JPH06199850A - インドール含有ペプチド及びその製法 - Google Patents
インドール含有ペプチド及びその製法Info
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- JPH06199850A JPH06199850A JP4349276A JP34927692A JPH06199850A JP H06199850 A JPH06199850 A JP H06199850A JP 4349276 A JP4349276 A JP 4349276A JP 34927692 A JP34927692 A JP 34927692A JP H06199850 A JPH06199850 A JP H06199850A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
- C07K5/06156—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Trp-amino acid; Derivatives thereof
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 一般式〔Ｉ〕
【化１６】
〔式中Ｒは水素原子、低級アルキル基又はホルミル基、
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で表されるインド
ール含有ペプチド又はそのエステル。 【効果】 この化合物は優れた中性メタロエンドペプチ
ダ−ゼ阻害作用を示すため、高血圧及び／又は心不全の
治療剤として有用である。
Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で表されるインド
ール含有ペプチド又はそのエステル。 【効果】 この化合物は優れた中性メタロエンドペプチ
ダ−ゼ阻害作用を示すため、高血圧及び／又は心不全の
治療剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は降圧及び／又は心不全治
療作用を有する新規インドール含有ペプチド及びその製
法に関する。
療作用を有する新規インドール含有ペプチド及びその製
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】心臓から分泌されて強力な利尿作用、ナ
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン抑制作用を有する心房性ナト
リウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧及び心不全の
治療に有効であることが知られている。しかしＡＮＰ自
体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪いため、
投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮＰは生
体内では中性メタロエンドペプチダ−ゼにより分解され
るため、この酵素阻害薬もＡＮＰの血中濃度を高め、高
血圧症及び／又は心不全の治療剤として利用しうること
が知られている。
トリウム利尿作用、血管拡張作用及びレニン・アンギオ
テンシン・アルドステロン抑制作用を有する心房性ナト
リウム利尿ペプチド（ＡＮＰ）は、高血圧及び心不全の
治療に有効であることが知られている。しかしＡＮＰ自
体はポリペプチドであり、消化管での吸収が悪いため、
投与経路は非経口に限定されている。一方、ＡＮＰは生
体内では中性メタロエンドペプチダ−ゼにより分解され
るため、この酵素阻害薬もＡＮＰの血中濃度を高め、高
血圧症及び／又は心不全の治療剤として利用しうること
が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れた中性
メタロエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有し、降圧薬及び
／又は心不全治療薬として有用な新規インドール含有ペ
プチドを提供するものである。
メタロエンドペプチダ−ゼ阻害作用を有し、降圧薬及び
／又は心不全治療薬として有用な新規インドール含有ペ
プチドを提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は一般式〔Ｉ〕
【０００５】
【化７】
【０００６】〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又
はホルミル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で
示されるインドール含有ペプチド、そのエステル又はそ
れらの薬理的に許容しうる塩に関する。
はホルミル基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で
示されるインドール含有ペプチド、そのエステル又はそ
れらの薬理的に許容しうる塩に関する。
【０００７】本発明の目的物〔Ｉ〕は、遊離カルボン酸
が優れた薬理活性を有し、一方そのエステルは、生体内
で代謝を受け、遊離のカルボン酸に加水分解されて活性
を発揮するプロ・ドラッグとなるものである。このた
め、かかるエステル残基は、生体内で加水分解された
際、薬効発現に関与せず、薬理的に許容しうるものであ
れば、いずれも用いることができる。エステル化合物の
具体例としては、例えば、モノ低級アルキルエステル、
ジ低級アルキルエステル、モノ（フェニル低級アルキ
ル）エステル、ジ（フェニル低級アルキル）エステル、
モノ低級アルキル−モノ（フェニル低級アルキル）エス
テル等があげられる。またこのうち、好ましいエステル
化合物は、モノもしくはジ低級アルキルエステル化合物
であり、モノもしくはジエチルエステル化合物が特に好
ましい。さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕又はそのエステ
ルの薬理的に許容しうる塩としては、例えば臭酸塩、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩等の有機酸付加塩をあげることができる。
が優れた薬理活性を有し、一方そのエステルは、生体内
で代謝を受け、遊離のカルボン酸に加水分解されて活性
を発揮するプロ・ドラッグとなるものである。このた
め、かかるエステル残基は、生体内で加水分解された
際、薬効発現に関与せず、薬理的に許容しうるものであ
れば、いずれも用いることができる。エステル化合物の
具体例としては、例えば、モノ低級アルキルエステル、
ジ低級アルキルエステル、モノ（フェニル低級アルキ
ル）エステル、ジ（フェニル低級アルキル）エステル、
モノ低級アルキル−モノ（フェニル低級アルキル）エス
テル等があげられる。またこのうち、好ましいエステル
化合物は、モノもしくはジ低級アルキルエステル化合物
であり、モノもしくはジエチルエステル化合物が特に好
ましい。さらに、本発明の目的物〔Ｉ〕又はそのエステ
ルの薬理的に許容しうる塩としては、例えば臭酸塩、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の無機酸付加塩、メ
タンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ
酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩等の有機酸付加塩をあげることができる。
【０００８】本発明の目的物〔Ｉ〕は、２個の不斉炭素
原子にもとづく４種の光学活性体及びその混合物のいず
れをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原子が共にＳ
配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称する〕が薬効上
とりわけ好ましい。
原子にもとづく４種の光学活性体及びその混合物のいず
れをも包含し、そのうち、２個の不斉炭素原子が共にＳ
配置をとるもの〔以下（Ｓ−Ｓ）体と称する〕が薬効上
とりわけ好ましい。
【０００９】また本発明の目的物〔Ｉ〕に於いて、低級
アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
アルキル基とは炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
【００１０】目的物〔Ｉ〕、そのエステル又はそれらの
塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、経口
もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤
として用いることができる。又、医薬製剤は、錠剤、カ
プセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、
懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。更に非経
口的に投与する場合には、注射剤の形でも用いることが
できる。
塩は経口的にも非経口的にも投与することができ、経口
もしくは非経口投与に適した賦形剤と混合し、医薬製剤
として用いることができる。又、医薬製剤は、錠剤、カ
プセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、
懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。更に非経
口的に投与する場合には、注射剤の形でも用いることが
できる。
【００１１】投与量は、投与方法、患者の年令、体重、
状態及び治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通
常一日当り約１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０
ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
状態及び治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通
常一日当り約１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ３〜３０
ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。
【００１２】本発明によれば、目的化合物〔Ｉ〕は
（１）一般式〔ＩＩ〕
（１）一般式〔ＩＩ〕
【００１３】
【化８】
【００１４】〔但し、Ｒ1 はカルボキシル基の保護基を
表し、Ｒは前記と同一意味を有する。〕で示されるカル
ボン酸化合物又はその塩或いはその遊離のカルボキシル
基における反応性誘導体と一般式〔ＩＩＩ〕
表し、Ｒは前記と同一意味を有する。〕で示されるカル
ボン酸化合物又はその塩或いはその遊離のカルボキシル
基における反応性誘導体と一般式〔ＩＩＩ〕
【００１５】
【化９】
【００１６】〔但し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基を
表し、Ｘは前記と同一意味を有する。〕で示されるアミ
ン化合物又はその塩とを縮合反応させるか、又は（２）
一般式〔ＩＶ〕
表し、Ｘは前記と同一意味を有する。〕で示されるアミ
ン化合物又はその塩とを縮合反応させるか、又は（２）
一般式〔ＩＶ〕
【００１７】
【化１０】
【００１８】〔但し、Ｙ1 は反応性残基又はアミノ基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示され
るインドール化合物と一般式〔Ｖ〕
表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示され
るインドール化合物と一般式〔Ｖ〕
【００１９】
【化１１】
【００２０】〔但し、Ｙ2 は、基Ｙ1 が反応性残基の場
合はアミノ基を、基Ｙ1 がアミノ基の場合は反応性残基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れるフェニルアラニンアミド化合物又はその塩とを縮合
反応させた後、（３）所望により保護基Ｒ1 及び／又は
Ｒ2 を除去して製造することができる。カルボキシル基
の保護基Ｒ1 及びＲ2 としては、低級アルキルエステ
ル、ハロゲン置換低級アルキルエステル、フェニル低級
アルキルエステル、フェナシルエステル等があげられ
る。また、基Ｙ1 又はＹ2 が反応性残基の場合、該反応
性残基としては置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキ
シ基、ハロゲン原子等を好適に用いることができる。
合はアミノ基を、基Ｙ1 がアミノ基の場合は反応性残基
を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。〕で示さ
れるフェニルアラニンアミド化合物又はその塩とを縮合
反応させた後、（３）所望により保護基Ｒ1 及び／又は
Ｒ2 を除去して製造することができる。カルボキシル基
の保護基Ｒ1 及びＲ2 としては、低級アルキルエステ
ル、ハロゲン置換低級アルキルエステル、フェニル低級
アルキルエステル、フェナシルエステル等があげられ
る。また、基Ｙ1 又はＹ2 が反応性残基の場合、該反応
性残基としては置換又は非置換ベンゼンスルホニルオキ
シ基、ハロゲン原子等を好適に用いることができる。
【００２１】カルボン酸化合物〔ＩＩ〕の塩としては例
えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用
いることができ、アミン化合物〔ＩＩＩ〕及びフェニル
アラニンアミド化合物〔Ｖ〕の塩としては例えば、鉱酸
塩及び有機酸塩を適宜用いることができる。
えば、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を適宜用
いることができ、アミン化合物〔ＩＩＩ〕及びフェニル
アラニンアミド化合物〔Ｖ〕の塩としては例えば、鉱酸
塩及び有機酸塩を適宜用いることができる。
【００２２】カルボン酸化合物〔ＩＩ〕又はその塩とア
ミン化合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との縮合反応は、脱水
剤の存在下で適宜実施することができる。脱水剤として
は、ペプチド合成に用いうるものをいずれも用いること
ができ、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドの如き水溶性カルボジイミ
ドやジシクロヘキシルカルボジイミド等をあげることが
できる。
ミン化合物〔ＩＩＩ〕又はその塩との縮合反応は、脱水
剤の存在下で適宜実施することができる。脱水剤として
は、ペプチド合成に用いうるものをいずれも用いること
ができ、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミドの如き水溶性カルボジイミ
ドやジシクロヘキシルカルボジイミド等をあげることが
できる。
【００２３】一方、カルボン酸化合物〔ＩＩ〕のカルボ
キシル基における反応性誘導体とアミン化合物〔ＩＩ
Ｉ〕又はその塩との縮合反応及びインドール化合物〔Ｉ
Ｖ〕とフェニルアラニンアミド化合物〔Ｖ〕又はその塩
との縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下で適宜実
施できる。脱酸剤としては、トリ低級アルキルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミン、ピリジンの如き有機塩
基や、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭
酸アルカリ金属の如き無機塩基をいずれも好適に用いる
ことができる。また、カルボン酸化合物〔ＩＩ〕のカル
ボキシル基における反応性誘導体としては、ペプチド合
成に慣用的に用いられるもの、例えば、酸ハライド、活
性エステル、混酸無水物、アジド等をいずれも用いるこ
とができる。
キシル基における反応性誘導体とアミン化合物〔ＩＩ
Ｉ〕又はその塩との縮合反応及びインドール化合物〔Ｉ
Ｖ〕とフェニルアラニンアミド化合物〔Ｖ〕又はその塩
との縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下で適宜実
施できる。脱酸剤としては、トリ低級アルキルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミン、ピリジンの如き有機塩
基や、水酸化アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、炭
酸アルカリ金属の如き無機塩基をいずれも好適に用いる
ことができる。また、カルボン酸化合物〔ＩＩ〕のカル
ボキシル基における反応性誘導体としては、ペプチド合
成に慣用的に用いられるもの、例えば、酸ハライド、活
性エステル、混酸無水物、アジド等をいずれも用いるこ
とができる。
【００２４】これらの反応は、いずれも適当な溶媒（例
えば、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリルあるいはこれらの混合溶媒）中又は無溶媒で
冷却下〜室温、とりわけ−３０℃〜３０℃で実施するの
が好ましい。
えば、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリッ
クトリアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセ
トニトリルあるいはこれらの混合溶媒）中又は無溶媒で
冷却下〜室温、とりわけ−３０℃〜３０℃で実施するの
が好ましい。
【００２５】かくして得た生成物において、保護基Ｒ1
及び／又はＲ2 の除去は、当該保護基の種類に応じて、
例えば接触還元、酸加水分解等の常法に従って、実施す
ることができる。
及び／又はＲ2 の除去は、当該保護基の種類に応じて、
例えば接触還元、酸加水分解等の常法に従って、実施す
ることができる。
【００２６】尚、本発明の原料化合物〔ＩＩ〕、〔ＩＩ
Ｉ〕及び〔Ｖ〕は、新規化合物であり、カルボン酸化合
物〔ＩＩ〕は、インドール化合物〔ＩＶ〕（Ｙ1 ＝反応
性残基）と一般式〔ＶＩ〕
Ｉ〕及び〔Ｖ〕は、新規化合物であり、カルボン酸化合
物〔ＩＩ〕は、インドール化合物〔ＩＶ〕（Ｙ1 ＝反応
性残基）と一般式〔ＶＩ〕
【００２７】
【化１２】
【００２８】〔但し、Ｚ1 はカルボキシル基の保護基を
表す。〕で示されるアミノ酢酸化合物とを脱酸剤の存在
下で反応させた後、保護基Ｚ1 を除去させて製造するこ
とができる。
表す。〕で示されるアミノ酢酸化合物とを脱酸剤の存在
下で反応させた後、保護基Ｚ1 を除去させて製造するこ
とができる。
【００２９】また、アミン化合物〔ＩＩＩ〕において、
基Ｘが酸素原子である化合物は例えば、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
基Ｘが酸素原子である化合物は例えば、一般式〔ＶＩ
Ｉ〕
【００３０】
【化１３】
【００３１】〔但し、Ｚ2 はアミノ基の保護基を表
す。〕で示されるアミノプロピオン酸化合物と一般式
〔ＶＩＩＩ〕
す。〕で示されるアミノプロピオン酸化合物と一般式
〔ＶＩＩＩ〕
【００３２】
【化１４】
【００３３】〔但し、Ｒ2 は前記と同一意味を有す
る。〕で示されるシアノ酢酸化合物とを脱酸剤の存在下
で反応させ、その後、保護基Ｚ2 を除去させて製造する
ことができ、一方、基Ｘが硫黄原子であるアミン化合物
〔ＩＩＩ〕は、基Ｘが酸素原子であるアミン化合物〔Ｉ
ＩＩ〕のオキサゾ−ル環を開環した後、さらに硫化剤
（ｐ−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィドの
ニ量体等）で処理して製造することができる。また、フ
ェニルアラニンアミド化合物〔Ｖ〕は一般式〔ＩＸ〕
る。〕で示されるシアノ酢酸化合物とを脱酸剤の存在下
で反応させ、その後、保護基Ｚ2 を除去させて製造する
ことができ、一方、基Ｘが硫黄原子であるアミン化合物
〔ＩＩＩ〕は、基Ｘが酸素原子であるアミン化合物〔Ｉ
ＩＩ〕のオキサゾ−ル環を開環した後、さらに硫化剤
（ｐ−メトキシフェニルチオノホスフィンスルフィドの
ニ量体等）で処理して製造することができる。また、フ
ェニルアラニンアミド化合物〔Ｖ〕は一般式〔ＩＸ〕
【００３４】
【化１５】
【００３５】〔但し、Ｚ3 は水酸基又は保護されたアミ
ノ基を表す。〕で示されるフェニルプロピオン酸化合物
又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とアミン
化合物〔ＩＩＩ〕とを常法により縮合反応させた後、基
Ｚ3 が水酸基の場合、例えば、トシル化などにより反応
性残基とし、一方、基Ｚ3 が保護されたアミノ基の場
合、該保護基を除去して製造することができる。
ノ基を表す。〕で示されるフェニルプロピオン酸化合物
又はそのカルボキシル基における反応性誘導体とアミン
化合物〔ＩＩＩ〕とを常法により縮合反応させた後、基
Ｚ3 が水酸基の場合、例えば、トシル化などにより反応
性残基とし、一方、基Ｚ3 が保護されたアミノ基の場
合、該保護基を除去して製造することができる。
【００３６】
実施例１ （１）（Ｌ）−トリプトファンベンジルエステル３．５
ｇ、（２Ｓ）−３−フェニル−２−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピオン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
３．５ｇ、ジ（イソプロピル）エチルアミン２．１ｍｌ
及びヘキサメチルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合
物を７０℃で２０時間かくはんする。反応液を冷却後、
酢酸エチル−飽和塩化ナトリウム混液に加え、有機層を
分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル）−
（Ｌ）−フェニルアラニンｐ−メトキシベンジルエステ
ル２．６ｇを油状物として得る。
ｇ、（２Ｓ）−３−フェニル−２−ｐ−トルエンスルホ
ニルオキシプロピオン酸ｐ−メトキシベンジルエステル
３．５ｇ、ジ（イソプロピル）エチルアミン２．１ｍｌ
及びヘキサメチルホスホリックトリアミド５ｍｌの混合
物を７０℃で２０時間かくはんする。反応液を冷却後、
酢酸エチル−飽和塩化ナトリウム混液に加え、有機層を
分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をシリカゲル精製して、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジル
オキシカルボニル−２−（３−インドリル）エチル）−
（Ｌ）−フェニルアラニンｐ−メトキシベンジルエステ
ル２．６ｇを油状物として得る。
【００３７】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．９０（ｄ，２
Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、
３．７１（ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．８
２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、６．７７〜
７．５６（ｍ，２１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ） （２）本品０．４４ｇ、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ及び
アニソール０．５ｍｌを室温で１時間かくはん後、溶媒
を留去し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム混液に
加える。反応液をクエン酸でｐＨ６〜７とし、有機層を
分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をエタノール−ヘキサンで固化し、ろ取することによ
り、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−
２−（３−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルア
ラニン２９０ｍｇを得る。
Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｔ，１Ｈ）、
３．７１（ｔ，１Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、４．８
２（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、６．７７〜
７．５６（ｍ，２１Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ） （２）本品０．４４ｇ、トリフルオロ酢酸１０ｍｌ及び
アニソール０．５ｍｌを室温で１時間かくはん後、溶媒
を留去し、酢酸エチル−飽和炭酸水素ナトリウム混液に
加える。反応液をクエン酸でｐＨ６〜７とし、有機層を
分離する。有機層を洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残査
をエタノール−ヘキサンで固化し、ろ取することによ
り、Ｎ−（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−
２−（３−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルア
ラニン２９０ｍｇを得る。
【００３８】Ｍ．Ｐ．１４７〜１５０℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．８５〜３．６０（ｍ，５
Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、
６．８２〜７．４５（ｍ，１７Ｈ）、８．０３（ｂｓ，
１Ｈ） （３）本品２７０ｍｇ、４−ベンジルオキシカルボニル
−５−（２−アミノエチル）オキサゾール・臭酸塩３０
０ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和
物９５ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに加え、冷却
下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩１４０ｍｇ及びトリエチルアミ
ン０．１４ｍｌを加え、室温で３時間かくはんする。溶
媒を減圧留去し、残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製して、４−ベ
ンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）
−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−インドリ
ル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチ
ル｝オキサゾール２７０ｍｇを油状物として得る。
Ｈ）、３．７８（ｔ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，２Ｈ）、
６．８２〜７．４５（ｍ，１７Ｈ）、８．０３（ｂｓ，
１Ｈ） （３）本品２７０ｍｇ、４−ベンジルオキシカルボニル
−５−（２−アミノエチル）オキサゾール・臭酸塩３０
０ｍｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和
物９５ｍｇをジメチルホルムアミド３ｍｌに加え、冷却
下、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩１４０ｍｇ及びトリエチルアミ
ン０．１４ｍｌを加え、室温で３時間かくはんする。溶
媒を減圧留去し、残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去し、残査をシリカゲル精製して、４−ベ
ンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）
−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３−インドリ
ル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチ
ル｝オキサゾール２７０ｍｇを油状物として得る。
【００３９】ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．２２〜２．３
４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、
２．９３〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、５．０２，（ｍ，２
Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｂｔ，１
Ｈ）、６．９０〜７．５５（ｍ，２４Ｈ）、７．６８
（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｓ，１Ｈ） 実施例２〜３ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して、下記第１表記載の化合物を得る。
４（ｍ，１Ｈ）、２．５０〜２．７５（ｍ，３Ｈ）、
２．９３〜３．３５（ｍ，６Ｈ）、５．０２，（ｍ，２
Ｈ）、５．４３（ｓ，２Ｈ）、６．４６（ｂｔ，１
Ｈ）、６．９０〜７．５５（ｍ，２４Ｈ）、７．６８
（ｓ，１Ｈ）、８．３０（ｂｓ，１Ｈ） 実施例２〜３ （１）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して、下記第１表記載の化合物を得る。
【００４０】
【表１】
【００４１】（２）実施例１−（２）〜１−（３）と同
様にして、下記第２表記載の化合物を得る。
様にして、下記第２表記載の化合物を得る。
【００４２】
【表２】
【００４３】実施例４〜５ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理して、下記第３
表記載の化合物を得る。
表記載の化合物を得る。
【００４４】
【表３】
【００４５】実施例６ （１）（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピ
オン酸１．６７ｇ、４−ベンジルオキシカルボニル−５
−（２−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩３．２
９ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
１．６２ｇのジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに−２
０℃でトリエチルアミン１．５４ｍｌ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・
塩酸塩２．１２ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶
媒を留去し、残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、得られる残査をヘキサンから結晶化し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−（（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル）ア
ミノエチル｝オキサゾール３．８０ｇを得る。
オン酸１．６７ｇ、４−ベンジルオキシカルボニル−５
−（２−アミノエチル）オキサゾール・１臭酸塩３．２
９ｇ及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・１水和物
１．６２ｇのジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌに−２
０℃でトリエチルアミン１．５４ｍｌ及び１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・
塩酸塩２．１２ｇを加え、室温で一晩かくはんする。溶
媒を留去し、残査に酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、得られる残査をヘキサンから結晶化し
て、４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−（（２
Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−フェニルプロピオニル）ア
ミノエチル｝オキサゾール３．８０ｇを得る。
【００４６】Ｍ．Ｐ．１０６〜１０８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．７０〜２．９１（ｍ，２
Ｈ）、３．１２〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．４３〜
３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３
９（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｂｔ，１Ｈ）、７．１６〜
７．４５（ｍ，１２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ） （２）本品のピリジン溶液９ｍｌに氷冷下、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド１．５０ｇを加え、室温で一晩か
くはんする。さらに酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、得られる残査をヘキサンから結晶化し
て、４−ベンジルオキシ−５−｛２−（（２Ｒ）−２−
ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオ
ニル）アミノエチル｝オキサゾールを得る。
Ｈ）、３．１２〜３．２５（ｍ，３Ｈ）、３．４３〜
３．６７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３
９（ｓ，２Ｈ）、６．８６（ｂｔ，１Ｈ）、７．１６〜
７．４５（ｍ，１２Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ） （２）本品のピリジン溶液９ｍｌに氷冷下、ｐ−トルエ
ンスルホニルクロリド１．５０ｇを加え、室温で一晩か
くはんする。さらに酢酸エチルを加え、洗浄、乾燥後、
溶媒を留去し、得られる残査をヘキサンから結晶化し
て、４−ベンジルオキシ−５−｛２−（（２Ｒ）−２−
ｐ−トルエンスルホニルオキシ−３−フェニルプロピオ
ニル）アミノエチル｝オキサゾールを得る。
【００４７】Ｍ．Ｐ．９６〜９８℃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．４０（ｓ，３Ｈ）、２．８
６〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．５６（ｍ，
２Ｈ）、４．８９〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３７
（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｂｔ，１Ｈ）、６．９４〜
７．５１（ｍ，１６Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ） （３）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して、本品１．６４ｇ及び（Ｌ）−１−メチルトリプト
ファンベンジルエステル９２０ｍｇより、４−ベンジル
オキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−（１−メチル−３−イ
ンドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミ
ノエチル｝オキサゾール１．５ｇを得る。
６〜３．３０（ｍ，４Ｈ）、３．４７〜３．５６（ｍ，
２Ｈ）、４．８９〜４．９５（ｍ，１Ｈ）、５．３７
（ｓ，２Ｈ）、６．６０（ｂｔ，１Ｈ）、６．９４〜
７．５１（ｍ，１６Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ） （３）対応原料化合物を実施例１−（１）と同様に処理
して、本品１．６４ｇ及び（Ｌ）−１−メチルトリプト
ファンベンジルエステル９２０ｍｇより、４−ベンジル
オキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−
ベンジルオキシカルボニル−２−（１−メチル−３−イ
ンドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミ
ノエチル｝オキサゾール１．５ｇを得る。
【００４８】Ｍ．Ｐ．６８℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：２．４０〜２．８３（ｍ，５
Ｈ）、２．９６〜３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．６４
（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，
２Ｈ）、６．６１（ｂｔ，１Ｈ）、７．０１〜７．４９
（ｍ，２４Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ） 実施例７ ４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在
下、３気圧で３時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶
媒を留去し、得られる残査をイソプロピルエーテルから
結晶化して、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−カルボキシ−２−（３−インドリル）エチル）−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾー
ル８６５ｍｇを得る。
Ｈ）、２．９６〜３．４０（ｍ，５Ｈ）、３．６４
（ｓ，３Ｈ）、４．９８（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，
２Ｈ）、６．６１（ｂｔ，１Ｈ）、７．０１〜７．４９
（ｍ，２４Ｈ）、７．６４（ｓ，１Ｈ） 実施例７ ４−ベンジルオキシカルボニル−５−｛２−〔Ｎ−
（（１Ｓ）−１−ベンジルオキシカルボニル−２−（３
−インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕
アミノエチル｝オキサゾール１．１ｇをジメチルホルム
アミド２０ｍｌ中、パラジウム−黒１００ｍｇの存在
下、３気圧で３時間接触還元を行う。触媒をろ去後、溶
媒を留去し、得られる残査をイソプロピルエーテルから
結晶化して、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ−（（１
Ｓ）−カルボキシ−２−（３−インドリル）エチル）−
（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチル｝オキサゾー
ル８６５ｍｇを得る。
【００４９】Ｍ．Ｐ．７７℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２．８０〜３．７０（ｍ，
１０Ｈ）、６．９３〜７．５３（ｍ，１０Ｈ）、８．２
６（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ） 実施例８〜１２ 実施例２〜６で得た生成物を実施例７と同様に処理し
て、下記第４表記載の化合物を得る。
１０Ｈ）、６．９３〜７．５３（ｍ，１０Ｈ）、８．２
６（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ） 実施例８〜１２ 実施例２〜６で得た生成物を実施例７と同様に処理し
て、下記第４表記載の化合物を得る。
【００５０】
【表４】
【００５１】
【表５】
【００５２】実施例１３ 実施例１１で得た生成物４−エトキシカルボニル−５−
｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−
インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕ア
ミノエチル｝チアゾール５３５ｍｇ、２規定水酸化ナト
リウム１．５ｍｌ及びメタノール２ｍｌの混合物を氷冷
下で２時間かくはんする。溶媒を留去し、残査に２規定
塩酸１．５ｍｌを加え、得られた固体をろ取し、水、エ
ーテルで順次洗浄後、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリ
ル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチ
ル｝チアゾール２８５ｍｇを得る。
｛２−〔Ｎ−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−
インドリル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕ア
ミノエチル｝チアゾール５３５ｍｇ、２規定水酸化ナト
リウム１．５ｍｌ及びメタノール２ｍｌの混合物を氷冷
下で２時間かくはんする。溶媒を留去し、残査に２規定
塩酸１．５ｍｌを加え、得られた固体をろ取し、水、エ
ーテルで順次洗浄後、４−カルボキシ−５−｛２−〔Ｎ
−（（１Ｓ）−１−カルボキシ−２−（３−インドリ
ル）エチル）−（Ｌ）−フェニルアラニル〕アミノエチ
ル｝チアゾール２８５ｍｇを得る。
【００５３】Ｍ．Ｐ．１３１℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6)δ：２．６５〜３．６５（ｍ，
１０Ｈ）、６．９１〜７．５３（ｍ，１０Ｈ）、８．８
８（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）
１０Ｈ）、６．９１〜７．５３（ｍ，１０Ｈ）、８．８
８（ｓ，１Ｈ）、１０．９（ｂｓ，１Ｈ）
【００５４】
【発明の効果】本発明の目的物であるインドール含有ペ
プチド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容
しうる塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
作用を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮ
Ｐ）の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、血管拡
張作用、レニン分泌抑制作用、アルドステロン分泌抑制
作用等を示す。このため、高血圧、心不全、腎機能不全
等の疾患に対する治療及び／又は予防薬として用いるこ
とができる。特に高血圧症の治療としては、現在カプト
プリル、塩酸デラプリル等のアンギオテンシン変換酵素
阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用されているが、
本発明の目的物、エステル及びそれらの薬理的に許容し
うる塩は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、
低レニン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を
具備するものである。
プチド〔Ｉ〕、そのエステル及びそれらの薬理的に許容
しうる塩は、優れた中性メタロエンドペプチダーゼ阻害
作用を有し、その心房性ナトリウム利尿ペプチド（ＡＮ
Ｐ）の分解抑制効果にもとづき優れた利尿作用、血管拡
張作用、レニン分泌抑制作用、アルドステロン分泌抑制
作用等を示す。このため、高血圧、心不全、腎機能不全
等の疾患に対する治療及び／又は予防薬として用いるこ
とができる。特に高血圧症の治療としては、現在カプト
プリル、塩酸デラプリル等のアンギオテンシン変換酵素
阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）が臨床的に使用されているが、
本発明の目的物、エステル及びそれらの薬理的に許容し
うる塩は、これらＡＣＥ阻害剤では比較的効果のない、
低レニン性高血圧症にも有効であるという優れた特性を
具備するものである。
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式〔Ｉ〕 【化１】 〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はホルミル
基、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表す。〕で示されるイ
ンドール含有ペプチド、そのエステル又はそれらの薬理
的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 モノもしくはジ低級アルキルエステルで
ある請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒが水素原子、メチル基又はホルミル基
であるインドール含有ペプチド〔Ｉ〕、又はそのモノも
しくはジエチルエステルである請求項２記載の化合物。 - 【請求項４】 ２個の不斉炭素原子が共にＳ配置の絶対
配置をとる請求項１〜３記載の化合物。 - 【請求項５】 一般式〔ＩＩ〕 【化２】 〔但し、Ｒは水素原子、低級アルキル基又はホルミル
基、Ｒ1 はカルボキシル基の保護基を表す。〕で示され
るカルボン酸化合物又はその塩或いはその遊離のカルボ
キシル基における反応性誘導体と一般式〔ＩＩＩ〕 【化３】 〔但し、Ｒ2 はカルボキシル基の保護基、Ｘは酸素原子
又は硫黄原子を表す。〕で示されるアミン化合物又はそ
の塩とを縮合反応させるか、又は一般式〔ＩＶ〕 【化４】 〔但し、Ｙ1 は反応性残基又はアミノ基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。〕で示されるインドール
化合物と一般式〔Ｖ〕 【化５】 〔但し、Ｙ2 は、基Ｙ1 が反応性残基の場合はアミノ基
を、基Ｙ1 がアミノ基の場合は反応性残基を表し、他の
記号は前記と同一意味を有する。〕で示されるフェニル
アラニンアミド化合物又はその塩とを縮合反応させた
後、所望により、保護基Ｒ1 及び／又はＲ2 を除去し、
さらに要すれば、生成物をそのエステル又はそれらの薬
理的に許容しうる塩とすることを特徴とする一般式
〔Ｉ〕 【化６】 〔但し、記号は前記と同一意味を有する。〕で示される
インドール含有ペプチド、そのエステル又はそれらの薬
理的に許容しうる塩の製法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4349276A JPH06199850A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | インドール含有ペプチド及びその製法 |
| US08/264,061 US5523313A (en) | 1992-12-28 | 1994-06-22 | Indole-containing peptide and process for preparing the same |
| CA002126702A CA2126702A1 (en) | 1992-12-28 | 1994-06-24 | Indole-containing peptide and process for preparing the same |
| EP94304653A EP0690070A1 (en) | 1992-12-28 | 1994-06-27 | Indole-containing peptide and process for preparing the same |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4349276A JPH06199850A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | インドール含有ペプチド及びその製法 |
| US08/264,061 US5523313A (en) | 1992-12-28 | 1994-06-22 | Indole-containing peptide and process for preparing the same |
| CA002126702A CA2126702A1 (en) | 1992-12-28 | 1994-06-24 | Indole-containing peptide and process for preparing the same |
| EP94304653A EP0690070A1 (en) | 1992-12-28 | 1994-06-27 | Indole-containing peptide and process for preparing the same |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06199850A true JPH06199850A (ja) | 1994-07-19 |
Family
ID=27427155
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4349276A Pending JPH06199850A (ja) | 1992-12-28 | 1992-12-28 | インドール含有ペプチド及びその製法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5523313A (ja) |
| EP (1) | EP0690070A1 (ja) |
| JP (1) | JPH06199850A (ja) |
| CA (1) | CA2126702A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| US6586466B2 (en) | 1995-10-30 | 2003-07-01 | Smithkline Beecham Corporation | Carbohydrazide-protease inhibitors |
| BR9916488A (pt) * | 1998-12-23 | 2001-10-09 | Smithkline Beecham Corp | Inibidores de protease |
| US20030044399A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-03-06 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treatment |
| US20030144175A1 (en) * | 1998-12-23 | 2003-07-31 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
| WO2001034600A1 (en) | 1999-11-10 | 2001-05-17 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
| JP2003513924A (ja) | 1999-11-10 | 2003-04-15 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | プロテア−ゼ阻害剤 |
| AU1588901A (en) | 1999-11-10 | 2001-06-06 | Smithkline Beecham Corporation | Protease inhibitors |
| OA12323A (en) * | 2000-03-21 | 2006-05-15 | Smithkline Beecham Corp | Protease inhibitors. |
| US20040038965A1 (en) * | 2001-10-09 | 2004-02-26 | Marquis, Jr. Robert W. | Protease inhibitors |
| US7045653B2 (en) | 2002-12-23 | 2006-05-16 | Pfizer, Inc. | Pharmaceuticals |
| EP2434895A4 (en) | 2009-05-13 | 2013-08-07 | Intra Cellular Therapies Inc | ORGANIC CONNECTIONS |
| EP2956141A4 (en) | 2013-02-17 | 2016-10-26 | Intra Cellular Therapies Inc | NEW USES |
| US10131671B2 (en) | 2014-08-07 | 2018-11-20 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
| JP7401442B2 (ja) | 2018-01-31 | 2023-12-19 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 新規使用 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2538963A (en) * | 1945-12-21 | 1951-01-23 | Squibb & Sons Inc | Preparation of cupric d-penicilloate-g |
| US2491523A (en) * | 1946-11-08 | 1949-12-20 | Merck & Co Inc | Chemical compounds and processes for preparing them |
| US3804820A (en) * | 1971-03-11 | 1974-04-16 | K Vogler | N-(substituted-alpha-penicilloyl)-amino carboxylic acids |
| US4313945A (en) * | 1978-11-23 | 1982-02-02 | Ciba-Geigy Corporation | 7-Thiazolyl-acetamido-cephem derivatives with terminal aminocarboxylic acid grouping |
| US4331806A (en) * | 1979-07-30 | 1982-05-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Dithioacyldihydropyrazole carboxylic acid derivatives |
| GB2065643B (en) * | 1979-12-13 | 1983-08-24 | Kanegafuchi Chemical Ind | Optically active n-mercaptoalkanoylamino acids |
| FR2480747A1 (fr) * | 1980-04-17 | 1981-10-23 | Roques Bernard | Derives d'acides amines et leur application therapeutique |
| IT1195287B (it) * | 1981-11-05 | 1988-10-12 | Ausonia Farma Srl | Derivato tiazolico,procedimento per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| US4483850A (en) * | 1982-05-10 | 1984-11-20 | Merck & Co., Inc. | N-Terminal substituted oligopeptide converting enzyme inhibitors |
| US4524212A (en) * | 1982-09-27 | 1985-06-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Acyloxyketone substituted imino and amino acids |
| US4602002A (en) * | 1983-02-07 | 1986-07-22 | Merck & Co., Inc. | N-carboxymethyl substituted lysyl and α-(ε-aminoalkyl) glycyl amino acid antihypertensive agents |
| EP0254032A3 (en) * | 1986-06-20 | 1990-09-05 | Schering Corporation | Neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| US4749688A (en) * | 1986-06-20 | 1988-06-07 | Schering Corporation | Use of neutral metalloendopeptidase inhibitors in the treatment of hypertension |
| KR880007441A (ko) * | 1986-12-11 | 1988-08-27 | 알렌 제이.스피겔 | 스피로-치환된 글루타르아미드 이뇨제 |
| FR2623498B1 (fr) * | 1987-11-24 | 1990-04-06 | Bioprojet Soc Civ | Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
| US5136076A (en) * | 1987-11-24 | 1992-08-04 | Societe Civile Bioprojet | Process for the preparation of amino acid-derived enatiomeric compounds |
| FI922867A7 (fi) * | 1991-06-21 | 1992-12-22 | Tanabe Seiyaku Co | Dikarbonsyraderivat och foerfarande foer framstaellning av dem |
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