PL171500B1 - Method of obtaining novel pyridil derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel pyridil derivatives

Info

Publication number
PL171500B1
PL171500B1 PL92312868A PL31286892A PL171500B1 PL 171500 B1 PL171500 B1 PL 171500B1 PL 92312868 A PL92312868 A PL 92312868A PL 31286892 A PL31286892 A PL 31286892A PL 171500 B1 PL171500 B1 PL 171500B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
pyridyl
phenyl
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL92312868A
Other languages
English (en)
Inventor
Rainer Soyka
Thomas Mueller
Johannes Weisenberger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4141377A external-priority patent/DE4141377A1/de
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of PL171500B1 publication Critical patent/PL171500B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/55—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Silicon Polymers (AREA)
  • Electroluminescent Light Sources (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. SPOSÓB WYTWARZANIA NOWYCH PIRYDYLOPO- CHODNYCH O WZORZE OGÓLNYM 1, W KTÓRYM N OZNACZA LICZBE 2,3, 4 ALBO 5,.................................................. ZNAMIENNY TYM, ZE W CELU WYTWORZENIA ZWIAZKÓW O WZORZE OGÓLNYM 1, W KTÓRYM Y OZNACZA GRUPE R 1NR2, ZWIAZEK O WZORZE OGÓLNYM 2, W KTÓ- RYM PODSTAWNIKI A, X, N I R3=RS MAJA TO SAMO ZNACZENIE CO WE WZORZE OGÓLNYM 1, PODDAJE SIE REAKCJI Z AMINA O WZORZE OGÓLNYM 3, W KTÓRYM PODSTAWNIKI R 1 I R2 MAJA TO SAMO ZNACZENIE, JAK WE WZORZE 1, OTRZYMANYCH TYM SPOSOBEM ZWIAZ- KÓW, EWENTUALNIE TAK OTRZYMANY ZWIAZEK O WZO- RZE 1, W KTÓRYM, R4 I R5 RAZEM TWORZA WIAZANIE WEGIEL-WEGIEL, ROZDZIELA SIE NA JEGO IZOMERY CIS I TRANS, ALBO TAK OTRZYMANY ZWIAZEK O WZORZE 1 ROZDZIELA SIE NA JEGO ENANCJOMERY, ALBO TAK OTRZYMANY ZWIAZEK O WZORZE 1 PRZEPRO- WADZA SIE W JEGO SOLE, ZWLASZCZA W FIZJOLOGICZNIE TOLEROWANE SOLE Z NIEORGANICZNYMI ALBO ORGANICZ- NYMI KWASAMI ALBO ZASADAMI. WZÓR 1 WZÓ R 2 WZÓ R 3 (74) PELNOMOCNIK: BURY ZOFIA, PATPOL SPÓLKA Z O.O. (72) TWÓRCY WYNALAZKU: RAINER SOYKA, BIBERACH, DE THOMAS MULLER, BIBERACH, DE JOHANNES WEISENBERGER, BIBERACH, DE ( 7 3 ) UPRAWNIONY Z PATENTU: DR.KARL THOMAE GMBH, BIBERACH/RISS, DE (30) PIERWSZENSTWO: 14.12.1991,DE,P4141377.6 18.05.1992,DE,P4216364.1 21.05.1992,DE,P4216829.5 (62) NUMER ZGLOSZENIA, Z KTÓREGO NASTAPILO WYDZIELENIE: 296896 (43) ZGLOSZENIE OGLOSZONO: 29.11.1993 BUP 24/93 (45) O UDZIELENIU PATENTU OGLOSZONO: 30.05.1997 WUP 05/97 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5,
A oznacza wiązanie węgiel-azot albo ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe prostołańcuchową grupę alkilenową o 1-4 atomach węgla.
X oznacza grupę nitrometylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ry grupę cyjanometylową albo grupę o wzorze =N-Rio, przy czym Ry z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma znaczenia podane niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjanową, alkanosulfonylową, m 500 fenylosulfonylową, fenyloalkanosulfonylową, aminosulfonylową, alkilomainosulfonylową, dialkiloaminosulfonylową, fenylokarbonylową, arninokarbonylową, alkilomainokarbonylową albo grupę dialkiloaminokarbonylową,
Y oznacza alkoksvlowa fenoksylową alkilotio albo fenvlotio albo grunp o wzorze -R1NR2, przy czym R1 oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, aminową, alkiloaminiową albo przez grupę dialkiloaminową, dalej oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo pirydylową i dodatkowo w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, dalej oznacza grupę cykloalkilową o 3 albo 4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-8 atomach węgla, w której mostek etylenowy jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylenową, dalej R1 oznacza ewentualnie podstawioną przez 1, 2 albo 3 grupy alkilowe grupę bicykloalkilową o 6-8 atomach węgla, grupę adamantylową, alkoksylową albo grupę trimetylosililoalkilową,
R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym łańcuchu albo R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą cykliczną grupę alkilenoiminową o 4-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę fenylową, i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylową, dalej tworzą grupę morfolinową albo ewentualnie podstawioną w pozycji 4 przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo przez grupę fenylową, grupę piperazynową,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla,
R4 i R5 oznaczają każdy atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel,
Ró oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 3 albo 4 przez grupę alkilową grupę pirydylową,
R7 oznacza grupę cyjanową, tetrazolilową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową albo dialkiloaminokarbonylową, grupę dającą się przeprowadzić in vivo metabolicznie w grupę karboksylową albo także, gdy Y oznacza grupę R1NR2, R7 oznacza grupę karboksylową,
Rs oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo jodu, grupę alkilową, alkoksylową albo grupę trifluorometylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczone, zawierają jeden do trzech atomów węgla, a wszystkie wyżej wymienione pierścienie fenylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, są ewentualnie mono- albo dipodstawione przez atom fluoru, chloru albo bromu, przez grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, fenylową, nitrową, aminową, alkloaminową, dialkiloaminową, alkanoiloaminową, cyjanową, karboksylową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową, trifluorometylową, alkanoilową, aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylową albo przez grupę dialkiloaminosulfonylową, przy czym podstawniki są jednakowe albo różne, ich enencjomerów izomerów cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, oraz ich soli.
Przez wyżej wspomniane pojęcie grupa, która zostaje in vivo metabolicznie przekształcona w grupę karboksylową należy rozumieć na przykład jej estry o wzorach -CO-OR', -CO-O(HCR)-O-CO-R' oraz -CO-O-(HCR'')-O-CO-OR', w których R' oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę cykloalilową o 5-7 atomach węgla, grupę benzylową, 1-fenyloetylową, 2-fenyloetylową, 3-fenylopropylową, metoksymetylową albo grupę cynamylową,
R oznacza atom wodoru albo grupę metylową, a R' oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-7 atomach węgla, grupę fenylową, benzylową, 1-fenyloetylową, 2-fenyloetylową albo grupę
3-fenylopropylową.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę alkoksylową, fenoksylową alkilotio albo grupę fenylotio, stanowią półproduktu do wytwarzania związków o wzorze
171 500 ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, a związki o wzorze ogólnym 1, w którym R7 oznacza grupę cyjanową, stanowią półproduktu do wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R7 oznacza grupę tetrazolilową.
Związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR.2, wykazują szczególne działania przeciwzakrzepowe, poza tym nowe związki stanowią jednocześnie antagonistów tromboksanu (TRA) oraz inhibitory syntezy tromboksanu (TSH), a zatem hamują również działania, którym pośredniczy tromboksan. Poza tym związki te wykazują także wpływ na produkcję PGE2 w płucach oraz na produkcję PGD2, PGE2 i PGF2a w ludzkich trombocytach.
Omawiany wynalazek obejmuje zatem nowe półproduktu o wzorze ogólnym 1, ich enancjomery, ich izomery cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgielwęgiel, i ich sole jak również nowe związki o wzorze 1, które wykazują cenne właściwości farmakologiczne, ich sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami lub zasadami, zwłaszcza dla farmaceutycznego zastosowania fizjologicznie tolerowane sole, zawierające te związki środki lecznicze oraz sposób ich wytwarzania.
Określone na wstępie rodniki mają przykładowo niżej podane znaczenie, a mianowicie
A oznacza grupy takie jak grupa metylenowa, etylenowa, n-propylenowa, n-butyłenowa, α -metyloetylenowa, α-metylo-n-propylenowa, α-etylo-n-propylenowa, α-n-propylo-n-propylenowa, α ,α -dimetylo-n-propylenowa, α,α -dietylo-n-propylenowa, β -metylo-n-propylenowa, y-metyło-n-propylenowa , α-metylo-n-butyle-nowa albo α ,α-dimetylo-n-butylenowa, przy czym wskaźniki odnoszą się do grupy fenylowej.
R1 oznacza atom wodoru, grupy takie jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, tert-butylowa, 1, 1, 3, 3-tetrametylobutylowa, n-pentylowa, neopentylowa, n-heksylowa, n-heptylowa, n-oktylowa, n-nonylowa, n-decylowa, benzylowa, 2-fenyłoetylowa, 3-fenylopropylowa, pirydylometylowa, 2-pirydyloetylowa, 3-pirydylopropylowa, 2-hydroksy-2-fenyloetylowa, 2-hydroksy-lmetylo-2-fenyloetylowa, 2-hydroksy-1,1-dimetyloetyłowa, cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykłoheptylowa, cyklooktylowa, indan-1-ylowa, indan2-ylowa, 1,2,3,4-tetrahydronaft-1-ylowa 1,2,3,4--etrahydronaf;-2-y]owa, 2-hydroksyetylowa, 4-hydroksy-n-propylowa, 4-hydroksy-n-butylowa, 2-hydroksyizopropylowa, hydroksy-tert-butylowa, egzonorbomylowa, endo-norbornylowa, 1-adamantylowa, 2-adamantylowa, metoksylowa, etoksylowa, n-propoksylowa, izopropoksylowa, 2-aminoetylowa, 3-aminopropylowa, 4-aminobutylowa, 2-metyło-amino-etylowa, 3-metyloamino-propylowa, 4-metyloamino-butylowa, 2-etyloamino-etylowa, 3-etyloaminopropylowa, 4-etyloaminobutylowa, 2-n-propyloamino-etyłowa, 3-n-propyloamino-propylowa, 4-n-propyloamino-butylowa, 2-izopropyloamino-etylowa, 3-izopropyloamino-propyłowa, 4-izopropyloammo-butyłowa, Z-dmretyloamino-etylowa, 3-dimetyloamino-propylowa, 4-dimetyloaminobutylowa, 2-dietyloamino-etylowa, 3-dietyloaminopropylowa, 4-dietyloamino-butylowa, 2-di-n-propyloammo-etyłowa, 3-di-n-propyloamino-propylowa, 4-di-n-propyloamino-butyłowa, trimetylosihlometylowa, 2-trimetylosililoetylowa albo grupa 3-trimetylosihlopropylowa,
R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową albo izopropylową,
R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu oznaczają grupy takie jak pirolidynowa, piperydynowa, heksametylenoiminowa, 3-metyłopiperydynowa,
3,3-dimetylopiperydynowa, 4-fenylopiperydynowa, morfolinowa, piperazynowa, N-metylopiperazynowa, N-etylopiperazynowa, N-propylopiperazynowa, N-fenyłopiperazynowa, izoindolin-2-ylowa, 1,2,3,4,-tetrahydroizochinolin-2-ylowa albo, 1, 3, 4, 5-tetrahydro-2Hbenzazefrir^-^/^-ylowa albo 1,2,4,5-tetrahydro-3H-benzazepin-3-ylowa,
R3 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, n-propylową albo izopropylową,
R oznacza grupę 3-metylopnydylo-2-ową, 3-etylopirydyl-2-ową,
2-ową, 3-izopropylopirydyl-2lOwą, 4-metylo-pirydyl-2-ową, 4-etylopirydyl-2-ową, 4-n-propylopirydyl-2-ową, 4-izopropylopirydyll2lOwą, 5-metylopirydyl-2lOwą, 5-ety!opirydy!-2-ową, 5-n-propylopiry'dyl-2-ową, 5lizopropylopirydjΊ-2lOwą, l-metylopir^^·dyl-3-ową, 4-etylopirydyl-3-ową, 4lnlpropylopiryclyl-3-ową, 4-izopropylopirydyl-3lOwą, 5metylopirydyl^-ową, 5-etylopirydyl-3-ową, 5-n-propylopirydyl-3-ową, 5lizopropyk)pirydyl-3-ow;l, 3lmetylopir·ydyl-4-ową, 3-etylopirydyll4-ową, 3-n-propylopirydol-4-ową albo grupę 3lizopropylop^jdyl-4lową,
R7 oznacza grupy takie jak grupa cyjanowa, 1Hltetrazolilowa, 2Hltetrazoli]owa, hydroksykarbonylowa, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, n-propoksykarbonylol wa, izopropoksykarbonylowa, n-butyloksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, tertbutoksykarbonylowa, n-pentyloksykarbony lowa, izoamyloksykarbonylowa, n-heksyloksykarbonylowa, cyklopentyloksykarbonylowa, cykloheksylokarbonylowa, benzyloksykarbonylowa, 1-fenyloetoksykarbonylowa, 2-fenyloetoksykarbonylowa, 3fenylopropoksykarbonylowa, metoksymetoksykarbonylowa, cynamyloksykarbonylowa, acetoksymetoksykarbonylowa, propionyloksymetoksykarbonylowa, n-butyryloksymetoksykarbonylowa, izobutyryloksymetoksykarbonylowa, n-pentanonoksyme.toksykarbonylowa, izopentanoHoksymetoksykarbonylowa, piwaloiloksymetoksykarbonylowa, n-heksanoiloksymetoksykarbonylowa, cyklopentanoiloksymetoksykarbonylowa, cykloheksanoiloksymetoksykarbonylowa, fenyloacetoksymetoksykarbonylowa, 1 fenylopropionyloksymetoksykarbonylowa, 2-fenyll^ropionyk)ksymetoksykarbonylowa. 3fenylobutyryloksymetoksykarbonylowa, benzoiloksymetoksykarbonylowa, 1 lacetoksyetoksykarbonylowa, 1 lpripionyloksyetoksykarbonylowa, 1 -n-butyryloksyetoksykarbonylowa, 2-i:^^butyryloksyistoksykarbonylowa, 1 -nlpentanoi!oksyetoksykarbonylowa, 1 -izopentanoiloksyetoksykarbonylowa, 1 lpiwaloiloksyetoksykarbonylowa, 1 ln-heksanoiloksyetoksykarboπylowa, 1 -cyklopentanoiloksyetoksykarbonylowa, 1 cykloheksanoiloksyetoksykarbonylowa, 1 -fenyloacetoksyetoksykar^^^onylowa, 1 -(1 fenylopripionyloksyj-etoksykąrbonylowa, 1-(2-fenylopripionylok.sy)-etoksykarbonylowa, 1l(3lfenylobutyryloksy)letoksykarbonylowa, 1 -benzoiloksyetoksykarbonylowa, metoksykarł^oiwl.o^ks^ymetnk^s^ykarbc^r^ylowa, etoksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, npropoksykarbon yloksymetoks y karbonylowa, izopropoksykar bon yloksymetoksykarbonylowa, h-butoksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, izobutoksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, npentyloksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, izoamyloksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, n-heksyloksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, cyklopentyloksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, cykloheksyloksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, benzyloksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, 1 -fenyloetoksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, 2-fenyloetoksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, 3lfenylopropoksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, cynamyloksykarbonyloksymetoksykarbonylowa, ©(metoksykarbonyloksy^toksykarbonylowa, 1 (etoksykarbonyloksy)-etoksykarbonylowa, l-(nlpropoksykarbonyloksy)leΐoksyl karbonylowa, 1 -(izoprΌpoksykarbonyloksy)letoksykarbony!owa, 1-(n-butoksykarbonyloksy)-etoksykarbonylowa, ©(izobutoksykarbonyloksyletoksykarbonylowa, l-(tert-butoksykarbonyloksyletoksykarbonylowa, l-(n-pentyloksykarbonyloksy)-etoksykarbonylowa, ©(izoamyloksykarbonyloksyletoksykarbonylowa, l-(n-heksyloksykarbonyloksy)-etoksykarbonylowa, ©(cyklopentyloksykarbonyloksyj-etoksykarbonylowa, 1l(cykloheksyloksyl karbonyloksy)-etoksykarbonylowa, cyklopentylokarbonyloksymetoksykarbor^ylowa, (1,3dioksal2-okso-4lmetylocyklopenten-5-ylo)-metoksykarbonylowa, ©(benzyloksykarbonyloksy)-etoksykarbonylowa,1-(1-fenyloetoksykarbonyloksy)-etoksykarbonylowa,1-(2-fe nyloetoksykarbonyloksyletoksykarbonylowa, 1-(3lfenylopropoksykarbonyloksy)-etoksyl karbonylowa, 1 -(cynamyloksykarbonyloksyj-etoksykarbonylowa, aminokarbonylowa, metyloaminokarbonylowa, etyloaminokarbonylowa, rlpropyloaminokarbonyIow'a, izopropyloaminokarbonylowa, dimetyloaminokarbonylowa, dietyloaminokarbonylowa, di-n-propyloaminokarbonylowa albo grupa diizopropyloaminokarbonylowa,
Rń oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo iodu, grune metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, metoksylową, etoksyłową, n-propoksylową, izopropoksylową albo grupę trifliiorometylową,
R9 z wyjątkiem tetrazolilowej ma znaczenia wymienione wyżej dla R7, a
R10 oznacza grupy takie jak grupa cyjanowa, metanosuffonylowa, etanosulfonylowa, propanosuffonylowa, izopropanosuifonylowa, fenylosulfonylowa, fenylometanosulfonylowa, 2-fenyloetanosulfonylowa, 3-fenylopropanosulfonylowa, aminosulfonylowa, metyloaminosulfonylowa, etyloaminosulfonylowa, izopropyloaminosulfonylowa, dimetyloaminosulfonylowa, dietyloaminosulfonylowa, di-n-propyloaminosulfónylowa, Netylo-metyloaminosulfonylowa, fenylokarbonylowa, aminokarbonylowa, metyloaminokarbonylowa, etyloaminokarbonylowa, izopropyloaminokarbonylowa, dimetyloaminokarbonylowa, dietyloaminokarbonylowa, di-n-propyloaminokarbonylowa albo grupa N-etylometyloaminokarbonylowa.
Korzystne są te związki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową,
X oznacza grupę nitrometylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę cyjanometylenową albo grupę o wzorze -N-R10, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma znaczenia wymienione niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjano, grupę fenylosulfonylową lub alkanosulfonylową
Y oznacza grupę fenoksylową albo grupę metylotio, albo grupę o wzorze R1NR2, przy czym Ri oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę dimetyloaminową, dalej Ri oznacza grupę alkilową o
1-4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo przez grupę pirydylową i dodatkowo jest ewentualnie podstawiona w pozycji 2, 3 albo 4 przez grupę hydroksylową, dalej R1 oznacza grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, grupę metoksylową, trimetylosiliłometylową, indan-2-ylową albo ewentualnie podstawiona przez 1, 2 albo 3 grupy alkilowe grupy bicykloheptylowa, a R 2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową albo
R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą grupę piperydynową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy metylowe albo przez grupę fenylową i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylenową, dalej tworzą grupę morfolinową albo podstawioną w pozycji 4 przez grupę fenylową grupę piperazynową,
R 3 oznacza atom wodoru albo grupę metylową, R4 i R 5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem dalsze wiązanie węgiel-węgiel, R() oznacza grupę 3-pirydynową lub 4-pirydylową, a R7 oznacza grupę cyjanową, karboksylową, tetrazolilową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową albo grupę dialkiloaminokarbonylową o każdorazowo 1-3 atomach węgla w częściach alkoksylowych i alkilowych,
Rs oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową, alkoksylową albo trifluorometylową, przy czym wszystkie wyżej wyynienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, zawierają ewentualnie 1-3 atomów węgla, ich enencjomery, ich izomery cis i trans, o ile R4 i R 5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel oraz ich sole.
Szczególnie korzystne są jednak te związki o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 3, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową, X oznacza grupę o wzorze =N-Rd, przy czym R10 oznacza grupę cyjanową albo fenylosulfonylową, albo grupę dicyjanometylową, Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, przy cyzm R1 oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach -węgla, grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo grupę egzo-norborn-2-y.lową, a R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel, Rń
171 500 oznacza grupę 3-pirydylową, a R7 oznacza grupę karboksylową albo alkoksykarbonylową o łącznie 2-4 atomach węgla, Rg oznacza atom wodoru, chloru albo bromu, grupę metylowa albo trifluorome1vlowa. ich enanciomerv. izomerv cis i trans oraz ich sole.
zgodny z wynalazkiem sposob wytwarzania nowych związków polega na tym, że w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, związek o wzorze ogólnym 2, w którym podstawniki A, X, n oraz R3 - Rg mają to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 1 poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym podstawniki R1 i R2 mają takie same znaczenie jak we wzorze 1, otrzymanych tym sposobem związków.
Reakcję przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku jak etanolu, izopropanolu, tetrahydrofuranie, dioksanie albo benzenie albo w nadmiarze stosowanej aminy o wzorze ogólnym 3, ewentualnie w naczyniu ciśnieniowym i ewentualnie w obecności zasady jak węglanu sodu, węglanu potasu, trietyloaminy albo pirydyny o temperaturze 0 - 125°C, korzystnie w temperaturze 50 - 100°C.
Jeżeli otrzyma się związek o wzorze ogólnym 1, w którym X oznacza grupę o wzorze =N-ON, to można go przeprowadzić za pomocą zmydienia w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym X oznacza grupę o wzorze =N-CONH2, albo związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę karboksylową, to można go za pomocą estryfikacji albo amidowania przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza dającą się przeprowadzić in vivo metabolicznie w grupę karboksylową, grupę aminokarbonylową, alkiloamiriokarbonylową albo dialkiioaminokarbonylową, albo jeżeli otrzyma się związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę aminokarbonylową, to można go drogą dehydratacji przeprowadzić w odpowiedni związek o wzorze 1, w którym R7 oznacza grupę cyjanową.
Dodatkowe zmydlanie grupy o wzorze =N-CN przeprowadza się przez hydrolizę katalizowaną kwasem albo zasadą, na przykład przez działanie kwasu siarkowego albo fosforowego, kwasu mrówkowego, kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu octowego, trifluorku boru, tetrachlorku tytanu albo połączenia H2O2 z ługiem sodowym albo potasowym, w temperaturze 0-100°C, korzystnie 20-50°C.
Dodatkową estryfikację albo amidowanie przeprowadza się korzystnie w rozpuszczalniku, np. w nadmiarze stosowanego alkoholu jak metanolu, etanolu albo izopropanolu albo stosowanej aminy jak amoniaku, metyloaminy, n-propyloaminy albo dimetyloaminy, w obecności środka aktywującego kwas jak chlorku tionylu albo gazowego chlorowodoru, karbonylodiimidazolu albo N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu w temperaturze -20 -180°C, korzystnie jednak w temperaturze pokojowej.
Przeprowadzenie grupy karboksylowej w grupę, którą przekształca się in vivo metabolicznie w grupę karboksylową, odbywa się korzystnie przez estryfikację odpowiednim alkoholem albo odpowiednią reaktywną pochodną acylową korzystnie w rozpuszczalniku albo mieszaninie rozpuszczalników jak w wodzie, chlorku metylenu, chloroformie, eterze, tetrahydrofuranie, dioksanie albo dimetyloformamidzie albo w nadmiarze środka acylującego jako rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności środka aktywującego kwas albo pochłaniającego wodę jak chlorku tionylu, ich bezwodnikami, estrami albo halogenkami ewentualnie w obecności nieograniczonej albo trzeciorzędowej organicznej zasady jak wodorotlenku sodu, węglanu potasu, trietyloaminy albo pirydyny, przy czym trietyloamina 1 pirydyna mogą służyć również jako rozpuszczalnik, w temperaturze -25 -100°C, korzystnie jednak w temperaturze -10 -80°C.
Dodatkową dehydratację przeprowadza się środkiem pochłaniającym wodę jak pentatlenkiem fosforu, kwasem siarkowym albo chlorkiem kwasu p-toluenosulfonowego ewentualnie w rozpuszczalniku jak chlorku metylenu albo pirydynie w temperaturze 0-100°C, korzystnie w temperaturze 20-80°C.
Otrzymane związki o wzorze 1 można dalej rozdzielić na ich enencjomery.
Tak otrzymane związki o wzorze 1, które zawierają tylko jedno optycznie czynne centrum, można rozdzielić na ich optyczne antypody w zasadzie znanymi metodami
171 500 (patrz Allmger N. L. i Eliel W. L. w Topics in Stereochemistiy, tom 6, Wiley Interscience, 1971), np. przez przekrystalizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika albo przez reakcje z substancja optycznie czynna tworzącą z racemicznvm /związkiem
J. «J V ν V a. «, V v w * szczególno z zo no darni i rozdnipleria one-i wr + £>n onncAB cnli ouiu, όΔνΖ,υ^υιηιυ Łj z-cloc4.i_rcixi±x? i i kJZ»v4^iCiv/xtlC la Zj j Lxxcixi vj w lvh jjjuouu χχχχν/ι3χ^υ.χ1ιχΑ^ o\Jaaj np. na podstawie różnych rozpuszczalności, na diastereoizomeryczne sole, z których można uwolnić wolne antypody przez działanie odpowiednimi środkami. Szczególnie używanymi, optycznie czynnymi zasadami są np. odmiany D i L α-fenyloetyloaminy albo cynchonidyny.
Dalej otrzymane związki o wzorze 1 zawierające co najmniej 2 asymetryczne atomy węgla można rozdzielić na ich diastereoizomery na podstawie ich różnic fizyko-chemicznych właściwie znanymi metodami, np. przez chromatografię i/albo frakcjonowania krystalizację. Tak otrzymaną parę enencjomerów można następnie rozdzielić na jej optyczne antypody, jak opisano wyżej. Jeżeli związek o wzorze 1 zawiera na przykład dwa optycznie czynne atomy węgla, wówczas otrzymuje się odpowiednie odmiany (RR , SS ) i (RS , SR ).
Poza tym tak otrzymane związki o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, można rozdzielić na ich izomery cis i trans za pomocą zwykłych metod, na przykład przez chromatografię na nośniku jak na żelu krzemionkowym albo przez krystalizację.
Dalej tak otrzymane nowe związki o wzorze 1, jeżeli zawierają grupę karboksylową, można w razie potrzeby przeprowadzić następnie w ich sole addycyjne z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami albo, jeżeli zawierają grupę zasadową, można je w razie potrzeby następnie przeprowadzić w sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami, szczególnie dla farmaceutycznego zastosowania w sole tolerowane fizjologicznie. Jako zasady wchodzą przy tym w rachubę na przykład wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, cykloheksyloamina, etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, N-metyloglukozoamina, arginina i lizyna, a jako kwasy wchodzą w rachubę na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, mlekowy, cytrynowy, winowy albo kwas maleinowy.
Stosowane jako substancje wyjściowe związki o wzorach 2-3 otrzymuje się sposobami znanymi z literatury lub są one znane z literatury.
Jak już wspomniano na wstępie, nowe związki o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, oraz ich fiiz<ologiczriie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi zasadami albo kwasami wykazują. cenne właściwości farmakologiczne, zwłaszcza działania przeciwzakrzepowe oraz wpływ hamujący na agregację trombocytów. Poza tym związki te są również antagonistami tromboksanu i inhibitorami syntezy tromboksanu, przy czym szczególnie zasługuje na uwagę to, że związki o wzorze 1 wykazują to działanie jednocześnie. Dalej wykazują one także działanie na produkcję PGE2 w płucach i produkcję PGD2, PGE2 i PGF2α w tromocytach ludzkich.
Niżej wymienione przykładowo nowe związki, a mianowicie:
A kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cyklopropylo-guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5enowy,
B kwas 5E-6-(3-2-cyjano-3-tert-łuujylα-guariidyno)fenylo)-6-(3-pijydjilo)heks-5-erlowy, C kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cyklopentylo-guanidyna(fenylo)-6-(3-phydylo)heks-5-enow^
D kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-izopropyio-guamdyno)(enylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
E kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(egzo-norborn-2-ylo)guanidyno)-fenylo)-6-(3-piiydylo)heks-5-enowy,
F kwas 5E-6-(3-(2-cyano-3-(2-metylopropyio)guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks5-enowy,
G kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-neopentyio-guanidyno)fenyio)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy,
171 500 kwas 5E-6-(3-(2-cy'ano-3-pentylo-guanidyno)fenylo-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy, kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(3-inetylc)butylo)guaniyyn(.))fenyk))-6-(3-i)yyyyk))hkss-5enowy,
1:_____ ct? ć -Ί __4 zn
K
L
M
N
O
P
Q
R
S
T
U
V
W
X
Y rcdclo)heks-5-enowy, kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyCank-l-izopropnloamlno-etylenoammoS)henylo)-6-(3-piIydnlo)heks-5-enown, kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyano-l-(3-metnlobutylkamino)etylenoamίno)fenylo)-6-(3-pirndnlo)heks-5-hnkv.y, kwas 5E-6-(3-(2,2-dicycano-l-cnklopentnloamino-etnlhnoamino)henylo)-6-(3-pirydclo)heks-5-enowy, kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyCano-y-neopenyιloamino-eyιlenoamInσS)henyloS-6-(3-p))ydys lo)heks-5-hnown, kwas 5E-6-(3-(2,2-dicnjano-y-cyklopropyloamlno-ety]hnoamino)fenylo)-6-(3-piInyCylo^eks-ó-enowy, kwas 5E-6-(3--2,2sdicyjjllIo-1-p)ΌpcloaIlnIlυ-elyieIIuaIπiπυ))heny0))-6-(3-pircyins lo)heks-5-enowy, kwas 5łk-6-(3-(2,2-dicycjπ^c)-l-tert-butyk)amino-etn'lenoamino))|enylc))-6-(3-pirydys lo)hekss5-enown, kwas 5E-6-(4s(2-cyano-3-cy]koheksylo-sglanidyno)fenylo)-6-(3-pirnyylo)heks-5-enowy, kwas 5E-6-(3-(2-cnjano-3-te.rt-butclo-guaniynno)fennlc))-6-(3-pii'ydylokheksanc)wy. kwas 5E-6-(3-(l-neopenCyloammo-2-nttkoetylenoaπinloS)henyloS-6-(3-p)yydylo)heks5-enowy, kwas E/Zs6-(4-(2-cyjano-3-tert-butylυ-guanldyno)etγlo)-i'enylo)-6-(3-pirydclo)hhks5-enowy, kwas 5E-6-(3-(3-tert-buCylo-2)fenylosu)fonylo-guanidyno))fenylo)-6-(3-piIydcs lo)hek^s-5-er^owy, kwas 5E-6s(3-(2-arInyosιiΠkncΊo-3-(2-metylopropnlo)guanidnrlo))'enylo)-6-(3-piIydylo)heks-5-enowy, kwas 5E-6-(3-(2-karbamoilo-2-ccjano-1-(2-metnlopropylo-amino)etylenoammo)fennlo)-6-(3-pirydclo)heks-5-enown i
4E-1-(5-(3-(2-cyjano-3-cyklopentnlo-guanidyIo)fenylo)-5-(3-pirydnlo)s4-pentennlo) tetrazol zbadano na ich biologiczne właściwości jak następuje.
1. Działanie przeciwzakrzepowe
Metodyka
Agregację trombocytów mierzy się według metody Bom'a i Cross'a (J. Physiol. 170, 397 (1964) w bogatej w płytki plazmie zdrowych osób testowanych. W celu zahamowania krzepnięcia krew zadaje się cytrynianem sodu 3,14% w stosunku objętościowym wynoszącym 1:10.
Agregacja indukowana kolagenem
Przebieg zmniejszania absorbencji zawiesiny płytek mierzy się i rejestruje fotometrycznie po dodaniu substancji uruchamiającej agregację. Z kąta nachylenia krzywej’ absorbancji wnioskuje się o prędkości agregacji. Punkt krzywej, w którym występuje największa przepuszczalność światła, służy do obliczenia absorbancji.
Ilość kolagenu wybiera się jak najmniejszą, ale jednak taką, żeby wyniknęła nieodwracalnie przebiegającym krzywa reakcji. Stosuje się znajdujący się w handlu kolagen firmy Hormonchemie, Monachium. Przed dodaniem kolagenu plazmę inkubuje się każdorazowo przez 10 minut w temperaturze 37°C z substancją.
171 500
Z otrzymanych liczb zmierzonych oznacza się graficznie EC50, które odnosi się do 50% zmiany absorbancji w sensie hamowania agregacji.
2. Działanie antagonistyczne wobec tromboksanu
Żylną krew ludzką zadaje się 13 mM cytrynianu trisodowego, aby zapobiec koagulacji i poddaje się odwirowaniu w ciągu 10 minut przy 170 x g. Ustałą plazmę bogatą w płytki w celu usunięcia białka plazmy podaje się na kolumnę Sepharose-2B. Równe objętościowo części otrzymanej zawiesiny płytek inkubuje się przez 60 minut w temperaturze pokojowej z badaną substancją, hgandem (znaczony Ή) i znacznikiem (znaczony 14C) i potem odwirowuje przez 20 sekund przy 10 000 x g. Nadsącz usuwa się, a granulkę rozpuszcza w NaOH. Aktywność 3H w nadsączu odpowiada wolnemu ligandowi, 14C wykazuje stężenie znacznika. 3H w granulce odpowiada związanemu ligandowi, 14C stosowane jest do korekty dla ligandu w przestrzeni pozakomórkowej. Z wartości wiązania dla różnych stężeń badanej substancji ustala się po powtórzeniu krzywą wyparcia i oznacza IC50.
3. Oznaczanie hamującego wpływu na syntetazę tromboksanu
Żylną krew ludzką zadaje się 13 mM cytrynianu trisodowego, aby zapobiec koagulacji i odwirowuje przez 10 minut przy 170 x g. Ustałą plamę bogatą w płytki podaje się na kolumnę Sepharose-2B w celu usunięciu białka plazmy. Równe objętościowo części otrzymanej zawiesiny płytek inkubuje się z badaną substancją lub rozpuszczalnikiem jako kontrolę przez 10 minut w temperaturze pokojowej i po dodaniu znaczonego MC kwasu arachidonowego kontynuuje się inkubację przez dalsze 10 minut. Po zatrzymaniu za pomocą 50μ1 kwasu cytrynowego ekstrahuje się 3 razy przy użyciu 500//1 octanu etylu i połączone ekstrakty przedmuchuje się azotem. Pozostałość rozprowadza się w octanie etylu, nanosi na folię DC i rozdziela za pomocą układu chloroformrmetanoklodowaty kwas octowy: woda (90:8:1:0,8, objętościowo). Wysuszone folie DC kładzie się na 3 dni na błonę rentgenowską, wywołuje autoradiogramy i za ich pomocą znaczy aktywne strefy na folii. Po wycięciu oznacza się aktywność w liczniku scyntylacyjnym i oblicza hamowanie tworzenia TXB2. IC50 oznacza się drogą liniowej interpolćicji.
Poniższa tabela zawiera znalezione wartości.
Tabela
m λ ri o <-» n 1 r uauany związek Hamowanie syntetazy tromboksanu IC50 (uM/l) Działanie antagonistyczne wouw uuuiuuroaiiu lC50(«M/l) Hamowanie agregacji ««alit /-ei trM fe inuuni/ńanej i EC50 MMI)
A 0,380 0,017 0,90
B 0,004 0,011 0,50
C 0,003 0,030 0,53
D 0,024 0,018 0,40
E 0,004 0,017 0,75
F 0,030 0,007 0,35
G 0,014 0,022 0,26
H 0,005 0,025 0,64
I 0,003 0,027 0,69
J 0,030 0,002 0,12
K 0,045 0,002 0,02
L 0,031 0,015 1,20
M 0,033 0,001 0,05
N 0,044 0,003 0,62
O 0,065 0,062 0,04
P 0,040 0,037 0,05
Q 0,050 0,050 0,12
R 0,180 1,300 31,00
S 0,037 0,120 1,10
T 0,290 0,280 9,50
U 0,007 0,050 1,20
V 0,004 0,055 3,00
w 2,700 0,600 12,00
X 0,005, 0,380 31,00
Y 0,250 0,021 1,20
4. Ostra toksyczność
Ostrą toksyczność badanych związków oznaczono orientacyjnie na grupach po 10 mysz po doustnym podaniu pojedynczej dawki 250 mg/kg. Czas obserwowania wynosił 14 dni. Przy tej dawce żadne z użytych zwierząt nie padło.
Nowe związki oraz ich fizjologicznie tolerowane sole addycyjne, na podstawie ich właściwości farmakologicznych, nadają się do leczenia i profilaktyki zakrzepowo-zatorowych schorzeń jak zawału serca, zatoru mózgu, tak zwanego przemijającego napadu niedokrwienia, przejściowego zaćmienia wzroku, do profilaktyki stwardnienia tętnic oraz do profilaktyki przerzutów jak też do leczenia niedokrwienia, astmy i uczuleń.
Nowe związki oraz ich fizjologicayik tolerowane sole addycyjne są korzystne również przy leczeniu schorzeń, w przypadku których odgrywają rolę ułatwiane tromboksanem zwężenie albo ułatwiane przez PGE2 rozszerzanie włośniczek, np. przy płucnym nadciśnieniu. Poza tym związki te można stosować do zmniejszenia stopnia ciężkości odrzucenia przeszczepu, do zmniejszenia nerkowej toksyczności substancji jak cyklosporyny, do leczenia schorzeń nerek, zwłaszcza do leczenia i profilaktyki zmian w nerkach w związku z nadciśnieniem, toczniem układowym albo niedrożnością moczzwodu oraz przy stanach wstrząsowych w związku z posocznicą, urazem albo oparzeniami.
W celu uzyskania odpowiedniego działania wymagane dawkowanie wynosi odpowiednio 2-4 razy dziennie 0,3-4 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie 0,3-2 mg/kg ciężaru ciała. Do tego wytwarzane sposobem według wynalazku związki o wzorze 1, ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami czynnymi, razem z jednym albo kilkoma obojętnymi
171 500 zwykłymi nośnikami i/albo rozcieńczalnikami, np. ze skrobią kukurydzianą, cukrem mlekowym, cukrem trzcinowym, mikrokrystaliczną celulozą, sterynianem magnezu, poliwinylopirolidonem, kwasem cytrynowym, kwasem winowym, wodą, układami woda/etanol, woda/gliceryna, woda/sorbit, woda/glikol polietylenowy, glikolem propylenowym, alkoholem acetylosterylowym, karboksymetylocelulozą albo substancjami zawierającymi tłuszcz jak tłuszczem utwardzonym albo ich odpowiednimi mieszaninami przerabia się na zwykłe preparaty galenowe jak tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, zawiesiny albo czopki.
Poniższe przykłady powinny bliżej objaśnić wynalazek.
Wytwarzanie substancji wyjściowych
Przykład I. Ester metylowy kwasu 6-(4-aminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks5-enowego.
a) 4-dcetyloaminofenylo-3-pirydyloketon.
Do 980 g trichlorku glinu dodaje się powoli 155 ml dimetyloformamidu. Do tej mieszaniny dodaje się w temperaturze 90-110°C kolejno 342 g chlorowodorku chlorku kwasu nikotynowego i 206 g N-acetyloaniliny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 600 ml chlorku etylenu, potem przenosi się ją na lód i podczas chłodzenia zobojętnia przez dodanie 15 N ługu sodowego. Fazę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Połączone fazy organiczne zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z metanolu.
Wydajność: 44% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 189-191°C C14H12N2O3 (240, 26) obliczono: C 69,99 H 5,03 N 11,66 znaleziono: C 69,87 H 5,14 N 11,58
b) Kwas ó-^-acetyloaminofenykó-ó-^-pirydylo^eksó-enowy.
Do zawiesiny 307 g bromku 4-karboksybutylo-trifenylofosfoniowego i 233 g tertbutanolanu potasu w 2,8 1 tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze -40°C 140 g
4-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketonu i miesza przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozkłada się przez dodanie wody z lodem i zatęża.
Pozostałość rozprowadza się w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną zakwasza się do pH 5-6 i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu /eter diizopropylowy.
Wydajność: 86% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 155-156°C CiyH2oN2O3 (324,38) obliczono: C 77,35 H 6,121 N 8,64 znaleziono: C 77,1.9 H 6,127 N 8,66
c) Ester metylowy kwasu 6-(4-aminofenylo)-6-(5-pirydylo)-heks-5-enowego.
g kwasu 6-(4-dcetylodmiI)ofenylo)-6-(3-pirydyko)heks-5-enowego w mieszaninie złożonej z 300 ml metanolu i 150 ml nasyconego metanolowego roztworu kwasu solnego utrzymuje się we wrzeniu przy orosiemu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 500 ml wody, zobojętnia przez dodanie węglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,72 (żel krzemionkowy: dichlorometan/aceton = 9:1)
C18H20N2O2 (296,37) obliczono: C 72,95 H 6,80 N 9,45 znaleziono: C 77,,3 H 6,85 N 9,23
Analogicznie do przykładu I otrzymuje się następujący związek:
ester metylowy kwasu 6-(4-metyloaminofenylo)-6-(3-pidycylo)-heks-5-enowego. Olej, wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy: dichlorometan/etanol = 20:1)
171 500
C 19H22N2O 2 (310,40) obliczono: C 73,52 H 7,14 N 9,03 znaleziono: C 73,35 H 7,24 N 8,91
Przykład II. Ester metylowy kwasu 6-(3-aminofenyło)-6-(3-pirydyło) heks-5-enowego
a) 3-acetyloaminofenyło-3-pirydyloketon.
114 g 3-nitrofenylo-3-pirydyloketonu uwodornia się w 1000 ml kwasu octowego i 35 g niklu Raney'a przez 2 godziny w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem 500 kPa. Odsącza się katalizator i przesącz zadaje 80 ml bezwodnika kwasu octowego. Po 30 minutach przebywania w temperaturze pokojowej zatęża się i pozostałość rozprowadza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem węglanu potasu i suszy nad siarczanem sodu. Usuwa się rozpuszczalnik i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 69% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 116-117°C C14H12N 2O2 (240,26) obliczono: C 69,99 H 5,03 N 11,66 znaleziono: C 70,01 H 5,11 N 11,81
b) Kwas 6-(3-acftyłoaminoffnylo)-6-(3-pirydyło)hfks-5-fnowy.
Do mieszaniny złożonej z 217 g bromku 4-karboksybutylo-trifenylofosfoniowego i 154 g -er--rutanołanu potasu w 1,8 1 te-rahydtoSuranu dodaje się w temperaturze -25°C 94 g 3-ace-yloaminofenylo-3-pirydyłoketonu. Miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną zadaje potem 200 ml wody, a następnie zatęża w wysokim stopniu. Pozostałość rozprowadza się w 500, ml wody i przemywa octanem etylu. Następnie fazę wodną zobojętnia się przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/aceton.
Wydajność: 85% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 86-89°C C19H2)N2O3 (324,38) obliczono: C 70,35 H 6,21 N 8,64 znaleziono: C 70,15 H 6,36 N 8,50
c) Ester metylowy kwasu ó-p-aminofenyloFó-^-pirydyloj-heks^-enowego.
g kwasu 6-(3-acetyloaminoSenylo)-6-(3-pirydylo)hfks-5-enowego w mieszaninie złożonej z 400 ml metanolu i 200 ml metanolowego roztworu kwasu solnego utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 4 godziny. Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość rozprowadza w wodzie. Fazę wodną przemywa się octanem etylu i przez dodanie 4 N ługu sodowego ustawia się na pH 8-9. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,55 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
C18H20N2O2 (296,37) obliczono: C 72,95 H 6,80 N 9,45 znaleziono: C 72,83 H 6,91 N 9,18
Analogicznie do przykładu II otrzymuje się następujące związki:
ester metylowy kwasu 5-(3-am.inoSenylo)-5-(3-pirydylo)pfnt-4-enowego, żywica, wartość Rf: 0,58 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C17H18N2O2 (282,34) obliczono: C 72,32 H 6,43 N 9,92 znaleziono: C 72,29 H 6,55 N 9,70 ester metylowy kwasu 7-(3-ammfSenylo)-7-(3-piIydylo)hept-6-enowego, żywica, wartość Rf: 0,63 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol =20:1)
171 500
C19H22N2O 2 (310,40) obliczono: C 73,52 H 7,14 N 9,03 znaleziono: C 73,41 H 7,18 N 8,-89 ester metylowy kwasu 8-(3-amiiiofenylo)-8-(3-piiydy^^)okt-7-enowego, olej, wartość Rt: 0,66 (żel krzemionkowy, dichlorometan/etanol = 20:1)
C20H24N2O2 (324,44) obliczono: C 74,05 H 7,46 N 8,63 znaleziono: C 73,92 H 7,49 N 8,48
Przykład III. Ester metylowy kwasu 6-(3-metyloamino-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego
a) N-acetylo-3-metyloaminofenylo-3-pirydyloketon
Do 84 g 3-acetyloaminofenylo-3-pirydyloketonu w 600 ml dimetyloformamidu dodaje się w sposób porcjowany podczas chłodzenia 17 g wodorku sodu i następnie 22 ml jodku metylu. Miesza się w ciągu godziny w temperaturze pokojowej i mieszaninę reakcyjną rozkłada przez dodanie 100 mi wody. Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość rozprowadza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się, suszy i zatęża.
Pozostałość oczyszcza się na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ dichlorometan/etanol 30:1.
Olej, wartość Rf: 0,45 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 30:1)
C15H14N2O2 (254,29) obliczono: C 70,85 H 5,55 N 11,02 znaleziono: C 70,96 H 5,65 N 10,92
b) Ester metylowy kwasu 6-(3-metyl<^oiminofenyl^))-6-(3-pirydy]o)heks-5-enowego
Wytwarza się z N-acetylo^-metyloaminofenyloG-pirydyłoketonu i bromku 4-karboksybutylo-trifenylofosfoniowego analogicznie do przykładu Ilb i przez następną estryfikację analogicznie do przykładu Ilc.
Olej, wartość Rf: 0,56 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C49H22N2O2 (310,40) obliczono: C 73,52 H 7,14 N 9,03 znaleziono: C 73,53 H 7,20 N 8,84
Przykład IV. Ester metylowy kwasu 6-(3-amino-4-metylo-fenylo)-6-(3pirydylo)heks-5-enowego
a) 4-metylo-3-nitrofenylo-3-pirydyloketon
Do ochłodzonej do temperatury 5-10°C mieszaniny złożonej z 22 ml stężonego kwasu siarkowego i 16 ml dymiącego kwasu azotowego wprowadza się w sposób porcjowany 16,4 g 4-metylofenylo-3-pirydyli^)ketonu. Następnie miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, przenosi mieszaninę reakcyjną na lód i alkalizuje przez dodanie stężonego amoniaku. Wodną fazę ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną suszy się, zatęża i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem octan/cykloheksan = 1:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układem octan etylu/eter diizopropylowy.
Wydajność: 60% wydajności teoretycznej,
C13H10N2O3 (242,24) obliczono: C 64,46 H 4,16 N 11,56 znaleziono: C 64,42 H 4,19 N 11,64
b) 3-acetyloamino-4-metylofenylo-3-pirydyloketon g 4-metylo-3-nitrofenylo-3-pirydyloketonu rozpuszcza się w mieszaninie złożonej ze 120 ml octanu etylu i 15 ml metanolu i po dodaniu 2 g niklu Raney'a uwodornia się przez 3 godziny w temperaturze 50°C i pod ciśnieniem wodoru wynoszącym 350 kPa. Odsącza się katalizator, przesącz zatęża i pozostałość rozprowadza w 30 ml lodowatego kwasu octowego. Roztwór zadaje się 10 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza
171 500 przez godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość rozprowadza w octanie etylu i przemywa przy użyciu 2 N roztworu węglanu sodu. Organiczny ekstrakt suszy się, zatęża i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etyln l&tor rlii^rmmru/lruinj U-Uz^wp/I L/|?jlUVł J i
Wydajność: 77% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 92-94°C C15H14N2O2 (254,29) obliczono: C 70,05 H 5,55 N 11,02 znaleziono: C 70,07 H 5,64 N 10,<>^
Analogicznie do przykładu IVb otrzymuje się następujący związek:
3-αcetylodmino-5-trifIuorometylofenylo-5-pirydyloketon temperatura topnienia: 128°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C15H11F3N2O2 (308,26) obliczono: C 58,85 H 3,59 N 9,99 znaleziono: C 58,82 H 3,72 N 9,90
c) Kwas 6-(3-acetyloamino-4-metylGfenylo)-6-(3-pirydylo)-heks-5-enowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu Ib.
Wydajność: 70% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 922-925°C (izopropanol/eter diizopropylowy)
C20H22N2O3 pM) obliczono: C 70,99 H 6,55 N 8,28 znaleziono: C 70,83 H 6,46 N 8,19
Analogicznie do przykładu IVc otrzymuje się następujący związek:
' kwas b-^-acetyloaminoó-trffluorometylofenyloj-ó-^-pirydyloyheksÓ-enowy temperatura topnienia: 164°C (dichlorometan) dl IpIoNzO; (592,58) obliczono: C 61,22 H 4,88 N 7,14 znaleziono: C 61,17 H 4,79 N 7,05
d) Ester metylowy kwasu 6-(3-amino-4-metylofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego
Wytwarza się analogicznie do przykładu Ic.
Wydajność: 92% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy; dichlorometan/aceton = 9:1)
CiyH22N2O2 (310,40) obliczono: C 73,52 H 7,14 N 9,03 znaleziono: C 73,35 H ' 7,28 N 8,86
Analogicznie do przykładu IVd otrzymuje się następujący związek:
ester metylowy kwasu 6-(5-dmino-5-trifluorometylofenylo)-6-(5-pirydylo)heks-5enowego, olej, wartość Rf: 0,46 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 10:1)
CfyHiyF3N2O2 (364,37) obliczono: C 62,63 H 5,26 N 7,59 znaleziono: C H 5,24 N 7,72
Przykład V. 5-nitro-5-trlfluorometylofenylo-5-pirydylo-keton
Do 101 g 5-trifluorometylofenylo-3-piiydyloketonu dodaje się ostrożnie kolejno 400 ml stężonego kwasu siarkowego, 200 ml oleum i 140 ml dymiącego kwasu azotowego, przy czym temperatura wewnętrzna nie powinna przekroczyć 35°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się podczas 12 godzin w temperaturze pokojowej i następnie przenosi ją na 3 kg lodu. Roztwór reakcyjny zobojętnia się przez dodanie 50% ługu sodowego, przy czym wytrąca się sól azotanowa. Odsącza się ją pod zmniejszonym ciśnieniem i następnie rozpuszcza w 6 N ługu sodowym. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się i zatęża, przy czym otrzymany olej krystalizuje przy staniu.
Wydajność: 68% wydajności teoretycznej,
171 500 temperatura topnienia: 182-184°C
C13H7F3N2O3 (296,20) obliczono: C 52,71 H 2,38 N 9,46 znaleziono: C 52,56 H 2,45 N 9,55
Przykład VI. 4E-1-(5-(3-amino0enylo)-5-(3-pitydylo)-penS-4-enylo) tetrazol
a) 4E-5-(3-acetyłoammofenylo)-5-(3-pirydylof-pent-4-enokarbomSrył
Do zawiesiny 25,5 g bromku 4-cyjanobutylo-trifenylo-fosfonifwego i 14 g tert-butanolanu potasu w 200 ml tettahydtoSuranu dodaje się w temperaturze -40°C, 12 g 3acetyloammoSenylo-3-pirydyloketonu. Miesza się przez 3 godziny w temperaturze pokojowej i rozkłada mieszaninę reakcyjną przez dodanie 50 ml wody z lodem. Mieszaninę zatęża się, pozostałość rozprowadza się w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego przy użyciu układu dichlorometan/etanol = 40:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopt^op^yio\y.
Wydajność: 71% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 144-146°C C19H19N3O (305,38) obliczono: C 74,73 H 6,27 N 13,76 znaleziono: C 74,57 H 6,14 N 13,59
b) 4E-1-(5-(3-acetyłoammofenyło)-5-(3-pirydylQ)pent-4-enylo)-tettazoł
5,8 g 4E-5-(3-acetyloaminofenylo)-5-(3-pirydylo)pent-4-enokatbonittylu i 9,96 g azydku tributylocyny w 300 ml toluenu utrzymuje się w stanie wrzenia przy orosieniu przez 48 godzin. Fazę organiczną ekstrahuje się przy użyciu 100 ml 1 N ługu sodowego. Fazę wodną przemywa się octanem etylu i przez dodanie kwasu cytrynowego ustawia się wartość pH na 4-5. Wytrącony osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy.
Wydajność: 83% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 174-175°C C19H20N6O (348,41) obliczono: C 65,50 H 5,19 N 24,12 znaleziono: C 65,39 H 5,86 N 23,96
c) 4E-1-(5-(3-aminofenylo)-5-(3-pirydvlo)pent-4-enylo)-tetrazol
5,7 g 4E-1-(5-(3-acetyloammofenylo)-5-(3-piiydylof-pent-4-enyloftetrazołu ogrzewa się w 60 ml 4 N kwasu solnego przez 5 godzin do temperatury 60°C. Roztwór reakcyjny zobojętnia się przez dodanie wodorowęglanu sodu i następnie przez dodanie kwasu cytrynowego ustawia się wartość pH na 4-5. Wodną fazę ekstrahuje się układem dichlorometan/metanol = 4:1. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża.
Wydajność: 91% wydajności teoretycznej, olej, wartość Rf: 0,49 (zel krzemionkowy RP8; 5% roztwór chlorku sodu/metanol = 4:6)
C17H18N6 (306,37) obliczono: C 66,65 H 5,92 N 27,43 znaleziono: C 66,53 H 6,04 N 27,21
Wytwarzanie nowych związków
Przykład VII. Kwas 5E-6-(4-(2-cyjano-3-cykloheksyloguanidyno)fenyło)6-(3-pitydylo)heks-5-enowy
2,2 g esr.ru ιηοΐν!ο\\ορο kwam 5E-6-44-cyjanimidOifenoksymletylenoammoSfenyio)6-(3-pnydylo)-heks-5-enowego i 0,8 g cykloheksyloaminy ogrzewa się w 40 ml izopropanolu w ciągu 2 godzin przy orosieniu.
171 500
Jeszcze gorącą mieszaninę reakcyjną sączy się, przesącz zadaje w temperaturze 40-50°C 6 ml 2 N ługu sodowego i miesza przez 2 godziny w temperaturze 40-50°C. Roztwór reakcvinv zateża sie i nozostałość roznrowadza w wodzie. Faze wodna przeJ O J L V X X V (. X mywa się octanem etylu i przez dodanie kwasu cytrynowego ustawia na pH 4-5. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt organiczny przemywa się wodą, suszy i zatęża. Pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/izopropanol.
Wydajność: 40%' wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 145-147°C C25H29N5O2 (431,54) obliczono: C 69,58 H 6,77 N 16,23 znaleziono: C 69,53 H 7,01 N 15,98
Analogicznie do przykładu VII otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6-(4(2-cyjano-3-cyldopropylo-guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 118°C (octan etylu/izopropanol)
C22H23N5 O2 (389,46) obliczono: C 67,85 H 5,95 N 17,98 znaleziono: C 67651 H 6,04 N 17,79
2) kwas E/Z-6-(4-(2-cyano-3-cyJdopropylo-1-metylo-fuanidyno)-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy wychodząc z estru metylowego kwasu 6-(4-metyloaminofenylo)-6-(3-pirydylo)heks5-enowego. Końcowy produkt oczyszcza się drogą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym układem dichlorometan/etanol = 20:1.
Piana, wartość Rc 0,25 (żel krzemionkowy; dic^hltnr^ome^^n^a)etanol = 20:1,
C23H25N5O2 (403,49) obliczono: C 68,47 H 6,25 N 17,36 znaleziono: C 68,84 H 6,40 N 17,52
Przykład VIII. Kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(2-hydroksy-1,1-dimetyloetylo) guanidynofenyloj-ó-^-pirydylo^ieks^-enowy
2,2 g estru metylowego kwasu SE-ó-p-cyjanimido-fenoksymetylenoammofienylo)d-^-pirydyyojheks^-enowego i 2 ml 2-hydroksy-i,l-dίmetyioetyioaminy ogrzewa się w 22 ml izopropanolu w ciągu 6 godzin przy orosieniu. Jeszcze gorącą mieszaninę reakcyjną sączy się i w temperaturze 50°C dodaje 15 ml 2 N ługu sodowego. Roztwór reakcyjny miesza się przez godzinę w temperaturze 50°C, następnie zatęża i pozostałość rozprowadza w wodzie. Fazę wodną przemywa się octanem etylu i potem przez dodanie kwasu cytrynowego ustawia na pH 4-5. Fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, ekstrakt organiczny suszy i zatęża. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ dichlorometan/etanol = 19:1.
Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diicopropylowy.
Wydajność: 13% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 155°C (rozkład)
C23H27N5O3 (421,50) obliczono: C 65,54 H 6,46 N 16,62 znaleziono: C 6^,,^^ H 6,36 N 16,41
Analogicznie do przykładu VIII otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(2-(eny]oetylo)guanidyno)(enylo)-6-(3-pirydylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 164°C (rozkład, woda/izopropanol)
C27H27H5O2 (453,50) obliczono: C 71,50 H 6,00 N 15,44 znaleziono: C 71,34 H 6,13 N 15,26
171 500
2) kwas 5E-6-(3-(cyjanimidos(4-fennlkpiphrazcn-1-nlo)-metylenoamino)-fennlo)-6-3-pirndylo)heks-5-enown temperatura topnienia: 125°C (rozkład, woda/izoprouanol)
C»H30N6O2 (494,61) ' * * ' obhczono: C 770ί2 H 6,11 N 16,99 znaleziono: C 77,22 H 5,99 N 11,11
3) kwas 5E-6-(3-(cyyanlmidk-(4-)enylopiperydnn-6-nlo)-metyleno-amino)fennlo)-6(3-pirydnlo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 119°C (rozkład, woda/izopropanol)
C30H31N5C2 (493,60) obliczono: C 73,00 H 6,33 N 11,19 znaleziono: C 17,17 H 6,25 N 11,05
4) kwas 5E-6-(3-(cnjanlmido--1,2,3,4--etrahndroizochinolin-2-ylo)-metnlenoammo)fenylo)-6-(3-pπydylo)heks-5-enowc temperatura topnienia: 194°C (rozkład, woda/izopropanol)
C25H27N5O2 (465,60) obliczono: C 77,22 H 5,85 N 11,04 znaleziono: C 722)0 H 5,97 N 11,,4
5) kwas 5E-6-(3-(2-cyjanos3-(2-mdannlo)guaniynno)fenylo)-6s(3-pirydyloo)heks-5enowy temperatura topnienia: 132°C (rozkład, octan etylu)
C28427N5O2 (465,60) obliczono: C 77,22 H 5,85 N 11,04 znaleziono: C 77,00 H 5,88 N 11,,2
6) kwas 5E-6-(3-(2-ccjano-3-cnkloprkpnlo-guanidnno)fenylo)-6-(3-pπydylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 125°C (rozkład)
C22H23N5O2 (389,50) obliczono: C 67,85 H 5,95 N 17,98 znaleziono: C 67,62 H 5,90 N 11,74
7) kwas 5E-6-(3-(cnjanimldo-plperndcn-1-ylo-metnlenkamino)-fennlo)-6-(3spirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 197°C (rozkład, woda/izopropanol)
C24H27N5O2 x 0,5 H2O (417,51) obliczono: C 67,58 H 6,61 H 16,42 znaleziono: C 67,72 H 6,72 N 11,22
8) kwas 5E-6-(3-(2-cnjano-3stert-butnlo-guanidnno))hnylo)-6-(3-pirydnlo)heks-5enowy temperatura topnienia: 150-151°C (rozkład, etanol/eter diizopropylowy)
C23H27N5O2 (405,50) obhczono: C 68,12 H 6,71 NS 17,27 znaleziono: C 67,94 H 6,78 N 17,08
9) kwas 5.E-6-(3-(2-cnjano-3-cckloheksylOsguanidnno))'ennlo)-6-(3-pirydnlo)heks-5enowy temperatura topnienia: 156°C (rozkład, octan etylu/eter dietylowy)
C25H29N5O2 (431,54) obliczono: C 69,58 H 6,77 N 16,23 znaleziono: C 69,38 H 6,80 N 16,06
10) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cyklopentylo-guanidyno)fennlo)-6-(3-piiydnlo)l^ek.s-5enowy temperatura topnienia: 136°C (rozkład, octan etylu/eter dietylowy)
C24H27N5O2 (417,51) obliczono: C 69,04 H 6,57 N 16,77
171 500 znaleziono: C 68,96 H 6,48 N 16,61
11) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-izopropylo-guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 186°C (rozkład, octan etylu/eter dietylowy)
C22H25N5O2 (391,47) obliczono: C 66,50 H 6,44 N 17,88 znaleziono: C 66,31 H 6,50 N 11,71
12) kwas 5E-3-(3-(3-cyjano-3-(egzo-norbom-2-ylo)guanidyno)-fenylo)-3-(1-pirydy!o)heks-5-enowy temperatura topnienia: 172-171°C (rozkład, izopropanol/eter diizopropylowy)
C26H29N50)2 (443,55) obliczono: C 77,41 H 6,60 N 11,79 znaleziono: C 77055) H 6,63 N 11,63
13) kwas 5E-6-(3-(cyjanimido-(3,3-dimetylopiper^’dyn-1-y.ko)-metyli^-^3oamino)tenylo)-6-(1-plrydyło)heks-5-enowy temperatura topnienia: 138°C (rozkład, octan etylu/eter diizopropylowy)
C26H31N5O2 (445,56) obliczono: C 70,0)0 H 7,01 N 11,72 znaleziono: C 66,99 H 7,1(0 N 11,55
14) kwas 5E-6-(1-(2-cyjano-3-trlmetylosililometylo-guanidyno)fenylo-6-(1-piIydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 92°C (rozkład, octan etylu/eter dietylowy)
C23H29NsSi (435,60) obliczono: C 66,42 H 6,07 N 173)0 znaleziono: C 66,23 H 6,80 N 11,87
15) kwas 5E-6-(3-(3-cyjano-3-(1-pirydylometylo)guanidyno)-fenylo)-6-(3-pirydyk))heks-5-enowy temperatura topnienia: 120-726°C (octan etylu/eter diizopropylowy) (UdEAUE (440,51) obliczono: C 63,17 H 5,49 N znaleziono: C 66^^6 H 5,52 N 11^^9
16) kwas 0E-6-(1-(2-cyjano-3-(7,7,3,3-tetrametylobutylo)guaniclyno)fenylo)-6-(1-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 170°C (rozkład, octan etylu/eter diizopropylowy)
C27H35N5O2 (461,61) obliczono: C 77^^3 H 7,64. N znaleziono: C 77,23 H 7,73 N
17) kwas 0E-3-(1-(2-cyjano-1-(2-hydroksy-1-metylo-2-feny]o-etylo)guanldyno)teny lo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia.: 752-153°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C27H29N5Ol (483,50) obliczono: C 66955 H 6,05 N Ί4,49 znaleziono: C 66,44 H 6,16 N I Oli
18) kwas 0E-6-(3-(2-cyjano-3-(3-hydroksy-1-tenyloetylo)guanidyno)fenylo)-6-(3-pi rydylo)heks-5-enowy piana, wartość Rf: 0,33 (dichlorometan/etanol = 19:1)
C27H27N5O3 (469,54) obliczono: C 66,00 H 5,80 N 11,99 znaleziono: C 66,99 H 5,87 N 11,,0
19) kwas 0E-6-(3-(2-cyjano-3-me1ylo-l-izopropylo-guanidyno)-fenylo)-6-(3-plrycly lo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 168°C (octan etylu/izopropanol)
C23H27N5O2 (405,50)
171 500 obliczono: C 66,13 H 6,71 N 17/2^7 znaleziono: C 66,00 H 6,74 N U,33
20) kwas 5E-6-(3-(2-cviaao-3-beyzvlo-euayidyyo)fenylo)-6-63-plrydyloΊhekt-5-eno/ \ \ > J J <-> J / J s \ 1. J J /
Wy temperatura topnienia: 138^140^ (octan etylu/eter tert-butylowo-metylowy)
Cl6H25N5Ol (43<^,52) obliczono: C 71,00 H 5,73 N 11,93 znaleziono: C 77,00 H 5,76 N 11,93
21) kwas 5E-6-(3-(7-cyjano-3-(7-metyloprzęylo)guanidyno)-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-eyowy temperatura topnienia: 123°C (rozkład, octan etylu/cter diizopropylowy)
C73H77N5Ol (405,50) obUczono: C 68,13 H 6,71 N 17,27 znaleziono: C 68,03 H 6,72 N 17,08
22) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-neopeytylo-guaaidyyo)feyylo)-6-(3-pirydylo)heks-5kazwy temperatura topnienia: 335-336°C (octan etylu/eter tert-butylowo-metylowy)
O74H79N5O7 (413,53) obliczono: C 68,71 H 6,97 N 16,69 ayalezloyo: C 68,53 H 7,07 N 16,55
23) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-peatylo-guanidyao)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-eyowy temperatura topnienia: 140-142°C (octan etylu/izopropanol)
C24H29N5O2 (419,53) obhczono: C 68,71 H 6,37 N 16,69 znaleziono: C 68,57 H 7,11 N 16,63
24) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3,3-dlmetylo-guanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-2eno^y wytwarzany analogicznie do przykładu VIIIb przez reakcję z dimetyloaminą w zatopionej rurze, temperatura topnienia: 194°C (octan etylu/eter diizoprOpylowy)
C7lHl3N5O7 (377,45) oMczono: C 66,83 H 6,14 N 18,55 znaleziono: C 66,63 H 6,25 N 18,38
25) kwas 2E-6-(3-(2-cyjayo-3-metylo-guayidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-2-eyowy wytwarzany analogicznie do przykładu VIIIb przez reakcję z metyloaminą w zatapianej rurze, temperatura topnienia: 120°C (octan etyl·u/izoprzęanzl)
CloH7lN5Ol (363,42) obliczono: C 66,10 H 5,82 N 19,27 znaleziono: C 66,00 H 5,98 N 19,35
26) kwas 5E-6-(3-(2-cyjayoguanldyno)feyylz)-6-(3-pirydylo)-heks-5-enowy
2,2 g estru lmkty^tz^t^^<r kwasu 6--3--2-cyJanimido-fcnoZsymetylenoamino))eyylo)6-(3-pirydylo)heks-5-enowego i 4,8 g węglanu amonu miesza się w 40 ml metanolu przez 72 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość zmydla się w izopropayolu przez dodanie ługu sodowego analogicznie do przykładu VIIIb.
Temperatura topnienia: 174°C (octan etylu/izopropanol)
Cl9Hl9N5Ol (349,39) obhczoyo: C 65,32 H 5,48 N 20,04 znaleziono: C 65,17 H 5,53 N 19,87
27) kwas 5E-6-(3-(cyjaaimldo-morfoliy-3-ylo-metyleyoamiyo)-fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-eyowy temperatura topnienia: 189°C (woda/k^tręrzęanol)
C23H25NSO3 (419,49) obliczono: C 66,88 H 6,00 N 16,70 znaleziono: C 66,88 H 5,99 N 16,53
28) kwas 5El6-(3-(5lCyjano-3l(2-dimetyioaminoety'io)guanidyno)-tenyio)-6-(3-p^yl dylo^eks-S-enowy piana, wartość Rf: 0,28 (dichlorometan/metanol = 9:1)
C23H28N6O2 (420,51) obliczono: C 66,99 H 6,9(0 N 19,17 znaleziono: C 66,74 H 6,76 N 18,96
29) kwas 5E-6l(3-(2-cyjarOl3lCyklol^eksylometylOlguariclyro)lfenykl)l6-(3lpirydyl lo^eks^-enowy temperatura topnienia: 111°C (octan etylu/izopropanol)
C26H31N5O2 x 0,5 octanu etylu (445,54) obliczono: C 68,69 H 7,^0 N 14,30 znaleziono: C 66,55 H 7,28 N 1^4,,41
30) kwas 5El6l(3-(2lCyjano-3-(3-metylobutylo)guanidyno)fenylo)-6l(3lpil rydylo^eks^-enowy temperatura topnienia: 108°C (rozkład, octan etylu/eter tert-butylowo-metylowy)
C24H29N5O2 (419,53) obliczono: C H 6,97 N 1^,^^ znaleziono: C 68,67 H 7,00 N 16,73
31) kwas 5E-6-(3-(2-c:yjano-3-metoksy-guanidyno)fenylo)l6l(3-pirjdylo)heks-3-enowy temperatura topnienia: 118°C (rozkład, octan etylu/izopropanol)
C20H21N5O3 (349,42) obliczono: C 6:^,31 H 5,55 N 18,46 znaleziono: C 63,19 H 5,55 N 18,28
32) kwas 5L>6l(3l(2lCj'jaro-3lmetoksyl3-πletylOlguanidyro)-f'enylo)-ί)-(3lpirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 116°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C21H23N5O3 (393,45) obliczono: C 64,11 H 5,,8 N 17,80 znaleziono: C 64,21 H 5,85 N 17,62
33) kwas E/Z-5l(3-(2-cyjarlOl3-(2-metylopropykl)guamdyno)-fenylo)-5l(3-pirydylo)pentl4lenowj temperatura topnienia: 189°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C22H25N5O2 (391,44) obliczono: C 64,50 H 6,44 N 14,89 znaleziono: C 67,31 H 6,,4 N 17,49
34) kwas E/Zl5l(3-(2lCyjarOl3-tertlbutylo-guanidyro)ferylo)-5-(3lpirydvlo)-pent-4enowy temperatura topnienia: 146-148°C (octan etylu/izopropanol)
C22H25N5O2 (391,44) obliczono: C 64,50 H 6,44 N 14,89 znaleziono: C 64,32 H 6,,50 N 14,68
35) kwas 6E7l(3l(2-cyjanυ-3-cykkJpπlρykllguarlklyrlo)fenjlo)-7l(3lpirjdylo)'Ωep^(>enowy piana, Rf - wartość: 0,24 (żel krzemionkowy, dichlorometan/etanol = 20:1)
C23H25N5O2 (403,49) obliczono: C 68,44 H 6,25 N 14,36 znaleziono: C 68,40 H 6,^S9 N 14,20
36) kwas ()El7l/3-(5lCyJkmOl3-cykkllmksykl-guaridynυ)ferylϋ)l7l(3-pirydylo)^lept.l6)enowy piana, wartość Rf: 0,26 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
171 500
C^^iNsOz (445,56) obliczono: C 70,09 H 7,01 znaleziono: C 70,17 H 7,05 6E 3-ν-3- 2>γ-'7 ano- .^in ann.u, i j Λ. łt u*Kł wj—/ i vjjLiiiv, -z
N 15,72 N 15,52 , ,ίΛ f+_łki+v1 oni/4iz
V\->A V t*VJAW gV*C4XlAVXj
TłlzłΖΛ r-\ λ1-»Λ-Τ\+ A ilu^iV/Aljf XVJ7 7 “^^“p7·11· j vijxw U“VZ“ enowy temperatura topnienia: 96°C (octan etyl'u,/^ter diizopropylowy)
C24H29N5O2 (419,53) obliczono: C 68,71 H 6,97 N 16,69 znaleziono: C 68,54 H 7,08 N 16,44
38) kwas 7E-8-(5-(2-cyjano-5-(2-metylopropylo)guanidyno)-fenylo)-8-(pirydylo)okt7-enowy piana, wartość Rf: 0,62 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 9:1)
C25H31N5O2 (433,55) obliczono: C 69,26 H 7,21 N 16,15 znaleziono: C 69,14 H 7,30 N 15,99
39) kwas 7E-3-(3-(2-cyjano-3-tert-butylo-guanidylro)fenylo)-3-(3-pil‘ydylo)okt-7enowy temperatura topnienia: 936-9580C (octan etylu)
C25H31N5O2 (433,55) obliczono: C 69,26 H 7,21 N 16,,15 znaleziono: C 69,04 H 7,15 N 16,17
40) kwas E/Z-G-GIl-cyjanom-cyklopropylo-l-metylo-guanidynoj-tenyloj-ó-p-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 158-160°C (octan etylu/icopropanol)
C23H25N5O2 (403,49) obliczono: C 63,42 H 6,25 N 17,36 znaleziono: C 68,34 H 6,25 N 17,26
41) kwas 5E-6-(5-(2-cyjαno-3-cyklopropylo-guanldyno)-4-metylofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 956-153°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C25H29N5O2 (431,54) obhczono: C 65,53 H 6,77 N 16,23 znaleziono: C 69,39 H 6,93 N 16,29
42) kwas 5E-6-(5-(2-cyjano-5-reopentylo-guanidyno)-4-metyCofenylo)-6-(3-phydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 148-149’C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C25H31N5O2 (433,55) obliczono: C 69,26 H 7,21 N 16,15 znaleziono: C 69,08 H 7,33 N 16,24
43) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-propylo-guanidyno)-4-metylofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 969-9210C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C23H27N5O2 (405,50) obliczono: C H 6,71 N 17,27 znaleziono: C 67,95 H 6,87 N 17,24
44) kwas 5E-6-(3-tert-butylo-2-cyjano-guanidyno)-4-metylo)-6-(3-pirydylo)heks-5enowy temperatura topnienia: 127-129° (octan etylu/eter diizopropylowy)
C24H29N5O2 (419,53) obliczono: C 68,71 H 6,97 N 16,69 znaleziono: C 68,56 H 7,05 N 16,84
45) kwas 5E-6-(5-(2-cyjano-5-cyklopertylo-gudnidyno)-5-tri-luorometylofenylo)-6(5-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 152°C (octan etylu/eter diizupropylowy
C25H20F3N5O2 (485,51) obliczono: C 61,85 H 5,40 N 14,42 znaleziono: C 61,73 H 5,50 N 14,48
46) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-(2-metylopropylo)guanldyno)-5-ttifluotometylofenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enf>wy temperatura topnienia: 164°C (octan etylu)
C24H26F3N5O2 (473,50) obliczono: C 660,8 H 5,53 N 14,79 znaleziono: C 66,69 H 5,47 N 14,88
47) kwas 6E-3-(3-(2-cyjano-3--egzo-n0rrorn-2-yki)granidyno)-6-tπiiuotomeSylo fenyło)-9-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 144-145°C (octan etylu)
C27H28F3N5O2 (511,55) obliczono: C 63,39 H 5,42 N 1(3,69 znaleziono: C 66,22 H 5,49 N 13,58
48) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-3-cy]doheptylo-granidyno)fenyło)-6-(9-pirydyło)heks-6enowy temperatura topnienia: 178°C (rozkład, octan fsylu/eΐfr diizopropylowy)
C26H31N5O2 (445,57) obliczono: C 77,00 H 7,01 N 15,72 znaleziono: C 66,99 H 7,08 N 15,52
49) kwas 6E,-6>-(3-(2-cyjano-3-cyklooktylo-guamdyno)fenlylo)-6-(3-(piΓydykl)heks-5- enowy temperatura topnienia: 154°C- (rozkład; octan etylu/eter diizoprop^ylowy)
C27H33N5O2 (459,59) obliczono: C 70,56 H 7,24 N 15,24 znaleziono: C 77,33 H 7,18 N 15,14
50) kwas 6E-3-(3-(3-adamant-1-ylo)-2-cyjano-guanidyno)fenylo)-3-(9-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 148°C (rozkład, izopropanol/woda)
C29H33N5O2 (483,61) obliczono: C 77,02 H 6,88 N 14,48 znaleziono: C 77,88 H 6,85 N 14,45
Przykład IX. Kwas 6-(3-(2-cyjano-9-izoptopylo-guanidyno)-ffnylo)-3^-pnydylojheksanowy
a) Ester metylowy kwasu 3-(9-cyjanimido-fenoksymetylenoamino)-fenyło)-6-(3-pirydy^^jheksanowego
5.1 g sstro metyiowgfo kwauei ---93-nnΉoofnnyio)-6-93-ptrddylo)heSanIi\weoo i 4, 1 g diOenoksymeSylfnocyjanamrdu miesza się w 130 ml izoptopanołu przez 4 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 19:1.
Wydajność: 91% wydajności teoretycznej, żywica, wartość Rt: 0.54 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
C26H20N4O3 (442,52) ' ' obliczono: C 70,57 H 5,92 N 1 5,66 znaleziono: C 70,41 H 6,03 N N 5,66
b) Kwas 6-(3-(2-cyjanQ-3-izopropylo-guamdyno)fenylo)-3-(3-pltydylo)heksanowy
3.1 g estru metylowego kwasu 6-(3-cyjanimido-fenoksymetylenoammo)fenyło)-6-(9pirydylo)heksanowego i 5 m 1 izopfopylonmmy ogrzewa, sięw 50 ml izopropanolu preez 3 godziny przy orosieniu. NNtstnhn w \emneraturze 50°C dodaje się 10 ml 2 N ługu sodowego i roztwór reakcyjny miesza w tej temperaturze przez 30 minut. Potem zatęża
171 500 się, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octanem etylu. Wodną fazę ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego, powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrvstalizowuie z układu octan etyln/izopropanol j i J J J ' X 1
ĆL Λ O/.
njuajnuśu. 64 % wydajności ιο^ιοι^ oznoj, temperatura topnienia: 168-169°C C22H27N5O2 (393,49) obliczono: C 67,15 H 6,92 N 17,180 znaleziono: C 67,12 H 6,95 N 17,87 .Analogicznie do przykładu IX otrzymuje się następujący związek;
kwas 6-(3-(2-cy'ano-3-tert-butylo-guanidyno)fenvlo)-6-(3-pirydylo)heksanowy temperatura topnienia: 142°C (octan etylu/izopropanol)
C23H29N 5 O 2 (407,51) obliczono: C 67,99 Η 7,17 N 17,19 znaleziono: C 67,62 H 1,25 N 17,07
Przykład X. Kwas 5E-5-(3-(1-neopelΊtyloanlino-2-nitroetylenoaminofenylo^-p-pirydylo^eks^-enowy
2,1 g estru metylowego kwasu 5E-5-(3-(1-metylotio-2-nitroetylenoamino)fenylo))5(3-pirydyi^o)heks-5-enowego i 2,4 ml neopentyloaminy w 20 ml izopropanolu ogrzewa się przez 5 godzin przy orosieniu. Mieszaninę reakcyjną zadaje się w temperaturze 60°C 10 ml 2 N ługu sodowego i miesza w tej temperaturze przez 30 minut. Następnie roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i fazę wodną przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu woda/izopropanol.
Wydajność: 70% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 190-191°C C24H30N4O4 (438,53) obliczono: C 66,73 H 6,90 N 12,78 znaleziono: C 66,66 H 6,98 N 12,61
Analogicznie do przykładu X otrzymuje się następujący związek:
kwas 5E-6-(3-(1-cyklαheksy]oamino-2-nitroetylenoamino)(enylo)-6-(3-pirvdylo) heks-5-en^wy temperatura topnienia: 155-157°C (octan etylu/izopropanol)
C25H30N4O4 (450,54) obliczono: C 66,66 H 6,71 N 12,44 znaleziono: C 66,66 H 6,71 N 12,39
Przykład XI. Kwas 5E-6-(3-('2,2^(^iiO-^tr^nc^^((^^ΐmii^;^llo^I^<^opv-^<^mImino)e1^Vlenoamino)fenylo)-6-(3-pirydvlo)heks-5-enowy g estru metylowego kwasu 5E-6-(3-(2,2-dicyjanQ-1)metyłotio-etylenoamino)(enylo^-P-pirydylo^eks^-enowego i 10 ml 2 -metylopropyloaminy ogrzewa się w 80 ml izopropanolu przez 4 godziny przy orosieniu. Mieszaninę reakcyjną zadaje się w temperaturze 40°C 10 ml 2 N ługu sodowego i miesza -w tej temperaturze przez godzinę. Następnie 'zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octanem etylu. Wodną fazę ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 29:1.
Wydajność: 68% wydajności teoretycznej piana, wartość Rc 0,48 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 19:1)
C25H27N5O2 (429,52) obliczono: C 69,91 H 6,34 N 16,30 znaleziono: C 69,70 H 6,23 N 16,16
171 500
Analogicznie do przykładu XI otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6-(3-(2,3^(^^^jj^i^c^^l-izopropyloamino-e^1ylenoa^m^o)^l^(^i^y^^o)-^^^(3-f^:^dylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 161°-760°C (octan etylu/eter dietylowy)
C24H25N5O2 (470,49) obliczono: C 66,37 H 6,06 N 16,86 znaleziono: C 69,22 H 6,11 N 16,68
2) kwas 5E-6-(1-(2,2-diiyjano-l-(3-metylobutyloamino)-etylenoamino)fenylo)-6-(1pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 139°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C26H29H5O2 (mo,) obliczono: C 7ϋ11 H 6,59 N 15,79 znaleziono: C H 6,73 N 15,61
3) kwas 0E-6-(1-(2,3-dicyjano-1-cyjkopentyloamino-etylenoamino)fenylo)-3-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 150°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C26H27N5O2 (441,53) obliczono: C 70,73 H 6,16 N 10,76 znaleziono: C 70,55 Η 6,26 N 15,90
4) kwas 0E-6-(1-(3,3-dicyjano-1-neopentyloamino-etylenoammotfenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 116°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C26H29N5O2 (443,55) obliczono: C ^0411 H 6,59 N 70,09 znaleziono: C 70,29 H 6,63 N 70)60
5) kwas 0E-6-(3-(2,2-dicyjano-7-cyjanopropyloamino-etylenoamino)fenylo)-6-(1-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: H^C (octan etylu/eter tert-butylowOmetylowy)
C2tH2lN5O2 (413,47) obliczono: C 6^9,,^2 H 5,61 N 16,94 znaleziono: C 69,57 91 N lNT,:^
6) kwas 5E-6-(1-(2,2-dicyjano-7-benzyloamlno-etylenoamino)tfenylo)-6-(1-piryciylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 154°C (izopropanol/woda)
C28H25N 5O2 (461,04) obliczono: C 72,55 H 5,45 N znaleziono: C 72,42 H 5,59 N 15,02
7) kwas 5E-6-(3-(3,3-die^yiano-1-propyloamino-et^ylen^£^^^no)^:^(^ny^^o)^^^(^^^^^ylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 116^ (octan etylu/eter diizopropylowy)
C24H25N5O2 (475,46) obliczono: C 69,38 H 6,06 N 16,76 znaleziono: C 69,25 H 6,13 N 76,70
8) kwas 0E-3-(3-(3,3-dicyjano-l-metyloamlno-etylenoammo)tfenylo)-6-(1-piry'dylo)heks-5-enowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu XIb przez reakcję z metyloaminą w zatopionej rurze.
Temperatura topnienia: 178°C (octan etylu)
C22H21N5O2 (380,44) obliczono: C 68,20 H 5,46 N 18,07 znaleziono: C 68,10 H 5,58 N
9) kwas 0E-6-(1-(2,2-dlcyjano-1-dimetyloamino-etylenoammo)-fenylo)-3-(3-pirydylo)heks-5-enowy
171 500
Wytwarza się analogicznie do przykładu XIb reakcję z dimetyloaminą w zatopionej rurze.
Temperatura topnienia: 147°C (octan etylu)
C2 T_j Μ ,ΖΆ 01,47) Ą^r\ obliczono: C 68,81 H 5,77 N 17,44 znaleziono: C C8,75 H 5,83 N 17,28
10) kwas 5E-6-(3-(2,2-dlcyjano-1-(egzk-norborn-2-yCoamino)-etnlenoamino)fennlo)6-(3-pirydnlo)heks-5-enown temperatura topnienia: 154-156°C (eter tert-butylowo-metylowy)
C28H29N5 O2 (467,57) obliczono: C Cl,9, H 6,25 N 14,98 znaleziono: C Cl,81 H 6,31 N 14,87
11) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicy'ank-1-cy]kooktyloamino-etyleno-amlno)fenylk)-6-(3-pirndnlo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 167-169°C (octan etylu)
C29H33N5 O2 (483,61) obliczono: C 72,22 H 6,88 N 14,48 znaleziono: C 72,20 H 6,94 N 14,40
12) kwas 5E-6-(3-(2,2-yicyjano-1-cykoheptnloamink-htnlenoamino)fhnnlo)s6-(3-pirydclo)heks-5-hnown temperatura topnienia: 140-142°C (octan etylu)
C28H31N5 O2 (469,59) obliczono: C 71,1,^ H 7,07 H 14,91 znaleziono: C 71,19 H 7,16 N 14,84
13) kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyjano-1-cyjanopentyloamino-etnlenoamino)-5-trifluorometylofenylo)-6-(3-piyylcnnlo)heks-5-hnkky temperatura topnienia: 118°C (octan etylu/eter diizoprop^ylowy)
C27H28F3N5O2 (509,54) obliczono: C 63,65 H 5,14 N 13,74 znaleziono: C 63,30 H 5,25 N 13,57
Przykład XII. Kwas 5E-6-(3-(2,2-dicyCano-l-tert-butyloamino-etylenoammo)fennlo)-6-(3-piryynlo)heks-5-enowy
2,1 g estru metuSoweyo kwgou kE-Us(3-(2,2-dic2)jano-CJmkty1otio-etylenhaπhno)fennlo)-6-(3-pircdnlo)heks-5-enowego rozpuszcza się w 100 ml dichlorometanu. Do tego dodaje się 1,9 g kwasu 3-chloronadbenzoesowegk i miesza przez godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie do mieszaniny reakcyjnej' dodaje się 10 ml tert-butylkaminy i miesza przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, zatęża, pozostałość rozprowadza w 20 ml etanolu i 20 ml 1 N ługu sodowego i ogrzewa przez 3 godziny do temperatury 50°C. Roztwór reakcyjny zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 20:1. Frakcję z produktem zatęża się i pozostałość przekrystalizowuje z układu octan etylu/eter diizopr opyl owy.
Wydajność: 43% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 188-189°C C25H27N5 O2 (429,52) obliczono: C 69,91 H 6,34 N 16,30 znaleziono: C 69,71 H 6,37 N 16,18
Analogicznie do przykładu XII otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6- (3-(S-adamany-l-yloamSny-a,2-dicyjand-etylekoaminα)-fenylo)-6-Cyplrydnlo)hhks-5-enowc
171 500 temperatura topnienia: 142^ (rozkład, izopropanol/eter diizopropylowy)
C31H33N5O2 (507,64) obliczono: C 13,35 H 6,55 N 1^,^0
C 22 1HT ΑΊ M 1 Q *71 «^Ιΐΰίνχιΐν-Ίΐν. Λ. i. X / X
2) kwas 5E-6-(3-(6,2--li7ylano-l-dizt3ldamino-eialoamizo)-fazylo)iy-r3-pirydęi lo)hk“ks-2-knowy temperatura topnienia: 167-168‘Ό (octan etylu/eter diizopropylowy)
C25H27N5O2 (429,22) obliczono: C 69,91 H 6,^^ N 1^,^(0 znalezioyz: C 6*9,73 H 6,46 N 16,24
Przykład XIII. Kwas E/Z-6-(4-(2-cyjayo-3-tert-butylo-guayldyyo)etylo)feyylo)-6-(3-pirydylo)heks-2-enowy
2,35 g estru metylowego kwasu E/Z-6-(4-(7-cyjayimido-feyoksymetyleyoamiyo)ktylo)fknylo)-6-(3-pirydylo)heks-2-enowego i 3 ml tert.-bytyloaminy w 40 ml iaopropanolu utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 3 godziny.Nast^pylie mieszaninę reakcyjną zadaje się w temperaturze 50°C 10 ml 2 N ługu sodowego i miesza się w tej temperaturze przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt przemywa się wodą, zatęża i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 20:1.
Wydajność: 55% wydajności ie-oretycznej, piana, wartość Rf: 0,64 (dichlorometan/etanol = 9:1)
O75H3lN5O7 (433,55) obliczono: C 66,22 H 7,21 N znaleziono: C 66,22 H 7,29 N 11,99
Analogicznie do przykładu XIII otrzymuje się poniższy związek:
E/Z-6-(4-(2-(2-cyjano-3-(2-metylopropylo)guayldyno)etylo)fenylo)-6-(3-pirydylo) heks-5-enOEy żywica, Rf - 0,48 (dwuc^^i^r^^metan/etanol = 9:1)
C25H31N5O2 (433,55) obliczoaz: C 66,22 H 7,21 N 11^5 znaleziono: C 66,11 H 7,26 N Κ,Κ
Przykład XIV. Kwas 5E-6-(3-(3-yeopentylQ-2-fenylosulfonylo-gyamdyyo)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-eyowy
2,4 g estru metylowego Icwn u 5E-6-(3-teny(osuifoniyudnfend0sey'!ZtylenotiIniao)lei nylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego i 2,4 ml yeopentyloaminy ogrzewa się w 40 ml izzpropanoly przez go0zina ppzz ozorieniu. Pozortewia lię do ocoioocenia dn temperatury 50°C, dodaje 1(0 ml 2 N Pugu sodowego i CHaosć miesza przez 30 mnum w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną zagęszcza się, pozostałość rozprowadza w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się i pozostałość przekrystalizOEyje z układu octan etylu/izopropanol.
Wydajność: 91% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 329-360°C C29H34N4O4S (534,68) obliczono: C 65,,5 H 6,41 N 10,48 S 6,00 znaleziono: C 66,05 H 6,52 N 10,48 S 6,04
Analogicznie do przykładu XIVc otrzymuje się następujące związki:
1) Kwas 5Ea6 -(3-(5-tert-butrto-y-fnnylosuifozylo:rnIynidynai-fenzlo)-y-nZ-pirydylo)heks-5-enowy
171 500 piana, wartość Rf: 0,20 (dichlorometan/etanol = 30:1)
C28H32N4O4S (520,36) obliczono: C 64,59 H 6 ,19 N 10.76 S 6,16
Ζιίαινζ,ιυχιν../. ντ^/y aa 1N av?ua uj Uj±J
2) kwas 5E-6-(3-(3-(2-metyłopropylo)-2-fenylosuOonylo-guanidyno)fenyło)-6-(3-pirydylo^eks^-enowy temperatura topnienia: 124-125°C (octan etylu)
C2&H32N4O4S (520,65) ' obliczono: C 64,59 H ój! N 10,76 S 3,13 znaleziono: C 64,45 H 6,24 N 10,59 S 6,11
3) kwas 6E-6-(3-(3-neopentylo-2-metylosuOonylo-guanidyno)-fenylo)-6-(9-pitydylo^eks^-enowy temperatura topnienia: 143-144°C octan fSylu/izopropanoł)
C24H32N4C4S (472,61) obliczono: C 60,99 H 6,88 N 11,86 S 6,78 znaleziono: C 60,87 H 6,95 Ne 11,79 S 6,73
4) kwas 5E-6-(3-(3-(2-meSyloptopylo)-2-metylosulfonyło-guanidyno)fenyło-3-(3-pirydyło^eksG-enowy temperatura topnienia: 158°C (octan eSylu/izopropanoł)
C23H30N4C4S (458,58) obliczono: C 60,24 Η 6^^5 N 12,22 S 6,99 znaleziono: C 60,15 H 6,66 N 121088 S 6,92
5) kwas 6E-6-(9-(3-cyklopentylf>-2-metylosu0fonylo-guanidyno)fenyło)-6-(9-pirydylo^eksG-enowy temperatura topnienia: 969-170°C (octan etyłu/izopropanol)
C24H90N4O4S (400,69) obliczono: C 61,26 H 6,43 N 11911 S 6,81 znaleziono: C 61,41 H 6,45 N 1290 S 6,90
6) kwas 6E-6-(9-(3-tetrt-butylo-2-metylosulfonyło-guanidyno)-fenylo)-6-(3-pirydyl^heksG-enowy temperatura topnienia: 150-961°C (octan etylu/eter diieopropyłowy)
C23H30N4O4S (458,58) obliczono: C 60,24 H 6,59 N 12,22 S 6,99 znaleziono: C 60,33 H 6,62 N 12,35 S 7,04
7) kwas 5E-6-(9-(3-cykłopentylo-2-i'enyklfulfflnyło-guanidyno)0'enyło)-6-(9-pitydylo^eksG-enowy temperatura topnienia: 193-117°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C29H32N4O4S (632,66) obliczono: C 65,39 H 6,03 N 10,52 S 6,02 znałfelono: C 65,20 H 6,08 N 10,39 S 6,19
Przykład XV. Kwas 5E-ó-(3-(2-amidosulfonylo-9-(2-metyło-propylo)guanidynf)0enylo)-6-(9-pirydyło)heks-6-enowy
2,2 g estru merylnwego \fgfsu5E-6-63-sulf9moffoimido-nenokfemetylnnoymmo)fer nylo)-6-(9-plrydylo)heks-6-fnowego i 5 ml 2-mftyloptopyloammy w 50 ml ieoptopanolu utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu w ciągu 4 godzin. Pozostawia się mieszaninę reakcyjną do ochłodzenia do temperatury 50°C, dodaje· doń 10 ml 2 N ługu sodowego i miesza przez 60 minut w temperaturze 50°C. Potem mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość rozprowadza w wodzie i ekstrahuje octanem etylu. Wodną fazę ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt zatęża się i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego stosując układ dichlorometan/etanol = 30:1. Zatęża się frakcję z produktem· i pozostałość przekrystalizowaje z układu octan fSyhs/etet diizopropylowy.
171 500
Wydajność: 38% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 98°C (rozkład)
C22H20NSO4S (459,54) obliczono: C 54,50 H 6,36 N 15,24 S 6,98 znaleziono: C 54,62 H 6,51 N 15,38 S 7,05
Analogicznie do przykładu XV otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5ElC)l(3l(2-amidosulfonylo-3-re.opeτltylolguanidyrlo)-ferlylo)-6>-(3-p.irydylo^eks^-enowy temperatura topnienia: E36-E10°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C23H31N5O4S (443,60) obliczono: C 58,33 H 6,60 N 14,49 S 6,44 znaleziono: C 58,28 H 6,43 N 14,53 S 6,50
2) kwas 5E-6l(3l(2-amidosιllfonylOl3-cyklopentylOlguaπidyno)denlylo')-(l-(3-pirjdlylo^eks^-enowy temperatura topnienia: 95°C (rozkład, octan etylu/eter diizopropylowy)
C23H29N5O4S (441,58) obliczono: C 58,58 H 6,20 N 14,85 S 6,80 znaleziono: C 58,29 H 6,33 N 14,65 S 6,68
Przykład XVI. Kwas 5El6-(3-(2-karbamoilo-2-cyjano-l-(2-metylopropyloamino)etylenoamino)fenylQ)-6-(3-pirydylo)heks-5enowy
1,5 g estru metylowego kwasu 5E-6-(3-aminofenylo)-6l(3-pirydylo)heks-5-enowego i 0,95 g Ekarbamoilo-1-cy'jano-2,2-bis(metylolio)eteITu w 25 ml izopropanolu utrzymuje się przez 20 godzin we wrzeniu przy orosieniu. Potem mieszaninę reakcyjną zatęża się, oleistą pozostałość rozprowadza w 40 ml izopropanolu i dodaje 5 ml 2-metylobutylOl aminy. Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się we wrzeniu przy orosieniu przez 4 godziny i następnie w temperaturze 50°C dodaje doń 10 ml 2 N ługu sodowego. Roztwór reakcyjny miesza się przez 30 minut w temperaturze 50°C i potem zatęża. Pozostałość rozprowadza się w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH
4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczny ekstrakt suszy się, zatęża i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/etanol = 30:1.
Wydajność: 40% wydajności teoretycznej, piana, wartość Rf: 0,38 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C25 H29N5O3 (444,54) obliczono: C 64,09 H 6,53 N 15,65 znaleziono: C 66,94 H 6,63 N 15,69
Analogicznie do przykładu XVI otrzymuje się następujące związki:
1) kwas 5E-6l(3-(2-karbamoilo-2-cy'ano-l-cyklopentyloamino-etylenoamino)fenylo)-6-(3lpirydylo)heks-5-enowy piana, wartość Rf: 0,35 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 20:1)
C26H29N5O3 (459,55) obliczono: C 64,95 H 6,36 N 15,24 znaleziono: C 64,99 H 6,48 N 15,06
2) kwas 5El()l(3l(2-karbmIloilOl5lCyjanO'l1lpropyloamino-etyleno-ammofenylo)-(^l (3-pirydylo)heks-5-enowy temperatura topnienia: 161-163°C (octan etylu/izopropanol)
C24H27N5O3 (433,51) obliczono: C 66,50 H 6,28 N 16,16 znaleziono: C 66,34 H 6,4-2 N 16,05
3) kwas 5E-6l(3l(2-karbamoilo-2lCyjano-1-dimetyloammOletylenoamino)fenylo)-6l (3-pirydylo)heks-5-enowy
171 500 piana, wartość Rf: 0,34 (żel krzemionkowy, dichkcrometdr/ctdrol = 10:1)
C23H25N 5 O 3 (419,50) obliczono: C 65,88 H 6.01 N 16,69 m zn u z m nt izz4 ζ,Λίαχνζ,ι.ιυ. ,0-7 h u,-L10 14 ±v,^-r
4) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-2-metoksykarbonylo-l-(2-metylo-propylQamino)ety]enoamino)feny]o)-6-(5-pirydy]o)heks-5-enowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu XVII przez reakcję z 1-cyjano-9-metoksykarbonylo-2,2-bis(metylotio)etenem, temperatura topnienia: l34-155θC (octan etylu/eter diizopropylowy)
C26H30N4O4 (462,55) obliczono: C 67,51 H 6,54 N 12,11 znaleziono: C 67,33 H 6,48 N 12,28
5) kwas 5E-6-(3-(2-cyjano-1-cyklopenty]oamino-2-metoksykdrbonylo-etyleroαmino)feny]o)-6-(5-p^ydylo)heks-5-enowy
Wytwarza się analogicznie do przykładu XVII przez reakcję z 1 -cyjano-1-metoksykarbonylo-2,2-bis(metylotio)etenem.
Temperatura topnienia: 150-151°C (octan etylu/eter diizopropylowy)
C27H30N4O4 (474,56) obliczono: C 68,34 H 6,37 N 11,81 znaleziono: C 68,31 H 6,46 N
Przykład XVII. 4E-1-(5-(3-(2-cyjanυ-3-(2-rne1ylopropylo)-guαnidyno)
-eryla)-5-(3-^]^pίr^(^b^ll)CίPirrt-4^<err^ltc)1:etrdzol
2,25 g 4E-1-(5-(3-dminofenylo)-5-(3-pirydylo)pent-4-enylo)-tetrazolu i 2,4 g difenoksymetyleno-cyjanamidu miesza się w 50 ml izopropanolu przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną sączy się, przesącz zadaje 5 ml 2 me1.ylo-propyloamiry i przez 13 godzin ogrzewa przy orosieniu.
Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/metanol/kwas octowy = 96:4:3.
Wydajność: 66% wydajności teoretycznej, piana, wartość Re 0,27 (żel krzemionkowy; dichlorometan/metanol/kwas octowy = 90:10:3)
C23H27N9 x 0,5 CH3COOH (459,56) obliczono: C 62,73 1-7 6,36 N 27,43 znaleziono: C 62,61 1-6 6,52 N 27,64
Analogicznie do przykładu XVII otrzymuje się następujący związek:
1) 4E-1-(5-(3-(2-cyjano-3-cyk]opentylo-guanidyno)fenylo)-5-(3-pirydylo)pent-4-enylo)tetrazol piana, wartość Rf: 0,07 (żel krzemionkowy; dichlorometan/etanol = 10:1)
C24H27N9 (441,54) obliczono: C 65,29 H6,16 N 28,55 znaleziono: C 65,03 H 6,28 N 28,42
Przykład XVIII. 4E-l-(5-(3-(2,2-dicyjano-l-cyklopentyloamino-ety]eno αmino)fenylo)-5-(3-pirydyloC-penΐ-4-enyloCtetrdzo]
2,25 g 4E-1-(5-(3-aminofenylo)-5-(3-pirydylo)pent-4-enylo)-tetrazo]u i 2,15 g 2,2-dicyjana-l,l-bis(metylotio)etenu w 50 ml izopropanolu ogrzewa się przez 48 godzin przy orosieniu.
Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 3 ml cyklopentyloaminy i utrzymuje ją we wrzeniu przy orosieniu przez dalsze 2, godzin. Odciąga się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza na kolumnie żelu krzemionkowego układem dichlorometan/metanol/kwas octowy = 96:4:3.
Wydajność: 58% wydajności teoretycznej, piana, wartość Rc 0,35 (żel krzemionkowy RP8; 5% roztwór chlorku sodu/metanol = 4:6) c 7 x PU, mm Μθ( 90, ' obliczono: C 65,44 H 5,66 N 25,44 znaleziono: C H 6,07 N 22,33
Przykład XIX. Kwas 5E-6-(3-(2-benzoilO)3)(2-metvlopropylo)-gnunidvno)fenvio)-5-(3-pirydylo)heks-0-enowv
2,6 g estrg metylmwego kwatu5E-6-53-)5enzoiloiptinOipenok(y-metylenoam.ino)fenvlo)-5-(3-pirvdyto)hekS)5-enowego i 5 ml 2-metylopropyloaminy w 50 ml izopropanolu ogrzewa się w ciągu godziny przy orosieniu. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatuty V 0°C, d odaja e oo 15πΡ 1 N ługu sd^i^r^łegco i miesza przez0 0 minut w tej apmpeuaturee. Odciga1 się tpruzsczua1mk, pozostałość rozprowadza w wodzie i przemywa octanem etylu. Fazę wodną ustawia się na pH 4-5 przez dodanie kwasu cytrynowego, powstały osad odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem i ρrpaplvwu go wodą. Placek filtracyjny przekrystalizowuj'e się z octanu etylu.
Wydajność: ,4% wydajności teoretycznej, temperatura topnienia: 159-160°C C29H32N4O3 (484,60) obliczono: C 71,88 H 6,,6 N 11,56 znaleziono: C 71,92 H 6,K) N 11,73
Analogicznie do przykładu XIX otrzymuje się następujący związek:
1) kwas 5E-6-(3-(5)benzolio-3-cvk]opentylo-guanldvno)fenvlo)-6-(3-pitydvlo)haks5-enowy temperatura topnienia: 171°C (izopropanol/octan etylu)
C30H32N4O3 (496,61) obliczono: C 72,56 H 6,5^5) N 11,28 znaleziono: C 72,42 H 6,,5 N 11,15.
171 500
X
II
Y-C-NI
R3
WZÓR 1 x
II
Y-C-N l
R
WZÓR 2
H-N
R.
R
WZÓR 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (4)

Zastrzeżenia patentowe
1-3 atomach węgla w częściach alkoksylowych i alkilowych, Rg oznacza atom wodoru, fluoru, chloru albo bromu, grupę alkilową, alkoksylową albo grupę trifluorometylową,
171 500 przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nie zaznaczono inaczej, zawierają ewentualnie 1-3 atomów węgla, ich enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgipl-u/fęfgie oraz ich oni,
CA'-'·1 1^*1 dDii, znamienny tym, że w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, związek o wzorze ogólnym 2, w którym podstawniki A, X, n i R-R8 mają to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 1, poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym podstawniki Ri i R2 mają takie samo znaczenie, jak we wzorze 1, otrzymanych tym sposobem związków, i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
1. Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5,
A oznacza wiązanie węgiel-azot albo ewentualnie podstawioną przez jedną albo dwie grupy alkilowe prostołańcuchową grupę alkilenową o 104 atomach węgla.
X oznacza grupę nitrometylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grupę cyjanometylenową albo grupę o wzorze =N-Rw, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma znaczenia podane niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjanową, alkanosulfonylową, fenylosulfonylową, fenyloalkanosulfonylową, aminosulfonylową, alkiloaminosullonylową, dialkiloaminosulfonylową, fenylokarbonylową, aminokarbonylową, alkiioaminokarbonylową albo grupę dialkiloaminokarbonylową,
Y oznacza grupę alkoksylową, fenyloksylową, alkilotio albo fenylotio albo grupę o wzorze -R1NR2, przy czym Ri oznacza atom wodoru, rozgałęzioną albo nierozgałęzioną grupę alkilową o 1-10 atomach węgla, które w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, aminową, alkiloaminową albo przez grupę dialkiloaminową, dalej R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest podstawiona przez grupę fenylową albo pirydylową i dodatkowo w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową, dalej oznacza grupę cykloalkilową o 3 albo 4 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-8 atomach węgla, w której mostek etylenowy jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylową, dalej R1 oznacza ewentualnie podstawioną przez 1, 2 albo 3 grupy alkilowe grupę bicykloalkilową o 6-8 atomach węgla, grupę adamantylową, alkoksylową albo grupę trimetylosililoalkilową,
R2 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o prostym łańcuchu, albo
R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą cykliczną grupę alkilenoiminową o 4-6 atomach węgla, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy alkilowe albo przez grupę fenylową, i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylenową, dalej tworzą grupę morfolinową albo ewentualnie podstawioną w pozycji 4 przez grupę alkilową o 1-3 atomach węgla albo przez grupę fenylową grupę piperazynową,
R3 oznacza atom wodoru albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla,
R4 i R5 oznaczają każdy atom wodoru albo razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel,
Ró oznacza ewentualnie podstawioną w pozycji 3 albo 4 przez grupę alkilową grupę pirydylową,
R7 oznacza grupę cyjanową, tetrazolilową, aminokarbonylową, alkiloaminokarbonylową albo dialkiloaminokarbonylową, grupę dającą się przeprowadzić in vivo metabolicznie w grupę karboksylową albo także, gdy Y oznacza grupę R1NR2, oznacza grupę karboksylową,
Rg oznacza atom wodoru, fluoru, chloru, bromu albo jodu, grupę alkilową, alkoksylową albo trifluorometylową, przy czym wszystkie wyżej wymienione części alkilowe i alkoksylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, zawierają, ewentualnie 1-3 atomów węgla, jak również wszystkie wyżej wymienione pierścienie fenylowe, o ile nic innego nie zaznaczono, są ewentualnie mono- albo dipodstawione przez atom fluoru, chloru, albo bromu, przez grupę alkilową, hydroksylową, alkoksylową, fenylową, nitrową, aminową, alkiloaminową, dialkiloaminową, alkanoiloaminową, cyjanową, karboksylową, alkoksykarbonylową, aminokarbonylową, alkiioaminokarbonylową, dialkiloaminokarbonylową, trifluorometylową, alkanoilową, aminosulfonylową, alkiloaminosulfonylową albo przez grupę dialkiloaminosulfonylową, a podstawniki są ewentualnie jednakowe albo różne,
171 500 ich enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile R4 i R 5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, oraz ich soli, oraz DirvdvloDoehodnvch o wzorze ogólnym 1. w którym n, A. X, Y, R3-R6 i R«
X X * ‘ ‘ > >rnoio πηπΔΛ r\t~\oτί c* σηοργυλπια o
TYJ^^J JpkJWCU!^ ZdlUV&VlUV, <4
R7 oznacza grupę karboksylową albo tetrazolilową albo grupę o wzorach -CO-OR', -CO-O-(HCR'/)-O-CO-R' oraz -CO-O-(HOR)-O-CO-OR', w których R' oznacza prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-7 atomach węgla, grupę benzylową, 1-fenyloetylową, 2-fenyloetylową, 3-f'enylopropylową, metoksymetylową albo grupę cynamylową,
R oznacza atom wodoru albo grupę metylową, a
R'oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5-7 atomach węgla, grupę fenylową, benzylową, 1 -fenyloetylową, 2-fenyloetylową albo grupę 3-fenylopropylową, ich enancjomerów, izomerów cis i trans, o ile R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, oraz ich soli, znamienny tym, że w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacca gropp Ri1NR, zzwązek o wzorrz orglnym 2, w którym podstawa-iik A, X, n i R3=Rą mają to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 1, poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym podstawniki Ri i R2 mają to samo znaczenie, jak we wzorze 1, otrzymanych tym sposobem związków, i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym, R41 R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego eyaycjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
2. Sposób wytwarzania nowych ęirydyloęzchodaych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 2, 3, 4 albo 5,
A oznacza wiązanie albo grupę etylenową,
X oznacza grupę nitrome^i^ylenową, ewentualnie podstawioną przez grupę R9 grapę cyjanometylenową albo grupę o wzorze =N-Rk>, przy czym R9 z wyjątkiem grupy tetrazolilowej ma zyaczeaia wymienione niżej dla R7, a R10 oznacza grupę cyjanową, fenylosulfonylową albo grupę alkanosulfoaylową,
Y oanacaa grupę fenoksylową albo metylotio, albo grupę o wzorze R1NR2, przy czym R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, która w pozycji 2, 3 albo 4 jest ewentualnie podstawiona przez grupę hydroksylową albo przez grupę dimetyloamiaową, dalej R1 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, która jest podstawiona przea grupę fenylową albo przez grupę pirydylową i dodatkowo jest ewentualnie podstawiona w pozycji 2, 3 albo 4 przez grupę hydroksylową, dalej R1 oznacza grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla, grupę metoksylową, trimetylosiłilometyłową, iadan-2-ylową albo ewentualnie podstawioną puaez 1, 2 albo 3 grupy alkilowe grupę bicykloheptylową, a R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, albo R1 i R2 razem ze znajdującym się między nimi atomem azotu tworzą grupę piperydynową, która jest ewentualnie podstawiona przez jedną albo dwie grupy metylowe albo przez grupę fenylową i w której dodatkowo mostek etylenowy w pozycji 3, 4 jest ewentualnie zastąpiony przez grupę o-fenylową, dalej tworzą grupę morfolinową albo podstawioną w pozycji 4 przez grupę fenylową grupę piperazynową, R3 oznacza atóm wodoru albo grupę metylową, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem tworzą dalsze wiązanie węgiel-węgiel, R6 oznacza grupę 3-pirydylową albo 4-pirydylową, a R7 oznacza grupę cyjanową, karboksylową, tetrazolilową, alkoksykarbonylową, amiaokarbonylową, alkiloaminokarboyylową albo grupę dialkikramiaokarbonyiową o każdorazowo
3. Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych o wzorze ogólnym 1, w którym n oznacza liczbę 3, A oznacza wiązanie albo grupę etylenową, X oznacza grupę o wzorze· =N-Rd, przy czym R10 oznacza grupę cyjanową albo fenylosulfonylową, albo X oznacza grupę dicyjanometylenową, Y oznacza grupę o wzorze R1NR2, przy czym R1 oznacza atom wodoru, prostą albo rozgałęzioną grupę alkilową o 1-8 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 3-8 atomach węgla albo grupę egzo-norbornyl-2-ową, a R2 oznacza atom wodoru, R3 oznacza atom wodoru, R4 i R5 oznaczają każdorazowo atom wodoru albo razem wiązanie węgiel-węgiel, Ry oznacza grupę 3-pirydylową, a R7 oznacza grupę karboksylową, albo alkoksykarbonylową o łącznie 2-4 atomach węgla, zaś Rg oznacza atom wodoru, chloru, albo bromu, grupę metylową albo trifluorometylową, ich enencjomerów, izomerów cis i trans oraz ich soli, znamienny tym, że w celu wytworzenia związków o wzorze ogólnym 1, w którym Y oznacza grupę R1NR2, związek o wzorze ogólnym 2, w którym podstawniki A, X, n i R 3-Rs mają to samo znaczenie co we wzorze ogólnym 1, poddaje się reakcji z aminą o wzorze ogólnym 3, w którym podstawniki R1 i R2 mają takie samo znaczenie jak we wzorze 1 otrzymanych tym sposobem związków, i ewentualnie tak otrzymany związek o wzorze 1, w którym R4 i R5 razem tworzą wiązanie węgiel-węgiel, rozdziela się na jego izomery cis i trans, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 rozdziela się na jego enancjomery, albo tak otrzymany związek o wzorze 1 przeprowadza się w jego sole, zwłaszcza w fizjologicznie tolerowane sole z nieorganicznymi albo organicznymi kwasami albo zasadami.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu wytwarzania estru metylowego kwasu 5E-6-(3-(2-cyjano-3-tert-butyloguanidyno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego poddaje się reakcji ester metylowy kwasu 5E-6-(3-(cyjanamido-feroksymetylenoamlno)fenylo)-6-(3-pirydylo)heks-5-enowego z 2-h:^droksy-i,1-dimetyloetyloaminą.
PL92312868A 1991-12-14 1992-12-09 Method of obtaining novel pyridil derivatives PL171500B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4141377A DE4141377A1 (de) 1991-12-14 1991-12-14 Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4216364A DE4216364A1 (de) 1991-12-14 1992-05-18 Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4216829A DE4216829A1 (de) 1991-12-14 1992-05-21 Neue Pyridylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL171500B1 true PL171500B1 (en) 1997-05-30

Family

ID=27203214

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92312868A PL171500B1 (en) 1991-12-14 1992-12-09 Method of obtaining novel pyridil derivatives
PL92296896A PL171512B1 (pl) 1991-12-14 1992-12-09 Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL
PL92312869A PL171463B1 (pl) 1991-12-14 1992-12-09 Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL PL

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92296896A PL171512B1 (pl) 1991-12-14 1992-12-09 Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL
PL92312869A PL171463B1 (pl) 1991-12-14 1992-12-09 Sposób wytwarzania nowych pirydylopochodnych PL PL PL

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5482948A (pl)
EP (1) EP0547517B1 (pl)
JP (1) JP2965425B2 (pl)
KR (1) KR100227441B1 (pl)
AT (1) ATE122658T1 (pl)
AU (1) AU653455B2 (pl)
CA (1) CA2085201C (pl)
DE (3) DE4216364A1 (pl)
DK (1) DK0547517T3 (pl)
ES (1) ES2074323T3 (pl)
FI (1) FI100882B (pl)
HU (3) HUT68032A (pl)
IL (1) IL104066A (pl)
NO (1) NO179173C (pl)
NZ (1) NZ245445A (pl)
PL (3) PL171500B1 (pl)
RU (1) RU2119915C1 (pl)
TW (1) TW293816B (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2126001C1 (ru) * 1995-01-10 1999-02-10 Самдзин Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина и фармацевтическая композиция на их основе
CN1128139C (zh) * 1995-01-11 2003-11-19 三进制药株式会社 新哌嗪衍生物及其制造方法
SK27598A3 (en) * 1996-06-29 1998-11-04 Samjin Pharm Co Ltd Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
HUP0003942A2 (hu) * 1997-05-07 2001-04-28 Novo Nordisk A/S Helyettesített 3,3-diamino-2-propén-nitrilek, előállításuk és alkalmazásuk
US5955548A (en) * 1997-05-07 1999-09-21 Novo Nordisk A/S Substituted 3, 3-diamino-2-propenenitriles, their preparation and use
BR0009277A (pt) * 1999-03-22 2002-02-05 Ortho Mcneil Pharm Inc Processo de preparação de ácido propiÈnico de 3s-3-amino-3-arila e derivados deste
GB0022215D0 (en) * 2000-09-11 2000-10-25 Boehringer Ingelheim Pharma Method for the treatment of thromboembolic disorders in patients with aspirin« resistance
US10675280B2 (en) 2001-10-20 2020-06-09 Sprout Pharmaceuticals, Inc. Treating sexual desire disorders with flibanserin
UA78974C2 (en) 2001-10-20 2007-05-10 Boehringer Ingelheim Pharma Use of flibanserin for treating disorders of sexual desire
US6916813B2 (en) * 2001-12-10 2005-07-12 Bristol-Myers Squibb Co. (1-phenyl-2-heteoaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial F1F0 ATP hydrolase
DE10209982A1 (de) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche basische Wirkstoffe
US20030181488A1 (en) * 2002-03-07 2003-09-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Administration form for the oral application of 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionic acid ethyl ester and the salts thereof
JP2009503020A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 肥満症の治療におけるフリバンセリンの使用
EP2037927B1 (en) 2006-06-30 2010-01-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Flibanserin for the treatment of urinary incontinence and related diseases
CL2008002693A1 (es) 2007-09-12 2009-10-16 Boehringer Ingelheim Int Uso de flibanserina para el tratamiento de sintomas vasomotores seleccionados de sofocos, sudores nocturnos, cambios de estado de animo e irritabilidad
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
CA2686480A1 (en) 2008-12-15 2010-06-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh New salts
WO2014015157A2 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Philadelphia Health & Education Corporation Novel sigma receptor ligands and methods of modulating cellular protein homeostasis using same
WO2019089902A1 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Drexel University Compounds, compositions, and methods for treating diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3932403A1 (de) * 1989-05-12 1991-04-11 Thomae Gmbh Dr K Neue arylsulfonamide, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag (Arylsulfonamido- and pyridyl- or imidazolyl-)-substituted carboxylic acids, processfor their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE4037112A1 (de) * 1990-11-22 1992-05-27 Thomae Gmbh Dr K Neue pyridylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL296896A1 (en) 1993-11-29
NO179173C (no) 1996-08-21
DE4216829A1 (de) 1993-11-25
EP0547517A1 (de) 1993-06-23
JP2965425B2 (ja) 1999-10-18
FI925665L (fi) 1993-06-15
DK0547517T3 (da) 1995-09-04
JPH06199793A (ja) 1994-07-19
EP0547517B1 (de) 1995-05-17
NO179173B (no) 1996-05-13
RU2119915C1 (ru) 1998-10-10
PL171463B1 (pl) 1997-05-30
US5482948A (en) 1996-01-09
FI100882B (fi) 1998-03-13
AU653455B2 (en) 1994-09-29
AU3005892A (en) 1993-06-17
HU211230A9 (en) 1995-11-28
FI925665A0 (fi) 1992-12-14
DE4216364A1 (de) 1993-11-25
PL171512B1 (pl) 1997-05-30
ES2074323T3 (es) 1995-09-01
IL104066A (en) 1996-07-23
CA2085201C (en) 2004-07-06
IL104066A0 (en) 1993-05-13
DE59202241D1 (de) 1995-06-22
TW293816B (pl) 1996-12-21
ATE122658T1 (de) 1995-06-15
HU9203949D0 (en) 1993-03-29
NZ245445A (en) 1995-06-27
CA2085201A1 (en) 1993-06-15
NO924800D0 (no) 1992-12-11
NO924800L (no) 1993-06-15
KR100227441B1 (ko) 1999-11-01
HUT68032A (en) 1995-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL171500B1 (en) Method of obtaining novel pyridil derivatives
EP0579496B1 (en) 4-Aminoquinazoline derivatives, and their use as medicine
JPH0625181A (ja) 縮合５員複素環式化合物、それらの調製法およびこれらの化合物を含む製薬製剤
PL193898B1 (pl) Pochodne dihydropirymidyny, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz środki lecznicze i sposób ich wytwarzania
MXPA06013209A (es) Compuestos de pirrol como inhibidores de la proteina cinasa erk, sintesis de los mismos e intermediarios de los mismos.
JPH04145079A (ja) インドール誘導体およびその用途
US20040077649A1 (en) Novel cannabimimetic ligands
JP2000511173A (ja) 一酸化窒素産生阻害剤としての新規なインドリルおよびベンゾフラニルカルボキサミド
US5180724A (en) Carboxamide amino acid heterobicyclic paf antagonists
NO172341B (no) Triprolidin-mellomprodukter
US20030045525A1 (en) Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
JPS6346077B2 (pl)
US5932582A (en) Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
JP3079570B2 (ja) チアゾリン誘導体
JPS63270678A (ja) 新規含窒素化合物
US4703051A (en) 4,7-dihydrothieno[2,3-B]pyridine derivatives useful in the treatment of cardiovascular diseases
JP3994453B2 (ja) ピラゾロン類
US5134151A (en) 2-picolylamine derivatives
JP2959598B2 (ja) 光学活性なチエノトリアゾロジアゼピン化合物
US5527919A (en) Process for the preparation of 1-[(1,1&#39;-biphenyl]-4-YL]-methyl-1H-imidazole-5-carboxylic acids
JPH01132579A (ja) インドール誘導体
WO1998000144A1 (en) Fibrinogen receptor antagonist prodrugs
KR100578425B1 (ko) 캐테콜 히드라진 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 함유한 약제학적 조성물
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
JPH0363260A (ja) 新規なチオホルムアミド誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111209