JPH06206935A

JPH06206935A - 硫酸化糖含有ポリマー

Info

Publication number: JPH06206935A
Application number: JP4239834A
Authority: JP
Inventors: Mitsuru Akashi; 満明石; Akio Kishida; 晶夫岸田; Kazuya Suzuki; 和哉鈴木; Keisuke Kinomura; 圭右木野村; Masakazu Okumura; 昌和奥村
Original assignee: Nippon Fine Chemical Co Ltd
Current assignee: Nippon Fine Chemical Co Ltd
Priority date: 1992-09-08
Filing date: 1992-09-08
Publication date: 1994-07-26

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ₃−を
示し、Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−又は−（Ｃ
Ｈ₂）₃−を示し、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっ
て、水素原子またはメチル基を示し、Ｇは硫酸エステル
基またはその塩を有する糖残基を示す。〕で表わされる
重合性構成単位１００〜１モル％と、共重合可能な繰り
返し単位０〜９９モル％とのホモポリマーまたは共重合
体である硫酸化糖含有ポリマーまたはその塩及びその
塩、該ポリマーを含む抗血液凝固剤および抗血液凝固性
材料。【効果】抗血液凝固剤および抗血液凝固性材料として有
用な硫酸化糖含有ポリマーを提供できるようになった。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、硫酸化糖含有ポリマー
またはその塩、その製造方法、硫酸化糖含有ポリマーま
たはその塩に関する。

【０００２】

【発明の開示】生体内の細胞や組織の表面にある糖鎖
は、細胞間認識や特異な生理機能の発現に重要な役割を
果たしており、糖鎖を応用した機能材料が注目を集めて
いる。

【０００３】例えば、糖鎖を有する物質の抗血液凝固剤
及び抗血液凝固材料への応用が行われている。この抗血
液凝固材料とは、材料表面にゲル状の水和層を持つもの
や、ミクロ層分離構造を持つ材料で、血球成分が付着し
た場合に血栓形成につながる血小板の活性化状態への移
行を抑制する材料である。しかしながら、従来知られて
いる抗血液凝固剤及び抗血液凝固材料は、以下のような
問題点を有している。

【０００４】（１）糖鎖を有する抗血液凝固剤は、ヘパ
リンで代表される硫酸化多糖が知られており、デキスト
ランその他の多糖類を硫酸化することによりヘパリン様
の活性物質を得ようとする試みも多い。

【０００５】しかしながら、多糖類の硫酸化反応の際
に、酸性条件となり、酸に弱い多糖類のエーテル結合が
切断され、分子量が低下することがあり、分子量を広範
囲に変化させた硫酸化多糖を化学合成するのは容易では
なかった。

【０００６】（２）一方、抗血液凝固材料としては、例
えば（メタ）アクリル酸と他の重合性基との共重合体か
らなる骨格に、スペーサーを介して糖残基を結合させた
化合物が知られている（例えば、特開平２−２７５８９
２号及び特開平３−１８８８７０号公報参照）。しかし
ながら、この化合物の抗血液凝固材料としての活性は必
ずしも十分ではなかった。

【０００７】本発明者は、アクリル酸、メタクリル酸ま
たはその誘導体と他の共重合可能な繰り返し単位との共
重合体を骨格とし、該骨格の側鎖に硫酸化糖を有する新
規硫酸化糖含有ポリマーを合成し、該ポリマーが優れた
抗血液凝固活性を有することを見出した。

【０００８】即ち、本発明は下記一般式（Ｉ）：

【０００９】

【化３】

【００１０】〔式中、Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−
ＮＣＨ₃−を示し、Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ
₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ
₃）−又は−（ＣＨ₂）₃−を示し、Ｒ¹およびＲ²は
同一または異なって、水素原子または炭素数１〜４の低
級アルキル基を示し、Ｇは硫酸エステル基またはその塩
を有する糖残基を示す。〕で表わされる重合性構成単位
１００〜１モル％と、共重合可能な繰り返し単位０〜９
９モル％とのホモポリマーまたは共重合体である硫酸化
糖含有ポリマーまたはその塩を提供するものである。

【００１１】なお、以下において硫酸化糖含有ポリマー
の硫酸残基を有しない化合物を“ベースポリマー”と称
する。

【００１２】本発明の一般式（Ｉ）のポリマーにおい
て、硫酸残基の含有割合は、糖残基１分子当たり０．１
〜４個である。硫酸残基（−ＯＳＯ₃Ｎａの場合として
例示）のポリマー全体に対する重量比率は、１〜５０重
量％程度、好ましくは５〜５０重量％程度、より好まし
くは１０〜５０重量％程度である。本発明の一般式
（Ｉ）のポリマーの平均分子量は、１×１０³〜１×１
０⁷程度、好ましくは２×１０³〜５×１０⁶程度であ
る。硫酸化糖の割合及び全体の分子量がこの範囲に入っ
ていると、抗血液凝固作用を有しているため好ましい。
なお、分子量は、ＤＭＦを溶媒とし、ポリエチレンオキ
サイドを標準物質として使用するＧＰＣ法により測定し
たときの値である。

【００１３】本発明において、Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−
または−ＮＣＨ₃−を示し、好ましくは−Ｏ−を示す。
Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（ＣＨ₃）
ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−または−（Ｃ
Ｈ₂）₃−を示し、好ましくは−ＣＨ₂ＣＨ₂−を示
す。Ｒ¹およびＲ²は、同一または異なって水素原子ま
たは炭素数１〜４の低級アルキル基を示す。なお、炭素
数１〜４の低級アルキル基とは、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソ
ブチル基、ｔ−ブチル基などの直鎖又は分枝を有する炭
素数１〜４の低級アルキル基である。Ｇ´で表わされる
糖残基は、グルコース、マンノース、ガラクトース、グ
ルコサミン、マンノサミン、ガラクトサミン、アラビノ
ース、キシロース、リボース等の５炭糖または６炭糖か
らなる単糖類、マルトース、イソマルトース、ラクトー
ス、トレハロース、セロビオース、キトビオ−ス、マン
ノビオース等の２糖類、マルトトリオース、イソマルト
トリオース、マルトテトラオース、マルトペンタオー
ス、マルトヘキサオース、マルトヘプタオース、マルト
オクタオース等の糖の数が３〜８のオリゴ糖類の単独ま
たは混合物であり、Ｇで表わされる硫酸化糖は、Ｇ´で
表わされる糖残基の水酸基の一部または全部を硫酸エス
テルとした化合物である。

【００１４】本発明の硫酸化糖含有ポリマーは、一般式
（Ｉ）の構成単位：共重合可能な繰り返し単位＝１００
〜１モル％：０〜９９モル％、好ましくは抗血液凝固剤
の場合には１００〜２０モル％：０〜８０モル％、抗血
液凝固性材料の場合には９０〜１０モル％：１０〜９０
モル％である。一般式（Ｉ）の重合性構成単位が１モル
％未満になると血液凝固活性が低下するため好ましくな
い。なお、抗血液凝固剤の場合には、共重合可能な繰り
返し単位として水溶性のものを選び、硫酸化糖含有ポリ
マーが水溶性となるのが好ましく、一方、抗血液凝固性
材料では、硫酸化糖含有ポリマーが少なくとも血液中に
溶出しないよう共重合可能な繰り返し単位として疎水性
のものを選ぶのが好ましい。

【００１５】本発明において、共重合可能な繰り返し単
位は、特に限定されるものではないが、例えば水溶性の
ものとしては、（メタ）アクリルアミド、（メタ）アク
リル酸及びその塩、２−ジメチルアミノエチル（メタ）
アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレ
ート、Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルピリジン、Ｎ
−ビニルアセトアミド、Ｎ−ビニルホルムアミド、ポリ
エチレングリコール（メタ）アクリレート、ビニルカル
バゾールなどが挙げられ、非水溶性のものとしては、メ
チル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレー
ト、ブチル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）
アクリレートなどのアルキル（メタ）アクリレート類、
シクロヘキシル（メタ）アクリレート、シクロペンチル
（メタ）アクリレート等のシクロアルキル（メタ）アク
リレート類、スチレン、酢酸ビニル、アクリロニトリル
等があげられる。

【００１６】本発明の硫酸化糖含有ポリマーは、例えば
以下の合成スキームに従い合成できる。

【００１７】＜合成スキーム＞

【００１８】

【化４】

【００１９】〔式中、Ａ、Ｂ、Ｒ¹、Ｒ²及びＧ´は前
記に同じ。Ｒは、Ｇ´のアノマー炭素と結合した炭素数
１〜４のアルキル基を示す。〕上記合成スキームにおい
て、糖残基を有する上記化合物（II）は、アクリル酸誘
導体（１）とアルキルグリコシド（２）を溶媒中、ヘテ
ロポリ酸及び重合禁止剤の存在下に反応させることによ
り得られる。なお、Ｒは前記Ｒ¹およびＲ²と同じ炭素
数１〜４のアルキル基を示す。反応は、アルキルグリコ
シド（２）１モルに対し、アクリル酸誘導体（１）を１
〜６モル、ヘテロポリ酸０．００５〜０．１モル及び重
合禁止剤０．００５〜０．０５モルを使用し、反応時間
０．５〜５時間程度、反応温度６０〜１３０℃程度で行
なう。溶媒としては、ジクロロエタン、クロロホルム等
のハロゲン系炭化水素類、ベンゼン、トルエン、クロロ
ベンゼンなどの芳香族炭化水素類、エチルエーテル、ジ
エチレングリコールジエチルエーテル、ジオキサンなど
のエーテル類などが挙げられる。重合禁止剤としては、
ハイドロキノンモノメチルエーテル、ハイドロキノンモ
ノエチルエーテル、ハイドロキノン、ベンゾキノン、ブ
チルカテコールなどが挙げられる。

【００２０】糖残基を有する“ベースポリマー”は、糖
残基を有する化合物（II）１００〜１モル％と糖残基を
有しない重合可能な繰り返し単位（３）０〜９９モル％
とを溶媒中、紫外線または過硫酸アンモニウム、過酸化
ベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）
などのラジカル重合開始剤の存在下に反応させて得るこ
とができる。反応時間は１〜２０時間程度、反応温度は
２０〜１００℃程度である。溶媒としては、得られる重
合体を溶解し得るものであれば特に制限はなく、例えば
水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどが使用できる。ラジカル重合
開始剤は、化合物（II）と化合物（３）の合計１モルに
対し、０．００１〜０．０５モル程度使用される。

【００２１】次いで、“ベースポリマー”を硫酸化剤の
存在下に反応させることにより本発明の硫酸化糖含有ポ
リマーを得る。反応は、無溶媒で十分進行するが、もし
溶媒を使用する場合には、溶媒としてピリジン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンなどが例示される。ジメチルホルムアミドまた
はピリジンを使用した場合、これらは硫酸化の触媒とし
ても機能する。硫酸化剤としてはクロルスルホン酸、ピ
ペリジン−Ｎ−スルホン酸、ＳＯ₃などが例示される。
硫酸化剤の量は、目的とする硫酸化度により変動する
が、“ベースポリマー”に含まれる糖残基の単糖残基１
モルに対し１〜２０モル程度使用し、反応時間０．５〜
５時間程度、反応温度１０〜８０℃程度である。

【００２２】本発明は、硫酸化糖含有ポリマーの塩も包
含する。このような塩としては、ナトリウム、カリウ
ム、リチウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カ
ルシウムなどのアルカリ土類金属塩等が挙げられる。こ
れらの塩は、常法に従い製造することができ、具体的に
は本発明の硫酸化糖含有ポリマーと等モルのアルカリ金
属またはアルカリ土類金属塩またはこれらの水酸化物を
混合することにより得ることができる。なお、本発明の
化合物は、再沈殿などの高分子の通常の精製手段を用い
て精製できる。

【００２３】本発明の硫酸化糖含有ポリマーは、血液凝
固阻害作用を有しており、抗血液凝固剤または抗血液凝
固性材料として有用である。本発明の硫酸化糖含有ポリ
マーを抗血液凝固剤として用いる場合、該ポリマーは水
溶性であるのが好ましく、抗血液凝固性材料として用い
る場合、該ポリマーは非水溶性で、血液中へ溶出しない
ものが好ましい。

【００２４】本発明の化合物は、抗血液凝固剤としてヒ
ト成人１日当たり有効成分として１００〜５００ｍｇ程
度製剤の形態で投与する。製剤としては、注射剤、経口
剤、坐剤などの形態で投与することができ、好ましく
は、注射剤として投与される。注射剤の投与経路として
は、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射等が例示される。
これらの製剤に添加する添加剤としては、注射用蒸留
水、生理食塩水、ｐＨ調節剤、保存剤、賦形剤、滑沢
剤、崩壊剤、溶解補助剤等が挙げられる。上記製剤は、
１日２〜６回に分けて投与することができる。

【００２５】本発明の化合物は、抗血液凝固性材料とし
て、血液または血液成分と接触する実質的にすべての医
療器具または部材に適用できる。具体的には、例えば血
液浄化用材料、血液バイパスチューブ、血液の細胞分離
カラムチューブ、血液バッグ、人工肺、人工心臓、人工
血管など種々の人工臓器、薬物除放担体、カテーテル等
を挙げることができる。本発明の材料は、所望の形状の
医療器具または部材に成型できる。成型方法は特に制限
されず、通常のプラスチック成型と同様に行うことがで
きる。また、本発明材料を例えばナイロン、ポリ塩化ビ
ニル、ポリスチレン、ガラス等の既存の成型品の表面に
コーティングして用いても良い。コーティングは、本発
明材料を適当な溶媒に溶解し、この溶液をハケ塗り、浸
漬、スプレーによる噴霧等の通常の方法に従って既存の
成形品に塗布し、乾燥させることにより行われる。本発
明材料の塗布量は、特に限定されるものではないが、乾
燥膜厚が通常０．１〜１００μｍ程度になるように塗布
すれば良い。乾燥は通常５０〜１５０℃程度の温度下に
行われ、さらに必要に応じて真空乾燥を行っても良い。

【００２６】

【発明の効果】本発明の硫酸化糖含有ポリマーは、（メ
タ）アクリル酸誘導体を含むのポリマーを基本骨格と
し、この骨格に硫酸基を有する糖残基を有するという全
く新しい構造を有し、抗血液凝固剤及び抗血液凝固性材
料として有用である。また、従来の抗血液凝固剤及び抗
血液凝固性材料よりも優れた活性スペクトルを有してい
る。

【００２７】従来の硫酸化糖含有ポリマーは、ヘパリン
のように糖部分が連結したポリマーであり、本願のよう
にオレフィン系の骨格の側鎖に硫酸化糖が結合した硫酸
化糖含有ポリマーは知られていなかった。本願は、硫酸
化糖が側鎖に結合していても抗血液凝固活性があること
を初めて見出したものであり、これにより、新たに種々
の抗血液凝固剤及び抗血液凝固材料の研究が可能になっ
た。また、重合可能な繰り返し単位の比率及び種類を変
えることにより容易に異なる性質を有する誘導体を合成
できるなど、極めて価値の高いものである。

【００２８】

【実施例】以下、本発明を実施例及び比較例を用いてさ
らに詳しく説明するが、本発明がこれら実施例に限定さ
れないことはいうまでもない。なお、元素分析は、いず
れも透析により無機塩を除去した後の重合体について行
った。

【００２９】

【実施例１】硫酸化糖含有ホモポリマーの合成−１特開平３−１８８８７０号の記載に従って、グリコシド
を有するホモポリマーを合成した。即ち、２−メタクリ
ロイルオキシエチル−Ｄ−グルコシド１０ｇを蒸留水７
０ｍｌに溶解した。この溶液に過硫酸アンモニウム４０
ｍｇを添加し、窒素ガス気流中撹拌下に５０℃で１２時
間反応させた。反応終了後、反応液を１Ｌのアセトン中
に投入し、析出した白色沈殿を濾取し、アセトンで洗浄
後減圧乾燥した。得られた白色沈殿を１００ｍｌの蒸留
水に溶解し、これを１Ｌのアセトン中に投入した。析出
した沈殿を濾取し、減圧乾燥することによりポリ（２−
メタクリロイルオキシエチル−Ｄ−グルコシド）９．５
ｇを白色粉末として得た（以下、重合体−１と略す）。

【００３０】得られた重合体−１の白色粉末１．０ｇを
ＤＭＦ１０ｇに溶解させ、０℃に保ちながら該溶液にＤ
ＭＦ１．８ｇとＳＯ₃０．９４ｇの混合物（固体）を加
え、窒素気流下に２５℃で１時間撹拌した。次いで、こ
の反応混合物を水酸化ナトリウム−メタノール−水
（１：９０：９、重量比）の混合溶媒１Ｌ中に滴下し、
さらにこの溶液を中和するために微量の硫酸を加えた。
その後、メタノール及び水を留去し、３日間蒸留水中で
透析し、凍結乾燥して目的とする本発明の化合物の淡黄
色粉末１．１ｇを得た（以下、重合体−２と略す）。

【００３１】重合体−１及び重合体−２のＩＲスペクト
ルのデータを図１に示し、重合体−２の元素分析の結果
を以下に示す。

【００３２】元素分析実測値Ｃ：３６．０％、Ｈ：６．０％、Ｓ：９．８
％、Ｏ：４３．２％、灰分：４．９％。

【００３３】図１のＩＲスペクトルのデータにおいて、
重合体−２では８００ｃｍ^-1に（Ｃ−Ｏ−Ｓ）のピーク
と１２６０ｃｍ^-1に（Ｓ＝Ｏ）のピークが新たに認めら
れ、硫酸化されていることが確認できる。

【００３４】また、上記元素分析の結果から、硫酸化度
は１．２３と計算された。なお、硫酸化度とは、単糖１
分子当たりの硫酸化された水酸基の平均値を示す。

【００３５】重合体−２は、水、ＤＭＦ、ＤＭＳＯに可
溶、メタノール、アセトンに不溶、ＧＰＣ（ＤＭＦを溶
媒とし、ポリエチレンオキサイドを分子量既知の標準物
質とする測定法）測定による分子量は１．５５×１０⁵
であった。

【００３６】

【実施例２】用いるＳＯ₃の量を２．０ｇに変更した以
外は実施例１と同様の操作を行い、淡黄色粉末１．２ｇ
を得た（以下、重合体−３と略す）。

【００３７】重合体−３の元素分析の結果を以下に示
す。なお、重合体−３のＩＲスペクトルは重合体−２の
ものと同様であり、硫酸化されていることを確認した。

【００３８】元素分析実測値Ｃ：３１．２％、Ｈ：３．９％、Ｓ：１３．３
％、Ｏ：４９．４％灰分：５．９％。

【００３９】上記結果から、硫酸化度は１．８０であ
り、ＧＰＣにより測定した分子量は、１．６０×１０⁵
であった。

【００４０】

【実施例３】硫酸化糖含有ヘテロポリマーの合成−２特開平３−１８８８７０号の記載に従って、共重合体を
合成した。即ち、２−メタクリロイルオキシエチル−Ｄ
−グルコシド７．０ｇ及びメタクリル酸メチル１３ｇを
ジメチルスルホキシド７０ｍｌに溶解した。この溶液に
ＡＩＢＮ２５ｍｇを添加し、窒素ガス気流中撹拌下６
５℃で１０時間反応させた。反応終了後、高粘度の反応
液をジメチルスルホキシド７０ｍｌで希釈した後、２Ｌ
のアセトン中に投入して共重合体を沈殿させ、さらに再
沈殿精製の後、共重合体１８．８ｇを白色粉末として得
た（以下、重合体−４と略す）。

【００４１】重合体−４１．０ｇをジメチルスルホキ
シド３０ｍｌに溶解した。次いでピリジン３０ｍｌを添
加した後、氷冷下にクロルスルホン酸１．０ｇを徐々に
滴下した。８５℃で３時間撹拌し、反応終了後、反応液
を１Ｌのアセトンに投入し、生成物を析出させた。上澄
みのｐＨが８になるまで撹拌下に６Ｎ−水酸化ナトリウ
ムを徐々に加え、沈殿を濾取した。得られた沈殿をジメ
チルスルホキシドに溶解し、アセトンで再沈する精製操
作を２回繰り返した後、真空乾燥し、淡黄色粉末１．１
ｇを得た（以下、重合体−５と略す）。

【００４２】得られた重合体−５のＩＲスペクトルは、
上記重合体−３と同様であり、硫酸化されていることを
確認した。

【００４３】ＧＰＣにより測定した分子量は、５．８×
１０⁴であった。

【００４４】重合体−５の元素分析の結果を以下に示
す。

【００４５】元素分析実測値Ｃ：５３．８％、Ｈ：６．０％、Ｓ：４．０
％、Ｏ：３５．０％灰分：１．２％。

【００４６】上記元素分析の結果から、硫酸化度は１．
１８であることが判った。

【００４７】重合体−５は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキ
サン／水＝８／２に可溶、水、メタノール、アセトンに
不溶であった。

【００４８】

【実施例４】硫酸化糖含有ポリマーの合成−３特開平３−１８８８７０号の記載に従って、マルトシド
を含有する共重合体を合成した。即ち、２−メタクリロ
イルオキシエチル−マルトシド１２．０ｇ、スチレン
８．０ｇ、エチルセロソルブ４０ｍｌ、イソプロパノー
ル１６ｍｌおよび水１４ｍｌを混合して均一溶液とし、
ＡＩＢＮ２５ｍｇを添加して窒素ガス気流中撹拌下に
６５℃で１０時間反応させた。反応終了後、反応液を２
Ｌのアセトン中に投入して共重合体を沈殿させ、さらに
ＤＭＳＯにより再沈殿して精製した後、共重合体１９．
２ｇを白色粉末として得た（以下、重合体−６と略
す）。

【００４９】得られた重合体−６１．０ｇについて、
クロロスルホン酸の量を２．０ｇに増量した以外は実施
例３と同様の条件で処理し、淡黄色粉末１．２ｇを得た
（以下、重合体−７と略す）。

【００５０】得られた重合体−７のＩＲスペクトルは、
上記重合体−３と同様であり、硫酸化されていることを
確認した。

【００５１】ＧＰＣにより測定した分子量は、３．２×
１０⁴であった。

【００５２】重合体−７の元素分析の結果を以下に示
す。

【００５３】元素分析実測値Ｃ：５４．５％、Ｈ：４．６％、Ｓ：７．４
％、Ｏ：３０．６％灰分：３．０％。

【００５４】上記元素分析の結果から、硫酸化度は１．
３２であることが判った。

【００５５】重合体−７は、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキ
サン／水＝７／３に可溶、水、メタノール、アセトンに
不溶であった。

【００５６】

【実施例５】＊抗血液凝固活性の測定抗血液凝固活性は、Ｌｅｅ−Ｗｈｉｔｅ法により全血凝
固時間を測定することにより評価した。重合体−１、重
合体−２および重合体−３の各試料０．５５ｍｇを０．
９％の塩化ナトリウム水溶液０．２５ｍｌに溶かし、そ
れぞれ２本のガラス試験管に入れ、静脈より採血した直
後に２本の試験管に血液を１ｍｌずつ入れ、直ちに時計
をスタートさせて３７℃の恒温槽に入れ、３分後に一方
の試験管を傾けて凝固の有無を確認する。これを３０秒
ごとに繰り返し、血液が凝固したら２本目の試験管を同
様に３０秒ごとに傾け、２本目の凝固した時間を凝固時
間とした。重合体を添加しなかったものをブランクとし
た。結果を以下の表１に示す。

【００５７】表１試料重合体−１重合体−２重合体−３ブランク凝固時間９分３０秒４３分３０秒５２分００秒１０分００秒表１の結果から、糖残基が硫酸化された本発明の化合物
は、血液凝固時間を顕著に延長することが明らかになっ
た。

【００５８】＊抗血液凝固性材料としての評価−１重合体４〜７の２重量％ジオキサン−水混合コーティン
グ溶液（ジオキサンと水の混合比は重合体の溶解性に応
じて変化させた。）に、ポリスチレンビーズ（直径１５
０μｍ）を浸漬した後、余分な溶液を濾別し、１００℃
で乾燥させ、次いで８０℃で１０時間乾燥させて各重合
体で被覆したポリスチレンビーズを調製した。重合体−
４〜７の膜厚は、２〜３μｍであった。

【００５９】うさぎのクエン酸血を遠心分離して採取し
た多血小板血漿を最終濃度１０万細胞／μｌになるよう
に調整した。各種重合体を被覆したポリスチレンビーズ
を封入したテフロンカラムで、該多血小板血漿をロード
し、ロード前後の血小板数を計測することにより、血小
板のビーズへの粘着率（血小板粘着率％）を算出した。
結果を表２に示す。

【００６０】本発明材料の表面への血小板の粘着が極めて少ないこと
が明らかとなった。

【００６１】＊抗血液凝固性材料としての評価−２Ｃａ²⁺結合性蛍光色素Ｆｕｒｏ２−ＡＭを予めロードし
たうさぎ血小板の懸濁液（３×１０⁸個／ｍｌ）を、重
合体−４〜７を各々被覆した上記のポリスチレンビーズ
を封入したテフロンカラムに流し、流出した血小板中の
Ｃａ²⁺濃度をカルシウム測定器によって測定した。カラ
ム処理前後のＣａ²⁺濃度の増加量を下記表３に示す。

【００６２】表３の結果から、本発明の材料と接触した血小板は活性
化されることが少なく、本発明の材料は、極めて高い抗
血液凝固性材料としての活性を有していることが明らか
である。

【図面の簡単な説明】

【図１】重合体−１及び重合体−２のＩＲスペクトルの
データを示すグラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者鈴木和哉鹿児島市下荒田１丁目10−18北マンション 401 (72)発明者木野村圭右高砂市梅井５丁目１番１号日本精化株式会社研究所内 (72)発明者奥村昌和高砂市梅井５丁目１番１号日本精化株式会社研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）：【化１】〔式中、Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ₃−を
示し、Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−又は−（Ｃ
Ｈ₂）₃−を示し、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっ
て、水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示
し、Ｇは硫酸エステル基またはその塩を有する糖残基を
示す。〕で表わされる重合性構成単位１００〜１モル％
と、共重合可能な繰り返し単位０〜９９モル％とのホモ
ポリマーまたは共重合体である硫酸化糖含有ポリマーま
たはその塩。
【請求項２】請求項１の硫酸化糖含有ポリマーまたはそ
の塩を有効成分とする抗血液凝固剤。
【請求項３】請求項１の硫酸化糖含有ポリマーまたはそ
の塩からなる抗血液凝固性材料。
【請求項４】下記一般式（II）：【化２】〔式中、Ａは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−ＮＣＨ₃−を
示し、Ｂは−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ（Ｃ
Ｈ₃）ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ₃）−又は−（Ｃ
Ｈ₂）₃−を示し、Ｒ¹およびＲ²は同一または異なっ
て、水素原子または炭素数１〜４の低級アルキル基を示
し、Ｇ´は糖残基を示す。〕で表わされる１００〜１モ
ル％の重合性構成単位と、共重合可能な繰り返し単位０
〜９９モル％とからなるポリマーを溶媒中硫酸化剤と反
応させることを特徴とする請求項１に記載の硫酸化糖含
有ポリマーの製造法。