JPH0635445B2 - イミダゾール含有ペプチド - Google Patents
イミダゾール含有ペプチドInfo
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- JPH0635445B2 JPH0635445B2 JP1313940A JP31394089A JPH0635445B2 JP H0635445 B2 JPH0635445 B2 JP H0635445B2 JP 1313940 A JP1313940 A JP 1313940A JP 31394089 A JP31394089 A JP 31394089A JP H0635445 B2 JPH0635445 B2 JP H0635445B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は免疫調節剤として有用な新規なイミダゾール含
有ペプチドに関する。
有ペプチドに関する。
（従来技術） Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルア
ラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが抗潰瘍作用を
有することは知られている（特開昭５１−１３６６６
９）。
ラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが抗潰瘍作用を
有することは知られている（特開昭５１−１３６６６
９）。
（発明の構成及び効果） 本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、上記公知化合物
は殆ど免疫調節作用を有さないが、当該化合物において
アセチル基をピバロイル基、第三級ブチルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の嵩高い基に変
えることにより、意外にも優れた免疫調整作用を発現す
ることを見出した。
は殆ど免疫調節作用を有さないが、当該化合物において
アセチル基をピバロイル基、第三級ブチルオキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基等の嵩高い基に変
えることにより、意外にも優れた免疫調整作用を発現す
ることを見出した。
即ち、本発明は次の一般式で示される新規イミダゾール
含有ペプチド（但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジンメチルエステルを除く。）又はその薬理的に許
容しうる塩に関する。
含有ペプチド（但し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−
Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−フェニルアラニル−Ｌ−ヒ
スチジンメチルエステルを除く。）又はその薬理的に許
容しうる塩に関する。
（但し、R1は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオキシ
基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、R2及びR4
は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基、R3及
びR5はフェニル基置換低級アルキル基、R6は水素原子又
は低級アルコキシカルボニル基、R7は水素原子又は含窒
素複素環式基置換低級アルキルチオ基、X1及びX2は同一
又は異なって Ａは低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基
及び式 で示される基から選ばれる置換基を有していてもよい低
級アルキレン基、R8及びR9は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を表す。） 本発明のイミダゾール含有ペプチド（Ｉ）及びその薬理
的に許容しうる塩は、細胞性免疫活性の測定に用いられ
るマクロファージ遊走試験に於いて、顕著なマクロファ
ージ遊走促進活性を示す。また、本発明のイミダゾール
含有ペプチドは、遅延型アレルギー反応を抑制するとい
う優れた免疫調節効果を発揮する。加えて、イミダゾー
ル含有ペプチド（Ｉ）もしくはその薬理的に許容し得る
塩は低毒性であり、医薬として高い安全性を示す。
基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、R2及びR4
は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基、R3及
びR5はフェニル基置換低級アルキル基、R6は水素原子又
は低級アルコキシカルボニル基、R7は水素原子又は含窒
素複素環式基置換低級アルキルチオ基、X1及びX2は同一
又は異なって Ａは低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基
及び式 で示される基から選ばれる置換基を有していてもよい低
級アルキレン基、R8及びR9は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を表す。） 本発明のイミダゾール含有ペプチド（Ｉ）及びその薬理
的に許容しうる塩は、細胞性免疫活性の測定に用いられ
るマクロファージ遊走試験に於いて、顕著なマクロファ
ージ遊走促進活性を示す。また、本発明のイミダゾール
含有ペプチドは、遅延型アレルギー反応を抑制するとい
う優れた免疫調節効果を発揮する。加えて、イミダゾー
ル含有ペプチド（Ｉ）もしくはその薬理的に許容し得る
塩は低毒性であり、医薬として高い安全性を示す。
本発明の目的化合物の具体例としては、一般式（Ｉ）に
おいて、R1が炭素数３〜６の分岐状アルキル基、炭素数
３〜６の分岐状アルキルオキシ基又はフェニル基置換ア
ルキル(C1-4)オキシ基であり、R7が水素原子又はピリジ
ル基置換アルキル(C1-4)チオ基である化合物があげられ
る。
おいて、R1が炭素数３〜６の分岐状アルキル基、炭素数
３〜６の分岐状アルキルオキシ基又はフェニル基置換ア
ルキル(C1-4)オキシ基であり、R7が水素原子又はピリジ
ル基置換アルキル(C1-4)チオ基である化合物があげられ
る。
また、他の具体例としては、一般式（Ｉ）において、R2
及びR4が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であ
り、R3及びR5がフェニル基置換アルキル(C1-4)基であ
り、R6がアルコキシ(C1-4)カルボニル基であり、Ａが炭
素数１〜４のアルキレン基、アルコキシ(C1-4)カルボニ
ル基置換アルキレン(C1-4)基、ヒドロキシメチル基置換
アルキレン(C1-4)基、カルバモイル基置換アルキレン(C
1-4)基、N-モノアルキル(C1-4)カルバモイル基置換アル
キレン(C1-4)基、N-ジアルキル(C2-8)カルバモイル基置
換アルキレン(C1-4)基である化合物があげられる。
及びR4が水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基であ
り、R3及びR5がフェニル基置換アルキル(C1-4)基であ
り、R6がアルコキシ(C1-4)カルボニル基であり、Ａが炭
素数１〜４のアルキレン基、アルコキシ(C1-4)カルボニ
ル基置換アルキレン(C1-4)基、ヒドロキシメチル基置換
アルキレン(C1-4)基、カルバモイル基置換アルキレン(C
1-4)基、N-モノアルキル(C1-4)カルバモイル基置換アル
キレン(C1-4)基、N-ジアルキル(C2-8)カルバモイル基置
換アルキレン(C1-4)基である化合物があげられる。
このうち、治療上好ましい化合物としては、R1が第３級
ブチル基、第３級ブチルオキシ基又はベンジルオキシ基
であり、R2及びR4が水素原子又はメチル基であり、R3及
びR5がベンジル基又はフェネチル基であり、R6が水素原
子又はメトキシカルボニル基であり、R7が水素原子、２
−ピリジルメチルチオ基又は３−ピリジルメチルチオ基
であり、Ａがメチレン基、エチレン基、メトキシカルボ
ニルエチレン基、ヒドロキシメチルエチレン基又はカル
バモイルエチレン基である化合物があげられる。
ブチル基、第３級ブチルオキシ基又はベンジルオキシ基
であり、R2及びR4が水素原子又はメチル基であり、R3及
びR5がベンジル基又はフェネチル基であり、R6が水素原
子又はメトキシカルボニル基であり、R7が水素原子、２
−ピリジルメチルチオ基又は３−ピリジルメチルチオ基
であり、Ａがメチレン基、エチレン基、メトキシカルボ
ニルエチレン基、ヒドロキシメチルエチレン基又はカル
バモイルエチレン基である化合物があげられる。
より好ましい化合物としては、R2及びR4が水素原子であ
り、R3及びR5がベンジル基である化合物があげられる。
り、R3及びR5がベンジル基である化合物があげられる。
本発明のイミダゾール含有ペプチド（Ｉ）は、下記に示
されるイミダゾール部分において、互いに変換しうる互
変異性体構造をとりうるが、本発明においてはこれら両
異性体を含むものである。
されるイミダゾール部分において、互いに変換しうる互
変異性体構造をとりうるが、本発明においてはこれら両
異性体を含むものである。
（但し、記号は前記と同一意味を有する。） また、本発明の目的化合物（Ｉ）は、分子内に不斉炭素
原子を有する場合には、光学異性体が存在するが、本発
明は光学異性体及びラセミ体のいずれをも含むものであ
る。しかしながら、医薬として使用する場合は、当該不
斉炭素原子が全てＳ配置である化合物が好ましい。
原子を有する場合には、光学異性体が存在するが、本発
明は光学異性体及びラセミ体のいずれをも含むものであ
る。しかしながら、医薬として使用する場合は、当該不
斉炭素原子が全てＳ配置である化合物が好ましい。
本発明によれば、目的化合物（Ｉ）は、 （Ａ）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させるか、 （Ｂ）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させるか、或
いは （Ｃ）一般式 R1ＣＯＯＨ (VI) （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させることに
より製することができる。
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させるか、 （Ｂ）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させるか、或
いは （Ｃ）一般式 R1ＣＯＯＨ (VI) （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させることに
より製することができる。
また、目的化合物（Ｉ）において、R6が水素原子であ
り、Ａがヒドロキシメチル置換低級アルキレン基である
化合物（Ｉ−ａ）は、 （Ｄ）一般式 （但し、R61は水素原子、A11は低級アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキレン基を表し、R1、R2、R3、R4、R5、R7、X1
及びX2は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩を還元反応に付すことによ
り製することもできる。
り、Ａがヒドロキシメチル置換低級アルキレン基である
化合物（Ｉ−ａ）は、 （Ｄ）一般式 （但し、R61は水素原子、A11は低級アルコキシカルボニ
ル置換低級アルキレン基を表し、R1、R2、R3、R4、R5、R7、X1
及びX2は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩を還元反応に付すことによ
り製することもできる。
さらに、目的化合物（Ｉ）において、R6が水素原子であ
り、Ａが式 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される基
で置換されたアルキレン基である化合物（Ｉ−ｃ）は、 （Ｅ）化合物（Ｉ−ｂ）又はその塩と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアミン化合物又はその塩とを反応させること
により製することもできる。
り、Ａが式 （但し、記号は前記と同一意味を有する）で示される基
で置換されたアルキレン基である化合物（Ｉ−ｃ）は、 （Ｅ）化合物（Ｉ−ｂ）又はその塩と一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるアミン化合物又はその塩とを反応させること
により製することもできる。
上記製法において、化合物（III）、（Ｖ）、（VII）、
（VIII)及び（Ｉ−ａ）は遊離塩基又はその塩のいずれ
であっても反応に供することができ、これら化合物の塩
は通常酸付加塩の形で用いるのが好ましい。この様な塩
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩などの無機酸付加塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機酸付
加塩などをいずれも好適に用いることができる。また、
化合物（II）、（IV）及び（VI）も当該化合物の塩とし
て反応に供することができ、例えば、アルカリ金属塩、
トリアルキルアミン塩、ピリジン塩などとして使用する
ことができる。
（VIII)及び（Ｉ−ａ）は遊離塩基又はその塩のいずれ
であっても反応に供することができ、これら化合物の塩
は通常酸付加塩の形で用いるのが好ましい。この様な塩
としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸
塩などの無機酸付加塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、メ
タンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機酸付
加塩などをいずれも好適に用いることができる。また、
化合物（II）、（IV）及び（VI）も当該化合物の塩とし
て反応に供することができ、例えば、アルカリ金属塩、
トリアルキルアミン塩、ピリジン塩などとして使用する
ことができる。
さらに、化合物（II）、（IV）及び（VI）の反応性誘導
体としては、対応する酸ハライド（例えば、酸クロライ
ド、酸ブロマイド）、混酸無水物（例えば、カルボン酸
アルキルエステルとの混酸無水物）、活性エステル（例
えば、ペンタクロロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、コ
ハク酸イミドエステル、フタル酸イミドエステル、ベン
ゾトリアゾールエステル、２−ピロリドン−１−イルエ
ステル）、酸アジド及びその他の反応性誘導体、例えば
イミダゾールアミド、４−置換イミダゾールアミド、ト
リアゾールアミドなどをいずれも用いることができる。
体としては、対応する酸ハライド（例えば、酸クロライ
ド、酸ブロマイド）、混酸無水物（例えば、カルボン酸
アルキルエステルとの混酸無水物）、活性エステル（例
えば、ペンタクロロフェニルエステル、ｐ−ニトロフェ
ニルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、コ
ハク酸イミドエステル、フタル酸イミドエステル、ベン
ゾトリアゾールエステル、２−ピロリドン−１−イルエ
ステル）、酸アジド及びその他の反応性誘導体、例えば
イミダゾールアミド、４−置換イミダゾールアミド、ト
リアゾールアミドなどをいずれも用いることができる。
（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）法 化合物（II）又はその反応性誘導体と化合物（III）又
はその塩との縮合反応、化合物（IV）又はその反応性誘
導体と化合物（Ｖ）又はその塩との縮合反応、並びに化
合物（VI）又はその反応性誘導体と化合物（VII）又は
その塩との縮合反応は、いずれもペプチド合成の常法に
従って実施することができる。例えば、化合物（II
９）、（IV）又は（VI）をその反応性誘導体の形で用い
る場合の縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下に実
施することができる。脱酸剤としては、例えば水酸化ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリ
ン、ピリジン及びＮ−アルキルモルホリンなどを使用す
るのが好ましい。溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、酢酸エチル、ピリジン、アセトン、水な
どを好適に使用することができる。
はその塩との縮合反応、化合物（IV）又はその反応性誘
導体と化合物（Ｖ）又はその塩との縮合反応、並びに化
合物（VI）又はその反応性誘導体と化合物（VII）又は
その塩との縮合反応は、いずれもペプチド合成の常法に
従って実施することができる。例えば、化合物（II
９）、（IV）又は（VI）をその反応性誘導体の形で用い
る場合の縮合反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下に実
施することができる。脱酸剤としては、例えば水酸化ア
ルカリ金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金
属、トリアルキルアミン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアニリ
ン、ピリジン及びＮ−アルキルモルホリンなどを使用す
るのが好ましい。溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、アセトニトリル、クロロホルム、塩
化メチレン、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、酢酸エチル、ピリジン、アセトン、水な
どを好適に使用することができる。
一方、化合物（II）、（IV）又は（VI）を遊離カルボン
酸又はその塩の形で用いる場合の縮合反応は、縮合剤の
存在下に実施することができる。縮合剤としては、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、オキ
ザリルクロライド、トリフェニルホスフィンなどを好適
に使用することができる。また、ジメチルホルムアミド
とオキシ塩化リン、ジメチルホルムアミドとオキザリル
クロライド、ジメチルホルムアミドとホスゲン、或いは
ジメチルホルムアミドと塩化チオニルとから合成されヴ
ィルスマイヤー試薬も縮合剤として使用することができ
る。溶媒としては、上記反応性誘導体の縮合に際し例示
したものをいずれも用いることができる。
酸又はその塩の形で用いる場合の縮合反応は、縮合剤の
存在下に実施することができる。縮合剤としては、例え
ばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシ
ル−Ｎ′−モルホリノカルボジイミド、Ｎ−エチル−
Ｎ′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド、オキシ塩化リン、三塩化リン、塩化チオニル、オキ
ザリルクロライド、トリフェニルホスフィンなどを好適
に使用することができる。また、ジメチルホルムアミド
とオキシ塩化リン、ジメチルホルムアミドとオキザリル
クロライド、ジメチルホルムアミドとホスゲン、或いは
ジメチルホルムアミドと塩化チオニルとから合成されヴ
ィルスマイヤー試薬も縮合剤として使用することができ
る。溶媒としては、上記反応性誘導体の縮合に際し例示
したものをいずれも用いることができる。
（Ｄ）法 化合物（Ｉ−ｂ）又はその塩の還元反応は還元剤で処理
することにより実施することができる。還元剤として
は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カル
シウム、水素化ホウ素リチウムなどを使用することがで
きる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、イソ
プロパノール、エタノール、メタノールなどを好適に使
用することができる。
することにより実施することができる。還元剤として
は、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素カル
シウム、水素化ホウ素リチウムなどを使用することがで
きる。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、イソ
プロパノール、エタノール、メタノールなどを好適に使
用することができる。
（Ｅ）法 化合物（Ｉ−ｂ）又はその塩と化合物（VIII）との反応
は適当な溶媒中好適に実施することができる。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどを好適に使用することが
できる。
は適当な溶媒中好適に実施することができる。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドなどを好適に使用することが
できる。
上記（Ａ）〜（Ｅ）法の反応は、いずれも冷却〜加温下
で実施するのが好ましい。
で実施するのが好ましい。
目的化合物（Ｉ）並びに原料化合物（II）〜（Ｖ）及び
（VII）は不斉炭素原子に基づく光学活性体及びその混
合物のいずれをも含むものであり、また上記本発明の反
応はいずれもラセミ化を伴うことなく実施できる。
（VII）は不斉炭素原子に基づく光学活性体及びその混
合物のいずれをも含むものであり、また上記本発明の反
応はいずれもラセミ化を伴うことなく実施できる。
本発明の目的化合物（Ｉ）もしくはその塩は、前述の如
く、優れた免疫調節作用を有し、とりわけ、慢性炎症部
位に滞留して組織障害を起こす炎症性マクロファージの
遊走を活性化し、該マクロファージを炎症部位から退去
させると同時に、遅延型アレルギー反応を抑制するとい
う特徴を有するため、関節リウマチ、多発性硬化症、全
身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、リウマチ熱、Ｉ型
糖尿病などの自己免疫疾患やアトピー性アレルギーなど
の細胞性免疫疾患等の治療及び／又は予防剤として用い
ることができる。
く、優れた免疫調節作用を有し、とりわけ、慢性炎症部
位に滞留して組織障害を起こす炎症性マクロファージの
遊走を活性化し、該マクロファージを炎症部位から退去
させると同時に、遅延型アレルギー反応を抑制するとい
う特徴を有するため、関節リウマチ、多発性硬化症、全
身性エリテマトーデス、糸球体腎炎、リウマチ熱、Ｉ型
糖尿病などの自己免疫疾患やアトピー性アレルギーなど
の細胞性免疫疾患等の治療及び／又は予防剤として用い
ることができる。
本発明のイミダゾール含有ペプチド（Ｉ）は、遊離の形
でも、またその薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途
に使用することができる。かかる薬理的に許容し得る塩
としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩及
び硫酸塩の如き無機酸付加塩、或いは、シュウ酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩及
び安息香酸塩の如き有機酸付加塩等をあげることができ
る。
でも、またその薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途
に使用することができる。かかる薬理的に許容し得る塩
としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩及
び硫酸塩の如き無機酸付加塩、或いは、シュウ酸塩、酢
酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マ
レイン酸塩、アスパラギン酸塩、メタンスルホン酸塩及
び安息香酸塩の如き有機酸付加塩等をあげることができ
る。
本発明のイミダゾール含有ペプチド（Ｉ）もしくはその
塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、ま
た常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散
剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いることが
できる。
塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、ま
た常法により例えば、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散
剤、注射剤のような適宜の医薬製剤として用いることが
できる。
本発明のイミダゾール含有ペプチド（Ｉ）もしくはその
塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び
治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通常１日当
たり約０．０１〜１００mg／kg、とりわけ０．１〜３０
mg／kg程度とするのが好ましい。
塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態及び
治療すべき疾患の種類によっても異なるが、通常１日当
たり約０．０１〜１００mg／kg、とりわけ０．１〜３０
mg／kg程度とするのが好ましい。
なお、原料化合物（III）、（Ｖ）及び（VII）はペプチ
ド合成の常法に従って製造することができる。例えば、
原料化合物（III）は一般式 （但し、Y1はアミノ基の保護基を表し、R4、R5及びX2は
前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその反応性誘導体と化合物（Ｖ）
又はその塩とを縮合反応させ、次いで生成物から保護基
を除去することにより製することができ、また原料化合
物（IV）は化合物（II）又はその反応性誘導体と一般式 （但し、Y2はカルボキシル基の保護基を表し、R4、R5及
びX2は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させ、次いで
生成物から保護基を除去することにより製することがて
きる。原料化合物（VII）は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその反応性誘導体と化合物（II
I）又はその塩とを縮合反応させるか、又は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその反応性誘導体と化合物（Ｖ）
又はその塩とを縮合反応させ、ついで生成物から保護基
を除去することにより製することができる。
ド合成の常法に従って製造することができる。例えば、
原料化合物（III）は一般式 （但し、Y1はアミノ基の保護基を表し、R4、R5及びX2は
前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその反応性誘導体と化合物（Ｖ）
又はその塩とを縮合反応させ、次いで生成物から保護基
を除去することにより製することができ、また原料化合
物（IV）は化合物（II）又はその反応性誘導体と一般式 （但し、Y2はカルボキシル基の保護基を表し、R4、R5及
びX2は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させ、次いで
生成物から保護基を除去することにより製することがて
きる。原料化合物（VII）は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその反応性誘導体と化合物（II
I）又はその塩とを縮合反応させるか、又は一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその反応性誘導体と化合物（Ｖ）
又はその塩とを縮合反応させ、ついで生成物から保護基
を除去することにより製することができる。
上記反応において、Y1で示されるアミノ基の保護基及び
Y2で示されるカルボキシル基の保護基としては、ペプチ
ド合成化学の分野で通常用いられる種々の保護基を使用
することができる。
Y2で示されるカルボキシル基の保護基としては、ペプチ
ド合成化学の分野で通常用いられる種々の保護基を使用
することができる。
実験例１ （肺胞マクロファージ遊走促進活性） 日本白色ウサギ（雌、体重３〜４kg）を麻酔下脱血死さ
せ、生理食塩水で肺を洗浄して肺胞マクロファージを採
集した。得られた肺胞マクロファージを、常法に従い、
１０-7Ｍの検体を含む５％ウサギ血清含有ＲＰＭＩ−１
６４０培地中３７℃で２４時間遊走させた。遊走部分を
拡大透視し、遊走面積を測定した。
せ、生理食塩水で肺を洗浄して肺胞マクロファージを採
集した。得られた肺胞マクロファージを、常法に従い、
１０-7Ｍの検体を含む５％ウサギ血清含有ＲＰＭＩ−１
６４０培地中３７℃で２４時間遊走させた。遊走部分を
拡大透視し、遊走面積を測定した。
また、５ｍＭのＬ−フコースを含む５％ウサギ血清含有
ＲＰＭＩ−１６４０培地中で遊走させたときの遊走面積
を対照群とした。肺胞マクロファジー遊走促進活性は次
式により算出される遊走指数を指標とした。
ＲＰＭＩ−１６４０培地中で遊走させたときの遊走面積
を対照群とした。肺胞マクロファジー遊走促進活性は次
式により算出される遊走指数を指標とした。
その結果、下記第１表記載の化合物は全て遊走指数100
以上を示した。
以上を示した。
実験例２ （塩化ピクリル遅延型皮膚反応抑制作用） BALB／Ｃ系雌マウス（１０週令）の腹部皮膚に塩化ピク
リルのエタノール溶液(7w／ｖ％）１mlを塗布して感作
した。検体化合物を感作の当日から７日間毎日１回経口
投与した。感作から７日後に１w/v%塩化ピクリルのオリ
ーブ油溶液（１w/v%）１０μを左側耳介皮膚の両側に
５μずつ塗布した。その２４時間後にマウスを脱血死
させ、両耳の厚さを測定した。
リルのエタノール溶液(7w／ｖ％）１mlを塗布して感作
した。検体化合物を感作の当日から７日間毎日１回経口
投与した。感作から７日後に１w/v%塩化ピクリルのオリ
ーブ油溶液（１w/v%）１０μを左側耳介皮膚の両側に
５μずつ塗布した。その２４時間後にマウスを脱血死
させ、両耳の厚さを測定した。
遅延型皮膚反応抑制作用は次式により算出される耳介腫
張抑制率（％）として求めた。
張抑制率（％）として求めた。
結果は下記第２表記載の通りである。
実施例１ L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル・２
臭化水素酸塩（１．７５ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ml）及びトリエチルアミン（１．４ml）に溶解
し、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニンコ
ハク酸イミドエステル（１．３４ｇ）を加え、室温で一
夜攪拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え不溶物をろ
去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、食塩水を
加える。析出結晶を酢酸エチル及び水で洗浄後、乾燥す
ることにより、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニル
アラニル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエス
テル（１．５ｇ）を無色結晶として得る。収率：７１．
８％ mp.170〜173℃（分解） 実施例２ N-tert-ブトキシカルボニル-L-2-アミノ-4-フェニル酪
酸・ジシクロヘキシルアミン塩（１．８４ｇ）を酢酸エ
チル及び３％硫酸水素カリウム水に溶解後、酢酸エチル
層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジ
メチルホルムアミド（２０ml）に溶解し、L-フェニルア
ラニル-L-ヒスチジンメチルエステル・２臭化水素酸塩
（１．９１ｇ）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（０．５
ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９ｇ）
を加え、冷却しながら更にトリエチルアミン（１．４m
l）を加え、室温で一夜撹拌する。反応後酢酸エチルを
加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）で精製し、酢酸エチルで結晶化するこ
とによりN-tert-ブトキシカルボニル-L-2-アミノ-4-フ
ェニルブチリル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチ
ルエステル（１．４５ｇ）を得る。
臭化水素酸塩（１．７５ｇ）をジメチルホルムアミド
（１０ml）及びトリエチルアミン（１．４ml）に溶解
し、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニンコ
ハク酸イミドエステル（１．３４ｇ）を加え、室温で一
夜攪拌する。反応混合物に酢酸エチルを加え不溶物をろ
去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水で洗浄後、食塩水を
加える。析出結晶を酢酸エチル及び水で洗浄後、乾燥す
ることにより、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニル
アラニル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエス
テル（１．５ｇ）を無色結晶として得る。収率：７１．
８％ mp.170〜173℃（分解） 実施例２ N-tert-ブトキシカルボニル-L-2-アミノ-4-フェニル酪
酸・ジシクロヘキシルアミン塩（１．８４ｇ）を酢酸エ
チル及び３％硫酸水素カリウム水に溶解後、酢酸エチル
層を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジ
メチルホルムアミド（２０ml）に溶解し、L-フェニルア
ラニル-L-ヒスチジンメチルエステル・２臭化水素酸塩
（１．９１ｇ）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（０．５
ｇ）及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９ｇ）
を加え、冷却しながら更にトリエチルアミン（１．４m
l）を加え、室温で一夜撹拌する。反応後酢酸エチルを
加え、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝９：１）で精製し、酢酸エチルで結晶化するこ
とによりN-tert-ブトキシカルボニル-L-2-アミノ-4-フ
ェニルブチリル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチ
ルエステル（１．４５ｇ）を得る。
収率：６１％ mp.186〜187℃（分解） 実施例３ (1)N-tert-ブトキシカルボニル-L-2-アミノ-4-フェニル
酪酸（２．７９ｇ）、L-ヒスチジンメチルエステル・２
塩酸塩（２．４２ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１．３５ｇ）及びトリエチルアミン（２．８ml）を
ジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解し、氷冷下ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ）を加え、室温
で一夜撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を
ろ去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄
・乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで結晶化す
ることにより、N-〔N-tert-ブトキシカルボニル-L-2-ア
ミノ-4-フェニルブチリル〕-L-ヒスチジンメチルエステ
ル（３．３ｇ）を白色結晶して得る。収率：７６．６％ mp.127〜130℃ (2)本品（２．１５ｇ）を２０％臭化水素−酢酸２０ml
に溶解し、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣をエーテルで固化することにより、N-(L-2-ア
ミノ-4-フェニルブチリル）-L-ヒスチジンメチルエステ
ル・２臭化水素酸塩を得る。本品をジメチルホルムアミ
ド（２０ml）に溶解し、N-tert-ブトキシカルボニル-L-
フェニルアラニンコハク酸イミドエステル（１．８１
ｇ）、トリエチルアミン（２．１ml）を加え、一夜撹拌
する。反応液を実施例２と同様に処理し、エーテルで結
晶化することにより、N-(N-tert-ブトキシカルボニル-L
-フェニルアラニル）-L-2-アミノ-4-フェニルブチリル-
L-ヒスチジンメチルエステル（３．３ｇ）を白色結晶と
して得る。
酪酸（２．７９ｇ）、L-ヒスチジンメチルエステル・２
塩酸塩（２．４２ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（１．３５ｇ）及びトリエチルアミン（２．８ml）を
ジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解し、氷冷下ジシ
クロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ）を加え、室温
で一夜撹拌する。反応液に酢酸エチルを加え、不溶物を
ろ去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄
・乾燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで結晶化す
ることにより、N-〔N-tert-ブトキシカルボニル-L-2-ア
ミノ-4-フェニルブチリル〕-L-ヒスチジンメチルエステ
ル（３．３ｇ）を白色結晶して得る。収率：７６．６％ mp.127〜130℃ (2)本品（２．１５ｇ）を２０％臭化水素−酢酸２０ml
に溶解し、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
し、残渣をエーテルで固化することにより、N-(L-2-ア
ミノ-4-フェニルブチリル）-L-ヒスチジンメチルエステ
ル・２臭化水素酸塩を得る。本品をジメチルホルムアミ
ド（２０ml）に溶解し、N-tert-ブトキシカルボニル-L-
フェニルアラニンコハク酸イミドエステル（１．８１
ｇ）、トリエチルアミン（２．１ml）を加え、一夜撹拌
する。反応液を実施例２と同様に処理し、エーテルで結
晶化することにより、N-(N-tert-ブトキシカルボニル-L
-フェニルアラニル）-L-2-アミノ-4-フェニルブチリル-
L-ヒスチジンメチルエステル（３．３ｇ）を白色結晶と
して得る。
収率：６９．２％ mp.186〜189℃ 実施例４ (1)N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニン
（２．９９ｇ）、p-ニトロフェノール（１．３９ｇ）を
テトラヒドロフラン（３０ml）に溶かし、氷冷下ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ）を加え、４時間
撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加え、
炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣にへキサンを加えることによりN-ベ
ンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニンp-ニトロ
フェニルエステルを結晶して得る。本品をテトラヒドロ
フラン（２０ml）に溶解し、氷冷下L-ヒスチジンメチル
エステル・２塩酸塩（２．４ｇ）及びトリエチルアミン
（２．８ml）の水１５ml溶液を加え、室温で一夜撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝15：
１）で精製し、酢酸エチルで結晶化することにより、N-
ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-ヒス
チジンメチルエステル（２．８ｇ）を無色結晶として得
る。収率：６４．１％ mp.113〜116℃ (2)本品（２．４９ｇ）を２５％臭化水素−酢酸（３０m
l）に溶解し、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣をエーテルで固化することにより、粗製のL
−フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル・２
臭化水素酸塩を得る。本品（１．７５ｇ）、N-ベンジル
オキシカルボニル-L-フェニルアラニンp-ニトロフェニ
ルエステル（１．５５ｇ）、トリエチルアミン（１．４
ml）及びジメチルホルムアミド（１０ml）の混合物を室
温で一夜撹拌し、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチル及び水を加え、析出結晶をろ取することにより、
N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フ
ェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル（１．０
２ｇ）を得る。
（２．９９ｇ）、p-ニトロフェノール（１．３９ｇ）を
テトラヒドロフラン（３０ml）に溶かし、氷冷下ジシク
ロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ）を加え、４時間
撹拌する。不溶物をろ去し、ろ液に酢酸エチルを加え、
炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣にへキサンを加えることによりN-ベ
ンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニンp-ニトロ
フェニルエステルを結晶して得る。本品をテトラヒドロ
フラン（２０ml）に溶解し、氷冷下L-ヒスチジンメチル
エステル・２塩酸塩（２．４ｇ）及びトリエチルアミン
（２．８ml）の水１５ml溶液を加え、室温で一夜撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝15：
１）で精製し、酢酸エチルで結晶化することにより、N-
ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-ヒス
チジンメチルエステル（２．８ｇ）を無色結晶として得
る。収率：６４．１％ mp.113〜116℃ (2)本品（２．４９ｇ）を２５％臭化水素−酢酸（３０m
l）に溶解し、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮し、残渣をエーテルで固化することにより、粗製のL
−フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル・２
臭化水素酸塩を得る。本品（１．７５ｇ）、N-ベンジル
オキシカルボニル-L-フェニルアラニンp-ニトロフェニ
ルエステル（１．５５ｇ）、トリエチルアミン（１．４
ml）及びジメチルホルムアミド（１０ml）の混合物を室
温で一夜撹拌し、反応混合物を減圧濃縮し、残渣に酢酸
エチル及び水を加え、析出結晶をろ取することにより、
N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フ
ェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル（１．０
２ｇ）を得る。
収率：４６．２％ mp.204〜206℃ 実施例５ 4-〔2-(N-ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル〕-
5-メトキシカルボニルイミダゾール（１．２ｇ）を３０
％臭化水素−酢酸溶液（２０ml）に溶解し、室温で３０
分撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加
えて固化させ、4-(2-アミノエチル）-5-メトキシカルボ
ニルイミダゾール・２臭化水素酸塩を得る。本品にジメ
チルホルムアミド（２０ml）、N-tert-ブトキシカルボ
ニル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニン（１．６
５ｇ）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５４
ｇ）を加える。氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．８３ｇ）を加え、１０分間撹拌後、トリエチルア
ミン（１．４ml）を加え、室温で一夜撹拌する。反応混
合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を炭酸
水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製
し、エーテルで結晶化することにより、4-｛2-〔N-N-te
rt-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フェニ
ルアラニル）アミノ〕エチル｝-5-メトキシカルボニル
イミダゾール（１．４ｇ）を無色結晶として得る。収
率：６２．２％ mp.155〜159℃ 実施例６〜８ N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フ
ェニルアラニン又はN-ベンジルオキシカルボニル-L-フ
ェニルアラニル-L-フェニルアラニンと、4-アミノメチ
ル-5-メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）
イミダゾール又は4-(2-アミノエチル）-5-メトキシカル
ボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダゾールを実施
例５と同様に処理することにより、下記の化合物を得
る。
5-メトキシカルボニルイミダゾール（１．２ｇ）を３０
％臭化水素−酢酸溶液（２０ml）に溶解し、室温で３０
分撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残渣にエーテルを加
えて固化させ、4-(2-アミノエチル）-5-メトキシカルボ
ニルイミダゾール・２臭化水素酸塩を得る。本品にジメ
チルホルムアミド（２０ml）、N-tert-ブトキシカルボ
ニル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニン（１．６
５ｇ）及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５４
ｇ）を加える。氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド
（０．８３ｇ）を加え、１０分間撹拌後、トリエチルア
ミン（１．４ml）を加え、室温で一夜撹拌する。反応混
合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を炭酸
水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製
し、エーテルで結晶化することにより、4-｛2-〔N-N-te
rt-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フェニ
ルアラニル）アミノ〕エチル｝-5-メトキシカルボニル
イミダゾール（１．４ｇ）を無色結晶として得る。収
率：６２．２％ mp.155〜159℃ 実施例６〜８ N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フ
ェニルアラニン又はN-ベンジルオキシカルボニル-L-フ
ェニルアラニル-L-フェニルアラニンと、4-アミノメチ
ル-5-メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）
イミダゾール又は4-(2-アミノエチル）-5-メトキシカル
ボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダゾールを実施
例５と同様に処理することにより、下記の化合物を得
る。
（６）4-〔N-N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルア
ラニル-L-フェニルアラニル）アミノメチル〕-5-メトキ
シカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダゾール mp.147〜150℃ （７）4-{2-〔N-(N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニ
ルアラニル-L-フェニルアラニル）アミノ〕エチル｝-5-
メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダ
ゾール mp.182〜184℃（分解） （８）4-〔N-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニル
アラニル-L-フェニルアラニル）アミノメチル〕-5-メト
キシカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダゾー
ル mp.140〜142℃ 実施例９ (1)ヒスタミン・２塩酸塩（１．８４ｇ）、N-tert-ブト
キシカルボニル-L-フェニルアラニンコハク酸イミドエ
ステル（３．６２ｇ）、ジメチルホルムアミド（２０m
l）及び水（５ml）の混合物に氷冷下トリエチルアミン
（３．５ml）を加え、室温３時間撹拌する。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去
する。ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで結晶化するこ
とにより、N-(N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニル
アラニル）ヒスタミン（２．５ｇ）を得る。本品（１．
７９ｇ）を１５％臭化水素−酢酸溶液に溶解し、室温で
３０分撹拌する。反応液を減圧濃縮することにより、N-
(L-フェニルアラニル（ヒスタミン・２臭化水素酸塩
（２．１ｇ）を得る。本品（２．１ｇ）をジメチルホル
ムアミドに溶解し、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェ
ニルアラニンコハク酸イミドエステル（１．８１ｇ）及
びトリエチルアミン（２．１ml）を加え一夜撹拌する。
反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液
を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄し、乾燥後溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製後、エー
テルで結晶化し、N-(N-tert-ブトキシカルボニル-L-フ
ェニルアラニル-L-フェニルアラニル）ヒスタミン
（１．８８ｇ）を白色結晶として得る。収率：７４．３
％ mp.175〜177℃ 実施例１０ N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フ
ェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル（２．２
５ｇ）に１０％塩化水素−ジオキサン溶液（３０ml）を
加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣にエーテルを加えることにより、L-フェニルア
ラニル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステ
ル・２塩酸塩（２．１５ｇ）を白色粉末として得る。本
品（２．１ｇ）をＤＭＦ（１５ml）に溶解し、ピバロイ
ルクロリド（０．４８ｇ）を加え、更に氷冷下トリエチ
ルアミン（２．２４ml）を滴下し、室温で一夜撹拌す
る。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去す
る。ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製
後、エーテルで固化させることにより、N-ピバロイル-L
-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジン
メチルエステル（０．９８ｇ）を得る。
ラニル-L-フェニルアラニル）アミノメチル〕-5-メトキ
シカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダゾール mp.147〜150℃ （７）4-{2-〔N-(N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニ
ルアラニル-L-フェニルアラニル）アミノ〕エチル｝-5-
メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダ
ゾール mp.182〜184℃（分解） （８）4-〔N-(N-ベンジルオキシカルボニル-L-フェニル
アラニル-L-フェニルアラニル）アミノメチル〕-5-メト
キシカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダゾー
ル mp.140〜142℃ 実施例９ (1)ヒスタミン・２塩酸塩（１．８４ｇ）、N-tert-ブト
キシカルボニル-L-フェニルアラニンコハク酸イミドエ
ステル（３．６２ｇ）、ジメチルホルムアミド（２０m
l）及び水（５ml）の混合物に氷冷下トリエチルアミン
（３．５ml）を加え、室温３時間撹拌する。反応混合物
を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去
する。ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾
燥後、溶媒を留去する。残渣をエーテルで結晶化するこ
とにより、N-(N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニル
アラニル）ヒスタミン（２．５ｇ）を得る。本品（１．
７９ｇ）を１５％臭化水素−酢酸溶液に溶解し、室温で
３０分撹拌する。反応液を減圧濃縮することにより、N-
(L-フェニルアラニル（ヒスタミン・２臭化水素酸塩
（２．１ｇ）を得る。本品（２．１ｇ）をジメチルホル
ムアミドに溶解し、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェ
ニルアラニンコハク酸イミドエステル（１．８１ｇ）及
びトリエチルアミン（２．１ml）を加え一夜撹拌する。
反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液
を炭酸水素ナトリウム水及び食塩水で洗浄し、乾燥後溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製後、エー
テルで結晶化し、N-(N-tert-ブトキシカルボニル-L-フ
ェニルアラニル-L-フェニルアラニル）ヒスタミン
（１．８８ｇ）を白色結晶として得る。収率：７４．３
％ mp.175〜177℃ 実施例１０ N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フ
ェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル（２．２
５ｇ）に１０％塩化水素−ジオキサン溶液（３０ml）を
加え、室温で２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣にエーテルを加えることにより、L-フェニルア
ラニル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステ
ル・２塩酸塩（２．１５ｇ）を白色粉末として得る。本
品（２．１ｇ）をＤＭＦ（１５ml）に溶解し、ピバロイ
ルクロリド（０．４８ｇ）を加え、更に氷冷下トリエチ
ルアミン（２．２４ml）を滴下し、室温で一夜撹拌す
る。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去す
る。ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（クロロホルム：メタノール＝１２：１）で精製
後、エーテルで固化させることにより、N-ピバロイル-L
-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジン
メチルエステル（０．９８ｇ）を得る。
収率：４４．８％ mp.128〜131℃ 実施例１１ N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フ
ェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル（２ｇ）
をアンモニア飽和メタノール溶液に溶解し、耐圧ビン
中、室温で３日攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣をエーテルで結晶化することにより、N-tert-ブトキ
シカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル
-L-ヒスチジンアミド（１．７ｇ）を白色結晶として得
る。収率：８７．２％ mp.169〜171℃（分解） 実施例１２ N-ピバロイル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル
-L-ヒスチジンメチルエステル（１．９０ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（１２ml）に溶かし、氷冷下水素化ホウ素
ナトリウム（０．２０ｇ）のメタノール（２．５ml）溶
液を滴下する。室温で４時間攪拌後５％塩酸（４ml）を
加え、溶媒を留去する。炭酸水素ナトリウム水でアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル
で固化することにより、4-{2-ヒドロキシメチル-2-〔N-
(N-ピバロイル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニ
ル）アミノ〕エチル｝イミダゾール（１．２４ｇ）を白
色粉末として得る。収率６８．８％ mp.124〜130℃ 実施例１３ (1)ホスゲン（２．６ｇ）のジクロロメタン（２５ml）
溶液に−３０℃以下でL-フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩（４．３ｇ）、トリエチルアミン（６．４ml）
及びジクロロメタン（２５ml）の混合物を滴下する。−
３０℃にて３０分攪拌後、反応混合物を減圧濃縮する。
残渣にジメチルホルムアミド（３０ml），N-tert-ブト
キシカルボニル-N′−ベンジルヒドラジン（４．４４
ｇ）及びトリエチルアミン（３．６４ml）を加え、５０
℃で５時間、さらに室温で一夜攪拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加える。有機層
を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝
８：１）で精製後、ヘキサンで固化させることにより、
3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカルバゾイル-L
-フェニルアラニンメチルエステル（４ｇ）を白色粉末
として得る。収率：９３：５％ mp.71〜73℃ (2)本品（１．７１ｇ）をメタノール（５ml）に溶解
し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水（２．２ml）を加え、室
温で３時間攪拌する。反応後メタノールを減圧留去し、
１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカルバ
ゾイル-L-フェニルアラニン（１．６５ｇ）を粗結晶と
して得る。本品（１．６５ｇ）をジメチルホルムアミド
（２０ml）に溶解し、ヒスチジンメチルエステル・２塩
酸塩（１．０７ｇ）、トリエチルアミン（１．２６m
l）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５４ｇ）
及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９１ｇ）を
氷冷下加え、室温で一夜攪拌する。反応混合物に酢酸エ
チルを加え、不溶物をろ去する。ろ液を炭酸水素ナトリ
ウム水及び水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１２：１）で精製後、エーテルで固化させるこ
とにより、3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカル
バゾイル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエス
テル（１．７６ｇ）を無色粉末として得る。収率：７
７．９％ 実施例１４〜１５ 3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカルバゾイル-L
-フェニルアラニンとヒスタミン・２塩酸塩又は4-(2-ア
ミノエチル）-5-メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメ
チルチオ）イミダゾール・３臭化水素酸塩とを実施例１
３−(2)と同様に処理することにより、下記化合物を得
る。
ェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル（２ｇ）
をアンモニア飽和メタノール溶液に溶解し、耐圧ビン
中、室温で３日攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣をエーテルで結晶化することにより、N-tert-ブトキ
シカルボニル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル
-L-ヒスチジンアミド（１．７ｇ）を白色結晶として得
る。収率：８７．２％ mp.169〜171℃（分解） 実施例１２ N-ピバロイル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニル
-L-ヒスチジンメチルエステル（１．９０ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（１２ml）に溶かし、氷冷下水素化ホウ素
ナトリウム（０．２０ｇ）のメタノール（２．５ml）溶
液を滴下する。室温で４時間攪拌後５％塩酸（４ml）を
加え、溶媒を留去する。炭酸水素ナトリウム水でアルカ
リ性とした後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル
で固化することにより、4-{2-ヒドロキシメチル-2-〔N-
(N-ピバロイル-L-フェニルアラニル-L-フェニルアラニ
ル）アミノ〕エチル｝イミダゾール（１．２４ｇ）を白
色粉末として得る。収率６８．８％ mp.124〜130℃ 実施例１３ (1)ホスゲン（２．６ｇ）のジクロロメタン（２５ml）
溶液に−３０℃以下でL-フェニルアラニンメチルエステ
ル塩酸塩（４．３ｇ）、トリエチルアミン（６．４ml）
及びジクロロメタン（２５ml）の混合物を滴下する。−
３０℃にて３０分攪拌後、反応混合物を減圧濃縮する。
残渣にジメチルホルムアミド（３０ml），N-tert-ブト
キシカルボニル-N′−ベンジルヒドラジン（４．４４
ｇ）及びトリエチルアミン（３．６４ml）を加え、５０
℃で５時間、さらに室温で一夜攪拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣に酢酸エチル及び水を加える。有機層
を分取し、水洗、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝
８：１）で精製後、ヘキサンで固化させることにより、
3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカルバゾイル-L
-フェニルアラニンメチルエステル（４ｇ）を白色粉末
として得る。収率：９３：５％ mp.71〜73℃ (2)本品（１．７１ｇ）をメタノール（５ml）に溶解
し、２Ｎ−水酸化ナトリウム水（２．２ml）を加え、室
温で３時間攪拌する。反応後メタノールを減圧留去し、
１０％クエン酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去するこ
とにより3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカルバ
ゾイル-L-フェニルアラニン（１．６５ｇ）を粗結晶と
して得る。本品（１．６５ｇ）をジメチルホルムアミド
（２０ml）に溶解し、ヒスチジンメチルエステル・２塩
酸塩（１．０７ｇ）、トリエチルアミン（１．２６m
l）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５４ｇ）
及びジシクロヘキシルカルボジイミド（０．９１ｇ）を
氷冷下加え、室温で一夜攪拌する。反応混合物に酢酸エ
チルを加え、不溶物をろ去する。ろ液を炭酸水素ナトリ
ウム水及び水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタ
ノール＝１２：１）で精製後、エーテルで固化させるこ
とにより、3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカル
バゾイル-L-フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエス
テル（１．７６ｇ）を無色粉末として得る。収率：７
７．９％ 実施例１４〜１５ 3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカルバゾイル-L
-フェニルアラニンとヒスタミン・２塩酸塩又は4-(2-ア
ミノエチル）-5-メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメ
チルチオ）イミダゾール・３臭化水素酸塩とを実施例１
３−(2)と同様に処理することにより、下記化合物を得
る。
（１４）N-(3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジルカ
ルバゾイル-L-フェニルアラニル）ヒスタミン （１５）4-〔2-(3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジ
ルカルバゾイル-L-フェニルアラニル）アミノエチル〕-
5-メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミ
ダゾール mp.132〜137℃ 実施例１６〜１８ L-フェニルアラニンメチルエステルとN-tert-ブトキシ
カルボニル-N′−フェネチルヒドラジン又はN-ピバロイ
ル-N′−ベンジルヒドラジン臭化水素酸塩とを、実施例
１３−(1)と同様に処理することにより、下記化合物を
得る。
ルバゾイル-L-フェニルアラニル）ヒスタミン （１５）4-〔2-(3-tert-ブトキシカルボニル-2-ベンジ
ルカルバゾイル-L-フェニルアラニル）アミノエチル〕-
5-メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミ
ダゾール mp.132〜137℃ 実施例１６〜１８ L-フェニルアラニンメチルエステルとN-tert-ブトキシ
カルボニル-N′−フェネチルヒドラジン又はN-ピバロイ
ル-N′−ベンジルヒドラジン臭化水素酸塩とを、実施例
１３−(1)と同様に処理することにより、下記化合物を
得る。
3-tert-ブトキシカルボニル-2-フェネチルカルバゾイル
-L-フェニルラニンメチルエステル mp.97〜99℃ 3-ピバロイル-2-ベンジルカルバゾイル-L-フェニルアラ
ニンメチルエステル mp.141〜143℃ 上記で得た化合物とヒスタミン・２塩酸塩又は4-(2-ア
ミノエチル）-5-メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメ
チルチオ）イミダゾール・３臭化水素酸塩とを、実施例
１３−(2)と同様に処理することにより、下記化合物を
得る。
-L-フェニルラニンメチルエステル mp.97〜99℃ 3-ピバロイル-2-ベンジルカルバゾイル-L-フェニルアラ
ニンメチルエステル mp.141〜143℃ 上記で得た化合物とヒスタミン・２塩酸塩又は4-(2-ア
ミノエチル）-5-メトキシカルボニル-2-(2-ピリジルメ
チルチオ）イミダゾール・３臭化水素酸塩とを、実施例
１３−(2)と同様に処理することにより、下記化合物を
得る。
（１６）N-〔3-tert-ブトキシカルボニル-2-フェネチル
カルバゾイル-L-フェニルアラニル〕ヒスタミン mp.87〜95℃ （１７）N-(3-ピバロイル-2-ベンジルカルバゾイル-L-
フェニルアラニル）ヒスタミン mp.78〜86℃ （１８）5-メトキシカルボニル-4-〔2-(3-ピバロイル-2
-ベンジルカルバゾイル-L-フェニルアラニル）アミノエ
チル〕-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダゾール mp.171〜172℃ 実施例１９ (1)N-（ベンジルオキシカルボニル）-L-2-アミノオキシ
-3-フェニルプロピオン酸（３．０９ｇ）、L-ヒスチジ
ンメチルエステル・２塩酸塩（２．４２ｇ）、N-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１．３５ｇ）、トリエチルア
ミン（２．８ml）及びＤＭＦ（２０ml）の混合物に氷冷
下ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ）を加
え、室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を炭酸水
素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：酢酸エチル＝12：１）で精製し、ヘキサンで
固化させることにより、N-〔N-（ベンジルオキシカルボ
ニル）-L-2-アミノオキシ-3-フェニルプロピオニル〕-L
-ヒスチジンメチルエステル（２．１ｇ）を白色粉末と
して得る。
カルバゾイル-L-フェニルアラニル〕ヒスタミン mp.87〜95℃ （１７）N-(3-ピバロイル-2-ベンジルカルバゾイル-L-
フェニルアラニル）ヒスタミン mp.78〜86℃ （１８）5-メトキシカルボニル-4-〔2-(3-ピバロイル-2
-ベンジルカルバゾイル-L-フェニルアラニル）アミノエ
チル〕-2-(2-ピリジルメチルチオ）イミダゾール mp.171〜172℃ 実施例１９ (1)N-（ベンジルオキシカルボニル）-L-2-アミノオキシ
-3-フェニルプロピオン酸（３．０９ｇ）、L-ヒスチジ
ンメチルエステル・２塩酸塩（２．４２ｇ）、N-ヒドロ
キシベンゾトリアゾール（１．３５ｇ）、トリエチルア
ミン（２．８ml）及びＤＭＦ（２０ml）の混合物に氷冷
下ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．１ｇ）を加
え、室温で一夜攪拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、ろ液を炭酸水
素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：酢酸エチル＝12：１）で精製し、ヘキサンで
固化させることにより、N-〔N-（ベンジルオキシカルボ
ニル）-L-2-アミノオキシ-3-フェニルプロピオニル〕-L
-ヒスチジンメチルエステル（２．１ｇ）を白色粉末と
して得る。
(2)本品（２．１ｇ）を３３％臭化水素−酢酸（２０m
l）に溶解し、室温で１時間攪拌後、減圧濃縮する。残
渣にエーテルを加えて固化させることにより、N-(L-2-
アミノオキシ-3-フェニルプロピオニル-L-ヒスチジンメ
チルエステル・２臭化水素酸塩（２．３２ｇ）を得る。
本品（２．３２ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ml）
に懸濁させ、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルア
ラニン（１．２５ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０．６８ｇ）及びトリエチルアミン（１．３ml）を
加え、更に、氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．１ｇ）を加え、室温で一夜攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、
ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝15：１）精製し、
イソプロピルエーテルで固化させることにより、N-〔N-
(tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル）-L-2-
アミノオキシ-3-フェニルプロピオニル〕-L-ヒスチジン
メチルエステル（１．９５ｇ）を白色粉末として得る。
収率：７１．７％ 実施例２０ N-（ベンジルオキシカルボニル）-L-2-アミノオキシ-3-
フェニルプロピオン酸（１．６ｇ）、L-フェニルアラニ
ル-L-ヒスチジンメチルエステル・２臭化水素酸塩
（２．３９ｇ）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（０．６
ｇ）、トリエチルアミン（１．４ml）及びジメチルホル
ムアミド（２０ml）の混合物に氷冷下ジシクロヘキシル
カルボジイミド（１．１ｇ）を加え、室温で一夜攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不
溶物をろ去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
９：１）で精製し、エーテルで結晶化することにより、
N-〔N-（ベンジルオキシカルボニル）-L-2-アミノオキ
シ-3-フェニルプロピオニル〕-L-フェニルアラニル-L-
ヒスチジンメチルエステル（１．３ｇ）を得る。
l）に溶解し、室温で１時間攪拌後、減圧濃縮する。残
渣にエーテルを加えて固化させることにより、N-(L-2-
アミノオキシ-3-フェニルプロピオニル-L-ヒスチジンメ
チルエステル・２臭化水素酸塩（２．３２ｇ）を得る。
本品（２．３２ｇ）をジメチルホルムアミド（２０ml）
に懸濁させ、N-tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルア
ラニン（１．２５ｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（０．６８ｇ）及びトリエチルアミン（１．３ml）を
加え、更に、氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド
（１．１ｇ）を加え、室温で一夜攪拌する。反応液を減
圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ去し、
ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗浄し、乾燥後、
溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム：メタノール＝15：１）精製し、
イソプロピルエーテルで固化させることにより、N-〔N-
(tert-ブトキシカルボニル-L-フェニルアラニル）-L-2-
アミノオキシ-3-フェニルプロピオニル〕-L-ヒスチジン
メチルエステル（１．９５ｇ）を白色粉末として得る。
収率：７１．７％ 実施例２０ N-（ベンジルオキシカルボニル）-L-2-アミノオキシ-3-
フェニルプロピオン酸（１．６ｇ）、L-フェニルアラニ
ル-L-ヒスチジンメチルエステル・２臭化水素酸塩
（２．３９ｇ）、N-ヒドロキシコハク酸イミド（０．６
ｇ）、トリエチルアミン（１．４ml）及びジメチルホル
ムアミド（２０ml）の混合物に氷冷下ジシクロヘキシル
カルボジイミド（１．１ｇ）を加え、室温で一夜攪拌す
る。反応液を減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、不
溶物をろ去し、ろ液を炭酸水素ナトリウム水及び水で洗
浄し、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
９：１）で精製し、エーテルで結晶化することにより、
N-〔N-（ベンジルオキシカルボニル）-L-2-アミノオキ
シ-3-フェニルプロピオニル〕-L-フェニルアラニル-L-
ヒスチジンメチルエステル（１．３ｇ）を得る。
実施例２１ N-ピバロイル-L-フェニルアラニンとN-メチル-L-フェニ
ルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステルを実施例１と
同様に処理することによりN-ピバロイル-L-フェニルア
ラニル-L-N-メチル−フェニルアラニル-L-ヒスチジンメ
チルエステルを得る。
ルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステルを実施例１と
同様に処理することによりN-ピバロイル-L-フェニルア
ラニル-L-N-メチル−フェニルアラニル-L-ヒスチジンメ
チルエステルを得る。
実施例２２ N-ピバロイル-L-N-メチル−フェニルアラニンとL-N-メ
チル−フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル
を実施例１と同様に処理することによりN-ピバロイル-N
-メチル-L-フェニルアラニル-L-N-メチル−フェニルア
ラニル-L-ヒスチジンメチルエステルを得る。
チル−フェニルアラニル-L-ヒスチジンメチルエステル
を実施例１と同様に処理することによりN-ピバロイル-N
-メチル-L-フェニルアラニル-L-N-メチル−フェニルア
ラニル-L-ヒスチジンメチルエステルを得る。
実施例２３ N-(N-ピバロイル-L-フェニルアラニンと-N′−ベンジル
ヒドラジンとL-ヒスチジンメチルエステルを実施例１３
と同様に処理することによりN-ピバロイル-L-フェニル
アラニル-2-ベンジルカルバゾイル-L-ヒスチジンメチル
エステルを得る。
ヒドラジンとL-ヒスチジンメチルエステルを実施例１３
と同様に処理することによりN-ピバロイル-L-フェニル
アラニル-2-ベンジルカルバゾイル-L-ヒスチジンメチル
エステルを得る。
実施例２４ N-(3-ピバロイル-2-ベンジルカルバゾイル）-N′−ベン
ジルヒドラジンとL-ヒスチジンメチルエステルを実施例
１３と同様に処理することにより3-(3-ピバロイル-2-ベ
ンジルカルバゾイル）-2-ベンジルカルバゾイル-L-ヒス
チジンメチルエステルを得る。
ジルヒドラジンとL-ヒスチジンメチルエステルを実施例
１３と同様に処理することにより3-(3-ピバロイル-2-ベ
ンジルカルバゾイル）-2-ベンジルカルバゾイル-L-ヒス
チジンメチルエステルを得る。
実施例２５ N-ピバロイル-L-フェニルアラニンとL-2-アミノオキシ-
3-フェニルプロピオニル-L-ヒスチジンメチルエステル
を実施例１９と同様に処理することによりN-(N-ピバロ
イル-L-フェニルアラニル）-L-2-アミノオキシ-3-フェ
ニルプロピオニル-L-ヒスチジンメチルエステルを得
る。
3-フェニルプロピオニル-L-ヒスチジンメチルエステル
を実施例１９と同様に処理することによりN-(N-ピバロ
イル-L-フェニルアラニル）-L-2-アミノオキシ-3-フェ
ニルプロピオニル-L-ヒスチジンメチルエステルを得
る。
実施例２６ N-ピバロイル-L-2-アミノオキシ-3-フェニルプロピオン
酸とL-2-アミノオキシ-3-フェニルプロピオニル-L-ヒス
チジンメチルエステルを実施例１９と同様に処理するこ
とにより、N-(N-ピバロイル-L-2-アミノオキシ-3-フェ
ニルプロピオニル-L-2-アミノオキシ-3-フェニルプロピ
オニル-L-ヒスチジンメチルエステルを得る。
酸とL-2-アミノオキシ-3-フェニルプロピオニル-L-ヒス
チジンメチルエステルを実施例１９と同様に処理するこ
とにより、N-(N-ピバロイル-L-2-アミノオキシ-3-フェ
ニルプロピオニル-L-2-アミノオキシ-3-フェニルプロピ
オニル-L-ヒスチジンメチルエステルを得る。
実施例２７〜３２ 実施例２１〜２６で得た化合物を実施例１１と同様にア
ミド化することにより、下記第３表記載の化合物を得
る。
ミド化することにより、下記第３表記載の化合物を得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｋ 5/08 8318−4Ｈ // Ａ６１Ｋ 31/415 9360−4Ｃ 37/02 ＡＢＢ 8314−4Ｃ (72)発明者 高田 功 大阪府豊能郡豊能町東ときわ台３丁目４― 13 (56)参考文献 Ａｎｇｅｗ． Ｃｈｅｍ． 第92巻 第 ２号（1980）第129−130頁
Claims (8)
- 【請求項１】一般式 （但し、R1は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオキシ
基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、R2及びR4
は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基、R3及
びR5はフェニル基置換低級アルキル基、R6は水素原子又
は低級アルコキシカルボニル基、R7は水素原子又は含窒
素複素環式基置換低級アルキルチオ基、X1及びX2は同一
又は異なって Ａは低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル基
及び式 で示される基から選ばれる置換基を有していてもよい低
級アルキレン基、R8及びR9は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を表す。） で示されるイミダゾール含有ペプチド（但し、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルを除
く。）又はその薬理的に許容しうる塩。 - 【請求項２】R1が炭素数３〜６の分岐状アルキル基、炭
素数３〜６の分岐状アルキルオキシ基又はフェニル基置
換低級アルキルオキシ基であり、R7が水素原子又はピリ
ジル基置換低級アルキルチオ基である請求項(1)記載の
化合物。 - 【請求項３】Ａが低級アルキレン基、低級アルコキシカ
ルボニル基置換低級アルキレン基、ヒドロキシメチル基
置換低級アルキレン基又はカルバモイル基置換低級アル
キレン基である請求項(2)記載の化合物。 - 【請求項４】R1が第３級ブチル基、第３級ブチルオキシ
基又はベンジルオキシ基であり、R2及びR4が水素原子又
はメチル基であり、R3及びR5がベンジル基又はフェネチ
ル基であり、R6が水素原子又はメトキシカルボニル基で
あり、R7が水素原子、２−ピリジルメチルチオ基又は３
−ピリジルメチルチオ基であり、Ａがメチレン基、エチ
レン基、メトキシカルボニルエチレン基、ヒドロキシメ
チルエチレン基又はカルバモイルエチレン基である請求
項(3)記載の化合物。 - 【請求項５】R1が第３級ブチル基又は第３級ブチルオキ
シ基であり、R3及びR5がベンジル基である請求項(4)記
載の化合物。 - 【請求項６】〔Ｉ〕−（Ａ）一般式 （但し、R1は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオキシ
基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、R2は水素
原子又は低級アルキル基、R3はフェニル基置換低級アル
キル基、X1は を表す。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
一般式 （但し、R4は水素原子又は低級アルキル基、R5はフェニ
ル基置換低級アルキル基、R6は水素原子又は低級アルコ
キシカルボニル基、R7は水素原子又は含窒素複素環式基
置換低級アルキルチオ基、X2は Ａは低級アルキコキシカルボニル基、ヒドロキシメチル
基及び式 で示される基から選ばれる置換基を有していてもよい低
級アルキレン基、R8及びR9は同一又は異なって水素原子
又は低級アルキル基を表す。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させるか、 （Ｂ）一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させるか、或
いは （Ｃ）一般式 R1ＣＯＯＨ (VI) （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物、その塩もしくはその反応性誘導体と
一般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示される化合物又はその塩とを縮合反応させ、〔II〕
要すれば上記(A)、(B)又は(C)工程で得られた生成物をそ
の薬理的に許容しうる塩に変換することを特徴とする一
般式 （但し、記号は前記と同一意味を有する。） で示されるイミダゾール含有ペプチド（但し、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−フ
ェニルアラニル−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルである
場合を除く。）又はその薬理的に許容しうる塩の製法。 - 【請求項７】一般式 （但し、R1は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオキシ
基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、R2及びR4
は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基、R3及
びR5はフェニル基置換低級アルキル基、R61は水素原
子、R7は水素原子又は含窒素複素環式基置換低級アルキ
ルチオ基、X1及びX2は同一又は異なって A11は低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキレン
基を表す。） で示される化合物又はその塩を還元反応に付し、要すれ
ば生成物をその薬理的に許容しうる塩に変換することを
特徴とする一般式 （但し、A1はヒドロキシメチル基置換低級アルキレン基
を表し、R1、R2、R3、R4、R5、R61、R7、X1及びX2は前記と同一
意味を有する。） で示されるイミダゾール含有ペプチド又はその薬理的に
許容しうる塩の製法。 - 【請求項８】一般式 （但し、R1は分岐状アルキル基、分岐状アルキルオキシ
基又はアリール基置換低級アルキルオキシ基、R2及びR4
は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基、R3及
びR5はフェニル基置換低級アルキル基、R61は水素原
子、R7は水素原子又は含窒素複素環式基置換低級アルキ
ルチオ基、X1及びX2は同一又は異なって A11は低級アルコキシカルボニル基置換低級アルキレン
基を表す。） で示される化合物又はその塩と一般式 （但し、R8及びR9は同一又は異なって水素原子又は低級
アルキル基を表す。） で示されるアミン化合物又はその塩とを反応させ、要す
れば生成物をその薬理的に許容しうる塩に変換すること
を特徴とする一般式 （但し、A2は式 で示される基で置換された低級アルキレン基を表し、
R1、R2、R3、R4、R5、R61、R7、R8、R9、X1及びX2は前記と同一意
味を有する。） で示されるイミダゾール含有ペプチド又はその薬理的に
許容しうる塩の製法。
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-
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