JPH06206905A - シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
シクロデキストリン誘導体及びその製造方法Info
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- JPH06206905A JPH06206905A JP1701493A JP1701493A JPH06206905A JP H06206905 A JPH06206905 A JP H06206905A JP 1701493 A JP1701493 A JP 1701493A JP 1701493 A JP1701493 A JP 1701493A JP H06206905 A JPH06206905 A JP H06206905A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ２位又は３位のすべての水酸基をアミノ基に
置換せしめたシクロデキストリン誘導体、２位，３位及
び６位のいずれか２つの位置の水酸基をすべてアミノ基
に置換せしめたシクロデキストリン誘導体及びこれらの
誘導体の製造方法を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］〜［Ｖ］のいずれかで表わされ
るシクロデキストリン誘導体及びその製造方法。 【化６】
置換せしめたシクロデキストリン誘導体、２位，３位及
び６位のいずれか２つの位置の水酸基をすべてアミノ基
に置換せしめたシクロデキストリン誘導体及びこれらの
誘導体の製造方法を提供する。 【構成】 下記式［Ｉ］〜［Ｖ］のいずれかで表わされ
るシクロデキストリン誘導体及びその製造方法。 【化６】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なシクロデキストリ
ン誘導体及びその製造方法に関するものである。
ン誘導体及びその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】シクロデキストリンは分子内に疎水性の
空洞を有し、外側は親水性で水中油型ミセルに似た機能
を示す化合物である。このようなシクロデキストリンは
その空洞径に応じて疎水性のゲスト分子を取り込み水溶
液中で複合体を形成し、調製法によっては固体の包接化
合物を単離することもできる。この立体選択的な相互作
用によりゲスト分子の物理化学的性質を微妙に変化させ
ることができるため、製剤等への有効利用が期待でき、
各方面で種々に利用され、またその利用が図られている
化合物である。
空洞を有し、外側は親水性で水中油型ミセルに似た機能
を示す化合物である。このようなシクロデキストリンは
その空洞径に応じて疎水性のゲスト分子を取り込み水溶
液中で複合体を形成し、調製法によっては固体の包接化
合物を単離することもできる。この立体選択的な相互作
用によりゲスト分子の物理化学的性質を微妙に変化させ
ることができるため、製剤等への有効利用が期待でき、
各方面で種々に利用され、またその利用が図られている
化合物である。
【０００３】特にシクロデキストリンの２，３又は６位
の水酸基を部分的に残してなるか又は他の置換基に置換
せしめたシクロデキストリン誘導体の場合は、その水酸
基又は他の置換基との相互作用により包接能が大幅に変
化するため、ゲスト分子の種類、その物性等を大きく変
化させうることが期待できる。
の水酸基を部分的に残してなるか又は他の置換基に置換
せしめたシクロデキストリン誘導体の場合は、その水酸
基又は他の置換基との相互作用により包接能が大幅に変
化するため、ゲスト分子の種類、その物性等を大きく変
化させうることが期待できる。
【０００４】例えば、Bull. Chem. Soc. Jpn., 50 1567
-1571 (1977)又はHelv. Chim. Acta.,61 2190-2218 (19
78) には、シクロデキストリンの６位にアミノ基を有す
るものが記載されている。
-1571 (1977)又はHelv. Chim. Acta.,61 2190-2218 (19
78) には、シクロデキストリンの６位にアミノ基を有す
るものが記載されている。
【０００５】このようなシクロデキストリン誘導体に用
いられる中間物質の合成については、J. Carbohydr. Ch
em.,7 293-308 (1988) ; Carbohydr. Res., 187 203-22
1 (1989) ; Carbohydr. Res., 192 366-369 (1989)等の
論文に詳細に記載されている。また、Tetrahedron Let
t. 32 3997〜3998 (1991) にはシクロデキストリンの
２位にトシル基を導入する技術が記載されている。
いられる中間物質の合成については、J. Carbohydr. Ch
em.,7 293-308 (1988) ; Carbohydr. Res., 187 203-22
1 (1989) ; Carbohydr. Res., 192 366-369 (1989)等の
論文に詳細に記載されている。また、Tetrahedron Let
t. 32 3997〜3998 (1991) にはシクロデキストリンの
２位にトシル基を導入する技術が記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、実際シ
クロデキストリンが種々の物質を包接すると考えられる
のは６位の水酸基の側よりも空洞径の広い２位又は３位
の水酸基の側であるが、これらをアミノ基に置換した化
合物についてはChem. Lett., 553-556 (1988) に３位の
水酸基の１つをアミノ基に置換したものが記載されるの
みであり、これ以外の化合物、特に、２位の水酸基のす
べて、３位の水酸基のすべて又は６位の水酸基のすべて
をアミノ基に置換した化合物については上記文献も含め
全く報告はない。従って、このような化合物の場合更に
水酸基又はアミノ基との相互作用が変化するため包接現
象の顕著な変化が予想される。
クロデキストリンが種々の物質を包接すると考えられる
のは６位の水酸基の側よりも空洞径の広い２位又は３位
の水酸基の側であるが、これらをアミノ基に置換した化
合物についてはChem. Lett., 553-556 (1988) に３位の
水酸基の１つをアミノ基に置換したものが記載されるの
みであり、これ以外の化合物、特に、２位の水酸基のす
べて、３位の水酸基のすべて又は６位の水酸基のすべて
をアミノ基に置換した化合物については上記文献も含め
全く報告はない。従って、このような化合物の場合更に
水酸基又はアミノ基との相互作用が変化するため包接現
象の顕著な変化が予想される。
【０００７】すなわち本発明の目的は、２位又は３位の
各々のすべての水酸基をアミノ基に置換せしめたシクロ
デキストリン誘導体、２位，３位及び６位のいずれか２
つの位置の水酸基をすべてアミノ基に置換せしめたシク
ロデキストリン誘導体及びこれらの誘導体の製造方法を
提供することにある。
各々のすべての水酸基をアミノ基に置換せしめたシクロ
デキストリン誘導体、２位，３位及び６位のいずれか２
つの位置の水酸基をすべてアミノ基に置換せしめたシク
ロデキストリン誘導体及びこれらの誘導体の製造方法を
提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明の上記目的は、下
記式［Ｉ］〜［Ｖ］のいずれかで表わされるシクロデキ
ストリン誘導体を提供することにより達成される。
記式［Ｉ］〜［Ｖ］のいずれかで表わされるシクロデキ
ストリン誘導体を提供することにより達成される。
【０００９】
【化２】
【００１０】また、本発明の上記目的は、（１）（６−
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）シクロデキストリン
の２位の水酸基をトシル化し、次いでアジド基に置換し
た後還元せしめることを特徴とするシクロデキストリン
誘導体の製造方法、（２）２位の水酸基を保護基にて保
護した（６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）シクロ
デキストリン又は（２，６−ジ−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル）シクロデキストリンをメタンスルホニルク
ロリドと反応させ３位をメタンスルホニル化した後、ア
ジド基に置換し、次いで還元せしめることを特徴とする
シクロデキストリン誘導体の製造方法、（３）（６−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル）シクロデキストリンの
２位の水酸基をトシル化した後にアジド基に置換し、次
いでメタンスルホニルクロリドと反応させ３位をメタン
スルホニル化した後、更に３位をアジド基に置換し、そ
の後に還元せしめることを特徴とするシクロデキストリ
ン誘導体の製造方法、（４）２位の水酸基を保護基にて
保護した（６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）シク
ロデキストリンをメタンスルホニルクロリドと反応させ
３位をメタンスルホニル化した後、アジド基に置換し、
次いで脱シリル化した後、６位の水酸基をハロゲン化
し、そのハロゲンをアジド基で置換し、その後に還元せ
しめることを特徴とするシクロデキストリン誘導体の製
造方法、又は（５）（２，６−ジ−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル）シクロデキストリンの３位の水酸基を保
護基にて保護した後脱シリル化し、６位の水酸基をハロ
ゲン化し、更に２位の水酸基をトシル化した後に、２位
及び６位のトシル基及びハロゲンをアジド基で置換し、
その後に還元せしめることを特徴とするシクロデキスト
リン誘導体の製造方法、により達成される。
Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）シクロデキストリン
の２位の水酸基をトシル化し、次いでアジド基に置換し
た後還元せしめることを特徴とするシクロデキストリン
誘導体の製造方法、（２）２位の水酸基を保護基にて保
護した（６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）シクロ
デキストリン又は（２，６−ジ−Ｏ−tert−ブチルジメ
チルシリル）シクロデキストリンをメタンスルホニルク
ロリドと反応させ３位をメタンスルホニル化した後、ア
ジド基に置換し、次いで還元せしめることを特徴とする
シクロデキストリン誘導体の製造方法、（３）（６−Ｏ
−tert−ブチルジメチルシリル）シクロデキストリンの
２位の水酸基をトシル化した後にアジド基に置換し、次
いでメタンスルホニルクロリドと反応させ３位をメタン
スルホニル化した後、更に３位をアジド基に置換し、そ
の後に還元せしめることを特徴とするシクロデキストリ
ン誘導体の製造方法、（４）２位の水酸基を保護基にて
保護した（６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）シク
ロデキストリンをメタンスルホニルクロリドと反応させ
３位をメタンスルホニル化した後、アジド基に置換し、
次いで脱シリル化した後、６位の水酸基をハロゲン化
し、そのハロゲンをアジド基で置換し、その後に還元せ
しめることを特徴とするシクロデキストリン誘導体の製
造方法、又は（５）（２，６−ジ−Ｏ−tert−ブチルジ
メチルシリル）シクロデキストリンの３位の水酸基を保
護基にて保護した後脱シリル化し、６位の水酸基をハロ
ゲン化し、更に２位の水酸基をトシル化した後に、２位
及び６位のトシル基及びハロゲンをアジド基で置換し、
その後に還元せしめることを特徴とするシクロデキスト
リン誘導体の製造方法、により達成される。
【００１１】以下に本発明を更に具体的に説明する。
【００１２】本発明において、シクロデキストリンはｎ
が６のものをα−シクロデキストリン、ｎが７のものを
β−シクロデキストリン、ｎが８のものをγ−シクロデ
キストリンという。
が６のものをα−シクロデキストリン、ｎが７のものを
β−シクロデキストリン、ｎが８のものをγ−シクロデ
キストリンという。
【００１３】以下に、式［Ｉ］又は［II］で表わされる
本発明のシクロデキストリン誘導体の具体的反応例を示
す。但し以下場合によりシクロデキストリンをＣＤと略
記する。
本発明のシクロデキストリン誘導体の具体的反応例を示
す。但し以下場合によりシクロデキストリンをＣＤと略
記する。
【００１４】
【化３】
【００１５】上記反応例は具体的には以下のような反応
により行なわれる。 反応［１］ β−ＣＤ（ｎ＝７）を脱水ピリジン中に溶解し窒素雰囲
気下０〜５℃に冷却する。次いで脱水ピリジンに溶解し
た tＢＤＭＳｉＣｌを滴下し、滴下終了後０〜５℃で１
時間、室温で12時間攪拌する。反応終了後大量の水より
再沈殿を行ない、沈殿を濾別、よく水洗し乾燥する。そ
の後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、得られた［Ａ］はエタノールより３回再結晶を行な
う。（収率：約80％）
により行なわれる。 反応［１］ β−ＣＤ（ｎ＝７）を脱水ピリジン中に溶解し窒素雰囲
気下０〜５℃に冷却する。次いで脱水ピリジンに溶解し
た tＢＤＭＳｉＣｌを滴下し、滴下終了後０〜５℃で１
時間、室温で12時間攪拌する。反応終了後大量の水より
再沈殿を行ない、沈殿を濾別、よく水洗し乾燥する。そ
の後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製
し、得られた［Ａ］はエタノールより３回再結晶を行な
う。（収率：約80％）
【００１６】反応［２］ ［Ａ］を脱水ピリジンに溶解しさらにその系にジメチル
アミノピリジンを加える。次いで窒素雰囲気下０〜５℃
でピリジンに溶解したｐ−トルエンスルホン酸クロリド
を滴下し、滴下終了後０〜５℃で１時間、室温で２時
間、そしてゆっくりと加温し50〜60℃で８時間反応させ
る。反応終了後減圧下ピリジンを留去し、残渣は大量の
水より再沈殿を行ない、沈殿物は集めてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｂ］を得る。（収
率：約60％）
アミノピリジンを加える。次いで窒素雰囲気下０〜５℃
でピリジンに溶解したｐ−トルエンスルホン酸クロリド
を滴下し、滴下終了後０〜５℃で１時間、室温で２時
間、そしてゆっくりと加温し50〜60℃で８時間反応させ
る。反応終了後減圧下ピリジンを留去し、残渣は大量の
水より再沈殿を行ない、沈殿物は集めてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｂ］を得る。（収
率：約60％）
【００１７】反応［３］ ［Ｂ］を脱水ＤＭＦに溶解しその系にＮａＮ3 を添加す
る。添加後80〜90℃で24時間攪拌する。反応終了後ＤＭ
Ｆを減圧下一部留去し、残りを大量の水より再沈殿を行
ない、沈殿物はよく水洗し乾燥、そしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｃ］を得る。（収
率：約85％）
る。添加後80〜90℃で24時間攪拌する。反応終了後ＤＭ
Ｆを減圧下一部留去し、残りを大量の水より再沈殿を行
ない、沈殿物はよく水洗し乾燥、そしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｃ］を得る。（収
率：約85％）
【００１８】反応［４］ ［Ｃ］をエタノール／ジオキサン混合溶媒に溶解し、次
いで少量の塩酸を添加する。その系にＰｔＯ2 を加え水
素添加を行なう（室温５kg／cm2 ）。水素圧の変化が無
くなったところで反応をやめ、反応終了後濾過、濾液を
濃縮し残渣にメタノールを加える。生じた結晶を集めて
よくメタノールで洗浄、減圧下乾燥することで［Ｄ］の
塩酸塩を得る。（収率：約80％）
いで少量の塩酸を添加する。その系にＰｔＯ2 を加え水
素添加を行なう（室温５kg／cm2 ）。水素圧の変化が無
くなったところで反応をやめ、反応終了後濾過、濾液を
濃縮し残渣にメタノールを加える。生じた結晶を集めて
よくメタノールで洗浄、減圧下乾燥することで［Ｄ］の
塩酸塩を得る。（収率：約80％）
【００１９】反応［５］ ［Ｄ］の塩酸塩をＴＨＦに溶解し、室温下で１Ｍ−（ｎ
−Ｃ4 Ｈ9 ）4 Ｎ+ Ｆ- のＴＨＦ溶液を加え、滴下終了
後ゆっくりと加温し還流下24時間反応させる。反応終了
後沈殿物を濾過、沈殿物を水に溶解し、大量のアセトン
より再沈殿する。沈殿物を集めてよく水洗し乾燥するこ
とで［Ｅ］の塩酸塩を得る。（収率：約80％）
−Ｃ4 Ｈ9 ）4 Ｎ+ Ｆ- のＴＨＦ溶液を加え、滴下終了
後ゆっくりと加温し還流下24時間反応させる。反応終了
後沈殿物を濾過、沈殿物を水に溶解し、大量のアセトン
より再沈殿する。沈殿物を集めてよく水洗し乾燥するこ
とで［Ｅ］の塩酸塩を得る。（収率：約80％）
【００２０】反応［６］ ［Ａ］を脱水ＤＭＦに溶解し窒素雰囲気下ＢａＯ，Ｂａ
（ＯＨ）2 ・８Ｈ2 Ｏを加え室温で１時間反応させる。
その系に室温で臭化ベンジルを滴下し、滴下終了後ヨウ
化ナトリウムを加え24時間反応させる。反応終了後メタ
ノールを加え沈殿物は濾別し濾液にＣＨ2 Ｃｌ2 を加
え、１Ｍ−Ｈ2 ＳＯ4 ，水の順で洗浄、有機層は乾燥後
減圧下濃縮する。残渣に少量のエタノールを加え、大量
の水より再沈殿する。沈殿物は乾燥後シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し［Ｆ］を得る。（収
率：約70％）
（ＯＨ）2 ・８Ｈ2 Ｏを加え室温で１時間反応させる。
その系に室温で臭化ベンジルを滴下し、滴下終了後ヨウ
化ナトリウムを加え24時間反応させる。反応終了後メタ
ノールを加え沈殿物は濾別し濾液にＣＨ2 Ｃｌ2 を加
え、１Ｍ−Ｈ2 ＳＯ4 ，水の順で洗浄、有機層は乾燥後
減圧下濃縮する。残渣に少量のエタノールを加え、大量
の水より再沈殿する。沈殿物は乾燥後シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製し［Ｆ］を得る。（収
率：約70％）
【００２１】反応［７］ ［Ｆ］を脱水ピリジンに溶解し、窒素雰囲気下−10℃に
冷却する。その系にピリジンに溶解したメタンスルホニ
ルクロリドをゆっくりと滴下し、滴下終了後０〜５℃で
24時間反応させる。反応終了後大量の氷水より再沈殿を
行ない沈殿物はクロロホルムに溶解しシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し［Ｇ］を得る。（収率：約80
％）
冷却する。その系にピリジンに溶解したメタンスルホニ
ルクロリドをゆっくりと滴下し、滴下終了後０〜５℃で
24時間反応させる。反応終了後大量の氷水より再沈殿を
行ない沈殿物はクロロホルムに溶解しシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製し［Ｇ］を得る。（収率：約80
％）
【００２２】反応［８］ ［Ｂ］にかえて［Ｇ］を用いた以外は反応［３］と同様
にして［Ｈ］を得る。（収率：約70％）
にして［Ｈ］を得る。（収率：約70％）
【００２３】反応［９］ ［Ｃ］にかえて［Ｈ］を用いた以外は反応［４］と同様
にして［Ｉ］の塩酸塩を得る。（収率：約80％）
にして［Ｉ］の塩酸塩を得る。（収率：約80％）
【００２４】反応［10］ ［Ｉ］をエタノール／酢酸＝２／１溶液に溶解し10％Ｐ
ｄ／Ｃを触媒として添加後水素添加を行なう（40℃，５
kg/cm2）。水素圧が変化しなくなったところで反応をや
め、Ｐｄ／Ｃを濾別、濾液を減圧下濃縮し、残渣にメタ
ノールを加える。生じた結晶を集めてよくメタノールで
洗浄、減圧下乾燥することで［Ｊ］の塩酸塩を得る。
（収率：約80％）
ｄ／Ｃを触媒として添加後水素添加を行なう（40℃，５
kg/cm2）。水素圧が変化しなくなったところで反応をや
め、Ｐｄ／Ｃを濾別、濾液を減圧下濃縮し、残渣にメタ
ノールを加える。生じた結晶を集めてよくメタノールで
洗浄、減圧下乾燥することで［Ｊ］の塩酸塩を得る。
（収率：約80％）
【００２５】反応［11］ ［Ｄ］にかえて［Ｊ］を用いた以外は反応［５］と同様
にして［Ｋ］の塩酸塩を得る。（収率：約70％）
にして［Ｋ］の塩酸塩を得る。（収率：約70％）
【００２６】反応［12］ β−ＣＤ（ｎ＝７）を脱水ＤＭＦに溶解し、室温でイミ
ダゾールを添加する。次いでアルゴン雰囲気下 tＢＤＭ
ＳｉＣｌを加え溶解させる。その系をゆっくり加熱し90
〜 100℃で24時間反応する。反応終了後放冷し、減圧下
ＤＭＦを留去し残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／水系より抽出しＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 層は１Ｍ−Ｈ2 ＳＯ4 ，水，ＮａＨＣＯ3 水
溶液で洗浄後乾燥する。ＣＨ2 Ｃｌ2 は減圧下濃縮し残
渣はＣＨ 2 Ｃｌ2 ／メタノール系より再結晶し精製する
ことで［Ｌ］を得る。（収率：約65％）
ダゾールを添加する。次いでアルゴン雰囲気下 tＢＤＭ
ＳｉＣｌを加え溶解させる。その系をゆっくり加熱し90
〜 100℃で24時間反応する。反応終了後放冷し、減圧下
ＤＭＦを留去し残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／水系より抽出しＣ
Ｈ2 Ｃｌ2 層は１Ｍ−Ｈ2 ＳＯ4 ，水，ＮａＨＣＯ3 水
溶液で洗浄後乾燥する。ＣＨ2 Ｃｌ2 は減圧下濃縮し残
渣はＣＨ 2 Ｃｌ2 ／メタノール系より再結晶し精製する
ことで［Ｌ］を得る。（収率：約65％）
【００２７】反応［13］ ［Ｌ］を脱水ＤＭＦ／ピリジン混合溶媒に溶解し窒素雰
囲気下−10℃に冷却する。その系にピリジンに溶解した
メタンスルホニルクロリドをゆっくりと滴下し滴下終了
後０〜５℃で24時間反応させる。反応終了後大量の氷水
より再沈殿を行ない沈殿物はクロロホルムに溶解しシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し［Ｍ］を
得る。（収率：約60％）
囲気下−10℃に冷却する。その系にピリジンに溶解した
メタンスルホニルクロリドをゆっくりと滴下し滴下終了
後０〜５℃で24時間反応させる。反応終了後大量の氷水
より再沈殿を行ない沈殿物はクロロホルムに溶解しシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し［Ｍ］を
得る。（収率：約60％）
【００２８】反応［14］ ［Ｂ］にかえて［Ｍ］を用いた以外は反応［３］と同様
にして［Ｎ］を得る。（収率：約75％）
にして［Ｎ］を得る。（収率：約75％）
【００２９】反応［15］ ［Ｃ］にかえて［Ｎ］を用いた以外は反応［４］と同様
にして［Ｏ］の塩酸塩を得る。（収率：約80％）
にして［Ｏ］の塩酸塩を得る。（収率：約80％）
【００３０】反応［16］ ［Ｄ］にかえて［Ｏ］を用いた以外は反応［５］と同様
にして［Ｋ］の塩酸塩を得る。（収率：約70％）
にして［Ｋ］の塩酸塩を得る。（収率：約70％）
【００３１】次に、式［III ］〜［Ｖ］のいずれかで表
わされる本発明のシクロデキストリン誘導体の具体的反
応例を示す。
わされる本発明のシクロデキストリン誘導体の具体的反
応例を示す。
【００３２】
【化４】
【００３３】
【化５】
【００３４】上記反応例は具体的には以下のような反応
により行なわれる。 反応［１］ β−ＣＤ（ｎ＝７）を脱水ピリジン中に溶解し窒素雰囲
気下０〜５℃に冷却する。次いで脱水ピリジンに溶解し
た tＢＤＭＳｉＣｌを滴下し、滴下終了後０〜５℃で１
時間、室温で12時間攪拌する。反応終了後大量の水より
再沈殿を行ない、沈殿を濾別よく水洗し乾燥する。その
後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し得
られた［Ａ］はエタノールより３回再結晶を行なう。
（収率：約80％）
により行なわれる。 反応［１］ β−ＣＤ（ｎ＝７）を脱水ピリジン中に溶解し窒素雰囲
気下０〜５℃に冷却する。次いで脱水ピリジンに溶解し
た tＢＤＭＳｉＣｌを滴下し、滴下終了後０〜５℃で１
時間、室温で12時間攪拌する。反応終了後大量の水より
再沈殿を行ない、沈殿を濾別よく水洗し乾燥する。その
後シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し得
られた［Ａ］はエタノールより３回再結晶を行なう。
（収率：約80％）
【００３５】反応［２］ ［Ａ］を脱水ピリジンに溶解しさらにその系にジメチル
アミノピリジンを加える。次いで窒素雰囲気下０〜５℃
でピリジンに溶解したｐ−トルエンスルホン酸クロリド
を滴下し、滴下終了後０〜５℃で１時間、室温で２時
間、そしてゆっくりと加温し50〜60℃で８時間反応させ
る。反応終了後、減圧下ピリジンを留去し、残渣は大量
の水より再沈殿を行ない、沈殿物は集めてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し［Ｂ］を得る。
（収率：約60％）
アミノピリジンを加える。次いで窒素雰囲気下０〜５℃
でピリジンに溶解したｐ−トルエンスルホン酸クロリド
を滴下し、滴下終了後０〜５℃で１時間、室温で２時
間、そしてゆっくりと加温し50〜60℃で８時間反応させ
る。反応終了後、減圧下ピリジンを留去し、残渣は大量
の水より再沈殿を行ない、沈殿物は集めてシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製し［Ｂ］を得る。
（収率：約60％）
【００３６】反応［３］ ［Ｂ］を脱水ＤＭＦに溶解しその系にＮａＮ3 を添加す
る。添加後80〜90℃で24時間攪拌する。反応終了後ＤＭ
Ｆを減圧下一部留去し、残りを大量の水より再沈殿を行
ない、沈殿物はよく水洗し乾燥、そしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｃ］を得る。（収
率：約85％）
る。添加後80〜90℃で24時間攪拌する。反応終了後ＤＭ
Ｆを減圧下一部留去し、残りを大量の水より再沈殿を行
ない、沈殿物はよく水洗し乾燥、そしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｃ］を得る。（収
率：約85％）
【００３７】反応［４］ ［Ｃ］を脱水ピリジンに溶解し、窒素雰囲気下−10℃に
冷却する。その系にピリジンに溶解したメタンスルホニ
ルクロリドをゆっくりと滴下し、滴下終了後０〜５℃で
24時間反応させる。反応終了後大量の氷水より再沈殿を
行ない、沈殿物はクロロホルムに溶解しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｄ］を得る。（収
率：約70％）
冷却する。その系にピリジンに溶解したメタンスルホニ
ルクロリドをゆっくりと滴下し、滴下終了後０〜５℃で
24時間反応させる。反応終了後大量の氷水より再沈殿を
行ない、沈殿物はクロロホルムに溶解しシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｄ］を得る。（収
率：約70％）
【００３８】反応［５］ ［Ｂ］にかえて［Ｄ］を用いた以外は反応［３］と同様
にして［Ｅ］を得る。（収率：約80％）
にして［Ｅ］を得る。（収率：約80％）
【００３９】反応［６］ ［Ｅ］をエタノール／ジオキサン混合溶媒に溶解し、次
いで少量の塩酸を添加する。その系にＰｔＯ2 を加え水
素添加を行なう（室温５atm/cm2 ）。水素圧の変化が無
くなったところで反応を止め、反応終了後濾過、濾液を
濃縮し残渣にメタノールを加える。生じた結晶を集めて
よくメタノールで洗浄、減圧下乾燥することで［Ｆ］の
塩酸塩を得る。（収率：約70％）
いで少量の塩酸を添加する。その系にＰｔＯ2 を加え水
素添加を行なう（室温５atm/cm2 ）。水素圧の変化が無
くなったところで反応を止め、反応終了後濾過、濾液を
濃縮し残渣にメタノールを加える。生じた結晶を集めて
よくメタノールで洗浄、減圧下乾燥することで［Ｆ］の
塩酸塩を得る。（収率：約70％）
【００４０】反応［７］ ［Ｆ］の塩酸塩をＴＨＦに溶解し、室温下で１Ｍ−（ｎ
−Ｃ4 Ｈ9 ）4 Ｎ+ Ｆ- のＴＨＦ溶液を加え、滴下終了
後ゆっくりと加温し還流下24時間反応させる。反応終了
後沈殿物を濾過、沈殿物を水に溶解し大量のアセトンよ
り再沈殿する。沈殿物を集めてよくアセトンで洗浄乾燥
することで［Ｇ］の塩酸塩を得る。（収率：約70％）
−Ｃ4 Ｈ9 ）4 Ｎ+ Ｆ- のＴＨＦ溶液を加え、滴下終了
後ゆっくりと加温し還流下24時間反応させる。反応終了
後沈殿物を濾過、沈殿物を水に溶解し大量のアセトンよ
り再沈殿する。沈殿物を集めてよくアセトンで洗浄乾燥
することで［Ｇ］の塩酸塩を得る。（収率：約70％）
【００４１】反応［８］ ［Ａ］を脱水ＤＭＦに溶解し、窒素雰囲気下ＢａＯ，Ｂ
ａ（ＯＨ）2 ・８Ｈ2Ｏを加え、室温で１時間反応させ
る。その系に室温で臭化ベンジルを滴下し、滴下終了後
ヨウ化ナトリウムを加え24時間反応させる。反応終了後
メタノールを加え沈殿物は濾別し、濾液にＣＨ2 Ｃｌ2
を加え、１Ｍ−Ｈ2 ＳＯ4 ，水の順で洗浄、有機層は乾
燥後減圧下濃縮する。残渣に少量のエタノールを加え大
量の水より再沈殿する。沈殿物は乾燥後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｈ］を得る。（収
率：約70％）
ａ（ＯＨ）2 ・８Ｈ2Ｏを加え、室温で１時間反応させ
る。その系に室温で臭化ベンジルを滴下し、滴下終了後
ヨウ化ナトリウムを加え24時間反応させる。反応終了後
メタノールを加え沈殿物は濾別し、濾液にＣＨ2 Ｃｌ2
を加え、１Ｍ−Ｈ2 ＳＯ4 ，水の順で洗浄、有機層は乾
燥後減圧下濃縮する。残渣に少量のエタノールを加え大
量の水より再沈殿する。沈殿物は乾燥後シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｈ］を得る。（収
率：約70％）
【００４２】反応［９］ ［Ｃ］にかえて［Ｈ］を用いた以外は反応［４］と同様
にして［Ｉ］を得る。（収率：約70％）
にして［Ｉ］を得る。（収率：約70％）
【００４３】反応［10］ ［Ｂ］にかえて［Ｉ］を用いた以外は反応［３］と同様
にして［Ｊ］を得る。（収率：約85％）
にして［Ｊ］を得る。（収率：約85％）
【００４４】反応［11］ ［Ｊ］をＴＨＦに溶解し、室温下で１Ｍ−（Ｃ4 Ｈ9 ）
4 Ｎ+ Ｆ- のＴＨＦ溶液を加え、滴下終了後ゆっくりと
加温し、還流下24時間反応させる。反応終了後、ＴＨＦ
を減圧下濃縮し残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／水系で抽出し、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 層は乾燥後濃縮する。そしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｋ］を得る。（収
率：約80％）
4 Ｎ+ Ｆ- のＴＨＦ溶液を加え、滴下終了後ゆっくりと
加温し、還流下24時間反応させる。反応終了後、ＴＨＦ
を減圧下濃縮し残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／水系で抽出し、Ｃ
Ｈ2 Ｃｌ2 層は乾燥後濃縮する。そしてシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製し［Ｋ］を得る。（収
率：約80％）
【００４５】反応［12］ ［Ｋ］を脱水ＤＭＦに室温で溶解し、次いでイミダゾー
ルを添加攪拌する。約１時間後、ジクロロフェニルホス
フィン、続いて臭素を添加し、添加後室温で１時間攪拌
する。反応終了後ＤＭＦを減圧下留去し、残渣に氷冷水
を加え攪拌、沈殿物を濾別する。再度少量のアセトンに
溶解し、大量の水より再沈殿、沈殿物は乾燥後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し［Ｌ］を得る。
（収率：約80％）
ルを添加攪拌する。約１時間後、ジクロロフェニルホス
フィン、続いて臭素を添加し、添加後室温で１時間攪拌
する。反応終了後ＤＭＦを減圧下留去し、残渣に氷冷水
を加え攪拌、沈殿物を濾別する。再度少量のアセトンに
溶解し、大量の水より再沈殿、沈殿物は乾燥後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにて精製し［Ｌ］を得る。
（収率：約80％）
【００４６】反応［13］ ［Ｂ］にかえて［Ｌ］を用いた以外は反応［３］と同様
にして［Ｍ］を得る。（収率：約70％）
にして［Ｍ］を得る。（収率：約70％）
【００４７】反応［14］ ［Ｅ］にかえて［Ｍ］を用いた以外は反応［６］と同様
にして［Ｎ］の塩酸塩を得る。（収率：約60％）
にして［Ｎ］の塩酸塩を得る。（収率：約60％）
【００４８】反応［15］ ［Ｎ］の塩酸塩をエタノール／酢酸＝２／１に溶解し、
10％Ｐｄ／Ｃを触媒として添加後水素添加を行う（40
℃，５kg/cm2）。水素圧が減少しなくなった時点で反応
を終了させ、Ｐｄ／Ｃを濾別、濾液を減圧下濃縮し、残
渣を水に溶解する。そして大量のアセトンより再沈殿を
行ない、沈殿物は集めてよくアセトンで洗浄、乾燥する
ことで［Ｏ］の塩酸塩を得る。（収率：約85％）
10％Ｐｄ／Ｃを触媒として添加後水素添加を行う（40
℃，５kg/cm2）。水素圧が減少しなくなった時点で反応
を終了させ、Ｐｄ／Ｃを濾別、濾液を減圧下濃縮し、残
渣を水に溶解する。そして大量のアセトンより再沈殿を
行ない、沈殿物は集めてよくアセトンで洗浄、乾燥する
ことで［Ｏ］の塩酸塩を得る。（収率：約85％）
【００４９】反応［16］ β−ＣＤ（ｎ＝７）を脱水ＤＭＦに溶解し、室温でイミ
ダゾールを添加する。次いでアルゴン雰囲気下で tＢＤ
ＭＳｉＣｌを加え溶解させる。その系をゆっくり加熱
し、90〜 100℃で24時間反応させる。反応終了後放冷
し、減圧下ＤＭＦを留去、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／水系よ
り抽出し、ＣＨ2 Ｃｌ2 層は１Ｍ−Ｈ2 ＳＯ 4 ，水，Ｎ
ａＨＣＯ3 飽和水溶液で洗浄後乾燥する。ＣＨ2 Ｃｌ2
は減圧下濃縮し、残渣はＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール系よ
り再結晶し精製することで［Ｐ］を得る。（収率：約65
％）
ダゾールを添加する。次いでアルゴン雰囲気下で tＢＤ
ＭＳｉＣｌを加え溶解させる。その系をゆっくり加熱
し、90〜 100℃で24時間反応させる。反応終了後放冷
し、減圧下ＤＭＦを留去、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／水系よ
り抽出し、ＣＨ2 Ｃｌ2 層は１Ｍ−Ｈ2 ＳＯ 4 ，水，Ｎ
ａＨＣＯ3 飽和水溶液で洗浄後乾燥する。ＣＨ2 Ｃｌ2
は減圧下濃縮し、残渣はＣＨ2 Ｃｌ2 ／メタノール系よ
り再結晶し精製することで［Ｐ］を得る。（収率：約65
％）
【００５０】反応［17］ ［Ｐ］を脱水ＴＨＦ中に溶解させ、０〜５℃窒素雰囲気
下においてＮａＨを添加、２時間攪拌後室温下で臭化ア
リルをゆっくりと滴下し、滴下終了後48時間攪拌する。
反応終了後、系にメタノールを加え１時間攪拌後、沈殿
物を濾過、濾液を減圧下濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／
水系で抽出、ＣＨ2 Ｃｌ2 層は乾燥後濃縮し、残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し［Ｑ］
を得る。（収率：約70％）
下においてＮａＨを添加、２時間攪拌後室温下で臭化ア
リルをゆっくりと滴下し、滴下終了後48時間攪拌する。
反応終了後、系にメタノールを加え１時間攪拌後、沈殿
物を濾過、濾液を減圧下濃縮し、残渣をＣＨ2 Ｃｌ2 ／
水系で抽出、ＣＨ2 Ｃｌ2 層は乾燥後濃縮し、残渣はシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し［Ｑ］
を得る。（収率：約70％）
【００５１】反応［18］ ［Ｑ］をＴＨＦに溶解し、室温下で１Ｍ−（ｎ−Ｃ4 Ｈ
9 ）4 Ｎ+ Ｆ- のＴＨＦ溶液を加え、滴下終了後ゆっく
りと加温し、還流下24時間反応させる。反応終了後放冷
し、系に飽和食塩水を加え洗浄し、有機層を分離、乾燥
後減圧下濃縮する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し［Ｒ］を得る。（収率：約85％）
9 ）4 Ｎ+ Ｆ- のＴＨＦ溶液を加え、滴下終了後ゆっく
りと加温し、還流下24時間反応させる。反応終了後放冷
し、系に飽和食塩水を加え洗浄し、有機層を分離、乾燥
後減圧下濃縮する。残渣はシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し［Ｒ］を得る。（収率：約85％）
【００５２】反応［19］ ［Ｋ］にかえて［Ｒ］を用いた以外は反応［12］と同様
にして［Ｓ］を得る。（収率：約75％）
にして［Ｓ］を得る。（収率：約75％）
【００５３】反応［20］ ［Ａ］にかえて［Ｓ］を用いた以外は反応［２］と同様
にして［Ｔ］を得る。（収率：約55％）
にして［Ｔ］を得る。（収率：約55％）
【００５４】反応［21］ ［Ｂ］にかえて［Ｔ］を用いた以外は反応［３］と同様
にして［Ｕ］を得る。（収率：約80％）
にして［Ｕ］を得る。（収率：約80％）
【００５５】反応［22］ ［Ｅ］にかえて［Ｕ］を用いた以外は反応［６］と同様
にして［Ｖ］の塩酸塩を得る。（収率：約70％）
にして［Ｖ］の塩酸塩を得る。（収率：約70％）
【００５６】反応［23］ 水／エタノール混合溶媒中に過塩素酸と５％Ｐｄ／Ｃを
添加し、その系に室温下エタノールに溶解させた［Ｖ］
の塩酸塩を加える。その後、系を70〜80℃で24時間反応
させる。放冷後Ｐｄ／Ｃを濾別、濾液を冷却しながら中
和し濃縮する。残渣に大量のアセトンを加え不溶物を濾
別、よくアセトンで洗浄し乾燥することで［Ｗ］の塩酸
塩を得る。（収率：約65％）
添加し、その系に室温下エタノールに溶解させた［Ｖ］
の塩酸塩を加える。その後、系を70〜80℃で24時間反応
させる。放冷後Ｐｄ／Ｃを濾別、濾液を冷却しながら中
和し濃縮する。残渣に大量のアセトンを加え不溶物を濾
別、よくアセトンで洗浄し乾燥することで［Ｗ］の塩酸
塩を得る。（収率：約65％）
【００５７】
【発明の効果】本発明の製造方法により２位又は３位の
すべての水酸基をアミノ基に置換せしめたシクロデキス
トリン誘導体、２位，３位及び６位のいずれか２つの位
置の水酸基をすべてアミノ基に置換せしめたシクロデキ
ストリン誘導体を提供することができる。
すべての水酸基をアミノ基に置換せしめたシクロデキス
トリン誘導体、２位，３位及び６位のいずれか２つの位
置の水酸基をすべてアミノ基に置換せしめたシクロデキ
ストリン誘導体を提供することができる。
【００５８】本発明によれば段階ごとにＣＤの持つ水酸
基を狙って化学修飾するために確実に目的物が得られ
る。また高価な試薬を用いず、しかも個々の反応におい
て副反応が生じにくいため収率が高い。さらに水酸基が
−ＮＨ2 基になることで水溶性も大きく変化し、ＣＤの
包接能も大きく変化すると期待される。また−ＮＨ2 基
には色々な化学修飾が可能なので種々の包接能を持った
ＣＤ誘導体の合成も行なえる。
基を狙って化学修飾するために確実に目的物が得られ
る。また高価な試薬を用いず、しかも個々の反応におい
て副反応が生じにくいため収率が高い。さらに水酸基が
−ＮＨ2 基になることで水溶性も大きく変化し、ＣＤの
包接能も大きく変化すると期待される。また−ＮＨ2 基
には色々な化学修飾が可能なので種々の包接能を持った
ＣＤ誘導体の合成も行なえる。
Claims (6)
- 【請求項１】 下記式［Ｉ］〜［Ｖ］のいずれかで表わ
されるシクロデキストリン誘導体。 【化１】 - 【請求項２】 （６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル）シクロデキストリンの２位の水酸基をトシル化し、
次いでアジド基に置換した後還元せしめることを特徴と
するシクロデキストリン誘導体の製造方法。 - 【請求項３】 ２位の水酸基を保護基にて保護した（６
−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）シクロデキストリ
ン又は（２，６−ジ−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル）シクロデキストリンをメタンスルホニルクロリドと
反応させ３位をメタンスルホニル化した後、アジド基に
置換し、次いで還元せしめることを特徴とするシクロデ
キストリン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】 （６−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリ
ル）シクロデキストリンの２位の水酸基をトシル化した
後にアジド基に置換し、次いでメタンスルホニルクロリ
ドと反応させ３位をメタンスルホニル化した後、更に３
位をアジド基に置換し、その後に還元せしめることを特
徴とするシクロデキストリン誘導体の製造方法。 - 【請求項５】 ２位の水酸基を保護基にて保護した（６
−Ｏ−tert−ブチルジメチルシリル）シクロデキストリ
ンをメタンスルホニルクロリドと反応させ３位をメタン
スルホニル化した後、アジド基に置換し、次いで脱シリ
ル化した後、６位の水酸基をハロゲン化し、そのハロゲ
ンをアジド基で置換し、その後に還元せしめることを特
徴とするシクロデキストリン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】 （２，６−ジ−Ｏ−tert−ブチルジメチ
ルシリル）シクロデキストリンの３位の水酸基を保護基
にて保護した後脱シリル化し、６位の水酸基をハロゲン
化し、更に２位の水酸基をトシル化した後に、２位及び
６位のトシル基及びハロゲンをアジド基で置換し、その
後に還元せしめることを特徴とするシクロデキストリン
誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1701493A JPH06206905A (ja) | 1993-01-07 | 1993-01-07 | シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1701493A JPH06206905A (ja) | 1993-01-07 | 1993-01-07 | シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06206905A true JPH06206905A (ja) | 1994-07-26 |
Family
ID=11932151
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1701493A Pending JPH06206905A (ja) | 1993-01-07 | 1993-01-07 | シクロデキストリン誘導体及びその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH06206905A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100428999B1 (ko) * | 2000-10-07 | 2004-04-29 | 한국과학기술원 | 일차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법 |
| WO2022011040A1 (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Underdog Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin dimers and uses thereof |
| US11279774B2 (en) | 2019-01-03 | 2022-03-22 | Underdog Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin dimers, compositions thereof, and uses thereof |
| WO2023047790A1 (ja) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | 国立大学法人鳥取大学 | 環状オリゴ糖の製造方法、環状オリゴ糖および包接剤 |
-
1993
- 1993-01-07 JP JP1701493A patent/JPH06206905A/ja active Pending
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100428999B1 (ko) * | 2000-10-07 | 2004-04-29 | 한국과학기술원 | 일차 아민 또는 치환되지 않은 아미노 화합물의 제조방법 |
| US11279774B2 (en) | 2019-01-03 | 2022-03-22 | Underdog Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin dimers, compositions thereof, and uses thereof |
| US12157779B2 (en) | 2019-01-03 | 2024-12-03 | Cyclarity Therapeutics, Inc. | Cyclodextrin dimers, compositions thereof, and uses thereof |
| WO2022011040A1 (en) * | 2020-07-07 | 2022-01-13 | Underdog Pharmaceuticals, Inc. | Cyclodextrin dimers and uses thereof |
| WO2023047790A1 (ja) * | 2021-09-22 | 2023-03-30 | 国立大学法人鳥取大学 | 環状オリゴ糖の製造方法、環状オリゴ糖および包接剤 |
| JP2023045634A (ja) * | 2021-09-22 | 2023-04-03 | 国立大学法人鳥取大学 | 環状オリゴ糖の製造方法、環状オリゴ糖および包接剤 |
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