JPH06199892A

JPH06199892A - Ｔａｎ−１６６６関連化合物

Info

Publication number: JPH06199892A
Application number: JP5228647A
Authority: JP
Inventors: Hideo Shirafuji; 英夫白藤; Setsuo Harada; 節夫原田; Takenori Ishimaru; 武範石丸
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1992-09-14
Filing date: 1993-09-14
Publication date: 1994-07-19

Abstract

(57)【要約】【目的】タキキニン拮抗作用を有する、タキキニン介在
性疾患の治療または予防に有効な新規化合物の提供。【構成】一般式【化１】〔式中、Ｒ₁は水素を、Ｒ₂は水酸基，置換されていても
よい炭化水素オキシ基，置換されていてもよいアミノ基
またはＲ₁と一緒になって結合手を示す〕で表される化
合物またはその塩。【効果】本発明によれば、タキキニン拮抗作用を有す
る、タキキニン介在性疾患の治療または予防に有効な新
規化合物が提供される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規ペプチド化合物ＴＡ
Ｎ−１６６６〔以下ＴＡＮ−１６６６と略称することも
ある。〕関連化合物、さらに詳しくは、タキキニン拮抗
作用、特にサブスタンスＰ拮抗作用、サブスタンスＫ
（ニューロキニンＡ）拮抗作用、ニューロキニンＢ拮抗
作用などの薬理活性を有する新規ペプチド化合物ＴＡＮ
−１６６６関連化合物およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】サブスタンスＰはサブスタンスＫ（ニュ
ーロキニンＡ），ニューロキニンＢと共にタキキニン群
に属するペプチドで、多様な生理活性を示すことが知ら
れている〔エム・オーツカ(M. Otuka)およびケイ・ヨシ
オカ(K. Yoshioka)，フィジオロジカル・プレビューズ
（Physiological Previews）,１巻,１頁（１９９１
年）〕。特に、脊髄後根に投射する無髄知覚神経の痛覚
に係わる神経伝達物質として、また炎症のメデイエイタ
ーとして重要な働きをしていることから、その拮抗物質
は新規な鎮痛抗炎症剤としての応用が期待される。これ
までにサブスタンスＰ受容体拮抗作用を有する化合物と
しては、放線菌の代謝産物ＷＳ−９３２６およびその誘
導体（特開平３−１４８２２７号公報）や関連ペプチド
（特開平３−２７３９９号公報），ＦＲ１１３６８０関
連化合物（国際公開ＷＯ９１／１２２６６）などが知ら
れている。また、サイクリックペプチド（特開平３−２
１９７号公報），ペプチド化合物（特開平４−２１０９
９６号公報）などにも上記作用があるとされている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ヒトまたは動物におけ
るタキキニン介在性疾患としては、例えば呼吸器疾患
（例えば喘息，気管支炎，鼻炎，咳，喀痰など），眼疾
患（例えば結膜炎，春季カタルなど），皮膚疾患（例え
ば接触性皮膚炎，アトピー性皮膚炎，じんま疹，その他
の湿疹様皮膚炎など），炎症性疾患（例えば慢性関節リ
ウマチ，変形性関節炎など），疼痛（例えば偏頭痛，頭
痛，歯痛，癌性疼痛，背痛など），循環器疾患（例えば
高血圧，狭心症，心不全，血栓など），脳疾患（例えば
痴呆，分裂病など）などが挙げられる。したがって、こ
れらの疾患の治療または予防に有用なタキキニン拮抗作
用を有する化合物が求められている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる現
状に鑑みて、新規な骨格を有するタキキニン受容体拮抗
物質を見いだすことができれば、タキキニン介在性疾患
の治療または予防に有用な薬剤が得られると確信し、そ
の起源を微生物代謝産物に求め、鋭意研究を重ねた。そ
の結果、土壌から分離された多数の微生物中、ある種の
微生物が新規物質を産生すること、該微生物がアスペル
ギルス属に属すること、該微生物を適宜の培地に培養す
ることによって、タキキニン受容体に強力に拮抗する活
性化合物を培地中に蓄積しうることを知り、２個の活性
化合物を単離し、これをＴＡＮ−１６６６ＡおよびＢと
称することにした。本発明者らは、これらの化合物の物
理化学的および生物学的性質を詳細に検討し、これらが
新規物質であることを確かめ、本発明を完成した。すな
わち本発明は、（１）一般式

【化４】〔式中、Ｒ₁は水素を、Ｒ₂は水酸基，置換されていても
よい炭化水素オキシ基，置換されていてもよいアミノ基
またはＲ₁と一緒になって結合手を示す〕で表される化
合物またはその塩、（２）Ｒ₁が水素およびＲ₂がアルキ
ルアミノ基である第１項記載の化合物、（３）アルキル
アミノ基がエチルアミノ基である第２項記載の化合物、
（４）アスペルギルス属に属し、式

【化５】で表される化合物ＴＡＮ−１６６６Ａまたは式

【化６】で表される化合物ＴＡＮ−１６６６Ｂを生産する能力を
有する微生物を培地に培養し、培養物中に該化合物を生
成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする化合物
ＴＡＮ−１６６６ＡまたはＢまたはその塩の製造法、及
び（５）第１項記載の化合物を含有してなるタキキニン
拮抗剤に関する。

【０００５】一般式〔Ｉ〕中、Ｒ₂で示される置換され
ていてもよい炭化水素オキシ基の炭化水素基としては、
好ましくは、炭素数１〜２０の炭化水素基であり、例え
ばアルキル基，シクロアルキル基，アルケニル基，アル
キニル基，アリール基，アラルキル基等が挙げられる。
好ましくはアルキル基，シクロアルキル基である。さら
に好ましくはアルキル基である。上記アルキル基として
は、炭素数１〜１０のアルキル基が好ましく、例えばメ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ
ペンチル、ネオペンチル、tert−ペンチル、１−エチル
プロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチル
ブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブ
チル、２−エチルブチルなどが挙げられる。さらに好ま
しくは、炭素数１〜６のアルキル基であり、例えばメチ
ル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブ
チル，ペンチルなどが挙げられる。上記シクロアルキル
基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が好まし
く、例えばシクロプロピル，シクロブチル，シクロペン
チル，シクロヘキシル，シクロヘプチル，シクロオクチ
ルなどが挙げられる。さらに好ましくは、炭素数４〜６
のシクロアルキル基、例えばシクロブチル．シクロペン
チル，シクロヘキシルなどである。上記アルケニル基と
しては、炭素数２〜１０のアルケニル基が好ましく、例
えばビニル，アリル，２−ブテニル，３−ブテニル，２
−ペンテニル，５−ヘキセニル，４−デセニルなどが挙
げられる。上記アルキニル基としては、炭素数２〜１０
のアルキニル基が好ましく、例えばエチニル，２−プロ
ピニル（プロパルギル），２−ブチン−１−イル，３−
ブチン−２−イル，１−ペンチン−３−イル，３−ペン
チン−１−イル，４−ペンチン−２−イル，３−ヘキシ
ン−１−イルなどが挙げられる。上記アリール基として
は、炭素数６〜１４のアリール基が好ましく、例えばフ
ェニル，ナフチル，アントリル，ビフェニリルなどが挙
げられる。上記アラルキル基としては、炭素数７〜２０
のアラルキル基が好ましく、例えばベンジル，フェネチ
ル，ベンズヒドリル，トリチル，ナフチルエチル，アン
トリルエチルなどが挙げられる。

【０００６】一般式〔Ｉ〕中、Ｒ₂で示される置換され
ていてもよい炭化水素オキシ基における置換基として
は、例えばヒドロキシ，カルボキシル，スルホ，シア
ノ，ニトロ，ハロゲン，メルカプト，置換されていても
よいアミノ基（例、アミノ，モノもしくはジ−アルキル
アミノなど），置換されていてもよいカルバモイル基
（例、カルバモイル，モノもしくはジ−アルキルカルバ
モイルなど），置換されていてもよいスルファモイル基
（例、スルファモイル，モノもしくはジ−アルキルスル
ファモイルなど），アルコキシ（アルキルオキシ）基，
シクロアルキルオキシ基，アルケニルオキシ基，アリー
ルオキシ基，アラルキルオキシ基，アルキルチオ基，シ
クロアルキルチオ基，アリールチオ基，アラルキルチオ
基，アシル基，複素環基などが挙げられる。好ましく
は、例えばヒドロキシ、カルボキシル、スルホ、ハロゲ
ン、置換されていてもよいアミノ基、アルコキシ（アル
キルオキシ）基、アルキルチオ基、複素環基などが挙げ
られる。これらの置換基は炭化水素基上の適当な位置に
１ないし３個置換していてもよい。

【０００７】ここにおいて、ハロゲンは、例えばフッ
素，塩素，臭素，ヨウ素などが挙げられる。モノもしく
はジ−アルキルアミノ基，モノもしくはジ−アルキルカ
ルバモイル基，モノもしくはジ−アルキルスルファモイ
ル基，アルコキシ（アルキルオキシ）基及びアルキルチ
オ基におけるアルキル基は、好ましくは炭素数１〜６個
のアルキル基（例、メチル，エチル，プロピルなど）で
ある。シクロアルキルオキシ基，シクロアルキルチオ基
におけるシクロアルキル基は、好ましくは炭素数３〜８
のシクロアルキル基（例、シクロペンチル，シクロヘキ
シルなど）である。アルケニルオキシ基におけるアルケ
ニル基は、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基
（アリル，ペンテニルなど）である。アラルキルオキシ
基，アラルキルチオ基におけるアラルキル基は、好まし
くは炭素数７〜２０のアラルキル基（ベンジル，フェネ
チルなど）である。アリールオキシ基，アリールチオ基
におけるアリール基は、好ましくは炭素数６〜１４のア
リール基（フェニル，ナフチルなど）である。

【０００８】アシル基は、好ましくは有機カルボン酸か
ら誘導されるアシル基であり、例えば、ホルミル基，ア
ルカノイル（アルキルカルボニル）基，アリールカルボ
ニル基，アラルキルカルボニル基，アルキルカルボニル
オキシ基，アリールカルボニルオキシ基，アラルキルカ
ルボニルオキシ基，複素環カルボニル基などが挙げられ
る。アルカノイル（アルキルカルボニル）基及びアルキ
ルカルボニルオキシ基におけるアルキル基、アリールカ
ルボニル基及びアリールカルボニルオキシ基におけるア
リール基、アラルキルカルボニル基及びアラルキルカル
ボニルオキシ基におけるアラルキル基は上記炭化水素基
で定義したものと同様のものが用いられる。複素環カル
ボニル基における複素環基としては、以下に定義する炭
化水素オキシ基の置換基である複素環基と同様のものが
用いられる。アシル基の好ましい具体例を挙げれば、例
えばホルミル，アセチル，プロピオニル，ブチリル，ピ
オニル，ピバロイル，ベンゾイル，ホルミルオキシ，メ
トキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカ
ルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボ
ニル，tert-ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボ
ニルなどである。複素環基は窒素原子，酸素原子および
／または硫黄原子の１〜４個を含む５ないし６員の複素
環基があげられ、その具体例としては、例えばピロリジ
ノ，２−オキソピロリジノ，ピロリジニル，ピロリル，
ピラゾリル，イミダゾリル，フリル，チエニル，オキサ
ゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，チアゾリ
ル，ピペリジノ，ピペリジニル，ピリジル，ピリダジニ
ル，ピラジニル，ピペラジニル，ピリミジニル，ピラニ
ル，テトラヒドロピラニル，テトラヒドロフリル，イン
ドリル，１，３，４−オキサジアゾリル，１，２，３−
チアジアゾリル，１，３，４−チアジアゾリル，１，
２，３−トリアゾリル，１，２，４−トリアゾリル，
１，３，４−トリアゾリル，テトラゾリル，１，３−ジ
オキソラニル，モルホリノ，モルホリニルなどが挙げら
れる。

【０００９】一般式〔Ｉ〕中、Ｒ₂で示される置換され
ていてもよいアミノ基における置換基としては、例えば
スルホ，アミジノ，カルバモイル，モノもしくはジ−ア
ルキルカルバモイル，アルキル基，シクロアルキル基，
アリール基，アラルキル基，アシル基，複素環基などが
挙げられる。モノもしくはジ−アルキルカルバモイル基
におけるアルキル基，アルキル基，シクロアルキル基，
アリール基，アラルキル基，アシル基は上記したＲ₂で
示される炭化水素オキシ基における置換基と同様のもの
が用いられるが、さらに適当な置換基（例、Ｃ_1-6アル
キルで置換されていてもよいアミノ基，ヒドロキシ基，
カルボキシル基など）で１ないし２個置換されていても
よい。複素環基は炭素原子上に結合手を有する窒素原
子，酸素原子および／または硫黄原子の１〜４個を含む
５ないし６員の複素環基があげられる。複素環基は、さ
らに適当な置換基（例、Ｃ_1-6アルキルで置換されてい
てもよいアミノ基，ヒドロキシ基，カルボキシル基な
ど）で１ないし２個置換されていてもよい。Ｒ₂で示さ
れる置換されていてもよいアミノ基における置換基は、
好ましくは例えばＣ_1-6アルキルで置換されていてもよ
いアミノ基で置換されていてもよい炭素数１から４のア
ルキル基、炭素数７〜２０のアラルキル基などが挙げら
れる。

【００１０】一般式〔Ｉ〕中、Ｒ₂で示される置換され
ていてもよいアミノ基は、窒素原子上に結合手を有する
含窒素複素環基を形成していてもよい。窒素原子上に結
合手を有する含窒素複素環基は、好ましくは環構成原子
としてさらに酸素原子を含有してもよい５〜７員の複素
環基が挙げられる。この好ましい具体例としては例えば
１−ピロリジニル，ピペリジノ，ピペラジニル，４−モ
ルホリニル，１−アザシクロヘプトイルなどが挙げられ
る。これらは適当な置換基、例えば上記した炭化水素オ
キシ基における炭化水素基の置換基として定義したアル
キル基，シクロアルキル基，アルケニル基，アルキニル
基，アリール基，アラルキル基で１ないし３個置換され
ていてもよい。Ｒ₂は、好ましくは、アルコキシ，アラ
ルキルオキシ，モノ−又はジ−置換アミノ基で置換され
ていてもよいアルキルアミノ，モノ−又はジ−置換アミ
ノ基で置換されていてもよいアラルキルアミノ，アルキ
ルで置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含有す
る６員の複素環基である。

【００１１】化合物ＴＡＮ−１６６６ＡおよびＢはアス
ペルギルス属に属する糸状菌によって生産されるが、例
えばインドの土壌から新たに分離された一菌株ＦＬ−２
９６９４によって生産することが出来る。ＴＡＮ−１６
６６生産菌株は以下の性質を示す。ａ）形態的特徴本菌株ＦＬ−２９６９４は麦芽エキス寒天培地、バレイ
ショ・ブドウ糖寒天培地に良好に生育するが分生子の形
成は悪い。ツァペック寒天培地では生育および分生子の
形成は貧弱である。オートミール寒天培地では中程度の
生育を示すが、分生子の形成は豊富である。菌糸は透明
で、隔壁を有している。分生子柄は気生菌糸から生じ、
やや湾曲し、隔壁が認められる。その表面は滑面で、先
端は肥大して頂嚢となる。頂嚢は半球形で、１５〜２０
μｍの直径の大きさを示す。頂嚢の上部より多数のメト
レ（metula）を生じる。メトレは３．５〜４．５×１．
５〜２．０μmの円筒形で、その先端に瓶型のフィアラ
イド（phialides）が２〜４本束生する。フィアライド
の表面は滑面で、５〜６×１．０〜２．０μｍの大きさ
を示し、その先端には球形ないし亜球形の分生子を形成
する。分生子の表面は滑面、大きさは２．０〜２．５×
１．０〜２．０μmで長い連鎖を形成する。

【００１２】ｂ）寒天培地上の性状麦芽エキス寒天培地生育は中程度で、２４℃に保つと２週間後にコロニーの
直径は４７mmとなる。表面は平坦で、中央部が盛り上が
ったビロード状の菌糸体よりなり、外縁は規則正しく縁
どられている。気生菌糸の発達は良好であるが、分生子
の形成は悪い。コロニー表面の色調は、中央部から周辺
部にかけて淡黄白色を呈し、裏面中央部から周辺部にか
けて暗黄褐色ないし淡黄褐色を呈する。可溶性色素の生
成は認められない。バレイショ・ブドウ糖寒天培地生育は中程度で、２４℃に保つと２週間後にコロニーの
直径は５４mmとなる。表面は平坦で、中央部が幾分盛り
上がったピロード状の菌糸体よりなり、外縁はやや不規
則に縁どられている。気生菌糸の発達は良好であるが、
分生子の形成は悪い。コロニー表面の色調は、中央部か
ら中間部は淡灰白を呈し、周辺部は白色を呈する。裏面
では、中間部は暗赤褐色ないし赤褐色を呈し、中間部は
赤褐色、周辺部は淡黄褐色を呈する。可溶性色素の生成
は認められない。ツァペック寒天培地生育は貧弱で、２４℃に保つと２週間後にコロニーの直
径は２２mmとなる。表面は、中央部がやや盛り上がった
ビロード状で、希に羊毛状の菌糸体よりなり、中間部か
ら周辺部にかけて放射状のしわが認められる。外縁はや
や不規則に縁どられている。気生菌糸の発達は中程度で
あるが、分生子の形成は悪い。コロニー表面の色調は、
中央部は淡黄灰色を呈し、中間部はクリーム色、周辺部
は淡灰白色を呈する。また、中央部から中間部にかけて
多数の水滴が認められる。集落裏面中央部は淡黄白色を
示し、中央部から周辺部にかけて淡赤褐色を呈する。可
溶性色素の生成は認められない。オートミール寒天培地生育は中程度で、２４℃に保つと２週間後にコロニーの
直径は５７mmとなる。表面は、幾分盛り上り、粉状から
ビロード状の菌糸体よりなり、中央部が幾分くぼみ、周
辺部は薄くなっている。外縁は規則正しく縁取られてい
る。気生菌糸の発達、分生子の形成は良好である。集落
表面は、中央部が黄褐色でわずかに灰白色の混じりを示
すが、中間部は環状に淡黄褐色を呈し、中間部から周辺
部はクリーム色ないし淡灰白色を呈する。裏面中央部は
淡黄褐色ないしクリーム色を呈し、中間部から周辺部に
かけて淡黄褐色ないし象牙色を呈する。可溶性の色素の
生成は認められない。

【００１３】ｃ）生理学的性状本菌株の生育条件をバレイショ・ブドウ糖寒天培地で調
べた。ｐＨ３〜ｐＨ１２のいずれでも生育し、生育温度
範囲は１３℃〜４５℃、至適温度は２５℃〜３５℃であ
る。４５℃でも生育する。以上の諸性質を、ディー・マ
ロチ（D. Malloch）著、宇田川俊一訳「かびの分離・培
養と同定」（昭和５８年、医歯薬出版株式会社）５１頁
記載の同定検索表と照合すると、本菌株は、胞子が１細
胞からなり、コロニー，分生子及び他の器官は無色また
は明色で、分生子柄は頂嚢を備え、瓶状のフィアライド
を形成することから、アスペルギルス属（Aspergillu
s）に属することが明かである。さらに、ケイ・ビー・
レイパー（K. B. Raper）ら著「ザ・ジーナス・アスペ
ルギルス（THE GENUS Aspergillus）」（１９６５年、
ザ・ウィリアムス・アンド・ウィルキンス・カンパニー
（The Williams and Wilkins Company））記載のアスペ
ルギルス（Aspergillus）属株の諸性質と照合すると、
本菌株は頂嚢の上部にメトレを形成し、その上にフィア
ライドが生じること、分生子頭は円筒状で黄褐色を呈す
るが、分生子柄は無色であることから、アスペルギルス
・テレウス（Aspergillus terreus）群に属すると考え
られ、アスペルギルス・テレウス（Aspergillus terreu
s）No. ＦＬ−２９６９４と同定した。本菌株は、平成
４年６月１７日に財団法人発酵研究所（ＩＦＯ）に受託
番号ＩＦＯ３２４５１として、また平成４年８月２６
日に通商産業省工業技術研究所（ＦＲＩ）に受託番号Ｆ
ＥＲＭＰ−１３１２６としてそれぞれ寄託されている。

【００１４】アスペルギルス属に属するＴＡＮ−１６６
６生産株は、他の糸状菌と同様に、たとえば紫外線，エ
ックス線，放射線などの照射、単胞子分離、種々の変異
処理、その他の手段で変異させることが出来、このよう
な変異株あるいは自然に得られる突然変異株であって
も、また、遺伝子工学やその他の一般的な遺伝学的手法
を用いて得られる変異株であっても、上記した分類学的
性状との比較において実質的に別種とするに足らず、し
かも当該化合物を生産する性質を有するものは、すべて
本発明に利用し得る。

【００１５】当該化合物生産菌の培養に用いられる培地
は該菌が利用し得る栄養源を含むものなら、液状でも固
状でも良いが、大量に処理するときは液体培地を用いる
のがより適当である。培地には、当該化合物生産菌が同
化し得る炭素源、窒素源、無機物質、微量栄養源が適宜
配合される。炭素源としては、たとえばブドウ糖，乳
糖，ショ糖，麦芽糖，デキストリン，澱粉，グリセリ
ン，マンニトール，ソルビトール，油脂類（例、大豆
油，ラード油，チキン油など），ｎ−パラフィンなど
が、窒素源としては、たとえば肉エキス，酵母エキス，
乾燥酵母，大豆粉，コーン・スチィープ・リカー，ペプ
トン，綿実粉，廃糖蜜，尿素，アンモニウム塩類（例、
硫酸アンモニウム，塩化アンモニウム，硝酸アンモニウ
ム，酢酸アンモニウムなど）などが用いられる。さらに
ナトリウム，カリウム，カルシウム，マグネシウムなど
を含む塩類、鉄，マンガン，亜鉛，コバルト，ニッケル
などの金属塩類、リン酸，ホウ酸などの塩類や酢酸，プ
ロピオン酸などの有機酸の塩類を適宜用いてもよい。そ
の他、アミノ酸（例、グルタミン酸，アスパラギン酸，
アラニン，リジン，メチオニン，プロリンなど）、ペプ
チド（例、ジペプチド，トリペプチドなど）、ビタミン
類（例、Ｂ₁ ，Ｂ₂ ，ニコチン酸，Ｂ₁ ₂ ，Ｃなど）、
核酸類（例、プリン，ピリミジン，その誘導体など）等
を含有させてもよい。もちろん、培地のｐＨを調節する
目的で無機または有機の酸またはアルカリ類、緩衝剤等
を加え、あるいは消泡の目的で油脂類、界面活性剤等の
適量を添加して差し支えない。液体培養に際しては、培
地のｐＨは中性付近、特にｐＨ５．５〜７が好ましい。
培養温度は約２０℃〜３０℃、培養時間は約４８時間〜
１６８時間が好ましい。

【００１６】培養の経過にともなって生産されるＴＡＮ
−１６６６は、以下に述べるラットの前脳の膜画分を受
容体とし、¹²⁵Ｉ−ＢＨＳＰ（ボルトン・ハンター（Bol
tonand Hunter）標識〔Ｌｙｓ³〕サブスタンスＰ，８
１．４ＴＢｑ／mmol，エヌ・イー・エヌ・リサーチ・プ
ロダクツ（ＮＥＮ Research Products），米国）をラジ
オ・リガンドとする結合阻害測定を用いて定量される。
通常、４〜６日の培養でＴＡＮ−１６６６の生産量は最
高に達する。培養物から目的とする化合物ＴＡＮ−１６
６６ＡおよびＢを採取する方法としては、以下のような
ものが挙げられる。これらは脂溶性物質であり、ＴＡＮ
−１６６６Ａは中性、ＴＡＮ−１６６６Ｂは酸性を示す
ため、この性質を利用する一般的手段を採用すればよ
い。また、これら両成分は菌体および濾液の双方に含ま
れるため次のような精製法が採用される。まず培養液を
ｐＨ１．５〜６好ましくはｐＨ２〜４に調整後、水と混
和しない有機溶媒、たとえばジクロロメタン、酢酸エチ
ル、メチルイソブチルケトンあるいはブタノールなどを
加え、ろ過し、ＴＡＮ−１６６６ＡあるいはＴＡＮ−１
６６６Ｂを抽出する。有機溶媒層を希アルカリ水で抽出
すると、ＴＡＮ−１６６６Ｂは水層へ転溶され、ＴＡＮ
−１６６６Ａは有機溶媒層に残存する。転溶水層を再度
酸性に調整し、前述の水と混和しない有機溶媒で抽出す
ると、ＴＡＮ−１６６６Ｂは有機溶媒層に抽出される。
これら２種の有機溶媒層を、水で洗浄後、濃縮するとＴ
ＡＮ−１６６６ＡまたはＢを含有する粗物質がそれぞれ
得られる。粗物質をさらに精製し、純粋なＴＡＮ−１６
６６を得るには種々のクロマトグラフィー法が有利に用
いられる。例えば通常のカラムクロマトグラフィーを使
用する場合、担体としてはシリカゲル、結晶セルロー
ス、吸着性樹脂（たとえばダイヤイオンＨＰ−２０（三
菱化成社製），アンバーライトＸＡＤ−ＩまたはＩＩ
（ローム・アンド・ハース社製，米国），セファデック
スＬＨ−２０（ファルマシア社製，スウエーデン）な
ど）が用いられる。カラムから活性物質を溶出するには
担体の種類によって異なるが、適当な有機溶媒、たとえ
ばジクロロエタン，トルエン，酢酸エチル，アセトン，
メタノールなどの単独あるいは混合溶媒が、または、水
と混和し得る有機溶媒と水溶液たとえば水，希アルカリ
水，希酸性水，緩衝液などとの混合溶媒が用いられる。

【００１７】また、分取用高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）によってもＴＡＮ−１６６６ＡあるいはＴ
ＡＮ−１６６６Ｂを精製することができる。担体として
はオクタデシルシラン（ＯＤＳ）系およびシリカゲル系
のものを有利に使用する事ができる。例えばＯＤＳの場
合、メタノールあるいはアセトニトリルと塩類含有水溶
液の混合溶液が有利に用いられる。活性物質を含む有機
溶媒溶出液を濃縮、あるいは水溶液を含む場合は水と混
和しない適当な有機溶媒で抽出して濃縮し、残渣を粉末
化するか、濃縮残渣を適当な結晶化溶媒、たとえばジエ
チルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、
メタノールあるいはこれらの混合液で溶解し、冷所で放
置すると結晶が得られる。ＴＡＮ−１６６６Ｂは酸性物
質であるので、適当な塩基で処理することによってＴＡ
Ｎ−１６６６Ｂの塩が得られる。これらは自体公知の方
法によって調製される。塩の種類としてはたとえば、無
機塩との塩であるアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，
カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウ
ム塩など）あるいはアンモニウム塩などがあげられる。
これらの塩も本発明範囲のものである。

【００１８】次に、後述する実施例で得られたＴＡＮ−
１６６６ＡおよびＢの物理化学的性状を示す。〔ＴＡＮ−１６６６Ａ〕 (１)外観：白色粉末 (２)旋光度：−１００°（ｃ 0.503、ジメチルホルムア
ミド(ＤＭＦ)、２６℃） (３)分子量：m／z ４９６（Ｍ＋Ｈ）⁺ ，（ＳＩマス
・スペクトルより） (４)元素分析値：（％）（水分０．２５モルとして）実測値：Ｃ, 72.22; Ｈ, 6.10; Ｎ, 8.33 計算値：Ｃ, 72.05; Ｈ, 5.95; Ｎ, 8.40; Ｏ, 13.60 (５)分子式：Ｃ₃₀Ｈ₂₉Ｎ₃Ｏ₄（４９５） (６)紫外部吸収（ＵＶ）スペクトル：メタノール中極大値：２７４nm（ε 25,000） (７)赤外部吸収(ＩＲ)スペクトル：ＫＢr錠剤中、主な
吸収を示す(波数、cm^-1) 3380, 3330, 1690, 1620, 1450, 1210, 1190, 700 (８)¹³Ｃ核磁気共鳴(ＮＭＲ)スペクトル：７５MHz，DMS
O-d₆中，δppm〔図１〕 175.0(s), 169.7(s), 166.8(s), 164.5(s), 139.2(d),
135.7(s),135.1(s), 134.7(s), 129.9(d), 129.9(d), 1
29.4(d), 129.4(d),129.4(d), 128.8(d), 128.8(d), 12
8.3(d), 128.3(d), 128.1(d),128.1(d), 127.4(d), 12
7.4(d), 127.2(d), 126.4(d), 121.3(d),57.3(d), 54.
9(d), 49.7(d), 37.3(t), 36.3(t), 17.1(q)〔ただ
し、sは四級炭素，dはＣＨ，tはＣＨ₂，qはＣＨ₃を示
す〕 (９)呈色反応：陽性；リンモリブデン酸，グレイグ・リーバック反応陰性；坂口，ドラーゲンドルフ，ニンヒドリン，硫酸，
過マンガン酸カリウム反応 (10)高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）：担体；ＹＭＣ Pack A312 S-5 120A ODS 6×150 移動相；６０％アセトニトリル（CH₃CN）/0.02M リン
酸緩衝液 pH6.3 流速；２．０ml／min 検出法；２５０nm(ＵＶ) 溶出時間；４．９min (11)薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）：担体；Kieselgel 60 Ｆ₂₅₄ ０．２５mm（E. Merck A
G.）展開溶媒；トルエン：アセトン＝１：１Ｒｆ値；０．４７ (12)性質：中性脂溶性 (13)アミノ酸分析：Ｌ−アラニン（１モル），フェニル
アラニン（Ｄ−，Ｌ−各１モル）

【００１９】〔ＴＡＮ−１６６６Ｂ〕 (１)外観：無色結晶 (２)融点：２０２−２０３．５℃ (３)旋光度：＋３４．５°（ｃ 0.413、ＤＭＦ、２６
℃） (４)分子量：m／z ５１３（Ｍ⁺），（ＥＩマス・スペ
クトルより） (５)元素分析値：（％）（水分０．２５モルとして）実測値：Ｃ, 69.65；Ｈ, 6.14；Ｎ, 8.26 計算値：Ｃ, 69.55；Ｈ, 6.13；Ｎ, 8.11; Ｏ, 16.21 (６)分子式：Ｃ₃₀Ｈ₃₁Ｎ₃Ｏ₅（５１３） (７)ＵＶスペクトル：メタノール中極大値：２７５nm（ε 29,000） (８)ＩＲスペクトル：ＫＢｒ錠剤中、主な吸収を示す
（波数、cm^-1） 3290, 1730, 1650, 1540, 1220, 700 (９)¹³ＣＮＭＲスペクトル：７５MHz，DMSO-d₆中，δp
pm 〔図２〕 172.7(s), 171.8(s), 170.6(s), 164.4(s), 138.9(d),
137.6(s),137.4(s), 134.8(s), 129.3(d), 129.1(d), 1
29.1(d), 129.1(d),129.1(d), 128.8(d), 128.8(d), 12
8.0(d), 128.0(d), 127.7(d),127.7(d), 127.4(d), 12
7.4(d), 126.3(d), 126.0(d), 121.9(d),53.4(d), 53.
4(d), 48.2(d), 37.7(t), 37.0(t), 18.2(q) (10)呈色反応：陽性；リンモリブデン酸，グレイグ・リーバック反応陰性；坂口，ドラーゲンドルフ，ニンヒドリン，硫酸，
過マンガン酸カリウム反応 (11)ＨＰＬＣ：担体；ＹＭＣ Pack A312 S-5 120A ODS 6×150 移動相；３５％ CH₃CN/0.02M リン酸緩衝液 pH6.3 流速；２．０ml／min 検出法；２５０nm(ＵＶ) 溶出時間；５．２min (12)ＴＬＣ：担体；Kieselgel 60 Ｆ₂₅₄ ０．２５mm(E. Merck AG.) 展開溶媒；トルエン：アセトン：蟻酸＝５０：５０：２Ｒｆ値；０．５２ (13)性質：酸性脂溶性 (14)アミノ酸分析：Ｌ−アラニン（１モル），フェニル
アラニン（Ｄ−，Ｌ−各１モル）

【００２０】以上のデータおよびＮＭＲスペクトルの詳
細な検討によりＴＡＮ−１６６６Ａ（化合物１）および
Ｂ（化合物２）は下記構造式と推定される。これらは接
触還元によって対応するジヒドロＴＡＮ−１６６６Ａ
（化合物３）およびジヒドロＴＡＮ−１６６６Ｂ（化合
物４）を与える。ＴＡＮ−１６６６Ａ

【化７】ＴＡＮ−１６６６Ｂ

【化８】

【００２１】次にＴＡＮ−１６６６Ｂ（化合物２）を用
いた誘導体の製造法について述べる。該化合物を、例
えばエステル化またはアミド化反応に付すことにより、
さらに強力なタキキニン拮抗作用をもつ化合物が得られ
る。以下に、誘導体の製造法について具体例を示す。〔カルボン酸のエステル化〕ＴＡＮ−１６６６Ｂまたは
その塩をエステル化反応に付すことによる一般式

【化９】〔式中、Ｒ₁ 'は水素を、Ｒ₂ 'は置換されていてもよい
炭化水素オキシ基を示す〕で表される化合物またはその
塩の製造法について記す。ＴＡＮ−１６６６Ｂ（化合物
２）またはその塩のエステル化反応は、自体公知の方
法、たとえば次の方法により行なわれる。１）化合物２をジアゾアルカン（例えばジアゾメタ
ン，フェニルジアゾメタン，ジフェニルジアゾメタンな
ど）と反応を阻害しない溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ン，ジオキサンなどのエーテル類，酢酸エチルなどのエ
ステル類，アセトニトリルなどのニトリル類など）の混
合液中で反応させる。反応温度は約０℃ないし還流温度
である。反応時間は約２分から２時間である。２）化合物２のアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，
カリウム塩，リチウム塩など）を活性化アルキルハライ
ド（例えばメチルヨーダイド，ベンジルブロミド，ｐ−
ニトロ−ベンジルブロミド，ｍ−フェノキシベンジルブ
ロミド，ｐ−ｔ−ブチルベンジルブロミド，ピバロイル
オキシメチルクロリドなど）と反応させる。本反応は、
反応を阻害しない溶媒（例えばジメチルホルムアミド，
ジメチルアセトアミド，ヘキサメチルホスホルアミドな
どのアミド類）中で実施される。反応温度は、約０℃な
いし６０℃である。反応時間は、約２分から４時間であ
る。この反応液中にトリエチルアミンなどを共存させて
も反応の進行には差しつかえない。３）化合物２をアルコール、例えばメタノール，エタ
ノール，ベンジルアルコールなどと反応させる。この反
応は、カルボジイミド縮合剤（例えばジシクロヘキシル
カルボジイミドなど）の存在下で行なわれる。反応温度
は、約０℃ないし還流温度である。反応時間は、約１５
分ないし１８時間である。溶媒としては、反応を阻害し
ない溶媒、例えばクロロホルム，ジクロロメタン，ジク
ロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類が用いられる。４）化合物２を酸ハロゲン化物（たとえば、エチルク
ロロホーメート，ベンジルクロロホーメートなど）と反
応させて得られた化合物２の酸無水物をアルコール（例
えばメタノール，エタノール，ベンジルアルコールな
ど）と、上記３）に記載の反応条件下で反応させる。こ
の無水物は化合物２を酸ハロゲン化物、例えば酸クロリ
ドと、反応を阻害しない溶媒（例えばテトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類，ジクロロメタンなどのハロゲン化
炭化水素類など）の中で反応させることにより得られ
る。反応温度は、２５℃ないし還流温度である。反応時
間は、約１５分ないし１０時間である。５）化合物２をシリル化剤（たとえばトリメチルシリ
ルクロリド，ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリドとト
リエチルアミンなど）との共存化、反応を阻害しない溶
媒（たとえばジクロロメタン，クロロホルムなどのハロ
ゲン化炭化水素類，テトラヒドロフランなどのエーテル
類など）の中で反応させる。反応温度は、約０℃ないし
還流温度である。反応時間は、約１５分ないし１６時間
である。

【００２２】〔カルボン酸のアミド化〕ＴＡＮ−１６６
６Ｂをアミド化反応に付すことによる一般式

【化１０】〔式中、Ｒ₁ ''は水素を、Ｒ₂ ''は置換されていてもよ
いアミノ基を示す〕で表される化合物の製造法について
記す。ＴＡＮ−１６６６Ｂ（化合物２）のカルボン酸の
アミド化は、自体公知の方法例えば化合物２を酸ハロゲ
ン化物、好ましくは酸クロリド（たとえば、トリメチル
アセチルクロリド，エチルクロロホーメート，ベンジル
クロロホーメート）または酸無水物（たとえば無水酢
酸，無水トリフルオロ酢酸など）で化合物２の酸無水物
を合成し、ついでアンモニア又はアミン（例えばアルキ
ルアミン，ジアルキルアミン，アラルキルアミン，複素
環アミンなど）とを反応させることにより行なわれる。
上記反応は、反応を阻害しない溶媒（たとえばジクロロ
メタンなどのハロゲン化炭化水素類，テトラヒドロフラ
ンなどのエーテル類，ジメチルホルムアミドなどのアミ
ド類など）の中で行なわれる。反応温度は、約０℃ない
し還流温度である。反応時間は、約１５分ないし１６時
間である。かくして得られた誘導体の製法と物性値は後
述する実施例にくわしく記載されており、その構造を
〔表１〕に示す。

【００２３】

【表１】

【００２４】次にＴＡＮ−１６６６関連化合物の生物活
性試験を示す。（ａ）サブスタンスＰラジオ・リガンドレセプタ
ー（ＮＫ₁）結合阻害活性アール・キリオン（R. Qirion）およびシー・ピラピル
（C. Pilapil）の方法〔ニューロペプタイド(Neuropept
ide）４巻，３２頁（１９８４年）〕を改変して用い
た。受容体はウイスターラット（雄、８週齢、チャー
ルスリバー社製）の脳から調製した。ラットを断頭に
よって犠牲にし、前脳を取り出し、１匹分当り３０mlの
１２０mＭ塩化ナトリウム、５mＭ塩化カリウムを含む１
５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中でポリトロ
ン・ホモゲナイザー（キネマチカ（Kinematika）社製、
ドイツ）を用いて破砕し、４０，０００×ｇで２０分遠
心した。沈渣を３０mlの３００mＭ塩化カリウムと１０m
Ｍエチレンジアミン四酢酸を含む５０mＭトリス塩酸緩
衝液（ｐＨ７．４）中に懸濁し、氷冷下に３０分緩やか
に撹拌する。懸濁液を４０，０００×ｇで２０分間遠心
分離し、沈渣を３０mlの５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．４）で洗浄し、受容体標品として凍結（−８０
℃）保存した。この標品を１．５mg／mlの蛋白濃度にな
るように反応緩衝液（５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）、０．０２％牛血清アルブミン、１mＭフェニ
ールメチルスルホニウムフルオリド、２μg／mlキモス
タチン、４０μg／mlバシトラシン、３mＭ塩化マンガ
ン）に懸濁し、１００μl容量を反応に使用した。サン
プルおよび¹²⁵Ｉ−ＢＨＳＰ（０．４６ＫＢq）を加え、
０．２mlの反応緩衝液中で２５℃、３０分反応させた。
サブスタンスＰをその濃度が２×１０^-6Ｍになるように
添加し、非特異的結合量を求めた。反応後、セルハーベ
スター（２９０ＰＨＤ，ケンブリッジ・テクノロジー・
インコーポレイション(Cambridge Technology,Inc.）社
製、英国）を用いて、グラスフィルター（ＧＦ／Ｂ，ワ
ットマン（Whatman）社製、米国）上に急速濾過して反
応を停止し、２５０μlの５０mＭトリス塩酸緩衝液(ｐ
Ｈ７．４)で３回洗浄し、フィルター上に残った放射活
性をガンマ・カウンターで測定した。フィルターは使用
前に０．０１％ポリエチレンイミンに一昼夜浸漬後風乾
したものを用いた。

【００２５】（ｂ）ニューロキニンＡラジオ・リガ
ンドレセプター（ＮＫ₂）結合阻害活性ポール・エル・エム・バン・ギエルスベルゲン（Paul
L. M. VAN Giersbergen）らの方法（Proc. Natl. Acad.
Sci. ８８巻，１６６１頁（１９９１年））を改変して
用いた。受容体は牛第三胃（京都中央畜産副生物卸協同
組合から購入）の内壁から調製した。−８０℃に保存し
た牛第三胃内壁を１cm角以下に細断し、１kg分当り３リ
ットルの１２０mＭ塩化ナトリウム、５mＭ塩化カリウ
ム、０．０２％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）と５％ショ
糖を含む５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）中で
ポリトロン・ホモゲナイザーを用いて破砕し、１０００
×ｇで１０分遠心した。上清を更に４５，０００×ｇで
２０分遠心した。得られた沈渣を２００mlの３００mＭ
塩化カリウム、１０mＭエチレンジアミン四酢酸、０．
１mＭフェニールメチルスルホニウムフルオリドと０．
０２％ＢＳＡを含む５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）中に懸濁し、氷冷下に６０分緩やかに撹拌す
る。懸濁液を４５，０００×ｇで２０分間遠心し、沈渣
を２００mlの５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）
で洗浄し、受容体標品として凍結（−８０℃）保存し
た。この標品を０．７mg／mlの蛋白濃度になるように反
応緩衝液（５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、
０．０２％牛血清アルブミン、４mＭ塩化マンガン）に
懸濁し、１００μl容量を反応に使用した。サンプルお
よび¹²⁵Ｉ−ＮＫＡ（０．６１ＫＢq）を加え、０．２ml
の反応緩衝液中で２５℃、３時間反応させた。ニューロ
キニンＡをその濃度が１×１０^-6Ｍになるように添加
し、非特異的結合量を求めた。反応後、セルハーベスタ
ーを用いて、グラスフィルター上に急速濾過して反応を
停止し、２５０μlの５０mＭトリス塩酸緩衝液（ｐＨ
７．４）で３回洗浄し、フィルター上に残った放射活性
をガンマ・カウンターで測定した。

【００２６】受容体結合阻害活性は５０％阻害を引き起
こす化合物の濃度（ＩＣ₅₀）として表示した。本発明のＴＡＮ−１６６６Ａについて、マウスを用いて
急性毒性を調べたところ、急性毒性は非常に弱く、腹腔
内または経口投与で４００mg／kgの投与量で全く死亡例
が認められなかった。このようにＴＡＮ−１６６６関連
化合物はタキキニン系ペプチドの受容体の結合を阻害
し、哺乳動物に対して毒性も弱く、タキキニン介在性疾
患の治療または予防剤として有用な化合物である。

【００２７】タキキニン受容体結合阻害作用を有する本
発明の化合物またはその塩は、哺乳動物（例、イヌ，ブ
タ，ウシ，ウマ，サル，ヒトなど）のタキキニン介在性
疾患、例えば呼吸器疾患（例えば喘息，気管支炎，鼻
炎，咳，喀痰など），眼疾患（例えば結膜炎，春季カタ
ルなど），皮膚疾患（例えば接触性皮膚炎，アトピー性
皮膚炎，じんま疹，その他の湿疹様皮膚炎など），炎症
性疾患（例えば慢性関節リウマチ，変形性関節炎な
ど），疼痛（例えば偏頭痛，頭痛，歯痛，癌性疼痛，背
痛など），循環器疾患（例えば高血圧，狭心症，心不
全，血栓など），脳疾患（例えば痴呆，分裂病など）な
どの治療または予防に有効なタキキニン拮抗作用を有す
る化合物として有用である。

【００２８】本発明のタキキニン拮抗剤は、自体公知の
方法に従い、一般式〔Ｉ〕で表される化合物またはその
塩（以下、本発明化合物と略する）を薬理学的に許容さ
れる担体と混合することにより、非経口剤または経口剤
として得られる。該タキキニン拮抗剤は、非経口剤とし
ては、例えば注射剤，点滴剤，液剤，懸濁液剤および坐
剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）等の剤型で、経口剤として
は、例えばカプセル剤，錠剤，シロップ剤，散剤および
顆粒剤等の剤型で、またはそのほかの医薬として適切な
剤型で提供出来る。非経口剤、例えば注射剤は、本発明
化合物を慣用の水性希釈剤中に溶解し、液剤とすること
により製造される。水性希釈剤としては、ぶどう糖水溶
液，生理食塩水，リンゲル液，栄養補給剤液などが挙げ
られる。この際、本発明化合物に分散剤（例、ツイーン
（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国），HCO 6
0（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カ
ルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムな
ど）、等張化剤（例、グルコース，ソルビトール，マン
ニトール，塩化ナトリウムなど），保存剤（例、ベンジ
ルアルコール，クロロブタノール，パラヒドロキシ安息
香酸メチル、メチルパラベン、プロピルパラベンな
ど），抗凝固剤（例、デキストラン硫酸，ヘパリンな
ど），溶解補助剤（例、シクロデキストリン類，ツイー
ンなど），安定化剤（例、ポリエチレングリコール，ポ
リ乳酸など）などを加えてもよい。また、本発明化合物
を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤と
することもできる。この際、用いる油性基剤としては、
例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテ
プゾル類（ダイナマイトノーベル社製）など〕、中級脂
肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社
製）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿
実油など）などが挙げられる。また、水性基剤として
は、例えばポリエチレングリコール類，プロピレングリ
コールなど、水性ゲル基剤としては、たとえば天然ガム
類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重
合体などが挙げられる。

【００２９】経口剤は、本発明化合物に、例えば賦形剤
（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デン
プン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、
アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニ
ールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）
または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ポリエチレングリコール６０００など）などを添
加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキン
グ、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法
でコーティングすることにより製造される。コーティン
グ剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレ
ングリコール、ツイーン８０、ブルロニックＦ６
８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ロ
ーム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重
合）およびベンガラ等の色素が用いられる。

【００３０】これらの製剤は経口的あるいは非経口的に
投与され、例えば人に用いる場合の投与量は、対象疾病
の種類，程度，患者の年齢などで変動し得るが、通常、
本発明化合物の含量として、１日成人１人当たり約０．
５mg〜５００mg、好ましくは１mg〜２００mgが疾患の治
療に用いられる。

【００３１】

【実施例】以下に実施例をあげて本発明を更に詳しく説
明するが、これによって本発明が限定されるものではな
い。なお、培地に於けるパーセント（％）は、特に断り
のない限り、重量／容量パーセントを表示する。その他
のパーセント（％）は、特記しない限り容量／容量パー
セントを示す。また、実施例中の略号は、次のような意
義を有する。ｓ：シングレット，ｂｒ：ブロード，ｄ：ダブレット，
ｄｄ：ダブルダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クワ
ルテット，ｍ：マルチプレット，Ｊ：カップリング定
数，ＤＭＳＯ−ｄ₆：重メチルスルホキシド実施例１ポテト・デキストローズ・ブロス（ディフコ社製、米
国）２４ｇ、寒天２０ｇと水１リットルから成る斜面培
地上で、２８℃で、７日間培養したアスペルギルステ
レウスＦＬ−２９６９４株を２％ブドウ糖、３％麦芽
糖、０．７５％生大豆粉、０．５％コーン・スティープ
・リカー（ＣＳＬ）、０．２５％ペプトン、０．１５％
酵母エキス、０．１５％塩化ナトリウムを含む５００ml
の種培地（ｐＨ６．０）に接種し、２リットル容坂口フ
ラスコ中で、２８℃、４８時間、往復振とう機上で培養
し、種培養を得た。得られた種培養液１リットル容を２
００リットル容ステンレスタンク内の１２０リットルの
１．５％グリセロール、３．５％麦芽糖、２．０％生大
豆粉、１．０％ＣＳＬ、０．５％炭酸カルシウム、０．
０５％アクトコール（武田薬品工業社製）、０．０２％
シリコンを含む主発酵培地（ｐＨ７．０）に移植し、２
４℃、通気量・１２０リットル／分、撹拌・１２０回転
／分、内圧・１kg／cm²の条件で、５日間培養した。

【００３２】実施例２培養液（９５リットル）をｐＨ２．５に調製後、酢酸エ
チル（５０リットル）を加え、３０分撹拌後、ラジオラ
イト６００（昭和化学工業社製）を用いて濾過した。酢
酸エチル層（４５リットル）は２％（重量）炭酸水素ナ
トリウム水溶液（２０リットル×２）にて抽出した。Ｔ
ＡＮ−１６６６Ａ（化合物１）を含む酢酸エチル層は、
水洗（２０リットル×２）後、濃縮し粗物質（１２．３
ｇ）を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（５
００ml，キーゼルゲル６０，７０−２３０メッシュ，エ
ー・メルク社製，独）に付し、ヘキサン中にアセトンを
順次添加した溶出液にて展開し、４０％アセトン溶出画
分より粗粉末（６．２０ｇ）を得た。さらに、シリカゲ
ルクロマトグラフィー（３００ml）に付し、トルエン中
に酢酸エチルを順次添加した溶出液で展開し、４０％酢
酸エチル溶出画分より化合物１の粗物質（１．７５ｇ）
を得た。これを分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣＰack
S−363 I−15）に付し、溶離液（５５％アセトニトリル
／０．０２Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．３，流速：１５ml／
min）で分画し、保持時間３２分から４５分のピークを
集め、アセトニトリルを除去後、酢酸エチル（１００ml
×２）で抽出した。酢酸エチル層は、水（７０ml×２）
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮後、化合
物１（１．３５ｇ）を白色粉末として得た。ＴＡＮ−１
６６６Ｂ（化合物２）を含む炭酸水素ナトリウム層（４
３リットル）は、ｐＨ６．５に調整後、４．５リットル
にまで濃縮後、ダイヤイオンＨＰ−２０（５００ml，三
菱化成工業社製）のカラムクロマトグラフィーに付し、
水（２．０リットル），５０％メタノール水（２．０リ
ットル）で洗浄後、７０％メタノール／０．０２Ｎアン
モニア水（２．５リットル）で溶出した。メタノールお
よびアンモニアを濃縮除去し、ｐＨ３．０に調整後酢酸
エチル（３００ml×２）にて抽出、酢酸エチル層を水
（２００ml×２）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥、濃縮し粗物質（５．４０ｇ）を得た。さらに、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（３００ml）に付
し、ジクロロエタン中にメタノールを順次添加した溶出
液で展開し、５％メタノール溶出画分及び２０％メタノ
ール溶出画分より化合物２の粗物質（２．４２ｇ）を得
た。これを、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣＰack S
−363 I−15）に付し、溶離液（３５％アセトニトリル
／０．０２Ｍリン酸緩衝液ｐＨ６．３，流速：１５ml／
min）で分画し、保持時間１６．０分から２８．０分の
ピークを集め、アセトニトリルを除去、ｐＨ３．０に調
整後、酢酸エチル（１００ml×２）にて抽出した。酢酸
エチル層は、水（７０ml×２）で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで脱水し、濃縮後、残渣を酢酸エチルから結晶化
し、化合物２（１．１６ｇ）を無色結晶として得た。

【００３３】実施例３化合物２（３００mg）を酢酸エチル（１００ml），メタ
ノール（２０ml）の混合溶媒に溶解し、ジアゾメタン
（エーテル溶液）を溶媒が黄色になるまで加えた。原料
である化合物２が完全に消失している事を確認した後、
反応液を濃縮し、残渣をメタノールから結晶化し、化合
物５（２７１mg）を無色結晶として得た。その物性は次
のとおりであった。元素分析：C₃₁H₃₃N₃O₅として（％）計算値：C; 70.57, H; 6.30, N; 7.96 実測値：C; 70.32, H; 6.29, N; 8.14 ＩＲνmax(KBr,cm^-1)：3280, 1740, 1650, 1620, 1550¹ ＨＮＭＲδppm（300MHz, DMSO-d₆中）：0.97(3H,d,J
=7.0Hz), 2.51(1H,m), 2.79(1H,dd,J=3.7,13.6Hz),2.91
(1H,dd, J=9.8,13.6Hz), 3.10(1H,dd,J=5.2,13.6Hz),
3.64(3H,s),4.40(1H,quintet,J=7.2Hz), 4.53(2H,m),
6.73(1H,d,J=15.8Hz),7.08-7.54(16H,m), 8.20(1H,d,J=
7.3Hz), 8.24(1H,d,J=8.7Hz),8.58(1H,d,J=8.2Hz)¹³ ＣＮＭＲδppm（75MHz, DMSO-d₆中）：１８．２
（ｑ），３６．９（ｔ），３７．６（ｔ），４
８．２（ｄ），５１．９（ｑ），５３．３（ｄ），
５３．４（ｄ），１２１．８（ｄ），１２６．１
（ｄ），１２６．５（ｄ），１２７．４（ｄ），
１２７．４（ｄ），１２７．８（ｄ），１２７．８
（ｄ），１２８．１（ｄ），１２８．１（ｄ），１
２８．８（ｄ），１２８．８（ｄ），１２９．１
（ｄ），１２９．１（ｄ），１２９．１（ｄ），１
２９．１（ｄ），１２９．３（ｄ），１３４．８
（ｓ），１３７．０（ｓ），１３７．６（ｓ），
１３８．９（ｄ），１６４．５（ｓ），１７０．８
（ｓ），１７１．８（ｓ），１７１．９（ｓ）

【００３４】実施例４化合物５（１３７ｍｇ）を２Ｍアンモニア／メタノール
溶液（１００ml）に溶解し、室温にて一夜放置した。反
応液を濃縮乾固し、化合物８（８２．６mg）を白色粉末
として得た。元素分析：C₃₀H₃₂N₄O₄・1/4H₂Oとして（％）計算値：C; 69.68, H; 6.34, N; 10.84 実測値：C; 69.74, H; 6.23, N; 10.81 ＩＲνmax(KBr,cm^-1)：3440, 3290, 1680, 1640, 1610,
1540¹ ＨＮＭＲδppm（300MHz, DMSO-d₆中）：1.00(3H,d,J
=7.0Hz), 2.52(1H,m), 2.79(1H,dd,J=3.7,13.6Hz),2.82
(1H,dd,J=10.9,13.5Hz), 3.07(1H,dd,J=4.1,13.5Hz),4.
36(1H,quintet,J=7.2Hz), 4.47(2H,m), 6.75(1H,d,J=1
5.8Hz),7.03-7.56(18H,m), 8.20(1H,d,J=8.6Hz), 8.30
(1H,d,J=7.2Hz),8.37(1H,d,J=8.7Hz)¹³ ＣＮＭＲδppm（75MHz, DMSO-d₆中）：18.1(q), 3
7.4(t), 37.6(t), 48.5(d), 53.6(d), 54.0(d), 121.8
(d),126.0(d), 126.1(d), 127.4(d), 127.4(d), 127.7
(d), 127.7(d), 127.9(d),127.9(d), 128.8(d), 128.8
(d), 129.1(d), 129.1(d), 129.2(d), 129.2(d),129.3
(d), 134.8(s), 137.7(s), 138.0(s), 138.9(d), 164.6
(s), 170.5(s),171.9(s), 173.0(s)

【００３５】実施例５化合物２（１００mg）をＤＭＦ（５．０ml）に溶解し、
炭酸カリウム（２９．６mg，１．１当量），ヨードエタ
ン（１８．７μl，１．２当量）を加え、室温にて２０
時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０ml）を加えた
後、２％（重量）炭酸水素ナトリウム水溶液（２０m
l），水（２０ml×３）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで脱水し、濃縮後、化合物６（８１mg）を白色粉末と
して得た。元素分析：（％）（C₃₂H₃₅N₃O₅として）計算値：C; 70.96, H; 6.51, N; 7.76 実測値：C; 70.78, H; 6.61, N; 7.70 ＩＲνmax(KBr,cm^-1)：3280, 1730, 1640, 1620, 1550¹ ＨＮＭＲδppm（300MHz, DMSO-d₆中）：0.97(3H,d,J
=7.0Hz), 1.14(3H,t,J=7.1Hz), 2.52(1H,m),2.79(1H,d
d,J=3.8,13.5Hz), 2.91(1H,dd,J=9.6,13.6Hz),3.07(1H,
dd,J=5.6,13.6Hz), 4.08(2H,q,J=7.1Hz),4.39(1H,quint
et,J=7.2Hz), 4.51(2H,m), 6.72(1H,d,J=15.8Hz),7.09-
7.54(16H,m), 8.21(1H,d,J=7.6Hz), 8.24(1H,d,J=9.1H
z),8.55(1H,d, J=8.0Hz)¹³ ＣＮＭＲδppm（75MHz, DMSO-d₆中）：13.9(q), 1
8.2(q), 37.0(t), 37.6(t), 48.2(d), 53.3(d), 53.5
(d),60.5(t), 121.8(d), 126.1(d), 126.4(d), 127.4
(d), 127.4(d), 127.7(d),127.7(d), 128.1(d), 128.1
(d), 128.8(d), 128.8(d), 129.1(d), 129.1(d),129.1
(d), 129.1(d), 129.3(d), 134.8(s), 137.0(s), 137.8
(s), 138.9(d),164.4(s), 170.8(s), 171.3(s), 171.9
(s) 上記方法と同様にして、化合物２（１００mg），臭化ベ
ンジル（５７．６μl，１．２当量）から化合物７（９
７．１mg）を得た。元素分析：C₃₇H₃₇N₃O₅として（％）計算値：C; 73.61, H; 6.18, N; 6.96 実測値：C; 73.51, H; 6.23, N; 6.95 ＩＲνmax(KBr,cm^-1)：3280, 1730, 1650, 1620, 1550¹ ＨＮＭＲδppm（300MHz, DMSO-d₆中）：0.97(3H,d,J
=7.0Hz), 2.50(1H,m), 2.77(1H,dd,J=3.6,13.6Hz),2.94
(1H,dd,J=9.6,13.6Hz), 3.12(1H,dd,J=5.5,13.6Hz),4.4
1(1H,quintet,J=7.2Hz), 4.55(2H,m), 5.12(2H,d,J=1.5
Hz),6.73(1H,d,J=15.8Hz), 7.08-7.53(21H,m), 8.23(1
H,d,J=7.2Hz),8.26(1H,d,J=8.7Hz), 8.64(1H,d,J=8.1H
z)¹³ ＣＮＭＲδppm（75MHz, DMSO-d₆中）：18.3(q), 3
6.9(t), 37.7(t), 48.2(d), 53.3(d), 53.6(d), 66.0
(t),121.8(d), 126.1(d), 126.5(d), 127.4(d), 127.4
(d), 127.7(d), 127.7(d),127.7(d), 127.8(d), 127.8
(d), 127.9(d), 128.1(d), 128.1(d), 128.3(d),128.3
(d), 128.3(d), 128.8(d), 128.8(d), 129.1(d), 129.1
(d), 129.4(d),134.8(s), 135.6(s), 136.9(s), 137.5
(s), 138.9(d), 164.4(s), 170.9(s),171.2(s), 171.9
(s)

【００３６】実施例６化合物２（１００mg）をジクロロメタン（１０ml）に懸
濁させ、ベンジルアミン（２５．６μl，１．２当
量），ＨＯＢＴ(無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル(1-hydroxybenzotriazole anhydrous))（同仁化学研
究所製）（３１．６mg，１．２当量），ＷＳＣ(塩酸１
−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カルボ
ジイミド)(1-Ethyl-3-(3-dimethyl aminopropyl)-carbo
diimide hydrochloride)（同仁化学研究所製）（４４．
９mg，１．２当量），トリエチルアミン（３２．４μ
l，１．２当量）を加え、０℃で１時間撹拌した後、さ
らに室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５
０ml）を加えた後、２％（重量）炭酸水素ナトリウム水
（２０ml），水（２０ml×３）にて洗浄後、酢酸エチル
層を濃縮し、化合物１０（１００mg）を白色粉末として
得た。元素分析：C₃₇H₃₈N₄O₄・1/2H₂Oとして（％）計算値：C; 72.65, H; 6.43, N; 9.16 実測値：C; 72.65, H; 6.39, N; 9.14 ＩＲνmax(KBr,cm^-1)：3280, 1640, 1620, 1540¹ ＨＮＭＲδppm（300MHz, DMSO-d₆中）：0.98(3H,d,J
=7.0Hz), 2.50(1H,m), 2.75(1H,dd,J=3.8,13.4Hz),2.83
(1H,dd, J=10.3,13.5Hz), 3.05(1H,dd,J=4.6,13.4Hz),
4.29(2H,br t,J=4.9Hz), 4.38(1H,quintet,J=7.1Hz),
4.55(2H,m),6.71(1H,d,J=15.8Hz), 7.03-7.54(21H,m),
8.16(1H,d,J=8.5Hz),8.22(1H,d,J=7.5Hz), 8.49(1H,d,J
=8.6Hz), 8.54(1H,t,J=5.9Hz)¹³ ＣＮＭＲδppm（75MHz, DMSO-d₆中）：18.3(q), 3
7.6(t), 37.9(t), 41.9(t), 48.2(d), 53.5(d), 54.1
(d),121.8(d), 126.0(d), 126.2(d), 126.6(d), 126.9
(d), 126.9(d), 127.4(d),127.4(d), 127.7(d), 127.7
(d), 127.9(d), 127.9(d), 128.1(d), 128.1(d),128.8
(d), 128.8(d), 129.2(d), 129.2(d), 129.2(d), 129.2
(d), 129.3(d),134.8(s), 137.6(s), 137.7(s), 138.8
(s), 138.9(d), 164.4(s), 170.6(s),170.8(s), 171.9
(s)

【００３７】実施例７化合物２（３００mg）をジクロロメタン（３０ml）に懸
濁させ、エチルアミン塩酸塩（５７．３mg，１．２当
量），ＨＯＢＴ(無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（1-hydroxybenzotriazole anhydrous)）（同仁化学
研究所製）（９４．８mg，１．２当量），ＷＳＣ(塩酸
１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)−カル
ボジイミド)(1-Ethyl-3-(3-dimethyl aminopropyl)-car
bodiimide hydrochloride)（同仁化学研究所製）（１３
５mg，１．２当量），トリエチルアミン（１６２μl，
２．０当量）を加え、０℃で１時間撹拌した後、さらに
室温で１６時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（５０m
l）を加えた後、２％（重量）炭酸水素ナトリウム水
（２０ml），水（２０ml）にて洗浄後、酢酸エチル層を
濃縮し、化合物９（３４０mg）を白色粉末として得た。元素分析：C₃₂H₃₆N₄O₄・1/2H₂Oとして（％）計算値：C; 69.92, H; 6.79, N; 10.19 実測値：C; 69.81, H; 6.69, N; 10.19 ＩＲνmax(KBr,cm^-1)：3270, 1640, 1620, 1540¹ ＨＮＭＲδppm（300MHz, DMSO-d₆中）：0.97(3H,d,J
=6.9Hz), 0.99(3H,t,J=7.1Hz), 2.47(1H,dd,J=10.2,13.
6Hz),2.72(1H,dd,J=3.5,13.6Hz), 2.77(1H,dd,J=10.3,1
3.6Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,13.7Hz), 3.08(2H,m), 4.38
(1H,quintet,J=7.2Hz),4.48(2H,m), 6.71(1H,d,J=15.8H
z), 7.04-7.55(16H,m),7.98(1H,t,J=5.4Hz), 8.15(1H,
d,J=8.6Hz), 8.20(1H,d,J=7.6Hz),8.42(1H,d,J=8.7Hz)¹³ ＣＮＭＲδppm（75MHz, DMSO-d₆中）：14.4(q), 1
8.3(q), 33.3(t), 37.5(t), 38.0(t), 48.2(d), 53.6
(d),54.0(d), 121.9(d), 126.0(d), 126.1(d), 127.4
(d), 127.4(d), 127.7(d),127.7(d), 127.9(d), 127.9
(d), 128.8(d), 128.8(d), 129.2(d), 129.2(d),129.2
(d), 129.2(d), 129.3(d), 134.8(s), 137.6(s), 137.8
(s), 138.8(d),164.4(s), 170.4(s), 170.5(s), 172.0
(s)

【００３８】実施例８化合物２（１００mg）をジクロロメタン（３．０ml）に
懸濁させ、ＷＳＣ(塩酸１−エチル−３−(３−ジメチル
アミノプロピル)−カルボジイミド)(1-Ethyl-3-(3-dime
thyl aminopropyl)-carbodiimide hydrochloride)（同
仁化学研究所製）（４５．７mg，１．２当量），ＨＯＢ
Ｔ(無水１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（1-hydroxy
benzotriazole anhydrous)）（同仁化学研究所製）（３
２．２mg，１．２当量），Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンジ
アミン（２８μl，１．１当量）を加え、室温にて１６
時間撹拌した。反応液にヘキサン（３．０ml）酢酸エチ
ル（７．０ml）を加えた後、１０％（重量）塩化アンモ
ニウム水溶液（１０ml×２）で抽出した。塩化アンモニ
ウム層は、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８．３に調整
した後、酢酸エチル（１０ml×２），５％イソプロピル
アルコール／酢酸エチル（１０ml）でそれぞれ抽出し
た。有機層を合わせ、２％（重量）炭酸水素ナトリウ
ム，飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。
有機層を濃縮乾固して、化合物１１（９４mg）を白色粉
末として得た。元素分析：C₃₅H₄₃N₅O₄・1/4H₂Oとして（％）計算値：C; 69.80, H; 7.28, N; 11.62 実測値：C; 69.58, H; 7.30, N; 11.81 ＩＲνmax(KBr,cm^-1)：3280, 1640, 1620, 1540¹ ＨＮＭＲδppm（300MHz, DMSO-d₆中）：0.99(3H,d,J
=7.0Hz), 1.50(2H,quintet,J=7.1Hz), 2.10(6H,s),2.18
(2H,t,J=7.0Hz), 2.51(1H,m), 2.75(1H,dd,J=3.5,13.3H
z),2.79(1H,dd,J=10.2,13.7Hz), 3.01(1H,dd,J=5.7,13.
5Hz), 3.07(2H,m),4.38(1H,quintet,J=7.2Hz), 4.47(1
H,m), 4.50(1H,m),6.72(1H,d,J=15.8Hz), 7.02-7.58(16
H,m), 7.96(1H,t,J=5.5Hz),8.16(1H,d,J=8.5Hz), 8.20
(1H,d,J=7.5Hz), 8.39(1H,d,J=8.5Hz)¹³ ＣＮＭＲδppm（75MHz, DMSO-d₆中）：18.3(q), 2
6.7(t), 36.8(t), 37.5(t), 37.9(t), 44.9(q), 44.9
(q),48.3(d), 53.6(d), 54.1(d), 56.4(t), 121.9(d),
126.0(d), 126.2(d),127.4(d), 127.4(d), 127.7(d), 1
27.7(d), 127.9(d), 127.9(d), 128.8(d),128.8(d), 12
9.2(d), 129.2(d), 129.2(d), 129.2(d), 129.3(d), 13
4.8(s),137.6(s), 137.8(s), 138.8(d), 164.5(s), 17
0.6(s), 170.6(s), 172.0(s) 上記方法と同様にして、化合物２（１００mg），Ｎ−メ
チルピペラジン（２４μl，１．１当量）から化合物１
２（６１mg）を白色粉末として得た。元素分析：C₃₅H₄₁N₅O₄・1/4H₂Oとして（％）計算値：C; 70.04, H; 6.97, N; 11.66 実測値：C; 69.84, H; 6.98, N; 11.82 ＩＲνmax(KBr,cm^-1)：3430, 3300, 1650, 1630, 1540¹ ＨＮＭＲδppm（300MHz, DMSO-d₆中）：0.97(3H,d,J
=7.0Hz), 1.96(1H,m), 2.08(3H,s), 2.18(3H,m), 2.52
(1H,m),2.76(1H,m), 2.78(1H,m), 2.95(1H,dd,J=6.2,1
3.3Hz), 3.44(4H,brs),4.40(1H,quintet,J=7.1Hz), 4.5
3(1H,td,J=8.7,3.4Hz),4.95(1H,q,J=6.8Hz), 6.72(1H,
d,J=15.8Hz), 7.12-7.54(16H,m),8.17(1H,d,J=6.8Hz),
8.21(1H,d,J=8.9Hz), 8.57(1H,d,J=8.5Hz)¹³ ＣＮＭＲδppm（75MHz, DMSO-d₆中）：18.3(q), 3
7.7(t), 37.8(t), 41.3(t), 44.8(t), 45.4(q), 48.2
(d),49.4(t), 53.5(t), 54.0(d), 54.3(d), 121.9(d),
126.0(d), 126.3(d),127.4(d), 127.4(d), 127.7(d), 1
27.7(d), 128.0(d), 128.0(d), 128.8(d),128.8(d), 12
9.2(d), 129.2(d), 129.3(d), 129.4(d), 129.4(d), 13
4.9(s),137.3(s), 137.7(s), 138.9(d), 164.4(s), 16
8.9(s), 170.3(s), 171.8(s)

【００３９】製剤例実施例７で得られた化合物９（５０ｍｇ）を内容積１２
ｍｌの無菌バイアルに充填後封栓を行った。

【００４０】

【発明の効果】本発明によれば、タキキニン拮抗作用を
有する、タキキニン介在性疾患の治療または予防に有効
な新規化合物が提供される。

【図面の簡単な説明】

【図１】ＴＡＮ−１６６６Ａの¹³ＣＮＭＲスペクトル

【図２】ＴＡＮ−１６６６Ｂの¹³ＣＮＭＲスペクトル

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ₁は水素を、Ｒ₂は水酸基，置換されていても
よい炭化水素オキシ基，置換されていてもよいアミノ基
またはＲ₁と一緒になって結合手を示す〕で表される化
合物またはその塩。
【請求項２】Ｒ₁が水素およびＲ₂がアルキルアミノ基で
ある請求項１記載の化合物。
【請求項３】アルキルアミノ基がエチルアミノ基である
請求項２記載の化合物。
【請求項４】アスペルギルス属に属し、式【化２】で表される化合物ＴＡＮ−１６６６Ａまたは式【化３】で表される化合物ＴＡＮ−１６６６Ｂを生産する能力を
有する微生物を培地に培養し、培養物中に該化合物を生
成蓄積せしめ、これを採取することを特徴とする化合物
ＴＡＮ−１６６６ＡまたはＢまたはその塩の製造法。
【請求項５】請求項１記載の化合物を含有してなるタキ
キニン拮抗剤。