JPH10324702A - ヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマー、その製造および使用 - Google Patents

ヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマー、その製造および使用

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JPH10324702A
JPH10324702A JP10134023A JP13402398A JPH10324702A JP H10324702 A JPH10324702 A JP H10324702A JP 10134023 A JP10134023 A JP 10134023A JP 13402398 A JP13402398 A JP 13402398A JP H10324702 A JPH10324702 A JP H10324702A
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ヴルフ ギュンター
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ベルマン ズザンネ
Achim Brock
ブロック アッヒム
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマ
ー、その製造および医学的用途への使用。 【解決手段】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、いずれも独立して、水素またはメチル
基、Ｒ2は、架橋要素、およびＡは、硫酸化ポリオール
基、ポリアミン基または（ポリ）アミン（ポリ）オール
基を表し、これは、場合によれば１種またはそれ以上の
アセタール化またはアミナール化したカルボニル官能基
を有している〕の反復単位を有するヘパリン類似ホモポ
リマーまたはコポリマーにより解決される。 【作用】 血液と接触する物体の被覆に適する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヘパリン類似、硫
酸化モノマーを有するホモポリマーまたはコポリマー、
これらのホモポリマーまたはコポリマーの製造方法なら
びに医学的用途へのこれらの利用に関する。本発明は、
さらに、ヘパリン類似ポリマーの製造のための中間製品
としての硫酸化モノマーならびにその前段階物質にも関
する。
【０００２】
【従来の技術】
１．従来の技術 ヘパリンとして、分子量約１７０００を有しＯ−硫酸化
およびＮ−硫酸化されているＤ−グルコサミンおよびＤ
−グルクロン酸から成る公知のグリコサミノグリカン
（あるいはムコ多糖体）が呼ばれでいる。Ｄ−グルコサ
ミンおよびＤ−グルクロン酸は、いずれも１，４−グリ
コシド結合の二糖類下部構成単位を構成し、これらはさ
らに分子量に相当する数が１，４−グリコシド性に結合
してヘパリンとなる。ヘパリンは、抗凝血剤として作用
し、血液の凝固を阻止する。薬剤として、ヘパリンは、
血栓塞栓症の治療および予防に、多くの場合に水に易溶
性ナトリウム塩の形で使用されている。ヘパリンはしば
しばポリマー上に吸着させ、このような「無毒化」され
たポリマーは、医学的利用の際に血液と接触する物品、
例えば心臓弁、カテーテル、内視鏡およびドレナージ管
に好適である。しかし、多くは、血液がポリマー材料と
接触するような手術の場合であり、予防的にヘパリンを
血液に直接付加える場合である。
【０００３】
【発明の構成】
２．本発明によるヘパリン類似ポリマー 本発明により、式Ｉ：
【０００４】
【化１２】
【０００５】〔式中、Ｒ1は、いずれも独立して、水素
またはメチル基、Ｒ2は、架橋要素、およびＡは、硫酸
化ポリオール基、ポリアミン基または（ポリ）アミン
（ポリ）オール基を表し、これは、場合によれば１種ま
たはそれ以上のアセタール化またはアミナール化したカ
ルボニル官能基を有している〕の反復単位を有するヘパ
リン類似ホモポリマーまたはコポリマーを提供する。
【０００６】式Ｉの反復単位中で、Ｒ1は有利には水素
を表す。
【０００７】架橋要素Ｒ2は、有機または無機性であっ
てもよく、かつ有利にはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2またはＮ
Ｒ’〔式中、Ｒ’は、炭素原子１〜１２個を有する炭化
水素基を表す〕、二価有機基、殊には炭素原子１０個以
下を有する脂肪族、脂環式または芳香族炭化水素基、カ
ルボンエステル架橋−Ｏ−ＣＯ−、カルボンアミド架橋
−ＮＲ’−ＣＯ−またはウレタン架橋−Ｏ−ＣＯ−Ｎ
Ｒ’−〔式中、Ｒ’は上記のものを表す〕、またはＣ−
Ｃ−単結合を表す。
【０００８】基Ａは、少なくとも２個のヒドロキシル基
および／またはアミノ基および有利には２〜８個、殊に
は５個または６個の炭素原子を有する化合物から誘導さ
れ、少なくとも１個の−Ｏ−ＳＯ3−Ｍ+（Ｏ−スルフェ
ート基）または−ＮＨ−ＳＯ 3−Ｍ+（Ｎスルフェート基
またはアミドスルフェート基）を有し〔式中、Ｍは、ア
ルカリ金属イオン、殊にはナトリウムイオンを表す〕、
かつ場合によれば追加して少なくとも１個、有利には１
個または２個のカルボニル官能基を有し、これはテトラ
ヒドロフラン環ならびにピロリジン環（いずれも５員
環）またはピラン環ならびにペンタメチレンイミン環
（いずれも６員環）を形成して分子内でアセタール化ま
たはアミナール化されている。
【０００９】基Ａを誘導できる化合物には、なかでもエ
チレングリコール、エチレンジアミン、エタノールアミ
ン、ジエタノールアミン、ネオペンチルグリコール、グ
リセリン、グリセリンアルデヒド、トリメチロールプロ
パン、ペンタエリトリトール、エリトロース、エリトリ
トール、トレオース、トレイトール、ヘプタノース、ヘ
プチトール、オクタノース、オクチトール、ならびに殊
には炭素原子５個または６個を有する単糖類（ペントー
スまたはヘキソース）およびアルデヒド基またはケト基
を有する単糖類（アルドースまたはケトース）ならびに
これらに従属する糖アルコール（ペンチトールまたはヘ
キシトール）が挙げられる。
【００１０】本発明によるヘパリン類似ホモポリマーま
たはコポリマーは、有利には、膜浸透法で測定して分子
量５０００〜１５０００００、殊には５００００〜８０
００００を有する。これらは、ヘパリンと同様に利用で
き、かつ殊には医学的用途のためのポリマーから成る対
象物の被覆に好適である。これらの一部は、ヘパリン自
体よりも強い抗凝血作用を有する。トロンビン時間（Ｔ
Ｚ）および血液凝固時間（ＰＴＴ＝部分トロンボプラス
チン時間）は、従って長くなる。その上、本発明による
ヘパリン類似ポリマーの抗凝血作用は、ヘパリンよりも
長く継続する。明らかに、この新規のポリマーは、非生
理学的物質であって、ヘパリナーゼによる分解は困難で
あり、これはポリマー鎖の基Ａの非グリコシド性結合に
起因すると考えられる。これとは反対に、ヘパリンのグ
リコシド結合は、容易に分解できる。
【００１１】ヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマ
ーは、すでに特性基Ｒ2およびＡを有するモノマーまた
はコモノマーの重合により構成できる。あるいは、好適
なポリマーを後から目的に沿って変化させてもよい。す
なわち、（例えばアセトンを用いるケタール化により）
保護されている反復単位を有するポリマーを脱保護し、
その後、硫酸化してもよい。基Ｒ2およびＡを有するモ
ノマーの重合は、良好な収率および純粋な生成物が得ら
れる巧みな方法であり、従って有利である。基Ａが誘導
される化合物からの新規のモノマーの製造は、自体公知
で以下に説明する反応により実行できる。この製造は、
一部は、一貫して良好な収率が得られるかなり多数の段
階を通って行われる。特別な有利さは、中間生成物を精
製する必要がなく、かつモノマーも本発明によるホモポ
リマーまたはコポリマーへの粗生成物としていかなる欠
点もなく重合できることにある。
【００１２】３．新規のヘパリン類似ホモポリマーまた
はコポリマーのためのモノマー 新規のヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマーの反
復単位Ｉは、式ＩＩ：
【００１３】
【化１３】
【００１４】〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、有利なもの
も含み式Ｉに記載のものを表す〕の新規のモノマーに相
当する。
【００１５】３．１ ペンチトールまたはヘキシトール
から誘導されるモノマー 有利なモノマーの種類は、（式ＩＩに含まれる）式ＩＩ
Ｉ：
【００１６】
【化１４】
【００１７】〔式中、Ｒ1およびＲ2は、有利なものも含
み上記のものを表し、Ｒ3は、ＯまたはＮＨ、Ｒ4は、水
素または基−ＳＯ3−Ｎａ+を表し、かつｎは、４または
５を表し、ただし、少なくとも１個の置換基Ｒ4は基−
ＳＯ3−Ｎａ+である〕に相当する。
【００１８】モノマーＩＩＩの中で、Ｒ2は有利には炭
素原子１〜４個を有するアルキレン基、フェニレン基ま
たはＣ−Ｃ−単結合を表す。
【００１９】モノマーＩＩＩに式ＩＩＩａ：
【００２０】
【化１５】
【００２１】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、
有利なものも含み式ＩＩＩに記載のものを表す〕の反復
単位が相当する。
【００２２】式ＩＩＩおよび式ＩＩＩａにより、炭素鎖
の置換基は、立体化学的には束縛されない。記載の表示
は、フィッシャー投影には相当しない。
【００２３】モノマーＩＩＩ（および反復単位ＩＩＩ
ａ）は、基Ａ（式ＩＩによる）として、ペントース、例
えばアラビノースまたはヘキソースに再び戻るペンチト
ールまたはヘキシトールから誘導された基を有する。こ
れらの基は、少なくとも１個の基−Ｏ−ＳＯ3−Ｎａ
+（Ｏ−スルフェート）または−ＨＮ−ＳＯ3−Ｎａ
+（Ｎ−スルフェート）を、有利には基Ｒ2に隣接して有
する。これらは、５個（ペンチトール）ならびに６個
（ヘキシトール）以下のスルフェート基を有していても
よく、有利にはこの基１〜４個を有する。同じ基の中に
Ｏ−スルフェート基およびＮ−スルフェート基が同時に
存在していてもよく、その際、有利にはＮ−スルフェー
ト基が基Ｒ2に隣接して位置する。あるいは、基は一種
類のこれらの基のみ、例えばＯ−スルフェート基のみを
有していてもよい。
【００２４】３．１．１ ペンチトールから誘導される
モノマーＩＩＩ モノマーＩＩＩの製造を、Ｄ−グルコノ−１，５−ラク
トン１から出発してペントース、例えばＤ−アラビノー
スから誘導されるモノマーＩＩＩへの誘導の特定の場合
に関して記載する。しかし、専門家は、この方法を容易
に他の好適な原料に適用できる。
【００２５】第一段階において、ラクトン１のヒドロキ
シル基をアセタール化、例えばアセトンを用いて保護
し、同時に（環状）ラクトンをメタノールを用いて（開
鎖状）メチルエステルに変換する。メチル−３，４；
５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコナート
２およびメチル−２，３；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｄ−グルコナート３から成る異性体混合物が得
られる。この混合物を第二段階において、例えば水素化
アルミニウムリチウムを用いて還元して、これによりカ
ルボンエステル官能基がカルビノール官能基となる。再
び、異性体混合物、すなわち、３，４；５，６−ジ−Ｏ
−イソプロピリデン−Ｄ−ソルビット４および２，３；
５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ソルビット５
が得られる。第三段階において、この異性体混合物を酸
化剤、例えば過ヨウ素酸ナトリウムを用いて炭素鎖を開
裂して単一の化合物であるアラビノースアルデヒド
２，３；４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデンアルデヒド
−Ｄ−アラビノース６に酸化する。引き続く第四段階に
おいて、例えば塩化４−ビニルフェニルマグネシウムを
用いるグリニャール反応により、ビニル官能基を導入す
る。部分保護４−ビニルフェニルペンタペンタオール、
２，３；４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−（４
−ビニルフェニル）−Ｄ−グルコ（Ｄ−マンノ）ペンチ
トール７が得られ、これは以下に略してアラスティと呼
ぶ。
【００２６】これら１〜４の各段階は、下記の反応式を
示す図により表される。
【００２７】
【化１６】
【００２８】段階１〜３（すなわち化合物６まで）の反
応経過は、レーゲリンクら(H. Regeling er al., Recl.
Trav. Chim. Pays-Bas 1987 (106)461)およびジャクソ
ン(D.Y.Jackson, Synth. Commun. 1988(18) 337)に記載
されている。段階４（化合物７へ）は、ヴルフら(G. Wu
lff et al., Macromol. Chem. Phys. 1996 (197)1285)
で始めて公開された。
【００２９】アミノ基を１位置に有するアラスティ７に
相当する化合物の製造のために、第一段階においてアラ
スティを相当するケトン（２，３；４，５−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−Ｄ−アラビノ）−（４−ビニルフェニ
ル）−ケトン８に酸化してもよい。これを第二段階にお
いて還元して１−アミノ−１−デスオキシ−２，３；
４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−（４−ビニル
フェニル）−Ｄ−グルコ（Ｄ−マンノ）−ペンチトール
９に変換する。この反応連鎖は、下記の反応式を示す図
により説明される。
【００３０】
【化１７】
【００３１】第一段階において、アラスティ７は、例え
ば塩化オキサリルとジメチルスルホキシドを用いて、温
度−５０℃以下、不活性溶剤中で酸化できる。第二段階
における還元的アミノ化は、有利には反応試薬としてシ
アノヒドロホウ酸ナトリウムを還元剤として用いて、酢
酸アンモニウムの存在下、溶剤中で水を遮断して室温に
おいて達成される。
【００３２】ヘパリンは、非保護ヒドロキシル基を有
し、かつＯ−硫酸化およびＮ−硫酸化されている。従っ
て、化合物７および９は、第一段階で脱保護（脱アセタ
ール）され、第二段階でＯ−硫酸化またはＮ−硫酸化さ
れ、これによりこれから製造されたポリマーは、可能な
限りヘパリンに近い。脱保護は、ケタールが安定ではな
い酸性媒体中で起きる。保護された化合物を、例えば希
鉱酸または酸性イオン交換体と一緒に加熱すると、７か
ら１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グルコ（Ｄ−マン
ノ）−ペンチトール１０、および９から１−アミノ−１
−デスオキシ−１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グル
コ（Ｄ−マンノ）−ペンチトール１１が得られる。脱保
護および引き続く硫酸化は、下記の反応式を示す図で表
される。
【００３３】
【化１８】
【００３４】
【化１９】
【００３５】両方の化合物１０および１１は、有利には
三酸化硫黄−ピリジン−錯体を用いて硫酸化される。あ
らかじめ行った脱アセタール化のために、硫酸化の際に
は、特定の位置に１個または数個のスルフェート基を有
する単一の生成物とはならない。しかし、第一級ヒドロ
キシル基およびアミノ基が優先して硫酸化されるといわ
れている。三酸化硫黄のヒドロキシル基ならびにアミノ
基に対する好適なモル比の選定により、硫酸化度を制御
できる。有利には、平均して１個より多いスルフェート
基が分子当たりに導入されるが、これはヘパリンがスル
フェート基約２．７個を二糖類単位当たりに有する（モ
ノマーＩ分子当たりの１．３５スルフェート基に相当）
からである。脱保護したアミン化合物１１の硫酸化によ
り、同時にＯ−スルフェート基およびＮ−スルフェート
基を分子中に得て、これは目的とするヘパリン類似体に
関しては望ましいものである。
【００３６】硫酸化は、早すぎる重合を避けるために、
有利には室温で実施される。長めの反応期間、例えば１
００時間以下により、反応は、すべてのＯＨ基ならびに
ＮＨ 2 基の完全な変換となるまで行うことができる。溶
剤としては、例えば過剰のピリジンまたはエーテル、例
えばテトラヒドロフランが使用できる。反応生成物のス
ルフェート基が酸に不安定なので、三酸化硫黄−ピリジ
ン−錯体の添加前の原料溶液に、水と結合性の物質、例
えばモレキュラーシーブの添加が推奨される。同じ理由
から、反応の終了後に、反応混合物を先ず水、その直後
に塩基を添加（ｐＨをアルカリ性範囲に維持する）して
加水分解することが推奨される。好適な塩基は、例え
ば、硫酸イオンを同時に析出させる飽和水酸化バリウム
溶液である。過剰のバリウムイオンは、例えば、場合に
よれば注意して溶剤を除去して濃縮した後に、二酸化炭
素の導入により沈殿させることができる。炭酸バリウム
を濾別し、バリウムイオンをナトリウムイオンと交換す
るために、濾液をＮａ+ 形のイオン交換カラムに通す
か、あるいはイオン交換体を用いて処理する。さらに濃
縮した溶液から、冷凍乾燥により、生成物、Ｏ−硫酸化
１−ヒドロキシ−１−デスオキシ−１−（４−ビニルフ
ェニル）−Ｄ−グルコ（Ｄ−マンノ）−ペンチトール１
２ならびにＮ−硫酸化およびＯ−硫酸化１−アミノ−
（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グルコ（Ｄ−マンノ）−
ペンチトール１３が、いずれもナトリウム塩の形で粉末
状固体として得られる。
【００３７】３．１．２ ヘキシトールから誘導される
モノマーＩＩＩ このモノマーの製造は、この場合にも、Ｄ−グルコノ−
１，５−ラクトン１から出発し、形式的にヘキソース、
すなわちＤ−グルコースから誘導される二種類のモノマ
ーが得られる別の特定の場合を記載する。しかし、専門
家は、この方法を直ちに他の好適な原料に適用し、他の
本発明によるモノマーを製造できる。
【００３８】Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン１を、先
ず第二級アミンとアセトンを酸性媒体中で用いるワンポ
ット反応により、３，４；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｄ−グルコン酸ジエチルアミド１４および２，
３；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコン
酸ジエチルアミド１５の位置異性体混合物に変換する。
この混合物からグリニャール反応により、塩化フェニル
マグネシウムを用いて、３，４；５，６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−ケト−Ｄ
−グルコース１６および２，３；５，６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−ケト−Ｄ
−グルコース１７から成る異性体混合物が得られる。
【００３９】異性体混合物１６、１７を、例えば水素化
ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムを
用いて水添（または還元）し、これにより、二種の位置
異性ジアステレオマーの対、３，４；５，６−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−グロ（Ｄ−イド）−ヘキシトールおよび
２，３；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−（４
−ビニルフェニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グロ（Ｄ−イ
ド）−ヘキシトール２０が得られる（下記の反応式を表
す図には記載していない）。これは酸性媒体中で脱保護
でき、これにより１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−グロ（Ｄ−イド）−ヘキシトール２１が生
成する。硫酸化、例えば上記のように三酸化硫黄−ピリ
ジン−錯体を用いて、これからモノマーＩＩＩである硫
酸化生成物２２が得られる。
【００４０】あるいは、異性体混合物１６、１７を例え
ばシアノヒドロホウ酸ナトリウムおよびアンモニウム塩
を用いてアミノ化水添（または還元）できる。これによ
り二種類の位置異性体のジアステレオマーの対、１−ア
ミノ−１−デスオキシ−３，４；５，６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−グロ（Ｄ−イド）−ヘキシトールおよび１−
アミノ−１−デスオキシ−２，３；５，６−ジ−Ｏ−イ
ソプロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−グロ（Ｄ−イド）−ヘキシトール２３（下
記の反応経路には記載していない）が得られる。この場
合にも、これらは酸性媒体中で脱保護でき、これによ
り、１−アミノ−１−デスオキシ−１−（４−ビニルフ
ェニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グロ（Ｄ−イド）−ヘキ
シトール２４が得られる。これは、上記のように、硫酸
化生成物２５に硫酸化され、これは同様にモノマーＩＩ
Ｉである。
【００４１】両方の変法において、水添ならびにアミノ
化水添と、脱保護の順序は反対にしてもよい。
【００４２】上記の反応系列は、下記の反応式を示す図
により表されるが、その際、中間段階２０および２３は
記載していない。
【００４３】
【化２０】
【００４４】
【化２１】
【００４５】３．１．３アセタール化またはアミナール
化したカルボニル官能基を有するモノマー この種類の有利なモノマーは、（式ＩＩに含まれる）式
ＩＶ：
【００４６】
【化２２】
【００４７】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、
有利なものも含み、上記式ＩＩＩに記載のものを表し、
ただし、（１）分子当たり少なくとも１回は、有利には
分子当たり１回または２回、同じ炭素原子に結合してい
る置換基Ｈおよび−Ｒ3−Ｒ4がその炭素原子と一緒にカ
ルボニル官能基Ｃ＝Ｏを形成し、これはヒドロキシル官
能基ならびにアミノ官能基を介してカルボニル基に関し
て３位にテトラヒドロフラン環ならびにピロリジン環を
形成、またはヒドロキシル官能基ならびにアミノ官能基
を介してカルボニル基に関して４位にピラン環ならびに
ペンタメチレンイミン環を形成するように分子内でアセ
タール化ならびにアミナール化されており、かつ（２）
少なくとも１個の置換基Ｒ4は、基−ＳＯ3−Ｎａ+であ
る〕に相当する。
【００４８】モノマーＩＶは、（コ）ポリマー中で、式
ＩＶａ：
【００４９】
【化２３】
【００５０】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、
有利なものも含み式ＩＩＩに記載のものを表し、かつ式
ＩＶの限定条件も該当する〕の反復単位に相当する。
【００５１】モノマーＩＶも、明らかに式ＩＩＩに相当
するが、しかし、限定条件（１）がモノマーＩＩＩとは
異なる。モノマーＩＶは、ペントース（ｎ＝４）または
ヘキソース（ｎ＝５）から誘導される。これらは、硫酸
化されたアルドースまたケトースであって、これらの両
者共にそのアセタールならびにアミナールの形で存在し
ていてもよい。式ＩＶは、この場合にも、炭素鎖の実際
の立体化学的関係を表しているわけではなく、モノマー
ＩＶが誘導されるペントースまたはヘキソースが存在す
るあらゆる立体異性体形を含む。
【００５２】モノマーＩＶは、例えば、先ず３．１．２
項に記載のようにして処理して製造できるが、しかし、
異性体混合物１６、１７から、酸性媒体中での脱保護に
より単一の生成物、すなわち、１−（４−ビニルフェニ
ル）−ケト−Ｄ−グルコース１８が製造される。これ
は、そのアセタール形で硫酸化、この場合にも例えば三
酸化硫黄−ピリジンを用いて、硫酸化化合物１９に変換
され、これはモノマーＩＶである。段階の経過は、下記
の反応式を示す図に記載する。
【００５３】
【化２４】
【００５４】本発明による他のモノマーＩＶは、先ず、
まだ分子間アセタール化（アセトン使用）により保護さ
れており、かつスルフェート基を有しないモノマーから
出発して製造できる。ケトヘキソースから誘導されるス
ルフェート基を有しない非保護モノマーの製造は、例え
ば１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−マンノ（Ｄ−グル
コ）−ヘキスロ−２，６−ピラノース２７が記載されて
いる。さらに、アセトン保護２，３；４，５−ジ−Ｏ−
イソプロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−
マンノ（Ｄ−グルコ）−ヘキスロ−２，６−ピラノース
２６から出発する。その製造は、ヴルフら(G. Wulff,
J. Schmidt, T.P. Venhoff, Macromol. Chem. Phys. 19
7, 1285 (1996))に記載されている。アルドヘキソース
から誘導される、スルフェート基を有しないモノマーの
製造の例は、６−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グリセ
ロ（Ｌ−グリセロ）−α−Ｄ−ガラクトピラノース３０
の合成である。出発物質は、この場合に１，２；３，４
−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−６−（４−ビニルフェニ
ル）−Ｄ−グリセロ（Ｌ−グリセロ）−α−Ｄ−ガラク
トピラノース２９であり、その製造も同様に、上記のヴ
ルフら(G. Wulff, J.Schmidt, T.P. Venhoff)が記載し
ている。ヒドロキシル基の脱保護は、両方の場合、不活
性溶剤、例えばアルコール中で酸性イオン交換体を用
い、温和に高い温度、例えば５０〜１００℃において、
有利には不活性雰囲気中、かつ酸化防止剤の存在下で行
える。
【００５５】まだスルフェート基を有しないモノマー２
７および３０（Ｒ4はいずれもＨ）から、硫酸化によ
り、これらの完全またな部分的に硫酸化された（Ｒ＝Ｓ
Ｏ3−Ｎａ+）誘導体が製造できる。例えば、この場合に
も、三酸化硫黄−ピリジン−錯体を用い、早すぎる重合
を避けるために有利には室温で操作する。しかし、長め
の時間の後に反応は完了する。硫酸化度は、三酸化硫黄
のヒドロキシル基に対する適切なモル比の選定により決
定される。
【００５６】モノマーＩＶ２８および３１の製造は、下
記の反応式を示す図により表される。
【００５７】
【化２５】
【００５８】
【化２６】
【００５９】４．モノマーＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶの新
しい前段階物質 スルフェート基を有するモノマーＩＩ、ＩＩＩおよびＩ
Ｖのためのスルフェート基を有しない前段階物質も、上
記のように、硫酸化してスルフェート基を有するモノマ
ーＩＩ、ＩＩＩおよびＩＶが生成する新規の物質であ
る。例外は、１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グルコ
（Ｄ−マンノ）−ペンチトール〔シュミット(J. Scmid,
Dissertation Universitaet Duesseldorf 1993); フェ
ンホフ(T.Venhoff, Dissertation Universitaet Duesse
ldorf 1993)〕、６−（４−ビニルフェニル）−Ｄ，Ｌ
−グリセロ−α，β−Ｄ−ガラクトピラノース〔フェン
ホフ(T. Venhoff, Dissertation Universitaet Duessel
dorf 1993)〕、１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−マン
ノ（Ｄ−グルコ）−ヘキスロ−２，６−ピラノース〔デ
ィーデリックス(H. Diederichs, Dissertation Univers
itaet Duesseldorf 1996) 〕および１−ビニル−β−Ｄ
−フルクトピラノース〔フェンホフ(T. Venhoff, Disse
rtation Universitaet Duesseldorf 1993)〕である。新
規の前段階物質は下記の式で表される。
【００６０】
【化２７】
【００６１】〔式中、Ｒ1およびＲ2は、式ＩＩに記載の
ものまたは有利なものを表し、かつ、Ａ’は、硫酸化さ
れていないポリオール基、ポリアミン基または（ポリ）
アミン（ポリ）オール基を表し、これらは、場合によれ
ば１種またはそれ以上のアセタール化またはアミナール
化カルボニル官能基を有する〕；
【００６２】
【化２８】
【００６３】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは、有利
なものも含み式ＩＩＩに記載のものを表す〕；
【００６４】
【化２９】
【００６５】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは、式Ｉ
Ｖに記載のものならびに有利なものを表し、ただし、分
子当たり少なくとも１回、有利には分子当たり１回また
は２回、同じ炭素原子に結合している置換基Ｈおよび−
Ｒ3−Ｈがその炭素原子と一緒にカルボニル官能基Ｃ＝
Ｏを形成し、これはヒドロキシル官能基ならびにアミノ
官能基を介してカルボニル基に関して３位にテトラヒド
ロフラン環ならびにピロリジン環を形成、またはヒドロ
キシル官能基ならびにアミノ官能基を介してカルボニル
官能基に関して４位にピラン環ならびにペンタメチレン
イミン環を形成するように分子内でアセタール化ならび
にアミナール化されている〕 ５．ヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマーの製造 新規のヘパリン類似ポリマーは、有利にはモノマーＩ
Ｉ、ＩＩＩおよび／またはＩＶの重合または共重合によ
り製造される。ポリマーは、例えば、反復単位Ｉ、ＩＩ
ＩａまたはＩＶａのみをただ一種類の種として有するこ
とができ、例えば式ＩＩＩａの反復単位として、平均
２．５個のＯ−スルフェート基を有する。この場合、な
らびに相当する場合に、ホモポリマーである。しかし、
反復単位ＩＩＩａは、２種類またはそれ以上の種類から
成る混合物として成っていてもよく、例えば上記の種類
およびＲ2に隣接してＮ−スルフェート基１個およびさ
らに平均１〜３個のＯ−スルフェート基を有する。この
場合に、ポリマーはコポリマーである。種々の種類のモ
ル比は、広い範囲内に変化してもよい。例えば、反復単
位ＩＩＩａが、Ｏ−スルフェート基のみを有する種類な
らびにＮ−スルフェート基のみを有する種類および場合
によれば別のＯ−スルフェート基から成っている場合
に、これは１００：０から０：１００であってもよい。
より狭く実証された範囲は、２０：１〜１：２０であ
る。
【００６６】１種またはそれ以上のモノマーＩＩ、ＩＩ
ＩまたはＩＶを他のスルフェートを有しないコモノマー
Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＶＩＩＩまたはＩＸと共重合させで
も、コポリマーが生成する。
【００６７】好適なコモノマーＶＩＩＩは、一般式ＶＩ
ＩＩ：
【００６８】
【化３０】
【００６９】〔式中、Ｒ1およびＲ2は、有利なものを含
み式ＩＩＩに記載のものを表し、Ｒ5は、水素、メチル
基または基−Ｒ2−ＣＯＯＲ6、かつＲ6は、水素または
アルカリ金属イオン、殊にはナトリウムイオンを表す〕
に相当する。
【００７０】コモノマーＶＩＩＩは、式ＶＩＩＩａ：
【００７１】
【化３１】
【００７２】〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、式Ｖ
ＩＩＩに記載のものを表す〕の反復単位に導く。
【００７３】コモノマーＶＩＩＩは、エチレン性不飽和
モノカルボン酸またはジカルボン酸またはこれらのカル
ボキシレート、すなわちこれらのアルカリ金属塩、殊に
はナトリウム塩である。好適なモノマーＶＩＩＩの例
は、（メタ）アクリル酸、クロトン酸、４−ビニル安息
香酸、マレイン酸、フマル酸、ビニルサルチル酸、イタ
コン酸、ビニル酢酸、ケイ皮酸、２−ビニル安息香酸、
４−ビニル安息香酸、メチルマレイン酸、ジメチルフマ
ル酸、メチルフマル酸、ジヒドロキシマレイン酸および
アリル酢酸またはこれらのナトリウム塩である。コモノ
マーＶＩＩＩの代わりに、その官能基が重合の後にカル
ボキシル基またはカルボキシレート基に変換できる誘導
体も共重合できる。このような基としては、アルデヒド
基、カルボンエステル基、無水カルボン酸基、およびカ
ルボニトリル基が挙げられる。コモノマーＶＩＩＩおよ
びこれらの上記の誘導体は、コポリマーのヘパリン類似
性質に関して有利なコモノマーである。この場合にも、
種々の種類のコモノマーＶＩＩＩ、例えばモノカルボン
酸およびジカルボン酸を共重合できる。カルボキシル基
および／またはカルボキシレート基のＯ−スルフェート
基および／またはＮ−スルフェート基に対するコポリマ
ー中でのモル比は、広い範囲、例えば１００：１〜１：
１００に変化できるが、有利にはこの場合にも２０：１
〜１：２０である。
【００７４】コモノマーＩＸとして、スルフェート基
も、またカルボキシル基またはカルボキシレート基も有
していないで、かつヘパリン類似コポリマーの性質を望
ましい方向に変性するビニルモノマーを意味する。すな
わち、親水性化したコノモノマーＩＸまたは他のコモノ
マーＩＸから由来する反復単位ＩＸａが存在していても
よく、これはヘパリン類似コポリマーと被覆するべき基
体ポリマーとの許容性、従ってその上への接着性を改善
することができる。好適なコモノマーＩＸとしては、例
えば、エチレン、プロピレン、１−ブテン、１，３−ブ
タジエン、Ｃ5−アルキレンおよびＣ6−アルキレン、ス
チレン、ビニルトルエン、（メタ）アクリロニトリル、
（メタ）アクリルアミド、アセチレン、アクロレイン、
（メタ）アクリル酸エステル、塩化アリル、シンナマー
ト、クロトナート、Ｎ−ビニルイミダゾール、マレイン
酸イミド、Ｎ−ビニルピロリジン、Ｎ−ビニルピロリド
ン、Ｎ−ビニルスクシンイミド、酢酸ビニル、塩化ビニ
ル、ビニルメチルエーテル、ビニルエチルエーテルおよ
びビニルブチルエーテルならびにビニルメチルケトンお
よびビニルエチルケトンが挙げられる。別の反復単位が
存在する場合には、反復単位ＩおよびＩＩの和に対する
その割合は、通常９０モル％以下、殊には７０モル％以
下である。ヘパリン類似ポリマーの分子量に関し、また
反復単位Ｉ、ＩＩａ、ＩＩＩａおよび／またはＩＶａの
種々の種のモル比に関し、ならびにカルボキシル基およ
び／またはカルボキシレート基のＯ−スルフェート基お
よび／またはＮ−スルフェート基に対する割合に関する
上記の記載は、別の反復単位を有するコポリマーに対し
ても該当する。
【００７５】モノマーＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩ
Ｖ、場合によればＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶの２
種類またはそれ以上、ならびに場合によればコモノマー
ＶＩＩＩおよび／またはＩＸは、公知の方法で重合でき
る。すなわち、モノマー２２、２５または３１から、ヘ
パリン類似ホモポリマーが製造できる。コポリマーの製
造のためには、例えばモノマーＩとして化合物１２およ
びモノマーＶＩＩＩとしてメタクリル酸ナトリウム、マ
レイン酸ナトリウムおよび／または４−ビニル安息香酸
ナトリウムが使用できる。あるいは、化合物１３から出
発しても、同じモノマーＶＩＩＩを使用できる。著しく
良好なヘパリン類似作用は、いずれもスルフェート基１
〜４個を分子当たりに有する化合物１２および１３およ
びモノマーＶＩＩＩ、例えば４−ビニル安息香酸ナトリ
ウムを共重合させて得られる。上記のように、カルボキ
シル基および／またはカルボキシレート基のＯ−スルフ
ェート基および／またはＮ−スルフェート基に対する上
記のモノマー中ならびに相当する反復単位中の割合は、
広い範囲に変化でき、例えば１：１００〜１００：１、
殊には２０：１〜１：２０であってもよい。またＯ−ス
ルフェート基のＮ−スルフェート基に対するモル比も、
上記のように広い範囲に変化でき、例えば０：１００〜
１００：０でもよい。この場合にも、より狭い実証され
た範囲は、２０：１〜１：２０である。このようなコポ
リマーは、下記の式で表される。
【００７６】
【化３２】
【００７７】〔式中、Ｒは、水素または基−ＳＯ3−Ｎ
ａ+を表し、ただし、少なくとも１個の基Ｒは基−ＳＯ3
−Ｎａ+である。ｘおよびｚは、いずれも０または整数
を表し、かつｙは整数を表す〕。コポリマーは、膜浸透
法で測定して、有利には分子量５００００〜８００００
０を有する。これに対応して、和ｘ＋ｙ＋ｚは、反復単
位の割合に応じて、約８０〜１１００である。
【００７８】重合は、水溶液中、高い温度、例えば６０
〜９０℃において起きる。反応時間は、モノマー、開始
剤、開始剤の量および温度により著しく変動し、通常、
５〜８０時間である。開始剤として、２，２’−アゾ−
ビス（２−アミジノプロパン）ジヒドロクロリドが特に
認められている。完全な変換に達するために、これを有
利には０．５〜４モル％の量でモノマーＩおよびＩＩの
和に対して使用する。反応混合物から、コポリマーをア
ルコールを加えて析出させ、通常のようにして、注意し
て水およびアルコール基を分離する。
【００７９】６．ヘパリン類似コポリマーの利用 ヘパリン類似コポリマーは、物体、殊にはポリマーから
成り、かつ医学的利用のためであって、特に血液と接触
する物体の被覆に好適である。このような物体は、例え
ば心臓弁、プロテーゼ、インプラント、カテーテル、内
視鏡、酸素供給器、透析膜および管である。
【００８０】被覆は、通常の方法、例えば水溶液を用い
て、浸漬、塗布、噴霧またはスピンコーティングにより
行うことができる。ポリマー基体およびコポリマーの目
的に応じた選択により、コポリマーのポリマー基体上へ
の接着を有利に影響させることができる。
【００８１】本発明をさらに良く理解するために、下記
の実施例を記載するが、これは本発明の適用範囲を制限
するものではない。
【００８２】
【実施例】
７．実施例 ７．１ メチル−３，４；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピ
リデン−Ｄ−グルコナート２およびメチル−２，３；
５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グルコナート
３の製造 Ｄ−グルコノ−Ｄ−１，５−ラクトン１１４２．４ｇ
（０．８モル）、２，２−ジメトキシプロパン２４０ｍ
ｌ、アセトン８０ｍｌ、メタノール２４ｍｌおよびｐ−
トルエンスルホン酸１．２ｇから成る混合物を室温で４
８時間撹拌する。得られた混合物を炭酸水素ナトリウム
溶液を用いて中和する。濾過および濾液の濃縮の後、得
られた高粘度のシロップをジクロロメタン５００ｍｌ中
に取込み、水を用いてこれを洗浄する。溶液を濃縮し、
残留物を油ポンプ真空中で蒸留する。収率１９８ｇ（８
５％）、沸点１１２℃／０．０４ミリバール、ｎD 20：
１．４５５。
【００８３】７．２ ３，４；５，６−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−Ｄ−ソルビット４、および−２，３；５，
６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−ソルビット５の製
造 窒素パージした、ＫＰＧ攪拌機、強力冷却器およびバブ
ルカウンター(Blasenzaehler) 付き滴下漏斗を有する４
ｌ三口フラスコ中に、乾燥ＴＨＦ１．３ｌ中のＬｉＡｌ
Ｈ4 ４０ｇを装入し、乾燥ＴＨＦ３００ｍｌ中に溶か
したエステル２および３２３２ｇ（０．８モル）をゆっ
くりと氷／食塩浴により冷却しながら滴下する。溶液を
１６時間、還流しながら加熱し、冷却の後、１，２−ジ
メトキシエタン４００ｍｌおよび氷約１２０ｍｌ（滴下
漏斗）から成る混合物と混合させる。次いで、氷１５０
ｍｌと水１５０ｍｌから成る混合物を加える。生成した
沈殿物を遠心分離し、ＴＨＦを用いて十分に洗浄し、再
び遠心分離する。一緒にした有機相を回転蒸発器で濃縮
し、ジクロロメタン中に取込み、１０％硫酸アンモニウ
ム溶液、その後塩化ナトリウム溶液を用いて洗浄する。
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転蒸発器で濃縮
する。生成物を真空中で分別蒸留する。留出物は、しば
らくすると白色結晶に固化する。収率１８０ｇ（８６
％）、沸点１１５〜１２０℃／０．１ミリバール、融点
４０〜４１℃。
【００８４】７．３ ２，３；４，５−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−アルデヒド−Ｄ−アラビノース６の製造 ＫＰＧ攪拌機、還流冷却器および滴下漏斗を有する２ｌ
三口フラスコ中に、ジクロロメタン１．３ｌ中に溶かし
た両方のジオール４および５１３１ｇ（０．５モル）を
溶かし、強く撹拌しながらメタ過ヨウ素酸ナトリウム１
６０．４ｇ（０．７５モル）と混合する。懸濁液を２時
間、３３〜３５℃で強く撹拌し、その後、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液５０ｍｌを加えた。次いで、硫酸マグネ
シウム５０ｍｌを加え、さらに１５分間撹拌する。濾過
し、濾過ケークをジクロロメタンを用いて数回十分に洗
浄する。濾液を一緒にし、溶剤を回転蒸発器で除去し、
生成物を分別蒸留する。
【００８５】収率８６ｇ（７５％）、沸点８５〜９０℃
／０．１ミリバール、ｎD 20：１．４４４。
【００８６】７．４ ２，３；４，５−ジ−Ｏ−イソプ
ロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グルコ
（Ｄ−マンノ）−ペンチトール７の製造 不活性条件（窒素雰囲気および水分遮断）下において、
ＫＰＧ攪拌機、還流冷却器および滴下漏斗を有する１ｌ
三口フラスコ中に、マグネシウム９．９ｇ（０．４１モ
ル）を装入する。４−クロロスチレン５７ｇ（０．４１
モル）を乾燥ＴＨＦ２００ｍｌ中に溶かし、反応開始の
後に、若干量の１，２−ジブロモメタンを反応混合物が
緩やかに沸騰する程度に滴下する。滴下が終わった後
に、さらに２時間、室温で攪拌する。反応混合物を氷／
食塩浴を用いて１５℃以下に冷却する。次いで、乾燥Ｔ
ＨＦ２００ｍｌ中のアルデヒド６８０ｇ（０．３４モ
ル）を、温度１５℃を越えないようにして加える。その
後、さらに２時間室温で撹拌する。氷水を注入して加水
分解させる。析出したマグネシウム塩を注意して１０％
塩酸を加えて溶解させる。その際、ｐＨ値４．５より低
くならないようにしなければなない。水相をエーテル抽
出する。一緒にした有機相を炭酸水素ナトリウム溶液を
用いて中和し、硫酸ナトリウム上で乾燥する。溶剤を回
転蒸発器で除去する。得られたシロップは、カラムクロ
マトグラフィー（溶離液Ａ、Ｒf ＝０．４０）で精製で
きる。その際、なかでも最初に溶離するスチレンおよび
生成ポリマーを分離する。この前精製の後に、生成物を
冷蔵庫内で結晶化し、石油エーテル／ジエチルエーテル
から再結晶できる。収率６０〜７０％、融点７７℃（ジ
アステレオマーＡ）または５９℃（ジアステレオマー混
合物Ａ＋Ｂ）。
【００８７】７．５ （２，３；４，５−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｄ−アラビノ）−（４−ビニルフェニ
ル）−ケトン８の製造 不活性条件下で、乾燥ジクロロメタン１６０ｍｌ中の塩
化オキサリル１５．７ｍｌ（０．１８モル）を装入し、
アセトン／乾燥氷浴を用いて−６０℃に冷却する。後に
続く反応の間に、温度は−５０℃を越えてはならない。
強く撹拌しながら、ジクロロメタン５０ｍｌ中に溶かし
たジメチルスルホキシド１５．３ｍｌ（０．２２モル）
を滴下する。添加が終わった後、さらに１５分間攪拌す
る。次いで、ジクロロメタン１５０ｍｌ中のアラスティ
７５０ｇ（０．１５モル）を加え、さらに２５分間攪拌
する。引き続き、トリエチルアミン５５．０ｍｌ（０．
３９モル）を加え、１０分間攪拌する。溶液を室温まで
温めた後に、反応混合物に等体積量の水を加える。水相
を２回ジクロロメタンを用いて抽出し、一緒にした有機
相を、１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3溶液および水を
順に用いて洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥し、回転
蒸発器で濃縮する。粗生成物の精製は、溶離液Ａ（Ｒf
＝０．５３）を用いるカラムクロマトグラフィーで行
う。生成物は、白色針状の結晶として析出する。
【００８８】収率：８６％ 元素分析：Ｃ19Ｈ24Ｏ5３３２．４０ Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 ６８．６６ ７．２８ 実験値 ６８．７５ ７．１４ ７．６ １−アミノ−１−デスオキシ−２，３；４，５
−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−１−（４−ビニルフェニ
ル）−Ｄ−グルコ（Ｄ−マンノ）−ペンチトール９の製
造 バブルカウンターおよびＮ2導入口を有する固定１ｌ三
口フラスコ中に、ケトン８２０ｇ（６０．２ミリモル）
および、無水酢酸アンモニウム６０ｇ（０．７８モル）
を装入し、これを乾燥メタノール６００ｍｌ中に溶か
す。痕跡量の水を除くために、若干量のモレキュラーシ
ーブ３Åを加える。３０分間室温で攪拌した後に、窒素
向流中でシアノヒドロホウ酸ナトリウム３ｇ（４７．７
ミリモル）を加え、４８時間、室温で攪拌する。反応溶
液を濾過し、約２００ｍｌに濃縮し（３３℃）し、蒸留
水２００ｍｌと混合する。水溶液のｐＨ値を固体水酸化
カリウムを用いて１０に調整し、エーテルを用いて抽出
する。有機相を硫酸マグネシウムを用いて乾燥、回転蒸
発器で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製する
〔溶離液Ｄ、Ｒf＝０．１９（ジアステレオマーＡ）、
Ｒf ＝０．２７（ジアステレオマーＢ）または溶離液
Ｅ、Ｒf＝０．１６（ジアステレオマーＡ）、Ｒf＝０．
２１（ジアステレオマーＢ）〕。生成物は黄色の油状物
である。
【００８９】収率：１１．５８ｇ（５７．７％） 元素分析：Ｃ19Ｈ27Ｏ4Ｎ ３３３．４２ Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６８．４４ ８．１６ ４．２０ 実験値 ６８．３１ ８．１７ ４．０６ ７．７ １−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グルコ（Ｄ
−マンノ）−ペンチトール１０ 反応の前に、強酸性イオン交換体アンバライト(Amberli
te) ＩＲ１２０をその都度新規に活性化する。さらに溶
融ガラスフィルター上のイオン交換体１５ｇを、メタノ
ール２００ｍｌ、蒸留水１ｌ、２ｎＨＣｌ２００ｍｌを
順に用い、かつ濾液が酸性を示さなくなるまで再び蒸留
水を用いて洗浄する。ＫＰＧ攪拌機（テフロン羽根）、
Ｎ2パージ付きの滴下漏斗および開放口の１ｌ三口フラ
スコ中に、蒸留エタノール１００ｍｌ中に溶かした保護
された化合物７２５ｇを装入する。ｐ−メトキシフェノ
ール２５０ｍｇと混合し、ゆっくりと攪拌しながら滴下
漏斗を通して蒸留水５０ｍｌを注入し、引き続き活性化
イオン交換体１５ｇを加える。ゆっくりと８０℃に加熱
し、５０℃からゆっくりと水６５０ｍｌを加える。反応
の間に生成するアセトンならびにエタノールを反応混合
物から除去するために、常にＮ2を装置内に通す。１８
時間、８０℃で攪拌する。反応は、薄層クロマトグラフ
ィーで追跡してもよい（溶離液Ａ）。原料とは反対に、
生成物は基線に残る。室温に冷却し、イオン交換体を濾
別し、水相をジエチルエーテルを用いて抽出する。水相
は、回転蒸発器で、３３℃において濃縮し、冷凍乾燥す
る。生成物は、エタノールから、または酢酸エチルエス
テルから再結晶できる。
【００９０】収率：１７．１ｇ（９０％） 融点：１４０〜１４１℃。
【００９１】１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グルコ
（Ｄ−マンノ）−ペンチトール１０の硫酸化 窒素パージしたフラスコ中で、非保護ビニル糖１０１
１．２７ｇ（４４．３ミリモル）を乾燥ピリジン４５０
ｍｌ中に溶かし、若干量のモレキュラーシーブ４Åを加
えた後に、三酸化硫黄／ピリジン−錯体（９８％）２
７．７１ｇ（１７０．５ミリモル≒３．８５モル当量）
と一緒に室温で攪拌する。反応の終了は、４８時間後に
半量の蒸留水を用いる加水分解により起こす。内容物を
飽和水酸化バリウム溶液を用いてｐＨ７に調整し、濾過
する。濾液から、水とのピリジン共沸混合物として浴温
度４０℃以下で除去し、その際、ｐＨ値の維持を常に検
査し、場合によればさらに水酸化バリウム溶液を加えて
修正する。過剰のバリウムイオンは、ＣＯ2 ガス流を導
入して沈殿、濾別する。引き続き、溶液をイオン交換体
アンバライトＩＲ−１２０（Ｎａ+−形）と一緒に攪拌
し、再度濾過、濃縮および冷凍乾燥する。生成物１２
は、これにより白色から黄色の無定形の固体として生
じ、元素分析により、スルフェート基の置換度ＤＳ＝
３．８２と確認された。
【００９２】収率：２２．５ｇ（７９％） ７．８ １−アミノ−１−デスオキシ−１−（４−ビニ
ルフェニル）−Ｄ−グルコ（Ｄ−マンノ）−ペンチトー
ル１１の製造 アミン９１ｇ（３ミリモル）を蒸留エタノール１０ｍｌ
中に溶かし、へら先端(Spatelspitze)抑制剤（ｐ−メト
キシフェノール）を加える。次いで、ゆっくりと８０℃
に加熱し、その際、滴状で０．１ｎＨＣｌを合計して６
０ｍｌ（６ミリモル）加える。８時間、８０℃の後に冷
却し、水溶液をジエチルエーテルを用いて抽出する。溶
液を大過剰のアニオン交換体ＩＲＡ４００（ＯＨ- −
形) と一緒に攪拌し、引き続きイオン交換体を濾別す
る。これにより、溶液は強アルカリ性となる。これを回
転蒸発器で小体積まで濃縮し（３３℃）、冷凍乾燥す
る。
【００９３】収率：０．５ｇ（６５．８％） 元素分析：Ｃ13Ｈ19Ｏ4Ｎ ２５３．３０ Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 理論値 ６１．６４ ７．５６ ５．５３ 実験値 ６１．５３ ７．５３ ５．４５ ７．９ Ｎ−硫酸化およびＯ−硫酸化（ナトリウム塩）
１−アミノ−１−デスオキシ−１−（４−ビニルフェニ
ル）−Ｄ−グルコ（Ｄ−マンノ）−ペンチトール１３の
製造 バブルカウンターおよびＮ2導入口を有する固定５００
ｍｌ三口フラスコ中で、脱保護アミン１１１ｇ（３．９
５ミリモル）をピリジン６０ｍｌ中に溶かし、若干量の
モレキュラーシーブ（４Å）を加える。室温で１５分間
攪拌の後に、三酸化硫黄−ピリジン−錯体３．７７ｇ
（２３．７ミリモル）を加え、６８時間、室温で攪拌す
る。加水分解は、先ず、蒸留水１００ｍｌ、引き続き飽
和水酸化バリウム溶液を用いて、ｐＨ値が約９．５に達
するまで行う。ピリジンを共沸により水と一緒に（３５
℃）除去する。その際、溶液は、常にアルカリ性であ
る。過剰のバリウムイオンは、二酸化炭素を導入すると
炭酸バリウムとして沈殿する。遠心分離の後に、溶液を
大過剰のアンバライトＩＲ１２０（Ｎａ+ −形）と一緒
に攪拌する。回転蒸発器で濃縮および冷凍乾燥の後に、
白色の粉末が得られる。
【００９４】収率：８４％ 元素分析：Ｃ13Ｈ15.3Ｏ15.1ＮＳ3.7Ｎａ ６３０．８４ Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） Ｓ（％） 理論値 ２４．７５ ２．４４ ２．２２ １８．８０ 実験値 ２４．４５ ２．４６ ２．００ １９．２０ ７．１０ ４−ビニル安息香酸の製造 不活性条件下で、乾燥ＴＨＦ１５０ｍｌ中の４−クロロ
スチレン２８ｇ（０．２０モル）を、切削層状マグネシ
ウム４．９ｇ（０．２０モル）に滴下し、反応混合物を
穏やかに沸騰させる。添加の終了後に、攪拌しながら室
温に冷却する。この溶液上に乾燥二酸化炭素流を導入す
る。その際、氷／食塩浴を用いて内部温度が１５℃を越
えないように冷却する。温度上昇が認められなくなっ
て、さらに３０分間二酸化炭素を導入する。氷水を注入
して、グリニャール溶液を加水分解する。１０％塩酸を
注意深く用いて、最終的にｐＨ値１に達するように溶液
を酸性化する。水相をジエチルエーテル２００ｍｌを用
いて抽出し、ＮａＣｌを用いて飽和し、再び３回それぞ
れジエチルエーテル１００ｍｌを用いて抽出する。一緒
にした有機相を３回それぞれ１０％炭酸ナトリウム溶液
１００ｍｌと一緒に十分に振とうし、一緒にしたソーダ
抽出液をジエチルエーテルを用いて洗浄する。水相を濃
塩酸を用いて注意して酸性化し、再びＮａＣｌで飽和さ
せ、完全にジエチルエーテルを用いて抽出する。一緒に
した有機相を回転蒸発器で乾燥するまで濃縮する。得ら
れた残留物をエタノール／水から再結晶する。
【００９５】収率：１６ｇ（５２％）、融点１４３℃ 元素分析：Ｃ21Ｈ28Ｏ6３７６．４５ Ｃ（％） Ｈ（％） 理論値 ６７．００ ７．５０ 実験値 ６７．００ ７．６７ ７．１１ ４−ビニル安息香酸ナトリウムの製造 ４−ビニル安息香酸５．９３ｇ（４０ミリモル）を１ｍ
ＮａＯＨ溶液３９．９ｍｌ（３９．９ミリモル）と混合
する。過剰の４−ビニル安息香酸を除去するために、水
相をエーテルで抽出する。水溶液を冷凍乾燥する。４−
ビニル安息香酸ナトリウム６．７９ｇが白色の固体とし
て得られる。
【００９６】７．１２ モノマー１２、１３および４−
ビニル安息香酸ナトリウムからターポリマーの製造 脱アセタールしたＯ−硫酸化（ナトリウム塩）化合物１
２１ｇ（２ミリモル）、脱アセタールしたＮ−硫酸化お
よびＯ−硫酸化（ナトリウム塩）化合物１３１ｇ（２ミ
リモル）、４−ビニル安息香酸ナトリウム０．３５ｇ
（２ミリモル）およびＡＢＡＨ０．０１２ｇ（０．７５
モル％、すべての使用モノマーに対して）を、３方コッ
クを用いて真空ラインと接続し、隔壁を設けた固定２５
ｍｌ一口フラスコ中に装入する。二回蒸留水を３回脱ガ
スし、これを真空中の溶液の冷凍および溶解により行
う。ハミルトン注射器を用いてＮ2 ガス向流中で脱ガス
した水８ｍｌを取り、同様に向流中でモノマーに入れ
る。この溶液を磁気攪拌しながら油浴中で７２時間、８
０℃に加熱する。反応の終了の後、冷却し、ポリマーを
冷エタノール１５０ｍｌ中に析出させる。ポリマーを油
ポンプで五酸化リンを用いて乾燥する。収率７５％。
【００９７】７．１３ ２種の提供血漿においてターポ
リマーおよびヘパリンの添加による血液凝固時間の比較
による、ターポリマー５．１２のヘパリン類似作用の測
定 部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）を用いて測定し
た血液凝固時間は、凝血防止性物質、例えばヘパリンに
より影響を受ける。ＰＴＴの測定のために、血漿を接触
活性化剤ならびにリン脂質およびカルシウムイオンと混
合し、これにより接触活性化剤の活性化を発現させ、か
つ内因性凝血系の活性化に触媒作用をする。試験の実際
の実施の際に、血漿と接触活性化剤（例えばカオリン）
およびリン脂質（例えばケファリン）とを混合し、３分
間、３７℃でインキュベーションする。次いで、塩化カ
ルシウムを加え、凝血時間（ＰＴＴ）を測定する。ヘパ
リン類似作用の試験のために、ターポリマーのＰＴＴを
ヘパリンのＰＴＴと投与量に関して比較する。投与量
は、Ｉ．Ｅ．／ｍｌで表される。Ｉ．Ｅ．（ヘパリンの
国際単位）は、米国薬局方ＸＸＩＩＩで規定されたヘパ
リン量であって、これは同じ条件下で、基体１μモル／
分の変換の触媒作用をするものである。
【００９８】トロンビン時間（ＴＺ）は、物質の凝血防
止作用の別の尺度である。凝血の最終相において、フィ
ブリノーゲンから不溶性フィブリンが軟質凝血となり、
これは架橋共有結合により硬質凝血に転換する。この反
応は、トロンビンにより触媒作用を受け、凝血防止性物
質、例えばヘパリンにより遅延する。ターポリマーの凝
血防止作用の測定のために、ターポリマーのＴＺとヘパ
リンのＴＺとを、投与量に関して比較する。この場合に
も投与量は、Ｉ．Ｅ．／ｍｌで表した。
【００９９】ターポリマーの凝血時間（ＰＴＴおよびＴ
Ｚ）とヘパリンのそれとの比較の際に、ヘパリン３０ｍ
ｇ／ｍｌを含む標準ヘパリン試料（分子量１３０００）
を用い、その含有量は製造者の情報によると１０００
Ｉ．Ｅ．／ｍｌであった。測定したターポリマーの分子
量１４９０００（ＧＰＣ／光散乱）を１０００００に切
り捨てたが、それは分子量の下方への誤差は、ポリマー
の量の減少の方向であり、これにより凝血試験の結果に
は、ターポリマーに不利に影響するだけであるからであ
る。大きく見積もり過ぎた分子量は、反対に、より強い
作用と誤解される。従って、ターポリマー０．２３ｇ／
ｍｌの量は、同様に５０００Ｉ．Ｅ．／ｍｌの含有量と
なる。ヘパリンと比較したターポリマーの血液凝固時間
（ＰＴＴおよびＴＺ）に及ぼす影響は、０．１〜５Ｉ．
Ｅ．の間で試験する。比較試験の実施のために、全血９
体積部をヘパリンならびにターポリマーの相当する希釈
標準溶液１体積部と混合した。凝血時間ＰＴＴおよびＰ
Ｔは、血液の遠心分離および血漿の分離の後に、上記の
ようにして測定する。１０分を上回る凝血時間は、凝血
計〔アメルンク社(Firma Amelung) 、Ｄ３２６５７、レ
ムゴ(Lemgo) 〕により検出されず、従って、６００秒よ
り大と記載した。
【０１００】
【表１】
【０１０１】
【表２】
【０１０２】表から分かるように、ターポリマーは、ヘ
パリンと比較して、低い投与量でも高いＰＴＴに達して
いる。ＴＺの測定の場合に、ターポリマーは、５．０
Ｉ．Ｅ．以上で０．２Ｉ．Ｅ．のヘパリンの値に達して
いる。
【０１０３】７．１４ ３，４；５，６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−Ｄ−グルコン酸ジエチルアミド１４およ
び２，３；５，６−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−グ
ルコン酸ジエチルアミド１５ Ｄ−グルコラクトン１２５０ｇをジエチルアミン５００
ｍｌ中に懸濁し、一晩、室温で攪拌する。この溶液を真
空中で濃縮し、高粘度のシロップを凝血の前にボウルに
入れ、晶出するＤ−グルコン酸ジエチルアミドから残っ
たジエチルアミンを蒸発させた。黄色の粗生成物８０ｇ
に、アセトン１５００ｍｌと濃硫酸３５ｍｌの混合物に
加え、１５分間、室温で攪拌する。中和のために、内容
物を氷冷却下で１ｎカセイソーダ溶液１８００ｍｌ中に
注入し、アセトンを回転蒸発器で除去し、水溶液を塩化
メチレンを用いて十分に抽出する。一緒にした有機相を
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。
粗生成物を油ポンプ真空中で分別蒸留する。黄色いシロ
ップの形の両方の保護した位置異性体アミド１４、１５
の混合物の収率は、８８％である。
【０１０４】７．１５ ２，３；５，６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−ケト−Ｄ
−グルコース１６および３，４；５，６−ジ−Ｏ−イソ
プロピリデン−１−（４−ビニルフェニル）−ケト−Ｄ
−グルコース１７ 窒素でパージした装置中に、乾燥テトラヒドロフラン１
２０ｍｌ中の保護した位置異性体アミド１４、１５７
９．２０ｇ（０．２４モル）を装入する。０℃以下の内
部温度において、１ｍ臭化エチルマグネシウム２１０ｍ
ｌ（０．２１モル）をゆっくりと滴下し、次いで、温度
を１５℃に上昇させた後に、テトラヒドロフラン（０．
４６モル）中の塩化４−ビニルフェニルマグネシウムの
１ｍ溶液４６０ｍｌを加える。３時間、室温で攪拌した
後に、内容物を氷冷却しながら水５００ｍｌを注意して
滴下して加水分解し、濃塩酸を用いてｐＨ２に調整し、
有機相を分離する。水相を３回ジエチルエーテルを用い
て抽出し、一緒にした有機相を飽和炭酸水素ナトリウム
溶液を用いて中性となるまで洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、浴温度３５℃以下で濃縮する。粗生成物
として、黄色いシロップが収率１００％で得られる。分
析純度の異性体混合物１６、１７は、カラムクロマトグ
ラフィー精製により、溶離液の石油エーテル４０／６０
とジエチルエーテル（３：２）中に得られる。しかし、
最終生成物の純度による不利を確認しないで、引き続く
反応に粗生成物を常に使用する。
【０１０５】７．１６ １−（４−ビニルフェニル）−
ケト−Ｄ−グルコース１８ 脱保護のために、粗生成物１６、１７２５ｇを蒸留エタ
ノール３００ｍｌ中に滴下し、析出するポリマー部分を
濾別する。濾液を５時間以内に水１３００ｍｌ、蒸留エ
タノール２００ｍｌ、イオン交換体アンバライト(R)Ｉ
Ｒ−１２０（Ｈ+−形）２０ｇおよび４−メトキシフェ
ノール３００ｍｇの混合物に，８０℃でゆっくりと滴下
する。さらに１時間後にイオン交換体を濾別し、濾液を
１５０ｍｌに濃縮し、２回、ジエチルエーテルを用いて
抽出する。水相の冷凍乾燥により、無定形白色粉末が、
１６、１７に対する収率７０〜７５％で得られる。
【０１０６】７．１７ １−（４−ビニルフェニル）−
Ｄ−グリセロ−Ｄ−グロ（Ｄ−イド）−ヘキシトール２
１ この場合にも、粗生成物１６、１７から出発する。還元
のために、１０ｇ（最大２８ミリモル）を蒸留エタノー
ル１００ｍｌ中に滴下し、析出したポリマー部分を濾別
する。氷冷却した濾液に、蒸留エタノール４０ｍｌ中の
水素化ホウ素ナトリウム０．７６ｇ（２０ミリモル）の
溶液を１時間以内に加える。さらに２時間室温で攪拌し
た後に、還元は完全となる（流展剤ｎ−ヘキサン／酢酸
エステル２：１中の薄層クロマトグラフィーにより検
査）。反応溶液を半分に濃縮し、水１００ｍｌと混合
し、ジエチルエーテルを用いて抽出する。一緒にした有
機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥、濃縮
する。
【０１０７】黄色でシロップ状の残留物を蒸留エタノー
ル１５０ｍｌ中に取込み、水５００ｍｌ、蒸留エタノー
ル８０ｍｌ、イオン交換体アンバライト(R)ＩＲ１２０
（Ｈ+−形）８ｇおよび４−メトキシフェノール１２０
ｍｇの混合物に、３時間以内に、８０℃で滴下する。こ
の混合物をさらに１時間攪拌し、次いでイオン交換体を
濾別し、濾液を約１５０ｍｌに濃縮し、２回、ジエチル
エーテルを用いて抽出し、冷凍乾燥する。生成物２１
は、これにより無定形で白色の粉末として生じ、酢酸エ
ステルまたはエタノールから再結晶できるが、しかしこ
れはジアステレオマー比率に影響するが、生成物の純度
には影響しない。収率は、１６、１７に対して７５〜８
０％である。
【０１０８】７．１８ １−アミノ−１−デスオキシ−
１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−グロ
（Ｄ−イド）−ヘキシトール２４ 還元的アミノ化のために、粗生成物１６、１７１０ｇを
乾燥メタノール１００ｍｌ中に滴下し、析出したポリマ
ー部分を濾別する。濾液を窒素中に装入し、若干量のモ
レキュラーシーブ３Åと混合する。窒素の向流中で、酢
酸アンモニウム２１．５８ｇ（０．２８モル）を加え、
室温で１時間攪拌の後に、室温でシアノヒドロホウ酸ナ
トリウム（９０％）１．３１ｇ（１８．８ミリモル）を
加える。４８時間後に、内容物を濾過し、半分に濃縮
し、水１００ｍｌと混合し、ジエチルエーテルを用いて
抽出する。引き続き、水相を固体水酸化カリウムを用い
てｐＨ１０に調整し、再びジエチルエーテルを用いて抽
出する。一緒にした有機相を水を用いて洗浄し、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥、濃縮する。未利用原料ならびに
副生成物は、フィルターカラム（Ｒｆ＞０．３５、溶離
液 酢酸エステル／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン８
０：２０：１）を用いて分離する。
【０１０９】その後の画分をすべて濃縮し、蒸留エタノ
ール１５０ｍｌ中に取込み、４時間以内に、水５００ｍ
ｌ、蒸留エタノール８０ｍｌ、イオン交換体アンバライ
ト(R )ＩＲ１２０（Ｈ+−形）８ｇおよび４−メトキシフ
ェノール１２０ｍｇの混合物に滴下する。添加終了の１
時間後にイオン交換体を濾別し、濾液を約１５０ｍｌに
濃縮し、２回ジエチルエーテルを用いて抽出し冷凍乾燥
する。生成物２４は、これにより無定形の白色粉末とし
て生じる。収率は、１６、１７に対して１７％以下であ
る。
【０１１０】７．１９ １８；２１；２４の硫酸化／標
準処方 窒素でパージしたフラスコ中に、脱保護したビニルモノ
マーを装入し、ビニルモノマーｇ当たりに乾燥ピリジン
４０ｍｌを窒素向流中で混合して溶かす。若干量のモレ
キュラーシーブ４Åの添加の後に、３０分間、室温で攪
拌し、次いで、希望する硫酸化度に相当するモル当量の
ＳＯ3／ピリジン−錯体（９８％）を加える。２４時間
後に、半体積量の蒸留水を加えて反応を終了させる。内
容物を飽和水酸化バリウム溶液を用いてｐＨ７に調整
し、濾過する。濾液から、ピリジンを水とを共沸混合物
として４０℃以下で除去し、その際、ｐＨを常に検査
し、場合によればさらに水酸化バリウム溶液を加えて補
正する。過剰のバリウムイオンは、ＣＯ2ガス流を導入
して沈殿させ、沈殿物を濾別する。次いで、溶液をイオ
ン交換体アンバライト(R)ＩＲ１２０（Ｎａ+−形）と一
緒に攪拌し、再び濾過、濃縮および冷凍乾燥する。硫酸
化した生成物２２および２５は、これにより白色で、硫
酸化生成物１９は黄色の粉末として生じる。収率は、そ
れぞれの原料に対して、７０〜９５％である。
【０１１１】７．２０ モノマーＩＩ、ＩＩＩおよび／
またはＩＶおよびコモノマーＶＩＩＩから成るコポリマ
ー、標準処方 水溶性硫酸化モノマーＩＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ
は、コモノマーＶＩＩＩとしての４−ビニル安息香酸ナ
トリウムと一緒に、上に設置した三方コックおよび隔膜
を有するフラスコ中に、ラジカル開始剤Ｖ５０（２，
２’−アゾビス（２−アミジノプロパン）−ジヒドロク
ロリド）と一緒に装入する。二回蒸留水を３回脱ガス
し、これは溶液を真空中で冷凍および融解して得られ
る。ガスシールした注射器を用いてこの水を隔膜上に加
える。得られた溶液を温度調節式油浴を用いて６０℃に
加熱する。重合を中断するために、冷却した内容物に体
積１５倍量の冷エタノールを加え、析出したポリマーを
遠心分離により単離する。五酸化リンを通る油ポンプに
よる乾燥の後に、モノマー２２および２５を含むコポリ
マーが白色粉末として生成し、モノマー１９のものは、
黄褐色を有している。収率は５０〜９８％である。
【０１１２】７．２１ ２２、２５および／または１９
ならびに４−ビニル安息香酸ナトリウムから成るコポリ
マーのヘパリン類似作用の測定。
【０１１３】コポリマーのヘパリン類似作用は、５．１
３項記載のように、コポリマーならびに標準化ヘパリン
の添加による部分トロンボプラスチン時間（ＰＴＴ）お
よびトロンボプラスチン時間（ＰＴ）の比較により試験
した。本発明によるコポリマーは、両方の試験におい
て、標準ヘパリンより優れた作用を示す。
【０１１４】７．２２ １−（４−ビニルフェニル）−
Ｄ−マンノ（Ｄ−グルコ）−ヘキスロ−２，６−ピラノ
ース イオン交換体アンバライト(R)ＩＲ１２０ １０ｇを、
１０分間、２Ｎ ＨＣｌ１００ｍｌを用いて処理し、蒸
留水１００ｍｌ、メタノール１００ｍｌおよび再び蒸留
水１００ｍｌを順に用いて洗浄して、これを活性化す
る。次いで、フラスコ内に、窒素中でエタノール１００
ｍｌ中の２，３；４，５−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−マンノ（Ｄ−グル
コ）−ヘキスロ−２，６−ピラノース１０ｇを装入し、
４−メチルフェノール２５０ｍｇを加える。攪拌しなが
ら、ゆっくりと水５０ｍｌを加え、次いで活性化イオン
交換体を加える。イオン交換体の粒状構造を維持するた
めに、攪拌機には、テフロン(R ) 羽根を用いる。フラス
コ内の混合物を攪拌しながら穏やかに加熱する。温度が
５０℃に達したら、水の滴下添加を始める。フラスコ内
の混合物を１８〜２４時間、７０〜８０℃に維持する。
脱保護の程度は、薄層クロマトグラフィーにより検査す
る。移動層には、石油エーテル（４０〜６０℃）とジエ
チルエーテルの体積比３：２の混合物を用いる。混合物
を冷却した後に、イオン交換体を濾別し、水溶液を３
回、ジエチルエーテルを用いて抽出する。この水溶液を
循環蒸発器で、真空中、３５〜３８℃で濃縮する。凍結
乾燥により、粗生成物が白色粉末として得られる。エタ
ノール中への溶解および過剰のジエチルエーテル中の溶
液の濾過により、純粋な生成物が、融点１６１〜１６３
℃の白色結晶の形で得られる。 〔α〕D＝−４０．８°dm-1・g-1Ncm3（ｃ＝１．０ｇ／
ｄｌＨ2Ｏ）、ＩＲ（ＫＢｒ）：３５２０、３４００
（ＯＨ）、３１８０（Ｃ＝ＣＨ）、２９６０、２９２
０、２８８０（Ｃ−Ｈ）、１６３０（Ｃ＝Ｃ）、１５１
０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ芳香族）。
【０１１５】７．２３ ６−（４−ビニルフェニル）−
Ｄ−グリセロ（Ｌ−グリセロ）−α−Ｄ−ガラクトピラ
ノース 実施例５．２２と同様に操作するが、しかし、出発原料
として、１，２；３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−
６−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−グリセロ（Ｌ−グリ
セロ）−α−Ｄ−ガラクトピラノース１５ｇを用いる。
生成物は、白色粉末として得られ、これは再結晶できな
い。収率は８０％である。〔α〕D＝＋４５．１°deg d
m-1・g-1・cm3（ｃ＝１．０ｇ／ｄｌＨ2Ｏ）、ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）：３３３０（ＯＨ）、２９００（Ｃ−Ｈ）、１６
２５（Ｃ＝Ｃ）および１５１０ｃｍ-1（Ｃ＝Ｃ芳香
族）。
【０１１６】７．２４ １−（４−ビニルフェニル）−
Ｄ−マンノ（Ｄ−グルコ）−ヘキスロ−２，６−ピラノ
ースの硫酸化 バブルカウンターおよび還流冷却器を有する固定５００
ｍｌ三口フラスコ中で、出発原料１ｇ（３．５ミリモ
ル）をピリジン６０ｍｌ中に溶かし、若干量のモレキュ
ラーシーブＡを加える。１５分間攪拌した後に、三酸化
硫黄−ピリジン−錯体１．６９ｇを加え、４時間、室温
で攪拌する。加水分解は、先ず蒸留水１００ｍｌを加え
て行い、引き続き飽和水酸化バリウム溶液をｐＨ９．５
に達するまで加える。ピリジンは、水との共沸混合物
（３５℃）として除去され、その際、溶液は常にアルカ
リ性である。過剰のバリウムイオンは、二酸化炭素の導
入により炭酸バリウムとして沈殿する。遠心分離による
この分離の後に、溶液を大過剰のアンバライト(R) ＩＲ
−１２０（Ｎａ+ −形）と一緒に攪拌する。回転蒸発器
で濃縮した後に、生成物が白色粉末として得られる。
【０１１７】７．２５ 硫酸化ホモポリマーのヘパリン
類似作用の測定 ホモポリマーは式
【０１１８】
【化３３】
【０１１９】〔式中、Ｒ＝Ｈまたは−ＳＯ3Ｎａ、硫酸
化度２．６８、ｎは光散乱法で測定した分子量約１００
０００に相当する〕を有していた。実施例５．１３によ
るＰＴＴの測定は、ホモポリマーの添加の場合（投与量
０．５Ｉ．Ｅ．／ｍｌ）の６３秒の値が、これを加えな
い場合には３０秒ＰＴＴに対して得られた。ホモポリマ
ーも抗凝血性に作用する。０．５Ｉ．Ｅ．／ｍｌの投与
量は、非分別ヘパリンの０．１７Ｉ．Ｅ．／ｍｌの投与
量に相当する。このように抗凝血性作用はヘパリンのも
のよりは、著しく低い。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０８Ｆ 18/04 Ｃ０８Ｆ 18/04 26/00 26/00 28/00 28/00 246/00 246/00 (72)発明者 ズザンネ ベルマン ドイツ連邦共和国 デュッセルドルフ イ ッカースヴァルダー シュトラーセ ７ (72)発明者 アッヒム ブロック ドイツ連邦共和国 ミュールハイム ヘレ ーネンシュトラーセ 57

Claims (30)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、いずれも独立して、水素またはメチル
    基、Ｒ2は、架橋要素、およびＡは、硫酸化ポリオール
    基、ポリアミン基または（ポリ）アミン（ポリ）オール
    基を表し、これは、場合によれば１種またはそれ以上の
    アセタール化またはアミナール化したカルボニル官能基
    を有している〕の反復単位を有するヘパリン類似ホモポ
    リマーまたはコポリマー。
  2. 【請求項２】Ｒ1は、いずれも水素を表し、Ｒ2は、無機
    性または有機性であり、かつＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ2また
    はＮＲ’〔式中、Ｒ’は炭素原子１〜１２個を有する炭
    化水素基を表す〕、二価の有機基、殊には脂肪族、脂環
    式または芳香族で炭素原子１０個以下を有する炭化水素
    基、カルボンエステル架橋−Ｏ−ＣＯ−、カルボンアミ
    ド架橋−ＮＲ’−ＣＯ−またはウレタン架橋−Ｏ−ＣＯ
    −ＮＲ’−〔式中、Ｒ’は上記のものを表す〕またはＣ
    −Ｃ単結合を表し、および／またはＡは、一価の基を表
    し、これは少なくとも１個の基−Ｏ−ＳＯ3−Ｍ+（Ｏ−
    スルフェート基）または−ＮＨ−ＳＯ3−Ｍ+（Ｎ−スル
    フェート基またはアミドスルフェート基）を有する少な
    くとも２個のヒドロキシル基および／またはアミノ基を
    有する化合物から誘導され、その際、Ｍはアルカリ金属
    イオンを表し、かつ場合によれば追加して少なくとも１
    個のカルボニル官能基を有し、これはテトラヒドロフラ
    ン環ならびにピロリジン環（いずれも５員環）またはピ
    ラン環ならびにペンタメチレンイミン環（いずれも６員
    環）を分子内に構成してアセタール化ならびにアミナー
    ル化されている、請求項１に記載のポリマー。
  3. 【請求項３】 Ｒ2が、炭素原子１０個以下を有する脂
    肪族、脂環式または芳香族の炭化水素基を表し、および
    ／またはＡが、炭素原子２〜８個を有する化合物〔式
    中、Ｍ+はナトリウムイオンを表す〕から誘導され、か
    つ分子内にアセタール化またはアミナール化カルボニル
    官能基１個または２個を有する、請求項２に記載のポリ
    マー。
  4. 【請求項４】 Ａが、炭素原子５個または６個を有する
    化合物から誘導される、請求項２または３に記載のポリ
    マー。
  5. 【請求項５】 式ＩＩＩａ： 【化２】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１から４に記載のもの
    を表し、Ｒ3は、ＯまたはＮＨ、Ｒ4は、水素または基−
    ＳＯ3−Ｎａ+を表し、かつｎは、４または５を表し、た
    だし、少なくとも１個の置換基Ｒ4は基−ＳＯ3−Ｎａ+
    である〕の反復単位を有する、請求項２から４までのい
    ずれか１項に記載のポリマー。
  6. 【請求項６】 反復単位がペンチトールから誘導されて
    いる、請求項５に記載のポリマー。
  7. 【請求項７】 反復単位がヘキシトールから誘導されて
    いる、請求項５に記載のポリマー。
  8. 【請求項８】 式： 【化３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、請求項１から
    ４に記載のものを表し、ただし、（１）分子当たり少な
    くとも１回は、同じ炭素原子に結合している置換基Ｈお
    よび−Ｒ3−Ｒ4がその炭素原子と一緒にカルボニル官能
    基Ｃ＝Ｏを形成し、これはヒドロキシル官能基ならびに
    アミノ官能基を介してカルボニル官能基に関して３位に
    テトラヒドロフラン環ならびにピロリジン環を形成、ま
    たはヒドロキシル官能基ならびにアミノ官能基を介して
    カルボニル官能基に関して４位にピラン環ならびにペン
    タメチレンイミン環を形成するように分子内でアセター
    ル化ならびにアミナール化されており、かつ（２）少な
    くとも１個の置換基Ｒ4は、基−ＳＯ3−Ｎａ+である〕
    の反復単位を有する、請求項２から４までのいずれか１
    項に記載のポリマー。
  9. 【請求項９】 反復単位が、分子内のアセタール化なら
    びにアミナール化カルボニル官能基を１個または２個有
    する、請求項８に記載のポリマー。
  10. 【請求項１０】 Ｒ2が、炭素原子１〜４個を有するア
    ルキレン基、フェニレン基またはＣ−Ｃ−単結合を表
    す、請求項５から９までのいずれか１項に記載のポリマ
    ー。
  11. 【請求項１１】 反復単位がペントースから誘導されて
    いる、請求項８から１０までのいずれか１項に記載のポ
    リマー。
  12. 【請求項１２】 反復単位がヘキソースから誘導されて
    いる、請求項８から１０までのいずれか１項に記載のポ
    リマー。
  13. 【請求項１３】 １〜４個の置換基Ｒ4が、−Ｏ−ＳＯ3
    −Ｎａ+（Ｏ−スルフェート）および／または−ＮＨ−
    ＳＯ3−Ｎａ+（Ｎ−スルフェート）を表す、請求項５か
    ら１２までのいずれか１項に記載のポリマー。
  14. 【請求項１４】 式Ｉ、ＩＩＩａまたはＩＶａに相当す
    る反復単位１個のみを有するホモポリマーである、請求
    項１から１３までのいずれか１項に記載のポリマー。
  15. 【請求項１５】 式Ｉ、ＩＩＩａまたはＩＶａに相当す
    る反復単位少なくとも２個から成るコポリマーである、
    請求項１から１３までのいずれか１項に記載のポリマ
    ー。
  16. 【請求項１６】 Ｏ−スルフェート基のみを有する反復
    単位ＩＩＩａまたはＩＶａを有し、かつＲに隣接するＮ
    −スルフェート基を有する別の反復単位ＩＩＩａまたは
    ＩＶａを有する、請求項１５に記載のコポリマー。
  17. 【請求項１７】 両方の種のモル比が、１：１００から
    １００：１である、請求項１５に記載のコポリマー。
  18. 【請求項１８】 少なくとも１個の式Ｉ、ＩＩＩａまた
    はＩＶａに相当する反復単位および少なくとも１個の一
    般式ＶＩＩＩａ： 【化４】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１から４に記載のもの
    を表し、Ｒ5は、水素、メチル基または基−Ｒ2−ＣＯＯ
    Ｒ6、かつＲ6 は、水素またはナトリウムイオンを表
    す〕の別の反復単位から成るコポリマーである、請求項
    １５から１７までのいずれか１項に記載のコポリマー。
  19. 【請求項１９】 反復単位ＶＩＩＩａ中のカルボキシル
    基および／またはカルボキシレート基と、反復単位Ｉ、
    ＩＩＩａまたはＩＶａ中のＯ−スルフェート基および／
    またはＮ−スルフェート基の和とのモル比が、１００：
    １から１：１００である、請求項１８に記載のコポリマ
    ー。
  20. 【請求項２０】 さらに、スルフェート基あるいはカル
    ボキシル基またはカルボキシレート基を有していない少
    なくとも１個の反復単位を有する、請求項１５から１９
    までのいずれか１項に記載のコポリマー。
  21. 【請求項２１】 分子量が５０００から１５０００００
    である、請求項１から２０までのいずれか１項に記載の
    ホモポリマーまたはコポリマー。
  22. 【請求項２２】 分子量が５００００から８０００００
    である、請求項２１に記載のホモポリマーまたはコポリ
    マー。
  23. 【請求項２３】 式ＩＩ： 【化５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびＡは、請求項１から４に記載の
    ものを表す〕のスルフェート基を有するモノマー。
  24. 【請求項２４】 式ＩＩに含まれる式ＩＩＩ： 【化６】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１から４に記載のもの
    を表し、Ｒ3は、ＯまたはＮＨ、Ｒ4は、水素または基−
    ＳＯ3−Ｎａ+を表し、かつｎは、４または５を表し、た
    だし、少なくとも１個の置換基Ｒ4は基−ＳＯ3−Ｎａ+
    である〕に相当する、請求項２３に記載のスルフェート
    基を有するモノマー。
  25. 【請求項２５】 式ＩＩに含まれる式ＩＶ： 【化７】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｎは、請求項２４に
    記載のものを表し、ただし、（１）分子当たり少なくと
    も１回は、同じ炭素原子に結合している置換基Ｈおよび
    −Ｒ3−Ｒ4がその炭素原子と一緒にカルボニル官能基Ｃ
    ＝Ｏを形成し、これはヒドロキシル官能基ならびにアミ
    ノ官能基を介してカルボニル官能基に関して３位にテト
    ラヒドロフラン環ならびにピロリジン環を形成、または
    ヒドロキシル官能基ならびにアミノ官能基を介してカル
    ボニル官能基に関して４位にピラン環ならびにペンタメ
    チレンイミン環を形成するように分子内でアセタール化
    ならびにアミナール化されており、かつ（２）少なくと
    も１個の置換基Ｒ4は、基−ＳＯ3−Ｎａ+である〕に相
    当する、請求項２３に記載のスルフェート基を有するモ
    ノマー。
  26. 【請求項２６】 式Ｖ、ＶＩまたはＶＩＩ： 【化８】 〔式中、Ｒ1およびＲ2は、請求項１から４に記載のもの
    を表し、かつＡ’は、非硫酸化ポリオール基、ポリアミ
    ン基または（ポリ）アミン（ポリ）オール基を表し、こ
    れらは、場合によれば１種またはそれ以上のアセタール
    化またはアミナール化カルボニル官能基を有する〕； 【化９】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは、請求項２４に記載
    のものを表す〕； 【化１０】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびｎは、請求項２５に記載
    のものを表し、ただし、分子当たり少なくとも１回は、
    同じ炭素原子に結合している置換基Ｈおよび−Ｒ 3−Ｈ
    がその炭素原子と一緒にカルボニル官能基Ｃ＝Ｏを形成
    し、これはヒドロキシル官能基ならびにアミノ官能基を
    介してカルボニル官能基に関して３位にテトラヒドロフ
    ラン環ならびにピロリジン環を形成、またはヒドロキシ
    ル官能基ならびにアミノ官能基を介してカルボニル官能
    基に関して４位にピラン環ならびにペンタメチレンイミ
    ン環を形成するように分子内でアセタール化ならびにア
    ミナール化されている〕のスルフェート基を有していな
    いモノマーにおいて、１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ
    −グルコ（Ｄ−マンノ）−ペンチトール、６−（４−ビ
    ニルフェニル）−Ｄ，Ｌ−グリセロ−α,β−Ｄ−ガラ
    クトピラノース、１−（４−ビニルフェニル）−Ｄ−マ
    ンノ（Ｄ−グルコ）−ヘキスロ−２，６−ピラノースお
    よび１−ビニル−β−Ｄ−フルクトピラノースは除外す
    ることを特徴とする、硫酸基を有していないモノマー。
  27. 【請求項２７】 請求項１から２２までのいずれか１項
    に記載のヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマーの
    製造方法において、少なくとも１種の請求項２３から２
    ５までのいずれか１項に記載のスルフェート基を有する
    モノマーおよび場合によれば少なくとも１種の一般式Ｖ
    ＩＩＩ： 【化１１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5およびＲ6は、請求項１８に記載
    のものを表す〕の別のモノマーおよび／または場合によ
    れば少なくとも１種のスルフェート基およびカルボキシ
    ル基またはカルボキシレート基を有していないビニルモ
    ノマーＩＸをラジカル開始共重合することを特徴とす
    る、ヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマーの製造
    方法。
  28. 【請求項２８】 医学的使用のための物体の被覆のため
    の、請求項１から２２までのいずれか１項に記載のヘパ
    リン類似ホモポリマーまたはコポリマーの使用。
  29. 【請求項２９】 請求項１から２２までのいずれか１項
    に記載のヘパリン類似ホモポリマーまたはコポリマーか
    ら成る被覆を特徴とする、医学的使用のための製品。
  30. 【請求項３０】 製品が、心臓弁、プロテーゼ、インプ
    ラント、カテーテル、内視鏡、酸素供給器、透析膜また
    は管であることを特徴とする、請求項２９に記載の製
    品。
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