JPH0621062B2

JPH0621062B2 - 肝障害抑制剤

Info

Publication number: JPH0621062B2
Application number: JP28463988A
Authority: JP
Inventors: 忠雄伊藤
Original assignee: TOTOSHU SEIZO KK
Current assignee: TOTOSHU SEIZO KK
Priority date: 1988-11-10
Filing date: 1988-11-10
Publication date: 1994-03-23
Anticipated expiration: 2009-03-23
Also published as: JPH02131421A

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、システインの前駆物質であるシスタチオニン
およびシステインの代謝産物であるタウリンを混合して
成り、特にアセトアミノフェンによる肝障害に対して著
効を示す肝障害抑制剤に関する。

〔従来の技術〕

従来、大量のアセトアミノフェン投与により肝障害を来
たすことは実験的に知られている。このアセトアミノフ
ェン肝障害に対し、システインおよび他のメルカプト基
供与物質は有意な抑制作用を示すことが報告されて来て
いるが、この機序には肝臓のグルタチオンプールが関係
していると考えられている。

本発明者によって、シスタチオニンはシステインの前駆
物質であって、生体内でシステインに代謝されるため、
システイン同様アセトアミノフェン肝障害を有意に抑制
し、かつ、持続性を有するものであることが報告されて
いる。

一方、タウリン（アミノエチルスルホン酸）はシステイ
ンの生体内代謝産物で、肝汁酸抱合に使用されると共に
それ自身肝機能保護作用を有することが既に知られてい
る。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記のようにシスタチオニンは持続性の肝障害抑制剤で
あるが、工業的に製造するに当りその収量が少なく、試
薬としてきわめて高価なものであるため、これを医薬と
して実用化する上で支障があった。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者は、反鼻（マムシ）の含有成分中、含硫アミノ
酸であるタウリンの他、特異的にシスタチオニンが多量
に含まれるという知見から出発し、シスタチオニン、タ
ウリン等の含硫アミノ酸の生体内動態、薬理作用につい
て研究を進めた結果、シスタチオニンとタウリンを同時
投与することにより、シスタチオニンの肝障害抑制作用
が強められ、より持続的にグルタチオンプール（蓄積
量）が維持されることを発見した。

本発明は、この知見に基づくものであり、シスタチオニ
ン及びタウリンを混合して成る肝障害抑制剤を提供する
ものである。

シスタチオニンとタウリンを同時併用する場合には、シ
スタチオニンの薬効が強められる関係上、シスタチオニ
ンの用量をある程度減少させた場合でも同じ薬効が保持
されるため、結果としてシスタチオニンの用量を低く抑
えることが可能となる。従って、上記課題が解消し、持
続性の肝障害抑制剤であるシスタチオニンの実用化に寄
与し得るものとなる。

一方、上記併用時の薬効はタウリン量を１とした場合
に、シスタチオニンを０．３（モル比率）以上混合する
ことにより得られる。

本発明の肝障害抑制剤成分であるシスタチオニン及びタ
ウリンを有効成分として含有する混合物は、ほとんど毒
性がなく、マウスを使用した急性毒性試験の結果は、次
の通りである。

本試験は、ＤＤＹ系雄マウス（体重３５〜４０グラム）
を用いて経口投与及び腹腔内投与について行い、投与後
１４日間（１１２Ｈ）の観察を行いＬＤ５０ mmol/kg(m
g/kg)を求めた。ＬＤ５０はあえてタウリンより毒性が
強いとされるシスタチオニンのみの量で示した。

本発明に係る肝障害抑制剤は、液体又は固体の製剤上の
補助成分、例えば賦形剤、結合剤、希釈剤等と混合して
なるものであり、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、注射
剤など任意の剤形で経口的または非経口的に投与するこ
とができる。

また必要に応じて他の薬剤と調合させてもよい。投与量
は、年齢、体重、症状により適宜増減するが、経口的に
は通常、成人、１日10mg〜10ｇが望ましい。

尚、本発明の肝障害抑制剤は、システイン代謝を原理と
するものであるからアセトアミノフェン肝障害以外の種
々の肝障害の発生に対し抑制作用を示すものであり、か
つ、広義の強肝作用をも示すものである。

〔実施例〕

本発明の肝障害抑制剤の薬理作用等を以下の実験例によ
り詳細に説明する。尚、肝障害抑制剤の薬理作用はアセ
トアミノフェン障害モデルの系で調べられた。また、以
下に述べる実験例において、本発明の肝障害抑制剤の薬
理作用がラット又はマウスを用いて示されるが、この分
野の薬理作用に関しては、これらが人間の信頼できるモ
デルであることは当事者に広く認められるところであ
る。

実験例１血漿中の薬理動態ラットを用いてシスタチオニン単独投与及びシスタチオ
ニン、タウリン同時投与における血漿中の排泄速度、代
謝されるシステイン濃度変化を比較した。

〈実験方法〉雄性ウイスター系ラットを絶食して用いた。ラットにシ
スタチオニン（シグマ製） 100mg／kg、又はシスタチオ
ニン 100mg／kg−タウリン（シグマ製）100mg／kgを各
々腹腔内に投与し、投与後15、30、60、120 、240 およ
び 480分後に採血し、血清を遠心分離（3500rpm，20分
間）し、該血清０．２mlに２％スルホサリチル酸０．６
mlを混合し遠心分離（4000rpm，20分間）し、上清０．
４mlのアミノ酸を 835形日立高速アミノ酸分析計により
測定した。

薬物動態のデータ分析は非線形最小二乗法により行っ
た。

＜実験結果＞得られた薬物動態データにおいて、生物学的半減期(t 1
/2) では、シスタチオニン単独投与の場合71.2±12.5
分、シスタチオニンとタウリン同時投与の場合4.12±0.
82時間という値が得られた。すなわち、第１図に示され
るようにシスタチオニンの排泄速度がタウリンの同時投
与によって、緩和される現象が見られた。一方、第１図
に示されるように、シスタチオニンから代謝されるシス
テインの濃度変化では、シスタチオニンとタウリン同時
投与の方が、シスタチオニン単独の場合と比べて経時的
に高濃度を維持する。

実験例２肝障害抑制作用〈実験方法〉雄性 DDY系マウスを用いた。アストアミノフェノン
（Ａ．Ａ．）を10％エタノール溶液として５．０mmol／
kg体重を腹腔内に投与した。Ａ．Ａ．投与前20分とＡ．
Ａ．投与後20分の２回に、タウリン５．０mmol／kg体重
とシスタチオニン各量（0.18、0.55、1.65、５．０mmol
／kg体重）の併用（併用群）、又はシスタチオニン各量
（同前）単独（対照群）に分けて腹腔内投与し、Ａ．
Ａ．投与22時間後に生存マウスから採血し、血液は氷冷
下に40分間放置し、遠心（3000rpm，20分間）にて血清
を分離し、40℃に保存し、24時間以内にｓＧＰＴ、ｓＧ
ＯＴ活性を測定した。ｓＧＰＴ、ｓＧＯＴ活性測定に
は、ベーリンガー・マンハイム社モノテストＧＰＴキッ
ト、ＧＯＴキットを用いた。

なお、Ａ．Ａ．投与マウスの生存率は（生存マウスの
数）／処理マウスの全数）から算出した。

〈実験結果〉Ａ．Ａ．投与マウスの生存率は第１表に示すとおり
である。

対照群における生存率は、シスタチオニン投与量に対
し、用量依存的に増加し、シスタチオニン５．０mmol／
kgで 100％に達した。

一方、併用群における生存率は、シスタチオニン各量に
おいて対照群の生存率を上回り、特にシスタチオニン1.
65mmol／kg体重で 100％に達している。このことから、
シスタチオニンに対するタウリンの併用がシスタチオニ
ンの肝障害抑制作用を増強するものと考えられる。更
に、生存率100％を基準とすれば、タウリン量を１とし
た場合、約０．３以上の比率量（モル比率）のシスタチ
オニンを同時投与（配合）した際に、顕著な薬効（肝障
害抑制効果）が得られるものと判断される。

ｓＧＰＴ、ｓＧＯＴ活性の測定結果は第２図に示す
とおりである。

アセトアミノフェン投与によりＧＰＴとＧＯＴ活性は著
しく増加するが、対照群、併用群では該活性の上昇を用
量依存的に抑制し、シスタチオニン各投与量において併
用群は対照群（シスタチオニン単独）と比べ有意に活性
上昇を抑制する。

尚、タウリン単独（５mmol／kg体重）投与では活性抑制
効果を示さない。従って、ｓＧＰＴ、ｓＧＯＴ活性を指
標とした場合にも、シスタチオニンとタウリンの同時投
与により肝障害抑制効果が増強されることが確かめられ
た。

実験例３肝臓中のグルタチオン濃度の持続性肝臓のグルタチオンプール（蓄積量）は、システイン等
のメルカプト（ＳＨ）基供与物質の示すアセトアミノフ
ェン肝障害抑制効果の機序に関連するものであることが
知られており、肝障害抑制作用の一指標となる。

〈実験方法〉実験例２でアセトアミノフェン投与した併用群、対照
群、マウスを使用し、Ａ．Ａ．投与後１，２，４時間後
に肝左葉を抽出し、０．４Ｎ過塩素酸２mlでホモジナイ
ズし遠心（4000rpm，20分間）し、上清をグルタチオン
アッセイに供した。

〈実験結果〉各群のグルタチオン濃度の測定結果は第３図に示すとお
りである。

アセトアミノフェン（５．０mmol／kg）投与２時間後
に、肝臓中のグルタチオン量はほぼ消耗された（第３
図、投与なしのデータ）が、併用群、対照群においては
グルタチオン量が持続し、特に併用群では有意にその持
続性が向上した。

よって、シスタチオニンとタウリンの併用により、グル
タチオンプールがより長く維持されるため、肝障害抑制
効果が増強されるものと考えられる。

〔発明の効果〕

以上詳しく説明した通り、本発明の肝障害抑制剤によれ
ば、シスタチオニンの肝障害抑制作用が増強され、引い
ては高価であるシスタチオニンの用量を減少させつつも
同等の薬効をもたらすことが可能となる。

【図面の簡単な説明】

第１図は、血漿中の薬物動態を示し、第２図は、アセトアミノフェン投与におけるＧＰＴ、Ｇ
ＯＴ活性を示し第３図は、アセトアミノフェン投与における肝臓中のグ
ルタチオン濃度の経時的変化を示す。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】シスタチオニン及びタウリンを有効成分と
して含有することを特徴とする肝障害抑制剤。
【請求項２】タウリン量を１としたとき、モル比率で
０．３以上のシスタチオニン量を含んで成る請求項(1)
記載の肝障害抑制剤。