたはジオキサン中で０〜120 ℃の温度、例え
ば、周囲温度〜反応混合物の沸騰温度の温度で開裂され
る。
【００４７】その後の脱水は、脱水剤、例えば、五酸化
リン、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸クロリドを使
用して、必要により塩化メチレンまたはピリジンの如き
溶媒中で０〜100 ℃の温度、好ましくは20〜80℃の温度
で行われる。出発物質として使用される式III の化合物
は、J.Heteroc.Chem.19,1205(1982)に従ってジフェノキ
シジクロロメタンを相当する置換アミンと反応させるこ
とにより、または二硫化炭素を相当する置換Ｃ−Ｈ酸性
メチルまたはメチレン成分と反応させ、その後メチル化
すること(Chem.Ber.95,2861(1962))により得られる。出
発物質として使用される式VI、VII 及びVIIIの化合物
は、相当するアミノ化合物を相当する炭酸誘導体と反応
させることにより得られる。出発物質として使用される
式IXの化合物は、相当するアミンのフリーデル−クラフ
ツアシル化により得られる。出発物質として使用される
式Ｘの化合物は、相当するハロゲン化合物をトリフェニ
ルホスホランまたはトリアルキルホスホエステルと反応
させることにより得られる。
【００４８】前記のように、一般式Ｉの新規化合物（式
中、ＹはＲ1 ＮＲ2 −基を表す）及び無機または有機の
塩基または酸とその生理学上許される塩は、有益な薬理
学的性質、特に抗血栓作用及び血小板凝集に対する抑制
作用を有する。また、それらはトロンボキサン拮抗物質
及びトロンボキサン合成インヒビターであり、しかも式
Ｉの化合物はこれらの作用を同時に有することが特に注
目される。また、それらは肺中のPGE2生産及びヒト血小
板中のPGD2、PGE2及びPGF2α生産に対する作用を有す
る。例えば、下記の新規化合物を、以下のようにしてそ
れらの生物学的性質に関して試験した。
【００４９】Ａ＝５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
シクロプロピル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｂ＝５Ｅ−６−（３−
（２−シアノ−３−tert. ブチル−グアニジノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｃ＝５
Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロペンチル−グ
アニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
キセン酸、Ｄ＝５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−イ
ソプロピル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸、Ｅ＝５Ｅ−６−（３−（２−
シアノ−３−（エキソ−ノルボルン−２−イル）グアニ
ジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセ
ン酸、Ｆ＝５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（２−
メチルプロピル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｇ＝５Ｅ−６−（３−
（２−シアノ−３−ネオペンチル−グアニジノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｈ＝５
Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−ペンチル−グアニジ
ノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン
酸、Ｉ＝５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（３−メ
チルブチル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸、Ｊ＝５Ｅ−６−（３−（２，
２−ジシアノ−１−（２−メチルプロピルアミノ）−エ
チレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸、
【００５０】Ｋ＝５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ
−１−イソプロピルアミノ−エチレンアミノ）−フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｌ＝５
Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−（３−メチル
ブチルアミノ）−エチレンアミノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｍ＝５Ｅ−６−
（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペンチルアミノ
−エチレンアミノ）−フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸、Ｎ＝５Ｅ−６−（３−（２，２
−ジシアノ−１−ネオペンチルアミノ−エチレンアミ
ノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン
酸、Ｏ＝５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シ
クロプロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｐ＝５Ｅ−６−
（３−（２，２−ジシアノ−１−プロピルアミノ−エチ
レンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−
ヘキセン酸、Ｑ＝５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ
−１−tert. ブチルアミノ−エチレンアミノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｒ＝５
Ｅ−６−（４−（２−シアノ−３−シクロヘキシル−グ
アニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
キセン酸、
【００５１】Ｓ＝６−（３−（２−シアノ−３−tert.
ブチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）ヘキサン酸、Ｔ＝５Ｅ−６−（３−（１−ネオペン
チルアミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）フェニル）
−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｕ＝E/Z −
６−（４−（２−（２−シアノ−３−tert. ブチル−グ
アニジノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）
−５−ヘキセン酸、Ｖ＝５Ｅ−６−（３−（３−tert.
ブチル−２−フェニルスルホニル−グアニジノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｗ＝５
Ｅ−６−（３−（２−アミドスルホニル−３−（２−メ
チルプロピル）−グアニジノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸、Ｘ＝５Ｅ−６−（３−
（２−カルバモイル−２−シアノ−１−（２−メチルプ
ロピルアミノ）−エチレンアミノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸及びＹ＝４Ｅ−１−
（５−（３−（２−シアノ−３−シクロペンチル−グア
ニジノ）フェニル）−５−（３−ピリジル）−４−ペン
テニル）テトラゾール。
【００５２】１．抗血栓活性 操作 血小板凝集をボーン(Born)及びクロス(Cross) の方法
(J.Physiol.170、397(1964))を使用して健康な被験者か
ら採取した血小板に富む血漿中で測定する。凝固を抑制
するために、血液を1:10の容積比で3.14％の濃度のクエ
ン酸ナトリウムと混合する。コラーゲン誘発凝集 血小板懸濁液中の光学密度の減少のパターンを、凝集を
誘発する物質の添加後に光度計で測定し、記録する。凝
集の速度を密度曲線の勾配の角度から推定する。最高の
光透過率がある曲線の点を使用して“光学密度”を計算
する。使用されるコラーゲンの量は、できるだけ少量で
あるが、不可逆反応曲線を得るのに充分な量である。ミ
ュンヘンのホルモンケミ(Hormonchemie)により製造され
た通常の市販のコラーゲンを使用する。コラーゲンの添
加前に、血漿を物質と共に37℃で10分間インキュベート
する。得られる測定から、EC50をグラフをプロットする
ことにより求め、これは凝集の抑制に関して“光学密
度”の50％の変化を示す。
【００５３】２．トロンボキサン拮抗活性 ヒト静脈血を13ミリモルのクエン酸三ナトリウムで凝固
阻止し、170 x g で10分間遠心分離する。血漿タンパク
質を除去するために、血小板に富む上澄み血漿をセファ
ロース(Sepharose)2B カラムに通す。得られた血小板懸
濁液のアリコートを試験物質、リガンド(3H でラベルし
た）及びマーカー(14Cでラベルした）と共に周囲温度で
60分間インキュベートし、次いで10,000 x gで20秒間遠
心分離する。上澄みを除去し、ペレットをNaOHに溶解す
る。上澄み中の3H活性は遊離リガンドに相当し、14C は
マーカーの濃度を示す。ペレット中の3Hは結合リガンド
に相当し、一方、14C は細胞外の空間中のリガンドに関
して修正するのに使用される。その方法を繰り返した
後、置換曲線を種々の濃度の試験物質に関する結合値か
ら測定し、IC50を測定する。
【００５４】３．トロンボキサンシンセターゼに対する
抑制効果の測定 ヒト静脈血を13ミリモルのクエン酸三ナトリウムで凝固
阻止し、170 x g で10分間遠心分離する。血漿タンパク
質を除去するために、血小板に富む上澄み血漿をセファ
ロース2Bカラムに通す。得られた血小板懸濁液のアリコ
ートを試験物質または対照としての溶媒と共に周囲温度
で10分間インキュベートし、14C でラベルしたアラキド
ン酸の添加後に、インキュベーションを更に10分間続け
る。これをクエン酸50μl で停止した後、酢酸エチル50
0 μl で抽出を３回行い、合わせた抽出物を窒素を使用
して蒸留する。残渣を酢酸エチルに吸収させ、TLC フィ
ルムの上に置き、クロロホルム：メタノール：氷酢酸：
水(90:8:1:0.8,v/v/v/v)で分離する。乾燥TLC フィルム
をＸ線フィルムの上に３日間置き、オートラジオグラム
を展開し、活性領域を、オートラジオグラムを使用して
フィルム上でマークした。切断した後、その活性をシン
チレーション・カウンターで測定し、TXB2の生成の抑制
を計算する。IC50を線形内挿により測定する。下記の表
は実測された結果を示す。
【００５５】
【表１】 例 トロンボキサン トロンボキサン拮抗活性 コラーゲン誘発凝集 シンセターゼの抑制 の抑制 IC50 IC50 EC50 Ａ 0.380 μM/l 0.017 μM/l 0.90μM/l Ｂ 0.004 μM/l 0.011 μM/l 0.50μM/l Ｃ 0.003 μM/l 0.030 μM/l 0.53μM/l Ｄ 0.024 μM/l 0.018 μM/l 0.40μM/l Ｅ 0.004 μM/l 0.017 μM/l 0.75μM/l Ｆ 0.030 μM/l 0.007 μM/l 0.35μM/l Ｇ 0.014 μM/l 0.022 μM/l 0.26μM/l Ｈ 0.005 μM/l 0.025 μM/l 0.64μM/l Ｉ 0.003 μM/l 0.027 μM/l 0.69μM/l Ｊ 0.030 μM/l 0.002 μM/l 0.12μM/l Ｋ 0.045 μM/l 0.002 μM/l 0.02μM/l Ｌ 0.031 μM/l 0.015 μM/l 1.20μM/l Ｍ 0.033 μM/l 0.001 μM/l 0.05μM/l Ｎ 0.044 μM/l 0.003 μM/l 0.62μM/l Ｏ 0.065 μM/l 0.062 μM/l 0.04μM/l Ｐ 0.040 μM/l 0.037 μM/l 0.05μM/l Ｑ 0.050 μM/l 0.050 μM/l 0.12μM/l Ｒ 0.180 μM/l 1.300 μM/l 31.00μM/l Ｓ 0.037 μM/l 0.120 μM/l 1.10μM/l
【００５６】
【表２】 例 トロンボキサン トロンボキサン拮抗活性 コラーゲン誘発凝集 シンセターゼの抑制 の抑制 IC50 IC50 EC50 Ｔ 0.290 μM/l 0.280 μM/l 9.50μM/l Ｕ 0.007 μM/l 0.050 μM/l 1.20μM/l Ｖ 0.004 μM/l 0.055 μM/l 3.00μM/l Ｗ 2.700 μM/l 0.600 μM/l 12.00μM/l Ｘ 0.005 μM/l 0.380 μM/l 31.00μM/l Ｙ 0.250 μM/l 0.021 μM/l 1.20μM/l
【００５７】４．急性毒性 試験される物質の急性毒性を、250mg/kgの１回の投薬量
の経口投与後に10匹のマウスの群に関して指標として測
定した（観察期間：14日）。この投薬量で、動物のいず
れもが死亡しなかった。それらの薬理学的性質に鑑み
て、これらの新規化合物及びその生理学上許される付加
塩は血栓塞栓症、例えば、冠状動脈不全、脳梗塞、所謂
一過性虚血性発作、一過性黒内障の治療及び予防並びに
動脈硬化及び転移の予防並びに虚血、喘息及びアレルギ
ーの治療に適する。また、これらの新規化合物及びその
生理学上許される付加塩は、トロンボキサン媒介の収縮
またはPGE2媒介の毛細血管の拡張を伴う疾患、例えば、
肺高血圧の治療に適する。更に、これらは、重度の移植
拒絶を軽減し、シクロスポリンの如き物質の腎毒性を低
下し、腎臓疾患を治療するのに使用でき、更に特別に
は、高血圧、全身性ループスまたは尿管閉塞に関連する
腎臓病変の治療または予防に使用でき、また敗血症、ト
ラウマまたは火傷に関連するショックの症例に使用でき
る。
【００５８】このような効果を得るのに必要とされる投
薬量は、一日２回〜４回で、体重１kg当たり0.3 〜４mg
が適当であり、体重１kg当たり0.3 〜２mgが好ましい。
この目的のために、本発明の式Ｉの化合物は、必要によ
りその他の活性物質と組み合わせて、一種以上の不活性
な通常の担体及び／または希釈剤、例えば、トウモロコ
シ澱粉、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリド
ン、クエン酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリ
セロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコ
ール、カルボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の
如き脂肪物質またはこれらの適当な混合物と一緒に、錠
剤、被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液または座薬の如
き通常のガレン製剤にすることができる。
【００５９】更に、本発明は、本発明に従って調製され
た式Ｉの化合物とPDE インヒビターまたは溶解薬を含む
新規な医薬組成物に関する。PDE インヒビターの例は、
２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４，８−ジピペ
リジノ−ピリミド−［５，４−ｄ］ピリミジン（ジピリ
ダモール）、２，６−ビス（ジエタノールアミノ）−４
−ピペリジノ−ピリミド［５，４−ｄ］ピリミジン（モ
ピダモール）、２−（４−メトキシ−フェニル）−５
（６）−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ
−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンゾイミダゾール（ピ
モベンダン）、２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５
（６）−（５−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ
−２Ｈ−６−ピリダジニル）−ベンゾイミダゾール、１
−（１−オキシド−チオモルホリノ）−３−ピペラジノ
−５−メチル−イソキノリン、６−［４−（３，４−ジ
クロロフェニルスルフィニル）−ブトキシ］−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及び６−［４−（２−ピリジル
スルホニル）−ブトキシ］カルボスチリルを含み、
【００６０】その毎日の経口投薬量はジピリダモールの
場合2.5 〜7.5mg/kg、好ましくは5mg/kgであり、モピダ
モールの場合15〜25mg/kg 、好ましくは20mg/kg であ
り、２−（４−メトキシ−フェニル）−５（６）−（５
−メチル−３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−
ピリダジニル）−ベンゾイミダゾールの場合0.05〜0.15
mg/kg 、好ましくは0.08〜0.10mg/kg であり、２−（４
−ヒドロキシ−フェニル）−５（６）−（５−メチル−
３−オキソ−４，５−ジヒドロ−２Ｈ−６−ピリダジニ
ル）−ベンゾイミダゾールの場合0.05〜0.15mg/kg 、好
ましくは0.08〜0.10mg/kg であり、１−（１−オキシド
−チオモルホリノ）−３−ピペラジノ−５−メチル−イ
ソキノリンの場合0.20〜2.00mg/kg 、好ましくは0.40〜
1.00mg/kg であり、６−［４−（３，４−ジクロロフェ
ニルスルフィニル）−ブトキシ］−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリルの場合0.10〜1.00mg/kg 、好ましくは0.20
〜0.50mg/kgであり、そして６−［４−（２−ピリジル
スルホニル）−ブトキシ］カルボスチリルの場合0.10〜
1.00mg/kg 、好ましくは0.20〜0.50mg/kg である。
【００６１】好適な溶解薬はプラスミノーゲンアクチベ
ーター、例えば、t-PA、rt-PA 、ストレプトキナーゼ、
エミナーゼまたはウロキナーゼであり、これらの溶解薬
は非経口投与でき、好ましくは静脈内経路により与えら
れ、例えば、夫々５分〜24時間以内に、t-PAまたはrt-P
A は患者に対し15〜100mg の投薬量で与えられ、ウロキ
ナーゼは患者に対し250,000 〜3,000,000 単位の投薬量
で与えられ、エミナーゼは患者に対し約30mgの投薬量で
与えられ、またストレプトキナーゼは5 x 104〜3 x 107
IU の投薬量で与えられる。医薬上の使用に関して、PDE
インヒビター１〜500mg 、好ましくは２〜75mg、及び
本発明に従って調製された式Ｉの化合物またはその生理
学上許される付加塩10〜300mg 、好ましくは10〜200mg
を含む新規な組み合わせが、一種以上の不活性な通常の
担体及び／または希釈剤、例えば、トウモロコシ澱粉、
ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステア
リン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン
酸、酒石酸、水、水／エタノール、水／グリセロール、
水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロ
ピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カル
ボキシメチルセルロースもしくは硬質脂肪の如き脂肪物
質またはこれらの適当な混合物と一緒に混入されて、単
純錠剤または被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液または
座薬の如き通常のガレン製剤を製造するのに使用し得
る。これらは、所望の効果を得るために、毎日２〜４
回、好ましくは３〜４回で成人に投与される。
【００６２】更に、医薬上の使用に関して、本発明に従
って調製された式Ｉの化合物またはその生理学上許され
る付加塩10〜300mg 、好ましくは10〜200mg と一緒に上
記の投薬量の溶解薬を含む新規な組み合わせが、通常の
非経口製剤、好ましくはアンプルまたは注入液の如き通
常の静脈内製剤に混入されて使用でき、その投薬量は５
分〜24時間以内に投与し得る。明らかに、上記の組み合
わせの活性物質はまた、所望により個々に投与し得る。
以下の実施例は本発明を説明する。
【００６３】出発物質の調製：例Ｉ メチル６−（４−アミノフェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセノエート a)４−アセチルアミノフェニル−３−ピリジル−ケトン 三塩化アルミニウム980gをジメチルホルムアミド155 ml
と徐々に混合する。この混合物に、ニコチン酸クロリド
塩酸塩342g及びＮ−アセチルアニリン206gを90〜110 ℃
で連続して添加する。次いでその混合物を塩化エチレン
600 mlと混合し、氷に注ぎ、冷却しながら15N の水酸化
ナトリウム溶液の添加により中和する。水相を塩化メチ
レンで抽出する。合わせた有機相を蒸発させ、残渣をメ
タノールで再結晶する。 収率：理論値の44％、 融点：189 〜191 ℃ C14H12N2O3 (240.26) 計算値：Ｃ 69.99 Ｈ 5.03 Ｎ 11.66 実測値： 69.87 5.14 11.58
【００６４】b)６−（４−アセチルアミノフェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 テトラヒドロフラン2.8 リットル中の４−カルボキシブ
チル−トリフェニルホスホニウムブロミド307g及びカリ
ウムtert. ブトキシド233gの懸濁液に、４−アセチルア
ミノフェニル−３−ピリジル−ケトン140gを-40 ℃で添
加し、この混合物を２時間攪拌する。その反応混合物を
氷水の添加により分解し、蒸発させる。残渣を水に吸収
させ、酢酸エチルで洗浄する。水相をpH５〜６に酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。有機相を蒸発により濃縮
し、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結
晶する。 収率：理論値の86％、 融点：155 〜156 ℃ C19H20N2O3 (324.38) 計算値：Ｃ 70.35 Ｈ 6.21 Ｎ 8.64 実測値： 70.19 6.27 8.66
【００６５】c)メチル６−（４−アミノフェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート ６−（４−アセチルアミノフェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸65g をメタノール300 mlと飽和
メタノール性塩酸150 mlの混合物中で２時間還流させ
る。その反応混合物を水500 mlと合わせ、炭酸ナトリウ
ムを添加することにより中和し、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を洗浄し、乾燥し、蒸発させる。 収率：理論値の71％、 油、Ｒf 値：0.72（シリカゲル；ジクロロメタン／アセ
トン=9:1) C18H20N2O2 (296.37) 計算値：Ｃ 72.95 Ｈ 6.80 Ｎ 9.45 実測値： 72.83 6.85 9.23 例Ｉと同様にして下記の化合物を得る。 メチル６−（４−メチルアミノフェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセノエート 油、Ｒf 値：0.56（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C19H22N2O2 (310.40) 計算値：Ｃ 73.52 Ｈ 7.14 Ｎ 9.03 実測値： 73.35 7.24 8.91
【００６６】例II メチル６−（３−アミノフェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセノエート a)３−アセチルアミノフェニル−３−ピリジルケトン ３−ニトロフェニル−３−ピリジルケトン114gを酢酸10
00ml及びラネーニッケル35g 中で50℃で５バールで２時
間にわたって水素化する。触媒を濾別し、濾液を無水酢
酸80mlと合わせる。周囲温度で30分間後に、その混合物
を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに吸収させる。有機相を
炭酸カリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピル
エーテルで再結晶する。 収率：理論値の69％、 融点：116 〜117 ℃ C14H12N2O2 (240.26) 計算値：Ｃ 69.99 Ｈ 5.03 Ｎ 11.66 実測値： 70.01 5.11 11.81
【００６７】b)６−（３−アセチルアミノフェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 テトラヒドロフラン1.8 リットル中の４−カルボキシブ
チル−トリフェニルホスホニウムブロミド217g及びカリ
ウムtert. ブトキシド154gの混合物に、３−アセチルア
ミノフェニル−３−ピリジル−ケトン94g を-25 ℃で添
加する。周囲温度で２時間攪拌した後、その反応混合物
を水200 mlと合わせ、次いで実質的に蒸発させる。残渣
を水500 mlに吸収させ、酢酸エチルで洗浄する。次いで
水相をクエン酸の添加により中和し、酢酸エチルで抽出
する。有機相を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／アセトン
で再結晶する。 収率：理論値の85％、 融点：86〜89℃ C19H20N2O3 (324.38) 計算値：Ｃ 70.35 Ｈ 6.21 Ｎ 8.64 実測値： 70.15 6.36 8.50
【００６８】c)メチル６−（３−アミノフェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート ６−（３−アセチルアミノフェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸65g をメタノール400 mlとメタ
ノール性塩酸200 mlの混合物中で４時間還流させる。溶
媒を除去し、残渣を水に吸収させる。水相を酢酸エチル
で洗浄し、4Nの水酸化ナトリウム溶液の添加によりpH８
〜９に調節する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機相
を洗浄し、乾燥し、蒸発させる。 収率：理論値の71％、 油、Ｒf 値：0.55（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=9:1) C18H20N2O2 (296.37) 計算値：Ｃ 72.95 Ｈ 6.80 Ｎ 9.45 実測値： 72.83 6.91 9.18
【００６９】例IIと同様にして下記の化合物を得る。 メチル５−（３−アミノフェニル）−５−（３−ピリジ
ル）−４−ペンテノエート 樹脂、Ｒf 値：0.58（シリカゲル；ジクロロメタン／エ
タノール=20:1) C17H18N2O2 (282.34) 計算値：Ｃ 72.32 Ｈ 6.43 Ｎ 9.92 実測値： 72.29 6.55 9.70 メチル７−（３−アミノフェニル）−７−（３−ピリジ
ル）−６−ヘプテノエート 樹脂、Ｒf 値：0.63（シリカゲル；ジクロロメタン／エ
タノール=20:1) C19H22N2O2 (310.40) 計算値：Ｃ 73.52 Ｈ 7.14 Ｎ 9.03 実測値： 73.41 7.18 8.89 メチル８−（３−アミノフェニル）−８−（３−ピリジ
ル）−７−オクテノエート 油、Ｒf 値：0.66（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C20H24N2O2 (324.44) 計算値：Ｃ 74.05 Ｈ 7.46 Ｎ 8.63 実測値： 73.92 7.49 8.48
【００７０】例III メチル６−（３−メチルアミノフェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセノエート a)Ｎ−アセチル−３−メチルアミノフェニル−３−ピリ
ジルケトン ジメチルホルムアミド600 ml中の３−アセチルアミノフ
ェニル−３−ピリジルケトン84g に、冷却しながら水素
化ナトリウム17g 続いてヨウ化メチル22mlを数回に分け
て添加する。その混合物を周囲温度で１時間攪拌し、反
応混合物を水100 mlの添加により分解する。溶媒を吸引
して除き、残渣を酢酸エチルに吸収させる。有機相を洗
浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣をジクロロメタン／エ
タノール(30:1)を使用してシリカゲルカラムで精製す
る。 油、Ｒf 値：0.45（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=30:1) C15H14N2O2 (254.29) 計算値：Ｃ 70.85 Ｈ 5.55 Ｎ 11.02 実測値： 70.96 5.65 10.92
【００７１】b)メチル６−（３−メチルアミノフェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 例IIb と同様にしてＮ−アセチル−３−メチルアミノフ
ェニル−３−ピリジル−ケトンと４−カルボキシブチル
−トリフェニルホスホニウムブロミドから調製し、続い
て例IIc と同様にしてエステル化する。 油、Ｒf 値：0.56（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C19H22N2O2 (310.40) 計算値：Ｃ 73.52 Ｈ 7.14 Ｎ 9.03 実測値： 73.53 7.20 8.84
【００７２】例IV メチル６−（３−アミノ−４−メチルフェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート a)４−メチル−３−ニトロフェニル−３−ピリジルケト
ン ５〜10℃に冷却した濃硫酸22mlと発煙硝酸16mlの混合物
に、４−メチルフェニル−３−ピリジルケトン16.4g を
数回に分けて添加する。次いでその反応混合物を周囲温
度で２時間攪拌し、氷に注ぎ、濃アンモニアの添加によ
りアルカリ性にする。水相を酢酸エチルで抽出する。有
機相を乾燥し、蒸発により濃縮し、残渣を酢酸エチル／
シクロヘキサン=1:1を使用してシリカゲルカラムで精製
する。生成物画分を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ジイ
ソプロピルエーテルで再結晶する。 収率：理論値の60％、 C13H10N2O3 (242.24) 計算値：Ｃ 64.46 Ｈ 4.16 Ｎ 11.56 実測値： 64.42 4.19 11.64
【００７３】b)３−アセチルアミノ−４−メチルフェニ
ル−３−ピリジルケトン ４−メチル−３−ニトロフェニル−３−ピリジルケトン
12g を酢酸エチル120mlとメタノール15mlの混合物に溶
解し、ラネーニッケル2gの添加後に、その混合物を3.5
バールの水素圧のもとに50℃で３時間水素化する。触媒
を濾別し、濾液を蒸発させ、残渣を氷酢酸30mlに吸収さ
せる。その溶液を無水酢酸10mlと混合し、周囲温度で１
時間攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣を酢酸
エチルに吸収させ、2Nの炭酸ナトリウム溶液で洗浄す
る。有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を酢酸エチル
／ジイソプロピルエーテルで再結晶する。 収率：理論値の77％、 融点：92〜94℃ C15H14N2O2 (254.29) 計算値：Ｃ 70.85 Ｈ 5.55 Ｎ 11.02 実測値： 70.77 5.64 10.96 例IVb と同様にして下記の化合物を得る。 ３−アセチルアミノ−５−トリフルオロメチルフェニル
−３−ピリジルケトン 融点：128 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C15H11F3N2O2 (308.26) 計算値：Ｃ 58.45 Ｈ 3.59 Ｎ 9.09 実測値： 58.42 3.72 9.10
【００７４】c)６−（３−アセチルアミノ−４−メチル
フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 例Ibと同様にして調製する。 収率：理論値の70％、 融点：177 〜179 ℃（イソプロパノール／ジイソプロピ
ルエーテル） C20H22N2O3 (338.41) 計算値：Ｃ 70.99 Ｈ 6.55 Ｎ 8.28 実測値： 70.83 6.46 8.19 例IVc と同様にして下記の化合物を得る。 ６−（３−アセチルアミノ−５−トリフルオロメチルフ
ェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：164 ℃（ジクロロメタン） C20H19F3N2O3 (392.38) 計算値：Ｃ 61.22 Ｈ 4.88 Ｎ 7.14 実測値： 61.17 4.79 7.05
【００７５】d)メチル６−（３−アミノ−４−メチルフ
ェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 例Icと同様にして調製する。 収率：理論値の92％、 油、Ｒf 値：0.34（シリカゲル；ジクロロメタン／アセ
トン=9:1) C19H22N2O2 (310.40) 計算値：Ｃ 73.52 Ｈ 7.14 Ｎ 9.03 実測値： 73.35 7.28 8.86 例IVと同様にして下記の化合物を得る。 メチル６−（３−アミノ−５−トリフルオロメチルフェ
ニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 油、Ｒf 値：0.46（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=10:1) C19H19F3N2O2 (364.37) 計算値：Ｃ 62.63 Ｈ 5.26 Ｎ 7.69 実測値： 62.55 5.24 7.72
【００７６】例Ｖ ３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェニル−３−ピ
リジルケトン ５−トリフルオロメチルフェニル−３−ピリジルケトン
101gに、濃硫酸400 ml、発煙硫酸200 ml及び発煙硝酸14
0 mlを次々に注意して添加し、その間内部温度は35℃を
越えるべきではない。その反応混合物を周囲温度で12時
間攪拌し、次いで氷3kg に注ぐ。その反応溶液を50％の
水酸化ナトリウム溶液の添加により中和し、その間に硝
酸塩を沈殿させる。これを吸引濾過し、次いで6Nの水酸
化ナトリウム溶液に溶解する。水相を酢酸エチルで抽出
する。有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、得られた油は放
置すると結晶化する。 収率：理論値の68％、 融点：182 〜184 ℃ C13H7F3N2O3 (296.20) 計算値：Ｃ 52.71 Ｈ 2.38 Ｎ 9.46 実測値： 52.56 2.45 9.55
【００７７】例VI ４Ｅ−１−（５−（３−アミノフェニル）−５−（３−
ピリジル）−４−ペンテニル）テトラゾール a)４Ｅ−５−（３−アセチルアミノフェニル）−５−
（３−ピリジル）−４−ペンテンカルボニトリル テトラヒドロフラン200 ml中の４−シアノブチル−トリ
フェニルホスホニウムブロミド25.5g 及びカリウムter
t. ブトキシド14g の懸濁液に、３−アセチルアミノフ
ェニル−３−ピリジルケトン12g を-40 ℃で添加する。
その混合物を周囲温度で３時間攪拌し、その反応混合物
を氷水50mlの添加により分解する。その混合物を蒸発に
より濃縮し、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽出す
る。有機相を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／エタノ
ール=40:1 を使用してシリカゲルカラムで精製する。生
成物画分を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピ
ルエーテルで再結晶する。 収率：理論値の71％、 融点：144 〜146 ℃ C19H19N3O (305.38) 計算値：Ｃ 74.73 Ｈ 6.27 Ｎ 13.76 実測値： 74.57 6.14 13.59
【００７８】b)４Ｅ−１−（５−（３−アセチルアミノ
フェニル）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテニル）
−テトラゾール ４Ｅ−５−（３−アセチルアミノフェニル）−５−（３
−ピリジル）−４−ペンテンカルボニトリル5.8g及びト
リブチルスズアジド9.96g をトルエン300 ml中で48時間
還流させる。有機相を1Nの水酸化ナトリウム溶液100 ml
で抽出する。水相を酢酸エチルで洗浄し、クエン酸の添
加によりpH４〜５に調節する。生成した沈殿を吸引濾過
し、水洗し、乾燥する。 収率：理論値の83％、 融点：174 〜175 ℃ C19H20N6O (348.41) 計算値：Ｃ 65.50 Ｈ 5.79 Ｎ 24.12 実測値： 65.39 5.86 23.96
【００７９】c)４Ｅ−１−（５−（３−アミノフェニ
ル）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテニル）−テト
ラゾール ４Ｅ−１−（５−（３−アセチルアミノフェニル）−５
−（３−ピリジル）−４−ペンテニル）テトラゾール5.
7gを4Nの塩酸60ml中で60℃で５時間加熱する。その反応
溶液を重炭酸ナトリウムの添加により中和し、次いでク
エン酸の添加により４〜５のpH値に調節する。水相をジ
クロロメタン／メタノール=4:1で抽出する。有機相を飽
和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発により濃
縮する。 収率：理論値の91％、 油、Ｒf 値：0.49（シリカゲルRP8 ；５％の塩化ナトリ
ウム溶液／メタノール=4:6) C17H18N6 (306.37) 計算値：Ｃ 66.65 Ｈ 5.92 Ｎ 27.43 実測値： 66.53 6.04 27.21
【００８０】実施例１ ５Ｅ−６−（４−（２−シアノ−３−シクロヘキシル−
グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−
ヘキセン酸 a)メチル５Ｅ−６−（４−シアンイミド−フェノキシメ
チレンアミド）−フェニル）−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセノエート ジフェノキシメチレン−シアナミド（J.Heteroc.Chem.1
9,1205(1982))11.4g及びメチル５Ｅ−６−（４−（アミ
ノフェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエ
ート15g をイソプロパノール250 mlに溶解し、周囲温度
で６時間攪拌する。生成した沈殿を吸引濾過し、ジエチ
ルエーテルで洗浄する。 収率：理論値の87％、 融点：163 〜165 ℃ C26H24N4O3 (440.50) 計算値：Ｃ 70.89 Ｈ 5.49 Ｎ 12.77 実測値： 70.67 5.51 12.50
【００８１】b)５Ｅ−６−（４−（２−シアノ−３−シ
クロヘキシル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 メチル５Ｅ−６−（４−（シアンイミド−フェノキシメ
チレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセノエート2.2g及びシクロヘキシルアミン0.8gを
イソプロパノール40ml中で２時間還流させる。まだ熱い
反応混合物を濾過し、濾液を40〜50℃で2Nの水酸化ナト
リウム溶液６mlと混合し、40〜50℃で２時間攪拌する。
その反応混合物を蒸発させ、残渣を水に吸収させる。水
相を酢酸エチルで洗浄し、クエン酸の添加によりpH４〜
５に調節する。水相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出
物を水洗し、乾燥し、蒸発させる。残渣を酢酸エチル／
イソプロパノールで再結晶する。 収率：理論値の40％、 融点：145 〜147 ℃ C25H29N5O2 (431.54) 計算値：Ｃ 69.58 Ｈ 6.77 Ｎ 16.23 実測値： 69.53 7.01 15.98
【００８２】実施例１と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５Ｅ−６−（４−（２−シアノ−３−シクロプロピ
ル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセン酸 融点：118 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C22H23N5O2 (389.46) 計算値：Ｃ 67.85 Ｈ 5.95 Ｎ 17.98 実測値： 67.61 6.04 17.79 (2)E/Z−６−（４−（２−シアノ−３−シクロプロピル
−１−メチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 メチル６−（４−メチルアミノフェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセノエートから出発する。最終生
成物を、ジクロロメタン／エタノール=20:1 を使用して
シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより精製
する。 泡状物、Ｒf 値：0.25（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=20:1) C23H25N5O2(403.49) 計算値：Ｃ 68.47 Ｈ 6.25 Ｎ 17.36 実測値： 68.24 6.40 17.52
【００８３】実施例２ ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（２−ヒドロキシ
−１，１−ジメチルエチル）−グアニジノ）−フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 a)メチル５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−フェノキシ
メチレンアミノ）−フェニル）−６−（３−ピリジル）
−５−ヘキセノエート ジフェノキシメチレン−シアナミド8.4g及びメチル５Ｅ
−６−（３−アミノフェニル）−６−（３−ピリジル）
−５−ヘキセノエート10.5g をイソプロパノール100 ml
に溶解し、周囲温度で５時間攪拌する。次いでその反応
混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／エタノール
=40:1 を使用してシリカゲルカラムで精製する。 収率：理論値の86％、 樹脂、Ｒf 値：0.61（シリカゲル；ジクロロメタン／エ
タノール=20:1) C26H24N4O3 (440.50) 計算値：Ｃ 70.89 Ｈ 5.49 Ｎ 12.72 実測値： 70.68 5.60 12.79
【００８４】実施例２ａと同様にして下記の化合物を得
る。 (1) メチル５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−フェノキ
シ−メチレンアミノ）−４−メチルフェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 融点：147 〜149 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C27H26N4O3 (454.53) 計算値：Ｃ 71.35 Ｈ 5.77 Ｎ 12.33 実測値： 71.19 5.92 12.26 (2) メチル５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−フェノキ
シ−メチレンアミノ）−５−トリフルオロメチルフェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 融点：148 〜149 ℃（ジエチルエーテル） C27H23F3N4O3 (508.5 ) 計算値：Ｃ 63.78 Ｈ 4.56 Ｎ 11.02 実測値： 63.67 4.61 11.11
【００８５】b)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−グアニ
ジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセ
ン酸 メチル５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−フェノキシメ
チレンアミノ）−フェニル）−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセノエート2.2g及び２−ヒドロキシ−１，１−
ジメチルエチルアミン２mlをイソプロパノール22ml中で
６時間還流させる。まだ熱い反応混合物を濾過し、50℃
の2Nの水酸化ナトリウム溶液15mlと混合する。その反応
溶液を50℃で１時間攪拌し、次いで蒸発により濃縮し、
残渣を水に吸収させる。水相を酢酸エチルで洗浄し、次
いでクエン酸の添加によりpH４〜５に調節する。水相を
酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を乾燥し、蒸発させ
る。残渣を、ジクロロメタン／エタノール=19:1 を使用
してシリカゲルカラムで精製する。生成物画分を蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結
晶する。 収率：理論値の13％、 融点：155 ℃（分解） C23H27N5O3 (421.50) 計算値：Ｃ 65.54 Ｈ 6.46 Ｎ 16.62 実測値： 65.57 6.36 16.41
【００８６】実施例２と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（２−フェニ
ルエチル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：164 ℃（分解、水／イソプロパノール） C27H27N5O2 (453.50) 計算値：Ｃ 71.50 Ｈ 6.00 Ｎ 15.44 実測値： 71.34 6.13 15.26 (2) ５Ｅ−６−（３−（２−シアンイミド−（４−フェ
ニルピペラジン−１−イル）−メチレンアミノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：125 ℃（分解、水／イソプロパノール） C29H30N6O2 (494.61) 計算値：Ｃ 70.42 Ｈ 6.11 Ｎ 16.99 実測値： 70.20 5.99 17.19 (3) ５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−（４−フェニル
ピペリジン−１−イル）−メチレンアミノ）フェニル）
−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：119 ℃（分解、水／イソプロパノール） C30H31N5O2 (493.60) 計算値：Ｃ 73.00 Ｈ 6.33 Ｎ 14.19 実測値： 72.73 6.25 14.05
【００８７】(4) ５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−
（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イ
ル）−メチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：194 ℃（分解、水／イソプロパノール） C28H27N5O2 (465.60) 計算値：Ｃ 72.24 Ｈ 5.85 Ｎ 15.04 実測値： 72.06 5.97 14.94 (5) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（インダン−
２−イル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：132 ℃（分解、酢酸エチル） C28H27N5O2 (465.60) 計算値：Ｃ 72.24 Ｈ 5.85 Ｎ 15.04 実測値： 72.07 5.88 14.82 (6) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロプロピ
ル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセン酸 融点：125 ℃（分解） C22H23N5O2 (389.50) 計算値：Ｃ 67.85 Ｈ 5.95 Ｎ 17.98 実測値： 67.62 5.90 17.74
【００８８】(7) ５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−ピ
ペリジン−１−イル−メチレンアミノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：197 ℃（分解、水／イソプロパノール） C24H27N5O2 x 0.5 H2O (417.51) 計算値：Ｃ 67.58 Ｈ 6.61 Ｎ 16.42 実測値： 67.72 6.72 16.21 (8) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−tert. ブチル
−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸 融点：150 〜151 ℃（分解、エタノール／ジイソプロピ
ルエーテル） C23H27N5O2 (405.50) 計算値：Ｃ 68.12 Ｈ 6.71 Ｎ 17.27 実測値： 67.94 6.78 17.08 (9) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロヘキシ
ル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセン酸 融点：156 ℃（分解、酢酸エチル／ジエチルエーテル） C25H29N5O2 (431.54) 計算値：Ｃ 69.58 Ｈ 6.77 Ｎ 16.23 実測値： 69.38 6.80 16.06
【００８９】(10)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
シクロペンチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：136 ℃（分解、酢酸エチル／ジエチルエーテル） C24H27N5O2 (417.51) 計算値：Ｃ 69.04 Ｈ 6.57 Ｎ 16.77 実測値： 68.96 6.48 16.61 (11)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−イソプロピル
−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸 融点：186 ℃（分解、酢酸エチル／ジエチルエーテル） C22H25N5O2 (391.47) 計算値：Ｃ 67.50 Ｈ 6.44 Ｎ 17.89 実測値： 67.31 6.50 17.71 (12)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（エキソ−ノ
ルボルン−２−イル）グアニジノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：172 〜173 ℃（分解、イソプロパノール／ジイソ
プロピルエーテル） C26H29N5O2 (443.55) 計算値：Ｃ 70.41 Ｈ 6.60 Ｎ 15.79 実測値： 70.50 6.63 15.63
【００９０】(13)５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−
（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−メチレン
アミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキ
セン酸 融点：138 ℃（分解、酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C26H31N5O2 (445.56) 計算値：Ｃ 70.09 Ｈ 7.01 Ｎ 15.72 実測値： 69.98 7.10 15.59 (14)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−トリメチルシ
リルメチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 融点：92℃（分解、酢酸エチル／ジエチルエーテル） C23H29N5O2Si(435.60) 計算値：Ｃ 63.42 Ｈ 6.71 Ｎ 16.08 実測値： 63.23 6.80 15.87 (15)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（３−ピリジ
ルメチル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：125 〜126 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C25H24N6O2 (440.51) 計算値：Ｃ 68.17 Ｈ 5.49 Ｎ 19.08 実測値： 67.96 5.52 18.93
【００９１】(16)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
（１，１，３，３−テトラメチルブチル）グアニジノ）
フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：170 ℃（分解、酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C27H35N5O2 (461.61) 計算値：Ｃ 70.25 Ｈ 7.64 Ｎ 15.17 実測値： 70.25 7.73 15.12 (17)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（２−ヒドロ
キシ−１−メチル−２−フェニルエチル）グアニジノ）
フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：152 〜153 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C28H29N5O3 (483.57) 計算値：Ｃ 69.55 Ｈ 6.05 Ｎ 14.49 実測値： 69.43 6.16 14.38 (18)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（２−ヒドロ
キシ−２−フェニルエチル）グアニジノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 泡状物、Ｒf 値：0.33（ジクロロメタン／エタノール=1
9:1) C27H27N5O3 (469.54) 計算値：Ｃ 69.07 Ｈ 5.80 Ｎ 14.92 実測値： 68.98 5.87 14.80
【００９２】(19)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
メチル−３−イソプロピル−グアニジノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：168 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C23H27N5O2 (405.50) 計算値：Ｃ 68.13 Ｈ 6.71 Ｎ 17.27 実測値： 68.03 6.74 17.33 (20)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−ベンジル−グ
アニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
キセン酸 融点：138 〜140 ℃（酢酸エチル／tert. ブチルメチル
エーテル） C26H25N5O2 (439.52) 計算値：Ｃ 71.05 Ｈ 5.73 Ｎ 15.93 実測値： 71.04 5.76 15.94 (21)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（２−メチル
プロピル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：129 ℃（分解、酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C23H27N5O2 (405.50) 計算値：Ｃ 68.13 Ｈ 6.71 Ｎ 17.27 実測値： 68.03 6.72 17.08
【００９３】(22)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
ネオペンチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 融点：115 〜116 ℃（酢酸エチル／tert. ブチルメチル
エーテル） C24H29N5O2 (419.53) 計算値：Ｃ 68.71 Ｈ 6.97 Ｎ 16.69 実測値： 68.53 7.07 16.53 (23)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−ペンチル−グ
アニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
キセン酸 融点：140 〜142 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C24H29N5O2 (419.53) 計算値：Ｃ 68.71 Ｈ 6.97 Ｎ 16.69 実測値： 68.57 7.11 16.63 (24)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３，３−ジメチル
−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸 ボンベチューブ中でジメチルアミンと反応させることに
より実施例２ｂと同様にして調製する。 融点：194 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C21H23N5O2 (377.45) 計算値：Ｃ 66.83 Ｈ 6.14 Ｎ 18.55 実測値： 66.63 6.25 18.38
【００９４】(25)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
メチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 ボンベチューブ中でメチルアミンと反応させることによ
り実施例２ｂと同様にして調製する。 融点：120 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C20H21N5O2 (363.42) 計算値：Ｃ 66.10 Ｈ 5.82 Ｎ 19.27 実測値： 66.00 5.98 19.35 (26)５Ｅ−６−（３−（２−シアノグアニジノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 メチル６−（３−（２−シアンイミド−フェノキシメチ
レンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−
ヘキセノエート2.2g及び炭酸アンモニウム4.8gを周囲温
度でメタノール40ml中で72時間攪拌する。その反応混合
物を蒸発させ、実施例２ｂと同様にして水酸化ナトリウ
ム溶液の添加により残渣をイソプロパノール中でケン化
する。 融点：174 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C19H19N5O2 (349.39) 計算値：Ｃ 65.32 Ｈ 5.48 Ｎ 20.04 実測値： 65.17 5.53 19.87 (27)５Ｅ−６−（３−（シアンイミド−モルホリン−１
−イル−メチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 融点：189 ℃（水／イソプロパノール） C23H25N5O3 (419.49) 計算値：Ｃ 65.86 Ｈ 6.01 Ｎ 16.70 実測値： 65.88 5.96 16.53
【００９５】(28)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
（２−ジメチルアミノエチル）−グアニジノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 泡状物、Ｒf 値：0.28（ジクロロメタン／メタノール=
9:1） C23H28N6O2 (420.51) 計算値：Ｃ 62.94 Ｈ 6.90 Ｎ 19.17 実測値： 62.74 6.76 18.96 (29)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロヘキシ
ルメチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：111 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C26H31N5O2 x 0.5酢酸エチル (445.57) 計算値：Ｃ 68.69 Ｈ 7.20 Ｎ 14.30 実測値： 68.55 7.28 14.41 (30)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（３−メチル
ブチル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：108 ℃（分解、酢酸エチル／tert. ブチルメチル
エーテル） C24H29N5O2 (419.53) 計算値：Ｃ 68.71 Ｈ 6.97 Ｎ 16.69 実測値： 68.67 7.09 16.73
【００９６】(31)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
メトキシ−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：118 ℃（分解、酢酸エチル／イソプロパノール） C20H21N5O3 (379.42) 計算値：Ｃ 63.31 Ｈ 5.58 Ｎ 18.46 実測値： 63.19 5.53 18.28 (32)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−メトキシ−３
−メチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：116 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C21H23N5O3 (393.45) 計算値：Ｃ 64.11 Ｈ 5.89 Ｎ 17.80 実測値： 64.21 5.85 17.62 (33)E/Z −５−（３−（２−シアノ−３−（２−メチル
プロピル）グアニジノ）フェニル）−５−（３−ピリジ
ル）−４−ペンテン酸 融点：189 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C22H25N5O2 (391.47) 計算値：Ｃ 67.50 Ｈ 6.44 Ｎ 17.89 実測値： 67.31 6.48 17.79
【００９７】(34)E/Z −５−（３−（２−シアノ−３−
tert. ブチル−グアニジノ）フェニル）−５−（３−ピ
リジル）−４−ペンテン酸 融点：146 〜148 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C22H25N5O2 (391.47) 計算値：Ｃ 67.50 Ｈ 6.44 Ｎ 17.89 実測値： 67.32 6.50 17.68 (35)６Ｅ−７−（３−（２−シアノ−３−シクロプロピ
ル−グアニジノ）フェニル）−７−（３−ピリジル）−
６−ヘプテン酸 泡状物、Ｒf 値：0.24（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=20:1 ） C23H25N5O2 (403.49) 計算値：Ｃ 68.47 Ｈ 6.25 Ｎ 17.36 実測値： 68.40 6.39 17.20 (36)６Ｅ−７−（３−（２−シアノ−３−シクロヘキシ
ル−グアニジノ）フェニル）−７−（３−ピリジル）−
６−ヘプテン酸 泡状物、Ｒf 値：0.26（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=20:1 ） C26H31N5O2 (445.56) 計算値：Ｃ 70.09 Ｈ 7.01 Ｎ 15.72 実測値： 70.17 7.05 15.52
【００９８】(37)６Ｅ−７−（３−（２−シアノ−３−
tert. ブチル−グアニジノ）フェニル）−７−（３−ピ
リジル）−６−ヘプテン酸 融点：96℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C24H29N5O2 (419.53) 計算値：Ｃ 68.71 Ｈ 6.97 Ｎ 16.69 実測値： 68.54 7.08 16.44 (38)７Ｅ−８−（３−（２−シアノ−３−（２−メチル
プロピル）グアニジノ）フェニル）−８−（３−ピリジ
ル）−７−オクテン酸 泡状物、Ｒf 値：0.62（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=9:1） C25H31N5O2 (433.55) 計算値：Ｃ 69.26 Ｈ 7.21 Ｎ 16.15 実測値： 69.14 7.30 15.99 (39)７Ｅ−８−（３−（２−シアノ−３−tert. ブチル
−グアニジノ）フェニル）−８−（３−ピリジル）−７
−オクテン酸 融点：136 〜138 ℃（酢酸エチル） C25H31N5O2 (433.55) 計算値：Ｃ 69.26 Ｈ 7.21 Ｎ 16.15 実測値： 69.04 7.15 16.17
【００９９】(40)E/Z −６−（３−（２−シアノ−３−
シクロプロピル−１−メチル−グアニジノ）フェニル）
−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：158 〜160 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C23H25N5O2 (403.49) 計算値：Ｃ 68.47 Ｈ 6.25 Ｎ 17.36 実測値： 68.34 6.25 17.26 (41)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロプロピ
ル−グアニジノ）−４−メチルフェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：156 〜158 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C25H29N5O2 (431.54) 計算値：Ｃ 69.58 Ｈ 6.77 Ｎ 16.23 実測値： 69.39 6.93 16.29 (42)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−ネオペンチル
−グアニジノ）−４−メチルフェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 融点：148 〜149 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C25H31N5O2 (433.55) 計算値：Ｃ 69.26 Ｈ 7.21 Ｎ 16.15 実測値： 69.08 7.33 16.24
【０１００】(43)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
プロピル−グアニジノ）−４−メチルフェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：169 〜171 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C23H27N5O2 (405.50) 計算値：Ｃ 68.13 Ｈ 6.71 Ｎ 17.27 実測値： 67.95 6.87 17.24 (44)５Ｅ−６−（３−（３−tert. ブチル−２−シアノ
−グアニジノ）−４−メチルフェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 融点：127 〜129 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C24H29N5O2 (419.53) 計算値：Ｃ 68.71 Ｈ 6.97 Ｎ 16.69 実測値： 68.56 7.05 16.84 (45)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロペンチ
ル−グアニジノ）−５−トリフルオロメチルフェニル）
−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：152 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C25H26F3N5O2 (485.51) 計算値：Ｃ 61.85 Ｈ 5.40 Ｎ 14.42 実測値： 61.73 5.50 14.48
【０１０１】(46)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
（２−メチルプロピル）グアニジノ）−５−トリフルオ
ロメチルフェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキ
セン酸 融点：164 ℃（酢酸エチル） C24H26F3N5O2 (473.50) 計算値：Ｃ 60.88 Ｈ 5.53 Ｎ 14.79 実測値： 60.69 5.47 14.88 (47)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（エキソ−ノ
ルボルン−２−イル）グアニジノ）−５−トリフルオロ
メチルフェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセ
ン酸 融点：144 〜145 ℃（酢酸エチル） C27H28F3N5O2 (511.55) 計算値：Ｃ 63.39 Ｈ 5.42 Ｎ 13.69 実測値： 63.25 5.49 13.58 (48)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロヘプチ
ル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセン酸 融点：178 ℃（分解、酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C26H31N5O2 (445.57) 計算値：Ｃ 70.09 Ｈ 7.01 Ｎ 15.72 実測値： 69.96 7.08 15.52
【０１０２】(49)５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
シクロオクチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：154 ℃（分解、酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C27H33N5O2 (459.59) 計算値：Ｃ 70.56 Ｈ 7.24 Ｎ 15.24 実測値： 70.39 7.18 15.14 (50)５Ｅ−６−（３−（３−（アダマント−１−イル）
−２−シアノ−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 融点：148 ℃（分解、イソプロパノール／水） C29H33N5O2 (483.61) 計算値：Ｃ 72.02 Ｈ 6.88 Ｎ 14.48 実測値： 71.86 6.85 14.45
【０１０３】実施例３ ６−（３−（２−シアノ−３−イソプロピル−グアニジ
ノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘキサン酸 a)６−（３−アセチルアミノフェニル）−６−（３−ピ
リジル）ヘキサン酸 ６−（３−アセチルアミノフェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸9.75g を1Nの水酸化ナトリウム
溶液33mlに溶解し、10％のパラジウム／木炭1gの添加後
に、その溶液を周囲温度で５バールの水素のもとに１時
間水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液をクエン酸の
添加によりpH４〜５に調節し、蒸発により濃縮する。残
渣をメタノール／エタノール(9:1) で３回煎出する。合
わせた有機抽出物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／
メタノール=19:1 を使用してシリカゲルカラムで精製す
る。 収率：理論値の73％、 泡状物、Ｒf 値：0.72（シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール=9:1） C19H22N2O3 (326.40) 計算値：Ｃ 69.92 Ｈ 6.79 Ｎ 8.58 実測値： 69.70 6.72 8.43
【０１０４】b)メチル６−（３−アミノフェニル）−６
−（３−ピリジル）ヘキサノエート ６−（３−アセチルアミノフェニル）−６−（３−ピリ
ジル）ヘキサン酸6.9gを9Nのメタノール性塩酸40ml中で
周囲温度で24時間攪拌する。その反応溶液を蒸発させ、
残渣を水に吸収させ、炭酸ナトリウムの添加によりアル
カリ性にする。水相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出
物を水洗し、乾燥し、蒸発させる。 収率：理論値の81％、 油、Ｒf 値：0.52（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=19:1 ） C18H22N2O2 (298.38) 計算値：Ｃ 72.46 Ｈ 7.43 Ｎ 9.39 実測値： 72.28 7.58 9.23
【０１０５】c)メチル６−（３−シアンイミド−フェノ
キシメチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）ヘキサノエート メチル６−（３−アミノフェニル）−６−（３−ピリジ
ル）ヘキサノエート5.1g及びジフェノキシメチレンシア
ナミド4.1gをイソプロパノール130 ml中で周囲温度で４
日間攪拌する。その反応混合物を蒸発させ、残渣をジク
ロロメタン／エタノール=19:1 を使用してシリカゲルカ
ラムで精製する。 収率：理論値の91％、 樹脂、Ｒf 値：0.54（シリカゲル；ジクロロメタン／エ
タノール=19:1 ） C26H26N4O3 (442.52) 計算値：Ｃ 70.57 Ｈ 5.92 Ｎ 15.66 実測値： 70.41 6.03 15.68
【０１０６】d)６−（３−（２−シアノ−３−イソプロ
ピル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）
−ヘキサン酸 メチル６−（３−シアンイミド−フェノキシメチレンア
ミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）ヘキサノエー
ト3.1g及びイソプロピルアミン５mlをイソプロパノール
50ml中で３時間還流させる。次いで、50℃で、2Nの水酸
化ナトリウム溶液10mlを添加し、その反応溶液をこの温
度で30分間攪拌する。次いでそれを蒸発させ、残渣を水
に吸収させ、酢酸エチルで洗浄する。水相をクエン酸の
添加によりpH４〜５に調節し、生成した沈殿を吸引濾過
し、酢酸エチル／イソプロパノールで再結晶する。 収率：理論値の64％、 融点：168 〜169 ℃ C22H27N5O2 (393.49) 計算値：Ｃ 67.15 Ｈ 6.92 Ｎ 17.80 実測値： 67.12 6.95 17.87 実施例３と同様にして下記の化合物を得る。 ６−（３−（２−シアノ−３−tert. ブチル−グアニジ
ノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−ヘキサン酸 融点：142 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C23H29N5O2 (407.51) 計算値：Ｃ 67.79 Ｈ 7.17 Ｎ 17.19 実測値： 67.62 7.25 17.07
【０１０７】実施例４ ５Ｅ−６−（３−（１−ネオペンチル−２−ニトロ−エ
チレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
−ヘキセン酸 a)メチル５Ｅ−６−（３−（１−メチルチオ−２−ニト
ロ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセノエート メチル５Ｅ−６−（３−アミノフェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセノエート3g及び１，１−ビス−
（メチルチオ）−２−ニトロエテン1.65g をイソプロパ
ノール50ml中で20時間還流させる。その反応混合物を濾
過し、濾液を蒸発により濃縮し、残渣をジクロロメタン
／エタノール=30:1 を使用してシリカゲルカラムで精製
する。生成物画分を蒸発させ、残渣をtert. ブチルメチ
ルエーテルで再結晶する。 収率：理論値の63％、 融点：84℃ C21H23N3O4S (413.50) 計算値：Ｃ 61.00 Ｈ 5.61 Ｎ 10.16 Ｓ 7.75 実測値： 60.99 5.52 10.23 7.62
【０１０８】b)５Ｅ−６−（３−（１−ネオペンチルア
ミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 メチル５Ｅ−６−（３−（１−メチルチオ−２−ニトロ
−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）
−５−ヘキセノエート2.1g及びネオペンチルアミン2.4
mlをイソプロパノール20ml中で５時間還流させる。60℃
で反応混合物を2Nの水酸化ナトリウム溶液10mlと合わ
せ、この温度で30分間攪拌する。次いで反応混合物を蒸
発させ、残渣を水に吸収させ、水相を酢酸エチルで洗浄
する。水相をクエン酸の添加によりpH４〜５に調節し、
酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を蒸発させ、残渣を
水／イソプロパノールで再結晶する。 収率：理論値の70％、 融点：190 〜191 ℃ C24H30N4O4 (438.53) 計算値：Ｃ 65.73 Ｈ 6.90 Ｎ 12.78 実測値： 65.62 6.98 12.61 実施例４と同様にして下記の化合物を得る。 ５Ｅ−６−（３−（１−シクロヘキシルアミノ−２−ニ
トロ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：155 〜157 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C25H30N4O4 (450.54) 計算値：Ｃ 66.65 Ｈ 6.71 Ｎ 12.44 実測値： 66.61 6.71 12.39
【０１０９】実施例５ ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−（２−メチルプ
ロピルアミノ）エチレンアミノ）フェニル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセン酸 a)メチル５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−メ
チルチオ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセノエート メチル５Ｅ−６−（３−アミノフェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセノエート13.4g 及び２，２−ジ
シアノ−１，１−ビス（メチルチオ）エテン7.7gをイソ
プロパノール130ml 中で６時間還流させる。その反応混
合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ジイソプロピルエ
ーテルで再結晶する。 収率：理論値の45％、 融点：125 〜127 ℃ C23H22N4O2S (418.51) 計算値：Ｃ 66.01 Ｈ 5.30 Ｎ 13.39 Ｓ 7.66 実測値： 65.97 5.27 13.49 7.66
【０１１０】b)５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−
１−（２−メチルプロピルアミノ）−エチレンアミノ）
フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 メチル５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−メチ
ルチオ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセノエート４g 及び２−メチルプロピ
ルアミン10mlをイソプロパノール80ml中で４時間還流さ
せる。反応混合物を40℃で2Nの水酸化ナトリウム溶液10
mlと合わせ、この温度で１時間攪拌する。次いでそれを
蒸発させ、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで洗浄す
る。水相をクエン酸の添加によりpH４〜５に調節し、酢
酸エチルで抽出する。有機抽出物を蒸発により濃縮し、
残渣をジクロロメタン／エタノール=29:1 を使用してシ
リカゲルカラムで精製する。 収率：理論値の68％、 泡状物、Ｒf 値：0.48（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=19:1) C25H27N5O2 (429.52) 計算値：Ｃ 69.91 Ｈ 6.34 Ｎ 16.30 実測値： 69.70 6.23 16.16
【０１１１】実施例５と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−イソプ
ロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：164 〜165 ℃（酢酸エチル／ジエチルエーテル） C24H25N5O2 (415.49) 計算値：Ｃ 69.38 Ｈ 6.06 Ｎ 16.86 実測値： 69.22 6.11 16.68 (2) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−（３−
メチルブチルアミノ）−エチレンアミノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：139 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C26H29N5O2 (443.55) 計算値：Ｃ 70.41 Ｈ 6.59 Ｎ 15.79 実測値： 70.47 6.72 15.61 (3) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロ
ペンチルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：150 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C26H27N5O2 (441.53) 計算値：Ｃ 70.73 Ｈ 6.16 Ｎ 15.86 実測値： 70.55 6.27 15.90
【０１１２】(4) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ
−１−ネオペンチルアミノ−エチレンアミノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：116 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C26H29N5O2 (443.55) 計算値：Ｃ 70.41 Ｈ 6.59 Ｎ 15.79 実測値： 70.29 6.63 15.65 (5) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロ
プロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：173 ℃（酢酸エチル／tert. ブチルメチルエーテ
ル） C24H23N5O2 (413.48) 計算値：Ｃ 69.72 Ｈ 5.61 Ｎ 16.94 実測値： 69.57 5.77 17.05 (6) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−ベンジ
ルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 融点：154 ℃（イソプロパノール／水） C28H25N5O2 (463.54) 計算値：Ｃ 72.55 Ｈ 5.44 Ｎ 15.11 実測値： 72.42 5.59 15.02
【０１１３】(7) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ
−１−プロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：116 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C24H25N5O2 (415.49) 計算値：Ｃ 69.38 Ｈ 6.06 Ｎ 16.86 実測値： 69.25 6.13 16.77 (8) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−メチル
アミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 ボンベチューブ中でメチルアミンと反応させることによ
り実施例５ｂと同様にして調製する。 融点：178 ℃（酢酸エチル） C22H21N5O2 (387.44) 計算値：Ｃ 68.20 Ｈ 5.46 Ｎ 18.08 実測値： 68.10 5.58 18.12 (9) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−ジメチ
ルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 ボンベチューブ中でジメチルアミンと反応させることに
より実施例５ｂと同様にして調製する。 融点：147 ℃（酢酸エチル） C23H23N5O2 (401.47) 計算値：Ｃ 68.81 Ｈ 5.77 Ｎ 17.44 実測値： 68.75 5.83 17.28
【０１１４】(10)５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ
−１−（エキソ−ノルボルン−２−イルアミノ）−エチ
レンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−
ヘキセン酸 融点：154 〜156 ℃（tert. ブチルメチルエーテル） C28H29N5O2 (467.57) 計算値：Ｃ 71.93 Ｈ 6.25 Ｎ 14.98 実測値： 71.81 6.31 14.87 (11)５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロ
オクチルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：167 〜169 ℃（酢酸エチル） C29H33N5O2 (483.61) 計算値：Ｃ 72.02 Ｈ 6.88 Ｎ 14.48 実測値： 72.00 6.94 14.40 (12)５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロ
ヘプチルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：140 〜142 ℃（酢酸エチル） C28H31N5O2 (469.59) 計算値：Ｃ 71.62 Ｈ 7.07 Ｎ 14.91 実測値： 71.49 7.16 14.84 (13)５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロ
ペンチルアミノ−エチレンアミノ）−５−トリフルオロ
メチル−フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキ
セン酸 融点：118 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C27H28F3N5O2 (509.54) 計算値：Ｃ 63.65 Ｈ 5.12 Ｎ 13.74 実測値： 63.50 5.25 13.57
【０１１５】実施例６ ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−tert. ブチ
ルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 メチル５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−メチ
ルチオ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセノエート2.1gをジクロロメタン100
mlに溶解する。３−クロロ過安息香酸1.9gを添加し、そ
の混合物を周囲温度で１時間攪拌する。次いで反応混合
物をtert. ブチルアミン10mlと合わせ、周囲温度で12時
間攪拌する。その反応混合物を水洗し、蒸発させ、残渣
をエタノール20ml及び1Nの水酸化ナトリウム溶液20mlに
吸収させ、50℃に３時間加熱する。その反応溶液を蒸発
させ、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで洗浄する。水
相をクエン酸の添加によりpH４〜５に調節し、酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を蒸発させ、残渣をジクロロメタ
ン／エタノール=20:1 を使用してシリカゲルカラムで精
製する。生成物画分を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／ジ
イソプロピルエーテルで再結晶する。 収率：理論値の43％、 融点：188 〜189 ℃ C25H27N5O2 (429.52) 計算値：Ｃ 69.91 Ｈ 6.34 Ｎ 16.30 実測値： 69.71 6.37 16.18
【０１１６】実施例６と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５Ｅ−６−（３−（１−アダマント−１−イルアミ
ノ−２，２−ジシアノ−エチレンアミノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：142 ℃（分解、イソプロパノール／ジイソプロピ
ルエーテル） C31H33N5O2 (507.64) 計算値：Ｃ 73.35 Ｈ 6.55 Ｎ 13.80 実測値： 73.22 6.61 13.71 (2) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−ジエチ
ルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 融点：167 〜168 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C25H27N5O2 (429.52) 計算値：Ｃ 69.91 Ｈ 6.34 Ｎ 16.30 実測値： 69.73 6.46 16.24
【０１１７】実施例７ E/Z −６−（４−（２−（２−シアノ−３−tert. ブチ
ル−グアニジノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 a)メチルE/Z −６−（４−（２−（シアンイミド−フェ
ノキシメチレンアミノ）エチル）フェニル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセノエート E/Z −６−（４−（２−（アセチルアミノ）エチル）フ
ェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸26.5
g を6Nの塩酸200 ml中で12時間還流させる。その反応溶
液を蒸発させ、残渣を3Nのメタノール性塩酸200 mlに吸
収させ、周囲温度で12時間攪拌する。その反応溶液を蒸
発させ、残渣を水に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水
相を０℃で濃アンモニアの添加によりアルカリ性にし、
ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を水洗し、乾燥
し、蒸発させる。残渣をイソプロパノール300 ml中でジ
フェノキシメチレンシアナミド14.9g と一緒に周囲温度
で14時間攪拌する。溶媒を排除し、残渣をジクロロメタ
ン／エタノール=30:1 を使用してシリカゲルカラムで精
製する。 収率：理論値の80％、 油、Ｒf 値：0.72（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C28H28N4O3 (468.56) 計算値：Ｃ 71.78 Ｈ 6.02 Ｎ 11.96 実測値： 71.64 6.08 11.85
【０１１８】b)E/Z −６−（４−（２−（２−シアノ−
３−tert. ブチル−グアニジノ）エチル）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 メチルE/Z −６−（４−（２−（シアンイミド−フェノ
キシメチレンアミノ）エチル）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセノエート2.35g 及びtert. ブチ
ルアミン３mlをイソプロパノール40ml中で３時間還流さ
せる。次いでその反応混合物を50℃の2Nの水酸化ナトリ
ウム溶液10mlと合わせ、この温度で30分間攪拌する。そ
の反応混合物を蒸発させ、残渣を水に吸収させ、酢酸エ
チルで洗浄する。水相をクエン酸の添加によりpH4 〜5
に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水洗
し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン／エタノール=20:
1 を使用してシリカゲルカラムで精製する。 収率：理論値の55％、 泡状物、Ｒf 値：0.64（ジクロロメタン／エタノール=
9:1) C25H31N5O2 (433.55) 計算値：Ｃ 69.26 Ｈ 7.21 Ｎ 16.15 実測値： 69.27 7.29 15.95 実施例７と同様にして下記の化合物を得る。 E/Z −６−（４−（２−（２−シアノ−３−（２−メチ
ルプロピル）グアニジノ）エチル）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 樹脂、Ｒf 値：0.48（ジクロロメタン／エタノール=9:
1) C25H31N5O2 (433.55) 計算値：Ｃ 69.26 Ｈ 7.21 Ｎ 16.15 実測値： 69.17 7.26 16.17
【０１１９】実施例８ ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−（２−メチ
ルプロピルアミノ）−エチレンアミノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸メチルアミド ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−（２−メチ
ルプロピルアミノ）−エチレンアミノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸1.1gを無水テトラ
ヒドロフラン20mlに溶解する。カルボニルジイミダゾー
ル0.5gをそれに添加し、ガスの発生が停止するまでその
混合物を攪拌し、次いでメチルアミン0.09g を添加す
る。その反応混合物を周囲温度で12時間攪拌し、次いで
水２mlと混合し、蒸発させる。残渣を酢酸エチルに吸収
させる。有機抽出物を水洗し、乾燥し、蒸発させ、残渣
をジクロロメタン／エタノール=14:1 を使用してシリカ
ゲルカラムで精製する。 収率：理論値の60％、 泡状物、Ｒf 値：0.61（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=9:1) C26H30N6O (442.56) 計算値：Ｃ 70.56 Ｈ 6.83 Ｎ 18.99 実測値： 70.39 6.86 18.82
【０１２０】実施例８と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−（２−
メチルプロピルアミノ）−エチレンアミノ）フェニル）
−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸メチルアミド 泡状物、Ｒf 値：0.63（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=9:1) C27H32N6O (456.59) 計算値：Ｃ 71.03 Ｈ 7.06 Ｎ 18.41 実測値： 70.83 7.17 18.43 (2) メチル５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−
（２−メチルプロピルアミノ）−エチレンアミノ）フェ
ニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 融点：127 〜129 ℃（tert. ブチルメチルエーテル） C26H29N5O2 (443.55) 計算値：Ｃ 70.41 Ｈ 6.59 Ｎ 15.79 実測値： 70.45 6.62 15.83 (3) メチル５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−
イソプロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 融点：159 ℃（ジイソプロピルエーテル） C25H27N5O2 (429.52) 計算値：Ｃ 69.91 Ｈ 6.34 Ｎ 16.31 実測値： 69.87 6.41 16.48
【０１２１】(4) （２−メチルプロピル）５Ｅ−６−
（３−（２，２−ジシアノ−１−イソプロピルアミノ−
エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−
５−ヘキセノエート 油、Ｒf 値：0.53（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C28H33N5O2 (471.61) 計算値：Ｃ 71.31 Ｈ 7.05 Ｎ 14.85 実測値： 71.10 7.16 15.09 (5) イソプロピル５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ
−１−イソプロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 融点：119 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C27H31N5O2 (457.58) 計算値：Ｃ 70.87 Ｈ 6.83 Ｎ 15.31 実測値： 70.65 6.99 15.35 (6) イソプロピル５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
（２−メチルプロピル）−グアニジノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 油、Ｒf 値：0.35（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C24H29N5O2 (419.53) 計算値：Ｃ 68.71 Ｈ 6.97 Ｎ 16.69 実測値： 68.52 7.12 16.50
【０１２２】(7) （２−メチルプロピル）５Ｅ−６−
（３−（２−シアノ−３−（２−メチルプロピル）グア
ニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキ
セノエート 油、Ｒf 値：0.38（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C27H35N5O2 (461.61) 計算値：Ｃ 70.25 Ｈ 7.64 Ｎ 15.17 実測値： 70.04 7.78 14.98 (8) イソプロピル５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
（２−メチルプロピル）グアニジノ）フェニル）−６−
（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 油、Ｒf 値：0.37（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C26H27N5O2 (447.58) 計算値：Ｃ 69.77 Ｈ 7.43 Ｎ 15.65 実測値： 69.65 7.55 15.51 (9) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−イソプ
ロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセン酸アミド 融点：123 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C24H26N6O (414.50) 計算値：Ｃ 69.55 Ｈ 6.32 Ｎ 20.28 実測値： 69.46 6.43 20.42 (10)シクロヘキシル５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３
−（２−メチルプロピル）グアニジノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート 油、Ｒf 値：0.42（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C29H37N5O2 (487.65) 計算値：Ｃ 71.43 Ｈ 7.65 Ｎ 14.36 実測値： 71.38 7.68 14.18
【０１２３】実施例９ ５Ｅ−６−（３−（３−ネオペンチル−２−フェニルス
ルホニル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 a)ジフェノキシメチレン−フェニルスルホンアミド ジクロロ−ジフェノキシメタン13.5g 及びフェニルスル
ホンアミド17.3g を酢酸エチル160 ml中で48時間還流さ
せる。その反応混合物を蒸発させ、残渣を水に吸収さ
せ、炭酸水素ナトリウムの添加によりpH８に調節する。
水相を酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を蒸発させ、
残渣をジクロロメタン中で加熱し、濾過する。濾液を蒸
発させ、残渣をジクロロメタンを使用してシリカゲルカ
ラムで精製する。生成物画分を蒸発させ、残渣を酢酸エ
チル／ジイソプロピルエーテルで再結晶する。 収率：理論値の26％、 融点：121 〜122 ℃ C19H15N O4S (353.40) 計算値：Ｃ 64.58 Ｈ 4.28 Ｎ 3.96 Ｓ 9.07 実測値： 64.60 4.41 3.94 8.94 実施例９ａと同様にして下記の化合物を得る。 ジフェノキシメチレン−メチルスルホンアミド 融点：124 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル） C14H13N O4S (291.33) 計算値：Ｃ 57.72 Ｈ 4.50 Ｎ 4.81 Ｓ 11.01 実測値： 57.62 4.58 4.87 11.10
【０１２４】b)メチル５Ｅ−６−（３−（フェニルスル
ホンイミド−フェノキシメチレンアミノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート ジフェノキシメチレン−フェニルスルホンアミド3.5g及
びメチル５Ｅ−６−（３−アミノフェニル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセノエート3gをイソプロパノー
ル60ml中で周囲温度で48時間攪拌する。その反応混合物
を蒸発させ、残渣をジクロロメタンを使用してシリカゲ
ルカラムで精製する。生成物画分を蒸発させ、残渣をジ
エチルエーテル／石油エーテルで再結晶する。 収率：理論値の86％、 融点：90〜92℃ C31H29N3O5S (555.65) 計算値：Ｃ 67.01 Ｈ 5.26 Ｎ 7.56 Ｓ 5.77 実測値： 66.82 5.35 7.63 5.81 実施例９ｂと同様にして下記の化合物を得る。 メチル５Ｅ−６−（３−（メチルスルホンイミド−フェ
ノキシメチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセノエート 融点：101 〜102 ℃（酢酸エチル／石油エーテル） C26H27N3O5S (493.58) 計算値：Ｃ 63.27 Ｈ 5.51 Ｎ 8.51 Ｓ 6.50 実測値： 63.39 5.58 8.56 6.59
【０１２５】c)５Ｅ−６−（３−（３−ネオペンチル−
２−フェニルスルホニル−グアニジノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 メチル５Ｅ−６−（３−フェニルスルホンイミド−フェ
ノキシメチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセノエート2.4g及びネオペンチルアミン
2.4 mlをイソプロパノール40ml中で１時間還流させる。
その混合物を50℃に冷却し、その反応混合物を2Nの水酸
化ナトリウム溶液10mlと合わせ、50℃で30分間攪拌す
る。その反応混合物を蒸発させ、残渣を水に吸収させ、
酢酸エチルで抽出する。水相をクエン酸の添加によりpH
４〜５に調節し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を
蒸発させ、残渣を酢酸エチル／イソプロパノールで再結
晶する。 収率：理論値の91％、 融点：159 〜160 ℃ C29H34N4O4S (534.68) 計算値：Ｃ 65.15 Ｈ 6.41 Ｎ 10.48 Ｓ 6.00 実測値： 65.05 6.52 10.48 6.04
【０１２６】実施例９ｃと同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５Ｅ−６−（３−（３−tert. ブチル−２−フェニ
ルスルホニル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 泡状物、Ｒf 値：0.20（ジクロロメタン／エタノール=3
0:1) C28H32N4O4S (520.65) 計算値：Ｃ 64.59 Ｈ 6.19 Ｎ 10.76 Ｓ 6.16 実測値： 64.39 6.27 10.61 6.13 (2) ５Ｅ−６−（３−（３−（２−メチルプロピル）−
２−フェニルスルホニル−グアニジノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：124 〜125 ℃（酢酸エチル） C28H32N4O4S (520.65) 計算値：Ｃ 64.59 Ｈ 6.19 Ｎ 10.76 Ｓ 6.16 実測値： 64.45 6.24 10.59 6.11 (3) ５Ｅ−６−（３−（３−ネオペンチル−２−メチル
スルホニル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 融点：143 〜144 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C24H32N4O4S (472.61) 計算値：Ｃ 60.99 Ｈ 6.83 Ｎ 11.86 Ｓ 6.78 実測値： 60.87 6.95 11.79 6.73
【０１２７】(4) ５Ｅ−６−（３−（３−（２−メチル
プロピル）−２−メチルスルホニル−グアニジノ）フェ
ニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：158 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C23H30N4O4S (458.58) 計算値：Ｃ 60.24 Ｈ 6.59 Ｎ 12.22 Ｓ 6.99 実測値： 60.15 6.65 12.08 6.92 (5) ５Ｅ−６−（３−（３−シクロペンチル−２−メチ
ルスルホニル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 融点：169 〜170 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C24H30N4O4S (470.59) 計算値：Ｃ 61.26 Ｈ 6.43 Ｎ 11.91 Ｓ 6.81 実測値： 61.41 6.45 12.10 6.90 (6) ５Ｅ−６−（３−（３−tert. ブチル−２−メチル
スルホニル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 融点：150 〜151 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C23H30N4O4S (458.58) 計算値：Ｃ 60.24 Ｈ 6.59 Ｎ 12.22 Ｓ 6.99 実測値： 60.33 6.62 12.35 7.04 (7) ５Ｅ−６−（３−（３−シクロペンチル−２−フェ
ニルスルホニル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：116 〜117 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C29H32N4O4S (532.66) 計算値：Ｃ 65.39 Ｈ 6.06 Ｎ 10.52 Ｓ 6.02 実測値： 65.20 6.08 10.39 6.19
【０１２８】実施例10 ５Ｅ−６−（３−（２−アミドスルホニル−３−（２−
メチルプロピル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸 a)メチル５Ｅ−６−（３−（スルファモイルイミド−フ
ェノキシ−メチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセノエート Ｎ−スルファモイル−ジフェニル−イミドカーボネート
2.4g及びメチル５Ｅ−６−（３−アミノフェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセノエート3gをイソプロ
パノール60mlに溶解し、周囲温度で36時間攪拌する。溶
媒を除去し、残渣をジクロロメタン／エタノール=40:1
を使用してシリカゲルカラムで精製する。 収率：理論値の89％、 油、Ｒf 値：0.59（シリカゲル；ジクロロメタン／エタ
ノール=20:1) C25H26N4O5S (494.57)
【０１２９】b)５Ｅ−６−（３−（２−アミドスルホニ
ル−３−（２−メチルプロピル）グアニジノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 メチル５Ｅ−６−（３−（スルファモイルイミド−フェ
ノキシメチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセノエート2.2g及び２−メチルプロピル
アミン５mlをイソプロパノール50ml中で４時間還流させ
る。その混合物を50℃に冷却し、2Nの水酸化ナトリウム
溶液10mlと合わせ、50℃で60分間攪拌する。その反応混
合物を蒸発させ、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで抽
出する。水相をクエン酸の添加によりpH４〜５に調節
し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を蒸発させ、残
渣をジクロロメタン／エタノール=30:1 を使用してシリ
カゲルカラムで精製する。生成物画分を蒸発させ、残渣
を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで再結晶する。 収率：理論値の38％、 融点：98℃（分解) C22H29N5O4S (459.57)
【０１３０】実施例10b と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５Ｅ−６−（３−（２−アミドスルホニル−３−ネ
オペンチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 融点：136 〜140 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル) C23H31N5O4S (473.60) (2) ５Ｅ−６−（３−（２−アミドスルホニル−３−シ
クロペンチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピ
リジル）−５−ヘキセン酸 融点：95℃（分解、酢酸エチル／ジイソプロピルエーテ
ル) C23H29N5O4S (471.58)
【０１３１】実施例11 ５Ｅ−６−（３−（２−カルバモイル−２−シアノ−１
−（２−メチルプロピルアミノ）−エチレンアミノ）フ
ェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 メチル５Ｅ−６−（３−アミノフェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセノエート1.5g及び１−カルバモ
イル−１−シアノ−２，２−ビス（メチルチオ）エテン
0.95g をイソプロパノール25ml中で20時間還流させる。
その反応混合物を蒸発させ、油状残渣をイソプロパノー
ル40mlに吸収させ、２−メチルブチルアミン５mlと合わ
せる。その反応混合物を４時間還流させ、次いで50℃の
2Nの水酸化ナトリウム溶液10mlと合わせる。その反応溶
液を50℃で30分間攪拌し、次いで蒸発させる。残渣を水
に吸収させ、酢酸エチルで洗浄する。水相をクエン酸の
添加によりpH４〜５に調節し、酢酸エチルで抽出する。
有機抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣をジクロロメタン
／エタノール=30:1 を使用してシリカゲルカラムで精製
する。 収率：理論値の40％、 泡状物、Ｒf 値：0.38（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=20:1) C25H29N5O3 (447.54)
【０１３２】実施例11と同様にして下記の化合物を得
る。 (1) ５Ｅ−６−（３−（２−カルバモイル−２−シアノ
−１−シクロペンチルアミノ−エチレンアミノ）フェニ
ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 泡状物、Ｒf 値：0.35（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=20:1) C26H29N5O3 (459.55) (2) ５Ｅ−６−（３−（２−カルバモイル−２−シアノ
−１−プロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 融点：161 〜163 ℃（酢酸エチル／イソプロパノール） C24H27N5O3 (433.51) (3) ５Ｅ−６−（３−（２−カルバモイル−２−シアノ
−１−ジメチルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 泡状物、Ｒf 値：0.34（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=10:1) C23H25N5O3 (419.50)
【０１３３】(4) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−２−
メトキシカルボニル−１−（２−メチルプロピルアミ
ノ）エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 実施例11と同様にして１−シアノ−１−メトキシカルボ
ニル−２，２−ビス（メチルチオ）エテンと反応させる
ことにより調製する。 融点：134 〜135 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C26H30N4O4 (462.55) (5) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−１−シロペンチル
アミノ−２−メトキシカルボニル−エチレンアミノ）フ
ェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 実施例11と同様にして１−シアノ−１−メトキシカルボ
ニル−２，２−ビス（メチルチオ）エテンと反応させる
ことにより調製する。 融点：150 〜151 ℃（酢酸エチル／ジイソプロピルエー
テル） C27H30N4O4 (474.56)
【０１３４】実施例12 ４Ｅ−１−（５−（３−（２−シアノ−３−（２−メチ
ルプロピル）グアニジノ）フェニル）−５−（３−ピリ
ジル）−４−ペンテニル）テトラゾール ４Ｅ−１−（５−（３−アミノフェニル）−５−（３−
ピリジル）−４−ペンテニル）テトラゾール2.25g 及び
ジフェノキシメチレン−シアナミド2.4gをイソプロパノ
ール50ml中で周囲温度で20時間攪拌する。その反応混合
物を濾過し、濾液を２−メチルプロピルアミン５mlと合
わせ、13時間還流させる。溶媒を除去し、残渣をジクロ
ロメタン／メタノール／酢酸=96:4:3 を使用してシリカ
ゲルカラムで精製する。 収率：理論値の66％、 泡状物、Ｒf 値：0.27（シリカゲル；ジクロロメタン／
メタノール／酢酸=90:10:3) C23H27N9 x 0.5 CH3COOH (459.56) 実施例12と同様にして下記の化合物を得る。 (1) ４Ｅ−１−（５−（３−（２−シアノ−３−シクロ
ペンチル−グアニジノ）フェニル）−５−（３−ピリジ
ル）−４−ペンテニル）テトラゾール 泡状物、Ｒf 値：0.07（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=10:1) C24H27N9 (441.54)
【０１３５】実施例13 ４Ｅ−１−（５−（３−（２，２−ジシアノ−１−シク
ロペンチルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−５−
（３−ピリジル）−４−ペンテニル）テトラゾール ４Ｅ−１−（５−（３−アミノフェニル）−５−（３−
ピリジル）−４−ペンテニル）テトラゾール2.25g 及び
２，２−ジシアノ−１，１−ビス（メチルチオ）エテン
2.15g をイソプロパノール50ml中で48時間還流させる。
その反応混合物をシクロペンチルアミン３mlと合わせ、
更に26時間還流させる。溶媒を除去し、残渣をジクロロ
メタン／メタノール／酢酸=96:4:3 を使用してシリカゲ
ルカラムで精製する。 収率：理論値の58％、 泡状物、Ｒf 値：0.35（シリカゲルRP8 ；５％の塩化ナ
トリウム溶液／メタノール=4:6) C26H27N9 x 0.5 CH3COOH (495.59)
【０１３６】実施例14 ５Ｅ−６−（３−（２−ベンゾイル−３−（２−メチル
プロピル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 a)メチル５Ｅ−６−（３−（ベンゾイルイミノ−フェノ
キシ−メチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセノエート Ｎ−ベンゾイル−ジフェニルイミドカーボネート５ｇ及
びメチル５Ｅ−６−（３−アミノフェニル）−６−（３
−ピリジル）−５−ヘキセノエート4.14g をイソプロパ
ノール200 mlに溶解し、周囲温度で４時間攪拌する。生
成した沈殿を吸引濾過し、イソプロパノールで洗浄し、
乾燥する。 収率：理論値の79％、 融点：112 ℃ C32H29N3O4 (519.60)
【０１３７】b)５Ｅ−６−（３−（２−ベンゾイル−３
−（２−メチルプロピル）グアニジノ）フェニル）−６
−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸 メチル５Ｅ−６−（３−（ベンゾイルイミノ−フェノキ
シ−メチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセノエート2.6g及び２−メチルプロピル
アミン５mlをイソプロパノール50ml中で１時間還流させ
る。その反応混合物を50℃に冷却し、1Nの水酸化ナトリ
ウム溶液15mlと混合し、この温度で30分間攪拌する。溶
媒を除去し、残渣を水に吸収させ、酢酸エチルで洗浄す
る。水相をクエン酸の添加によりpH４〜５に調節し、生
成した沈殿を吸引濾過し、水洗する。濾過ケークを酢酸
エチルで再結晶する。 収率：理論値の74％、 融点：159 〜160 ℃ C29H32N4O3 (484.60) 実施例14と同様にして下記の化合物を得る。 (1) ５Ｅ−６−（３−（２−ベンゾイル−３−シクロペ
ンチル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジ
ル）−５−ヘキセン酸 融点：171 ℃（イソプロパノール／酢酸エチル） C30H32N4O3 (496.61)
【０１３８】実施例15 ５Ｅ−６−（３−（２−カルバモイル−３−（２−メチ
ルプロピル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
ジル）−５−ヘキセン酸 ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（２−メチルプロ
ピル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）
−５−ヘキセン酸1.34g を4Nの塩酸50mlに溶解し、周囲
温度で48時間攪拌する。その溶液を酢酸ナトリウムの添
加によりpH５〜６に調節し、酢酸エチルで抽出する。有
機抽出物を蒸発させ、残渣をジクロロメタン／エタノー
ル=19:1 を使用してシリカゲルカラムで精製する。 収率：理論値の54％、 泡状物、Ｒf 値：0.20（シリカゲル；ジクロロメタン／
エタノール=19:1) C23H29N5O3 (423.52)
【０１３９】実施例16 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸100mg を含む錠剤 組成：１個の錠剤は下記の成分を含む。 調製：活性物質、ラクトース及び澱粉を一緒に混合し、
ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせる。湿っ
た物質を篩分け（2.0mm のメッシュサイズ）、ラックド
ライヤー中で50℃で乾燥した後、それらを再度篩分け
（1.5mm のメッシュサイズ）、滑剤を添加する。生成し
た混合物を錠剤に成形する。 錠剤の重量：220mg 直径： 9mm 、二層の(biplanar)、両面で刻み、
一面にノッチを付けたもの。
【０１４０】実施例17 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸150mg を含む硬質ゼラチン
カプセル １個のカプセルは下記の成分を含む。 調製：活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュス
クリーンに通し、適当な装置中で均一に混合する。最終
混合物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに詰める。 カプセルの内容物：約420mg カプセルシェル：サイズ１の硬質ゼラチンカプセル。
【０１４１】実施例18 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸150mg を含む座薬 １個の座薬は下記の成分を含む。 調製：座薬物質を溶融した後、活性物質をその中に均一
に分布させ、溶融物を冷却した金型に注入する。
【０１４２】実施例19 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸50mgを含む懸濁液 懸濁液100 mlは下記の成分を含む。 活性物質 1.0g カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩 0.2g メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.05g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.01g グリセロール 5.0g 70％のソルビトール溶液 50.0g 矯味矯臭薬 0.3g 蒸留水 100 mlまで添加調製 ：蒸留水を70℃に加熱する。メチルｐ−ヒドロキシ
ベンゾエート及びプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート
をグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナト
リウム塩と一緒に攪拌しながらその中に溶解する。その
溶液を周囲温度に冷却し、活性物質を添加し、攪拌しな
がらその中に均一に分散させる。ソルビトール溶液及び
矯味矯臭薬の添加後に、その懸濁液を攪拌しながら脱気
する。懸濁液５mlは活性物質50mgを含む。
【０１４３】実施例20 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸150mg を含む錠剤 組成：１個の錠剤は下記の成分を含む。 調製：ラクトース、トウモロコシ澱粉及びシリカと混合
した活性物質を20％のポリビニルピロリドン水溶液で湿
らせ、1.5mm のメッシュスクリーンに通す。45℃で乾燥
したグラニュールを再度同スクリーンにすり込み、特定
量のステアリン酸マグネシウムと混合する。錠剤を、そ
の混合物から圧縮する。 錠剤の重量：300mg パンチ： 10mm 、平坦。
【０１４４】実施例21 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸75mgを含むフィルムで被覆
した錠剤 １個の錠剤コアーは下記の成分を含む。
【０１４５】調製：活性物質をリン酸カルシウム、トウ
モロコシ澱粉、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース及び特定量の半分のステアリン酸
マグネシウムと混合する。錠剤製造機を使用して、直径
約13mmの圧縮錠剤を製造し、次いでこれらを適当な機械
で1.5mm のメッシュスクリーンにすり込み、残りのステ
アリン酸マグネシウムと混合する。これらのグラニュー
ルを錠剤製造機中で圧縮して所望の形状の錠剤を形成す
る。 コアーの重量：230mg パンチ： 9mm 、凸形 こうして製造した錠剤コアーを、実質的にヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆する。
仕上げたフィルムで被覆された錠剤を密蝋で艶出しす
る。 フィルムで被覆された錠剤の重量：245mg 明らかに、一般式Ｉの全てのその他の化合物が上記のガ
レン製剤中の活性物質として使用し得る。
【０１４６】実施例22 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ）75mg＋PDE イン
ヒビター75mgを含むフィルムで被覆した錠剤 ジピリダモール 25％ 物質Ｂ 25％ フマル酸 15％ セルロース 20％ トウモロコシ澱粉 8％ ポリビニルピロリドン 6％ の粉末混合物を混合容器中で水で湿らせ、1.5mm のメッ
シュサイズを有するスクリーン中でグラニュールにす
る。乾燥し、再度篩分けした後、ステアリン酸マグネシ
ウム１％を添加し、重さ300mg の10mmの二重凸形の錠剤
を製造する。これらの錠剤を、それらが312mg の重量に
なるまでヒドロキシプロピルメチルセルロースで噴霧す
る。
【０１４７】実施例23 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ)200mg＋PDE イン
ヒビター50mgを含む硬質ゼラチンカプセル ジピリダモール10kg、フマル酸20kg、ポリビニルピロリ
ドン11.5kg、物質Ｂ40kg、二酸化ケイ素1.5 kg及びステ
アリン酸マグネシウム0.8kg をキューブミキサー中で15
分間混合する。この混合物をロール圧縮機（この後に、
スクリーニング手段を有する乾燥グラニュール形成装置
がある）に供給する。0.25〜1.0mm の分級物を使用す
る。カプセル充填機を、夫々のサイズ０のカプセルがPD
E インヒビター50mg及び物質Ｂ200mg に相当する量のグ
ラニュールを含むようにセットする。
【０１４８】実施例24 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ)100mg＋PDE イン
ヒビター250 mgを含む硬質ゼラチンカプセル a)グラニュール モピダモール125kg 、フマル酸50kg及びラクトース13.5
kgを一緒に混合し、水／ポリエチレングリコール6000の
溶液で湿らせる。1.0mm のメッシュサイズを有するスク
リーンでグラニュール化し、45℃で乾燥した後、ステア
リン酸1.4kg を添加する。
【０１４９】b)被覆錠剤 物質Ｂ100kg 、ヒドロキシプロピルメチルセルロース7.
5kg 、二酸化ケイ素2.5kg 及びカルボキシメチルセルロ
ース15kgをエタノールで湿らせ、1.5mm のメッシュサイ
ズを有するスクリーンでグラニュール化する。乾燥後、
ステアリン酸マグネシウム１kgを添加し、グラニュール
を圧縮して直径5.5mm を有する重さ126mg の二重凸形の
錠剤を形成する。これらのコアーを、錠剤が135mg の重
さになるまで、サッカロース5.6kg 、アラビアゴム0.5k
g 及びタルク3.8kg からなる被覆懸濁液で数工程で被覆
する。c)包装 PDE インヒビター250 mgに相当する量のグラニュールを
特別のカプセル充填機中でサイズ０の長い硬質ゼラチン
カプセルに詰め、物質Ｂ100mg を含む被覆錠剤を上部に
置く。
【０１５０】実施例25 ５ｇ当たり５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−
シクロペンチルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ)10mg
＋ジピリダモール100mg を含む懸濁液 その懸濁液は下記の組成を有する。 (1) ジピリダモール 2.0 ％ (2) 物質Ｂ 0.2 ％ (3) ソルビトール 20.8 ％ (4) セルロース 7.5 ％ (5) ナトリウムカルボキシメチルセルロース 2.5 ％ (6) 矯味矯臭薬／防腐剤 1.8 ％ (7) 水 65.2 ％ 成分(3) 〜(6) を高剪断力のもとに熱水中で攪拌する。
冷却後、(1) 、(2) 及び(7) を粘稠な懸濁液に混入す
る。
【０１５１】実施例26 ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペン
チルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−
ピリジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ)50mg ＋ジピリダ
モール200mg を含む徐放性製剤 a)ペレットＩ 物質Ｂ 50.0kg リシン 12.5kg 高分子量ポリマーヒドロキシプロピルセルロース 52.5kg トリアセチン 4.0kg エチルセルロース 2.5kg ステアリン酸マグネシウム 3.5kg の混合物を特別の押出機中でエタノールと混練し、スパ
ゲッティの形態（直径１mm）で押出し、これをスフェロ
ナイザー(spheronizer) 中でペレットに丸くする。次い
でこれらのペレットを充分に乾燥する。
【０１５２】b)ペレットII 混合酒石酸スターターペレット300kg を特別な容器中
で、こうして製造される活性物質のペレットが約45％の
ジピリダモールを含むまで、イソプロパノール、ジピリ
ダモール及びポリビニルピロリドンからなる懸濁液で噴
霧する。これらのペレットを、85:15 〜50:50 の重量比
のメタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（商品
名エウドラジット(Eudragit)Ｓ) とヒドロキシプロピル
メチルセルロース（商品名HP55) からなるラッカーで噴
霧する。また、その有機ラッカー溶液は可塑剤及びタル
クを含む。二種のペレット成分を５％及び７％の被覆剤
及び特定の限度内のラッカー成分の種々の割合で噴霧す
る。二種の成分を、下記の生体外の放出を与えるように
一緒に混合する。
【０１５３】条件（USPXXI、バスケット法に相当する） 100rpm、 １時間目：人工胃液、pH1.2 、２時間目〜６時間目：人
工腸液（リン酸緩衝液） pH5.5 ）：時間当たりの活性物質の放出： １時間目 約30％ ２時間目 約25％ ３時間目 約18％ ４時間目 約12％ ６時間後には、ジピリダモールの90％以上が放出され
た。c)包装 ペレット成分Ｉ及びIIの活性物質含量及び所望の投薬量
に従ってペレットを一緒に混合し、カプセル充填機中で
サイズ０の長いカプセルに詰める。
【０１５４】実施例27 ５ml当たり５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−
シクロペンチルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−
６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸（物質Ｂ)5mg＋
ジピリダモール10 mg を含むアンプル 組成： (1) ジピリダモール 10mg (2) 物質Ｂ 5mg (3) プロピレングリコール 50mg (4) ポリエチレングリコール 5mg (5) エタノール 10mg (6) 注射用の水 5mlまで添加 (7)1N のHCl pH３まで添加 活性物質を加熱しながら成分(3) 〜(7) からなる溶液に
溶解する。pHを調べ、混合物を無菌濾過した後、それを
適当なアンプルに注入し、滅菌する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/695 ＡＣＢ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２１３ 7602−4Ｃ Ｃ０７Ｆ 7/10 Ａ 8018−4Ｈ (72)発明者 ヨハネス ヴァイゼンベルガー ドイツ連邦共和国 ヴェー7950 ビベラッ ハ １ ハイドゥンヴェーク ５

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 により表されるピリジル誘導体、その鏡像体、これらの
    シス異性体及びトランス異性体（Ｒ4 及びＲ5 が一緒に
    なって炭素−炭素結合を表す場合）並びにこれらの塩。
    （式中、 ｎは数２、３、４または５を表し、 Ａは炭素−窒素結合または必要により１個もしくは２個
    のアルキル基により置換されていてもよい直鎖C1-4アル
    キレン基を表し、 Ｘはニトロメチレン基、必要によりＲ9 基により置換さ
    れていてもよいシアノメチレン基、または式＝Ｎ−Ｒ10
    の基を表し、Ｒ9 はテトラゾリル基を除いて下記のＲ7
    に関して示された意味を有し、かつＲ10はシアノ基、ア
    ルカンスルホニル基、フェニルスルホニル基、フェニル
    アルカンスルホニル基、アミノスルホニル基、アルキル
    アミノスルホニル基、ジアルキルアミノスルホニル基、
    フェニルカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキル
    アミノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル
    基を表し、 Ｙはアルコキシ基、フェノキシ基、アルキルチオ基もし
    くはフェニルチオ基または式−Ｒ1 ＮＲ2 の基（式中、
    Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分枝C1-10 アルキル基
    （これは２位、３位または４位でヒドロキシ基、アミノ
    基、アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基により
    置換されていてもよい）、C1-4アルキル基（これはフェ
    ニル基またはピリジル基により置換されており、更に２
    位、３位または４位でヒドロキシ基により置換されてい
    てもよい）、C3-4シクロアルキル基、C5-8シクロアルキ
    ル基（エチレンブリッジはｏ−フェニレン基により置換
    されていてもよい）、必要により１個、２個もしくは３
    個のアルキル基により置換されていてもよいC6-8ビシク
    ロアルキル基、またはアダマンチル基、アルコキシ基も
    しくはトリメチルシリルアルキル基を表し、 Ｒ2 は水素原子または直鎖アルキル基を表し、またはＲ
    1 及びＲ2 はそれらの間の窒素原子と一緒になって環状
    C4-6アルキレンイミノ基（これは１個もしくは２個のア
    ルキル基またはフェニル基により置換されていてもよ
    く、更に３，４−位のエチレンブリッジがｏ−フェニレ
    ン基により置換されていてもよい）を表し、またはそれ
    らはモルホリノ基または必要により４位でC1-3アルキル
    基もしくはフェニル基により置換されていてもよいピペ
    ラジノ基を表す）を表し、 Ｒ3 は水素原子またはC1-3アルキル基を表し、 Ｒ4 及びＲ5 は夫々水素原子を表し、または一緒になっ
    て炭素−炭素結合を表し、 Ｒ6 は必要により３位または４位でアルキル基により置
    換されていてもよいピリジル基を表し、 Ｒ7 はシアノ基、テトラゾリル基、アミノカルボニル
    基、アルキルアミノカルボニル基またはジアルキルアミ
    ノカルボニル基、in vivo で代謝によりカルボキシ基に
    変換し得る基を表し、またはＹがＲ1 ＮＲ2 −基を表す
    場合には、Ｒ7 はカルボキシ基を表してもよい、 Ｒ8 は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子もし
    くはヨウ素原子またはアルキル基、アルコキシ基もしく
    はトリフルオロメチル基を表し、 全ての上記のアルキル部分及びアルコキシ部分は、特に
    ことわらない限り、１〜３個の炭素原子を含んでもよ
    く、 また全ての上記のフェニル核は、特にことわらない限
    り、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはアル
    キル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、フェニル基、ニ
    トロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミ
    ノ基、アルカノイルアミノ基、シアノ基、カルボキシ
    基、アルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、ア
    ルキルアミノカルボニル基、ジアルキルアミノカルボニ
    ル基、トリフルオロメチル基、アルカノイル基、アミノ
    スルホニル基、アルキルアミノスルホニル基もしくはジ
    アルキルアミノスルホニル基により一置換または二置換
    されていてもよく、かつこれらの置換基は同じであって
    もよく、また異なっていてもよい）
  2. 【請求項２】ｎ、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｒ3 〜Ｒ6 及びＲ8 が請
    求項１で定義されたとおりであり、かつＲ7 がカルボキ
    シ基もしくはテトラゾリル基または次式に表される基を
    表す −ＣＯ−ＯＲ’、 −ＣＯ−Ｏ−（ＨＣＲ”）−Ｏ−ＣＯ−Ｒ''' 及び−Ｃ
    Ｏ−Ｏ−（ＨＣＲ”）−Ｏ−ＣＯ−ＯＲ''' （式中、 Ｒ’は直鎖もしくは分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロア
    ルキル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フ
    ェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、メトキシメ
    チル基またはシンナミル基を表し、 Ｒ”は水素原子またはメチル基を表し、かつＲ''' は直
    鎖もしくは分枝C1-6アルキル基、C5-7シクロアルキル
    基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルエチル基、
    ２−フェニルエチル基または３−フェニルプロピル基を
    表す）請求項１に記載の一般式Ｉのピリジル誘導体、そ
    の鏡像体、これらのシス異性体及びトランス異性体（Ｒ
    4 及びＲ5 が一緒になって炭素−炭素結合を表す場合）
    並びにこれらの塩。
  3. 【請求項３】ｎが数２、３、４または５を表し、 Ａが結合またはエチレン基であり、 Ｘがニトロメチレン基、必要によりＲ9 基により置換さ
    れていてもよいシアノメチレン基、または式＝Ｎ−Ｒ10
    の基を表し、Ｒ9 はテトラゾリル基を除いて下記のＲ7
    に関して示された意味を有し、かつＲ10はシアノ基、フ
    ェニルスルホニル基またはアルカンスルホニル基を表
    し、 Ｙがフェノキシ基もしくはメチルチオ基またはＲ1 ＮＲ
    2 −基（式中、Ｒ1 は水素原子、直鎖もしくは分枝C1-8
    アルキル基（これは２位、３位または４位でヒドロキシ
    基またはジメチルアミノ基により置換されていてもよ
    い）、C1-4アルキル基（これはフェニル基またはピリジ
    ル基により置換されており、更に２位、３位または４位
    でヒドロキシ基により置換されていてもよい）、C3-8シ
    クロアルキル基、メトキシ基、トリメチルシリルメチル
    基もしくはインダン−２−イル基または必要により１
    個、２個もしくは３個のアルキル基により置換されてい
    てもよいビシクロヘプチル基であり、 Ｒ2 が水素原子またはメチル基であり、またはＲ1 及び
    Ｒ2 がそれらの間の窒素原子と一緒になってピペリジノ
    基（これは１個もしくは２個のメチル基またはフェニル
    基により置換されていてもよく、更に３，４−位のエチ
    レンブリッジがｏ−フェニレン基により置換されていて
    もよい）を表し、またはそれらはモルホリノ基または４
    位でフェニル基により置換されたピペラジノ基を表す）
    を表し、 Ｒ3 が水素原子またはメチル基を表し、 Ｒ4 及びＲ5 が夫々水素原子を表し、または一緒になっ
    て別の炭素−炭素結合を表し、 Ｒ6 が３−ピリジル基または４−ピリジル基を表し、か
    つＲ7 がシアノ基、カルボキシ基、テトラゾリル基、ア
    ルコキシカルボニル基、アミノカルボニル基、アルキル
    アミノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル
    基（夫々がアルコキシ部分及びアルキル部分中で１〜３
    個の炭素原子を有する）を表し、 Ｒ8 が水素原子、フッ素原子、塩素原子もしくは臭素原
    子またはアルキル基、アルコキシ基もしくはトリフルオ
    ロメチル基を表し、 特にことわらない限り、全ての上記のアルキル部分及び
    アルコキシ部分は１〜３個の炭素原子を含んでもよい、
    請求項１に記載の一般式Ｉのピリジル誘導体、その鏡像
    体、これらのシス異性体及びトランス異性体（Ｒ4 及び
    Ｒ5 が一緒になって炭素−炭素結合を表す場合）並びに
    これらの塩。
  4. 【請求項４】ｎが数３を表し、 Ａが結合またはエチレン基を表し、 Ｘが式＝Ｎ−Ｒ10の基（式中、Ｒ10はシアノ基またはフ
    ェニルスルホニル基である）またはジシアノメチレン基
    を表し、 ＹがＲ1 ＮＲ2 −基（式中、Ｒ1 は直鎖もしくは分枝C
    1-8アルキル基、C3-8シクロアルキル基またはエキソ−
    ノルボルニル−(2) 基を表し、かつＲ2 が水素原子であ
    る）を表し、 Ｒ3 が水素原子であり、 Ｒ4 及びＲ5 が夫々水素原子を表し、または一緒になっ
    て炭素−炭素結合を表し、 Ｒ6 が３−ピリジル基であり、かつＲ7 がカルボキシ基
    または合計２〜４個の炭素原子を有するアルコキシカル
    ボニル基を表し、 Ｒ8 が水素原子、塩素原子もしくは臭素原子またはメチ
    ル基もしくはトリフルオロメチル基である、請求項１に
    記載の一般式Ｉのピリジル誘導体、その鏡像体、これら
    のシス異性体及びトランス異性体並びにこれらの塩。
  5. 【請求項５】(a) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−
    シクロプロピル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−
    ピリジル）−５−ヘキセン酸、(b) ５Ｅ−６−（３−
    （２−シアノ−３−tert. ブチル−グアニジノ）フェニ
    ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、(c) ５
    Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−シクロペンチル−グ
    アニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
    キセン酸、(d) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−イ
    ソプロピル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
    ジル）−５−ヘキセン酸、(e) ５Ｅ−６−（３−（２−
    シアノ−３−（エキソ−ノルボルン−２−イル）グアニ
    ジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセ
    ン酸、(f) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（２−
    メチルプロピル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−
    ピリジル）−５−ヘキセン酸、(g) ５Ｅ−６−（３−
    （２−シアノ−３−ネオペンチル−グアニジノ）フェニ
    ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、(h) ５
    Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−ペンチル−グアニジ
    ノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン
    酸、(i) ５Ｅ−６−（３−（２−シアノ−３−（３−メ
    チルブチル）グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
    ジル）−５−ヘキセン酸、(j) ５Ｅ−６−（３−（２，
    ２−ジシアノ−１−（２−メチルプロピルアミノ）−エ
    チレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
    −ヘキセン酸、(k) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシア
    ノ−１−イソプロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニ
    ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、(l) ５
    Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−（３−メチル
    ブチルアミノ）−エチレンアミノ）フェニル）−６−
    （３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、(m) ５Ｅ−６−
    （３−（２，２−ジシアノ−１−シクロペンチルアミノ
    −エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）
    −５−ヘキセン酸、(n) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジ
    シアノ−１−ネオペンチルアミノ−エチレンアミノ）フ
    ェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、
    (o) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１−シクロ
    プロピルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）−６−
    （３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、(p) ５Ｅ−６−
    （３−（２，２−ジシアノ−１−プロピルアミノ−エチ
    レンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−
    ヘキセン酸、(q) ５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ
    −１−tert. ブチルアミノ−エチレンアミノ）フェニ
    ル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、(r) ５
    Ｅ−６−（４−（２−シアノ−３−シクロヘキシル−グ
    アニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５−ヘ
    キセン酸、(s) ６−（３−（２−シアノ−３−tert. ブ
    チル−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリジル）
    ヘキサン酸、(t) ５Ｅ−６−（３−（１−ネオペンチル
    アミノ−２−ニトロ−エチレンアミノ）フェニル）−６
    −（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、(u) E/Z −６−
    （４−（２−（２−シアノ−３−tert. ブチル−グアニ
    ジノ）エチル）フェニル）−６−（３−ピリジル）−５
    −ヘキセン酸、(v) ５Ｅ−６−（３−（３−tert. ブチ
    ル−２−フェニルスルホニル−グアニジノ）フェニル）
    −６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、(w) ５Ｅ−
    ６−（３−（２−アミドスルホニル−３−（２−メチル
    プロピル）−グアニジノ）フェニル）−６−（３−ピリ
    ジル）−５−ヘキセン酸、(x) ５Ｅ−６−（３−（２−
    カルバモイル−２−シアノ−１−（２−メチルプロピル
    アミノ）エチレンアミノ）フェニル）−６−（３−ピリ
    ジル）−５−ヘキセン酸及び(y) ４Ｅ−１−（５−（３
    −（２−シアノ−３−シクロペンチル−グアニジノ）フ
    ェニル）−５−（３−ピリジル）−４−ペンテニル）テ
    トラゾール、である請求項１に記載の一般式Ｉの新規化
    合物、そのシス異性体及びトランス異性体並びにこれら
    の塩。
  6. 【請求項６】５Ｅ−６−（３−（２，２−ジシアノ−１
    −シクロペンチルアミノ−エチレンアミノ）フェニル）
    −６−（３−ピリジル）−５−ヘキセン酸、そのシス異
    性体及びトランス異性体並びにこれらの塩。
  7. 【請求項７】 請求項１〜６に記載の化合物と無機また
    は有機の酸または塩基の生理学上許される塩。
  8. 【請求項８】 活性物質として請求項１〜６に記載の化
    合物または請求項７に記載のその生理学上許される塩
    を、必要により一種以上の不活性な担体及び／または希
    釈剤と一緒に含む医薬組成物。
  9. 【請求項９】 血栓塞栓症の治療及び予防、動脈硬化の
    予防及び転移の予防並びに虚血、喘息及びアレルギーの
    治療に適した請求項８に記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 トロンボキサン媒介の収縮またはPGE2
    媒介の毛細血管の拡張が関与する疾患の治療及び予防、
    重度の移植拒絶の軽減、シクロスポリンの如き物質の腎
    毒性の軽減、腎臓疾患の治療及びショックの症例の治療
    に適した請求項８に記載の医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 活性物質としてPDE インヒビターまた
    は溶解薬を更に含むことを特徴とする請求項８、９また
    は10に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜６に記載の化合物または請
    求項７に記載のその生理学上許される付加塩を、必要に
    よりPDE インヒビターまたは溶解薬と一緒に、非化学的
    方法により一種以上の不活性の通常の担体及び／または
    希釈剤に混入することを特徴とする請求項８〜11に記載
    の医薬組成物の調製法。
  13. 【請求項１３】a)一般式Ｉ（式中、Ｙはアルコキシ基、
    フェノキシ基、アルキルチオ基またはフェニルチオ基を
    表す）の化合物を調製するために、一般式： 【化２】 （式中、Ａ、ｎ及びＲ3 〜Ｒ8 は請求項１〜６に定義さ
    れたとおりである）の化合物を一般式： （Ｙ’)2Ｃ＝Ｘ (III) （式中、 Ｘは請求項１〜６に定義されたとおりであり、かつＹ’
    はアルコキシ基、フェノキシ基、アルキルチオ基または
    フェニルチオ基を表す）の化合物と反応させ、または b)一般式Ｉ（式中、ＹはＲ1 ＮＲ2 −基である）の化合
    物を調製するために、一般式： 【化３】 （式中、 Ａ、Ｘ、ｎ及びＲ3 〜Ｒ8 は請求項１〜６に定義された
    とおりであり、かつＹ’はアルコキシ基、フェノキシ
    基、アルキルチオ基またはフェニルチオ基を表す）の化
    合物を一般式： Ｈ−Ｎ（Ｒ1 ）−Ｒ2 (V) （式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１〜６に定義されたとお
    りである）のアミンと反応させ、または c)一般式Ｉ（式中、ＹはＲ1 ＮＲ2 −基を表し、かつＲ
    7 はカルボキシ基を表す）の化合物を調製するために、
    一般式： 【化４】 （式中、 Ｒ3 〜Ｒ6 、Ｒ8 、Ａ、Ｘ及びｎは請求項１〜６に定義
    されたとおりであり、 Ｙ”はＲ1 ＮＲ2 −基（式中、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１
    〜６に定義されたとおりである）を表し、かつＺ1 は加
    水分解、熱分解または水添分解によりカルボキシ基に変
    換し得る基を表す）の化合物から保護基を開裂し、また
    は d)一般式Ｉ（式中、Ｒ4 及びＲ5 は夫々水素原子を表
    す）の化合物を調製するために、一般式： 【化５】 （式中、 Ａ、Ｘ、Ｙ、ｎ、Ｒ3 及びＲ6 〜Ｒ8 は請求項１〜６に
    定義されたとおりである）の化合物を水素化し、または e)一般式Ｉ（式中、Ｘはシアノを含む基を除いて請求項
    １〜６でＸに関して示された意味を有し、かつＲ7 はテ
    トラゾリル基を表す）の化合物を調製するために、一般
    式： 【化６】 （式中、 Ａ、ｎ、Ｙ、Ｒ3 〜Ｒ6 及びＲ8 は請求項１〜６に定義
    されたとおりであり、かつＸ’はシアノを含む基を除い
    て請求項１〜６でＸに関して示された意味を有する）の
    化合物をアジ化水素酸またはその塩と反応させ、そして
    所望により、こうして得られた一般式Ｉの化合物（式
    中、Ｘは式＝Ｎ−ＣＮの基を表す）をケン化により相当
    する式Ｉの化合物（式中、Ｘは式＝Ｎ−ＣＯＮＨ 2 の基
    を表す）に変換し、または続いて、所望により、こうし
    て得られた式Ｉの化合物（式中、Ｒ7 はカルボキシ基を
    表す）をエステル化またはアミド化により相当する式Ｉ
    の化合物（式中、Ｒ7 は生体内で代謝によりカルボキシ
    基に変換し得る基、アミノカルボニル基、アルキルアミ
    ノカルボニル基またはジアルキルアミノカルボニル基を
    表す）に変換し、またはこうして得られた式Ｉの化合物
    （式中、Ｒ7 はアミノカルボニル基を表す）を脱水によ
    り相当する式Ｉの化合物（式中、Ｒ7 はシアノ基を表
    す）に変換し、またはこうして得られた式Ｉの化合物
    （式中、Ｒ4 及びＲ5 は一緒になって炭素−炭素結合を
    表す）をそのシス異性体及びトランス異性体に分割し、
    またはこうして得られた式Ｉの化合物をその鏡像体に分
    割し、またはこうして得られた式Ｉの化合物を無機また
    は有機の酸または塩基とのその塩、特にその生理学上許
    される塩に変換することを特徴とする請求項１〜７に記
    載の化合物の調製法。
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