JPH0621067B2 - 薬学的組成物 - Google Patents

薬学的組成物

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JPH0621067B2
JPH0621067B2 JP61194137A JP19413786A JPH0621067B2 JP H0621067 B2 JPH0621067 B2 JP H0621067B2 JP 61194137 A JP61194137 A JP 61194137A JP 19413786 A JP19413786 A JP 19413786A JP H0621067 B2 JPH0621067 B2 JP H0621067B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、副鼻腔炎、アレルギーおよび感冒症状の治療
に使用する薬学的組成物特にフエニンダミンの薬学的に
許容し得る塩を含有する浸出できる非毒性のワツクスマ
トリツクスの製剤および使用に関するものである。
フエニンダミン（2,3,4,9−テトラヒドロ−２−メチル
−９−フエニル−１Ｈ−インデノ〔2,1-c〕ピリジン）
は、米国特許第2,470,108 号（1949）に記載されている
安定な白色結晶性粉末である。酒石酸塩は３％まで水に
可溶性でありそしてプロピレングリコールにわずかに可
溶性である。通常使用される他の抗ヒスタミンとは異な
つて、フエニンダミンはうとうと状態および睡気を生じ
させない、そして反対にある患者に対してはおだやかな
刺激作用を有しそして寝る時刻の直前に服用した場合不
眠症を起こしさえする。しかしながら、フエニンダミン
は、抗ヒスタミン性が不十分なために使用されていな
い。これは不活性形態のイソフエニンダミンへ異性化す
るためである。この異性化反応は、フエニンダミンを湿
潤および乾燥状態に貯蔵した場合に起り、そしてアルカ
リ性のpHを有する溶液中においてまたは酸化物質ととも
に処方した場合に強化されることが判つた。フエニンダ
ミンを含有する商業的処方物としては、「ノラヒスト(N
olahist) 」および「ノラミン(Nolamine) 」（何れも
カルンリツク・ラボラトリーズ社製）がある。
「ノラヒスト 」は頻繁に出る鼻水、くしやみおよび流
涙の一時的な軽減のために処方されたフエニンダミン酒
石酸塩２５mgを含有するフイルム被覆錠剤であり、そし
て他方ノラミンは８〜１２時間の連続軽減化を得るため
に処方されたフエニンダミン酒石酸塩２４mg、クロルフ
エニラミンマレイン酸塩４mgおよびフエニルプロパノー
ルアミン塩酸塩５０mgを含有するフイルム被覆錠剤であ
る。
フエニンダミンをアルカリ性緩衝剤および既知の酸化剤
の存在下で使用する場合でさえも長時間貯蔵安定性を有
する、鎮静作用はないけれどもおだやかな抗ヒスタミン
作用をもつ抗ヒスタミン製品が要求されている。
薬学的に活性な成分を徐放性の処方物および胃腸管内で
溶解または浸食される処方物を形成させる種々な試みが
なされた。
米国特許第3,402,240号は、多くの治療剤を投与するの
に有用な錠剤を記載している。例示の目的のために示さ
れている若干の化合物は、有機亜硝酸エステル、交感神
経興奮アミン、バルビツール酸誘導体、サリチレート、
キサンチン誘導体および多くの他の化合物である。錠剤
は、胃液および腸液に実質的に不溶性のマトリツクス、
治療上無刺激または不活性の充填剤または増量剤および
活性な治療剤からなる。マトリツクスは、約６８〜９０
℃の間の融点を有するカルナウバワツクス、カンデリラ
ワツクス、エスパルトワツクスまたはオウリキユリーワ
ツクスのような物質から構成される。
充填剤または増量剤は、二塩基性燐酸カルシウムまたは
ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム（打錠における
潤滑剤としても役立つ）、三塩基性燐酸カルシウム、タ
ルク、酸化カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステ
アリン酸ナトリウム、殿粉および錠剤の製造において現
在使用されているこれらの混合物およびメチルセルロー
ス（胃腸管中における膨潤剤としても役立つ）のような
医薬錠剤の製造において使用されている標準物質の何れ
かである。
米国特許第2,875,130号は固体医薬を最大約１０ミクロ
ンの粒子サイズにし、このようにして形成された粒子を
実質的に水不溶性でありそして約８５℃以上の融点を有
する液化脂質物質約５〜３５重量％に混合し、このよう
にして形成された混合物を固化させ、そして次に固化し
た混合物を約５〜２５ミクロンの範囲の最大粒子サイズ
を有する一次粉末を形成させることからなる徐放性の薬
学的粉末の製法を開示している。溶解物の温度を第一に
述べた脂質物質の融点以下、そして第二に述べた脂質物
質の融点以上に維持しながら、前述したようにして形成
された粉末を実質的に水不溶性であり、そして第一に述
べた脂質物質の融点より最小限約５℃低い融点を有する
脂質物質約２５〜８５重量の融解物と混合し、水−粉末
−脂質混合物を第二に述べた脂質物質の融点以下、そし
て第一に述べた脂質物質の融点以下の温度に維持しなが
ら粉末−脂質混合物を水と混合せしめて乳濁液を形成さ
せ、この乳濁液を第二に述べた脂質物質の融点以下の温
度で冷却させると徐放性の薬学的粉末が沈殿する。この
固体の医薬は、第二に述べた脂質物質より高い融点を有
している。
米国特許第4,552,899号は、せき、感冒および感冒様症
状の軽減のために提供された抗ヒスタミン、充血除去剤
(decongestant)、せき抑止剤（鎮咳剤）または去痰剤か
ら選択された少なくとも１種の他の活性成分と組み合わ
された非ステロイド性の抗炎症薬剤からなる薬学的組成
物および該組成物の使用方法を開示している。
従来の技術の系とは異なつて、意外にも、鎮痛剤、充血
除去剤、鎮咳剤およびこれらの混合物からなる群から選
択された少なくとも１種とともに浸出できる非毒性のワ
ツクスマトリツクス中に囲まれたフエニンダミンの薬学
的に許容し得る塩の有効量からなる副鼻腔炎(sinus)、
アレルギーおよび感冒症状の治療に使用される薬学的組
成物を発見した。本発明の処方物は、１時間以内に薬剤
の７０％以上がワツクスマトリツクスから溶解するよう
なフエニンダミンの事質上の直接的な放出を行なう。更
に、本発明の浸出できる非毒性のワツクスマトリツクス
を使用することによつて、実際上本発明の処方物に使用
される若干の鎮痛剤および充血除去剤のような既知の異
性化剤の存在下においてさえも活性成分の異性化は起ら
ないことが判つた。
本発明の組成物は浸出できる非毒性のワツクスマトリツ
クスに囲まれたフエニンダミン塩を使用する。マトリツ
クスは実質的に胃液および腸液に不溶性であるが胃腸液
の存在下で薬剤を急速に放出する。マトリツクスは、フ
エニンダミン塩およびマトリツクスの浸出性成分として
の不活性充填剤または増量剤を含有する。マトリツクス
が腸管を通過するとき、マトリツクスの表面が攻撃を受
けそして充填剤が、マトリツクス粒子から浸出またはマ
トリツクス粒子内で膨張し、薬剤の治療作用が有効にな
る。胃腸液は充填剤を攻撃しそして活性成分が浸出しつ
づけるので、マトリツクスは崩壊しはじめる。浸出法は
全く急速に、好適には１時間以内に起きそしてフエニン
ダミンの少なくとも７０％の放出を行なわなければなら
ない。この急速な放出を得るために、存在するマトリツ
クス、浸出性成分およびフエニンダミンの量は注意深く
調節しなければならない。
フエニンダミンは、その薬学的に許容し得る塩として使
用される。このような塩には、広範囲な物質から選択す
ることができそしてクエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸
塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩およ
びこれらの混合物からなる群から選ばれる塩が包含され
る。フエニンダミン酒石酸塩は好適な活性形態の薬剤で
ある。処方物全体で使用されるフエニンダミンの量は所
望の投与量によつて決まるが12.5〜50mgの範囲でよい。
この量は、ワツクスマトリツクス中に約４〜４０重量％
のフエニンダミンを使用することによつて得ることがで
きる。
前述したように、放出速度は、浸出性成分と組み合わせ
たフエニンダミンに適用されるワツクス被覆の量によつ
て影響される。薬剤の十分な安定性を得るために即ちフ
エニンダミンのイソフエニンダミンへの異性化を避ける
ために、使用されるフエニンダミンの各１部に対して少
なくとも１部のワツクスを使用することが必要であるこ
とが判つた。更に、また、多量のワツクスは薬剤の放出
の遅延化を招くので、フエニンダミンの各１部に対して
約３部以上の量のワツクスを使用しないのが有利であ
る。ワツクスマトリツクスは、約３５℃以上、そして好
適には５０〜９０℃の融点を有する物質からならなけれ
ばならない。低融点を有するワツクスは、打錠器表面に
対して粘着を起して後の顆粒化／ミル処理および（また
は）錠剤化操作を妨害する。ワツクス物質の例としては
水素添加植物油、みつろう、カルナウバワツクス、パラ
フイン、カンデリリア、オゾケライトおよびこれらの混
合物がある。また、最終混合物が望ましい範囲の融点を
有するのであれば、他の高融点のワツクスを低融点のワ
ツクスとともに使用することができる。ワツクスは好適
には、全マトリツクスの約３６〜６０重量％の量でマト
リツクスに使用される。ワツクスがフエニンダミンを処
方物中の他の薬剤または滑沢剤および賦形剤のような加
工助剤の如き処方物中に存在する異性化剤と接触するこ
とから保護することによつて機能を果すということを認
識しなければならない。
この機能のほかに、ワツクスは、薬剤放出のための通り
口を与えることができるものでなければならない。多量
のワツクスを使用する場合は、これらの通り口はなくな
りそして適当な薬剤放出ができない。
マトリツクス中に使用される浸出性成分はフエニンダミ
ンに対して不活性でなければならない。即ち、それはフ
エニンダミンのイソフエニンダミンへの異性化を促進し
ないものでなければならない。更に、この物質は胃腸管
中に存在する場合に、ワツクスマトリツクス機能を妨げ
るので薬剤がマトリツクスから浸出されるように、水膨
張性または水可溶性でなければならない。この崩壊は、
薬剤が急速に放出されるための追加的な通り口を作り出
す溶解によつて、および（または）ワツクスマトリツク
スの崩壊を起す膨張によつて起る。限定するものではな
いが、これらの物質の例としては、硫酸カルシウム、炭
酸カルシウム、燐酸カルシウム（二塩基性）、糖、殿粉
およびこれらの混合物がある。使用することのできない
物質には、タルク、ヒドロキシプロピルセルローズ、変
性殿粉、セルローズおよび微結晶性セルロースがある。
マトリツクス中に使用する場合、浸出性成分はマトリツ
クスの約１０〜６０重量％の量で使用される。
ワツクスマトリツクスは、ワツクスを融解しそして混合
しながら融解ワツクスに浸出性成分およびフエニンダミ
ン塩を混合することによつて製造される。充填剤および
薬剤は、別々にまたは同時に加えることができ、そして
少量ずつまたはすべてを一度に加えることができる。均
質な混合物が得られたら直ぐに、混合物を冷却し、顆粒
化しそしてミル処理して約125〜425ミクロンの平均粒子
サイズを有する自由に流動する微粒子を生成させる。混
合物はミル処理する必要はなく、粗い状態で使用し得る
ことが認識されなければならない。
本発明の薬学的組成物および方法においては、前述した
活性成分は、鎮痛剤、充血除去剤および鎮咳剤物質と混
合される。限定するものではないがこれらの例として
は、アセタミノフエン、アスピリン、サリチルアミド、
フエナセチン、イブプロフインおよびこれらの混合物か
らなる群から選択された鎮痛剤物質、フエニルエフリン
塩酸塩、フエニルプロパノールアミン、プソイドエフエ
ドリン塩酸塩、エフエドリン硫酸塩およびこれらの混合
物から選択された充血除去剤およびデキストロメトルフ
アン、デキストロメトルフアン臭化水素酸塩、ノスカピ
ン、カルベタペンタンクエン酸塩、クロフエジアノール
塩酸塩およびこれらの混合物から選択された鎮咳剤物質
が包含される。
調製された処方物は、カプセルに入れるか、圧搾して錠
剤にするか、将来の使用のために貯蔵するかまたは在来
の担体と一緒に処方して特定の適用に合せた種々な投薬
形態および投与量を有する薬学的組成物を製造すること
ができる。このような組成物としてはロゼンジ、錠剤、
タフイー、ヌガー、かみキヤンデイ（chewy candy）、
チユーインガムなどの形態がある。担体は広範な物質か
ら選択することができる。限定のために示すものではな
いが、このような物質としては、特定の薬学的組成物を
製造するための増量剤例えば充填剤、希釈剤、結合剤お
よび接着剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香味剤、甘味料
および緩衝剤および吸着剤のような種々な物質がある。
糖菓およびチユーインガム製品の製造は歴史的にもよく
知られておりそして何年間にもわたつてほとんど変化し
ていない。
ロゼンジはなめながら口中で保持されるよう企図された
香味付けした医薬混入使用形態である。ロゼンジは種々
の形態であつてよく、もつとも通常の形態は平らな円
形、八角形および両凸形態である。ロゼンジベースは一
般に２つの形態即ち硬質のボイルドキヤンデイロゼンジ
（boiled candy lozenge）および圧搾錠ロゼンジの形態
である。
硬質のボイルドキヤンデイロゼンジは、無定形またはガ
ラス状に保持された糖および他の炭水化物との混合物か
ら製造される。この形態は一般に０．５〜１．５％まで
の湿気を有する糖の固体シロツプとみなすことができ
る。このような物質は、通常９２％までのコーンシロツ
プ、５５％までの糖および０．１〜５．０％の水を含有
する。シロツプ成分は一般に、フルクトースに富んだコ
ーンシロツプから製造されるが、他の物質を包含するこ
ともできる。更に香味剤、甘味料、酸味剤、着色剤など
のような成分を加えることもできる。
ボイルドキヤンデイロゼンジは、またソルビトール、マ
ンニトールおよび水素添加コーンシロツプのような非醗
酵性糖から製造することもできる。典型的な水素添加コ
ーンシロツプは「リカシン 」（ロクエツテフエアー社
製）である。キヤンデイロゼンジは約９５％までのソル
ビトール、約９．５：０．５乃至約７．５：２．５の比
のソルビトールおよびマンニトールの混合物およびシロ
ツプ成分の約５５％までの水素添加コーンシロツプを含
有することができる。
これに対して圧搾錠剤ロゼンジは特定の物質を含有しそ
して加圧下で錠剤に形成される。これらのロゼンジは、
一般に、９５％までの量の糖および典型的な賦形剤、例
えば結合剤および潤滑剤ならびに香味剤、着色剤などを
含有する。
ロゼンジはヌガーに含有されているもののような軟質の
糖菓物質から製造することができる。これらの物質は、
２種の主成分即ちコーンシロツプなどのような高沸点シ
ロツプおよび一般にゼラチン、卵アルブミン、カゼイン
のようなミルク蛋白質および大豆蛋白質のような植物蛋
白質などから製造される比較的軽質のテキスチヤーのフ
ラツペを含有する。フラツペは一般に比較的軽質であつ
てそして例えば約０．５〜０．７ｇ／ccの範囲の密度に
ある。
比較すると、高沸点シロツプ即ち“ボブシロツプ（bob
syrup）”は比較的粘稠であり、そして高い密度を有し
そしてしばしば実質的な量の糖を含有する。普通、最終
ヌガー組成物は撹拌下でフラツペにボブシロツプを添加
してベースのヌガー混合物を形成させることによつて製
造される。その後、更に、香味剤、油、追加的な糖など
のような成分を撹拌下に加えることができる。ヌガー糖
菓の組成物および製造の一般的説明は、「サイエンス・
アンド・テクノロジー」B.W.ミニフイー著「AVI出版社1
980年第２版）424〜425頁：チヨコレート、ココアおよ
びキヤンデイに見出すことができる。
本発明の錠剤はまた、そしやくできる形態にあるもので
あつてもよい。この形態は便利さおよび患者による受容
性および対生物活性の急速な開始のために特に有利であ
る。許容し得る安定性および品質ならびに良好な味およ
び口あたりを得るために、幾つかの考慮点、即ち１錠剤
当りの活性物質の量、香味剤、圧縮率および薬剤の感覚
受容性が重要である。
そしやくできる医薬混入キヤンデイの製剤は、軟質糖菓
を調製するために使用される操作と同様な操作によつて
製造される。この操作は、一般にフラツペ混合物に添加
される煮沸した糖−コーンシロツプ混合物の形成からな
る。煮沸した糖−コーンシロツプ混合物は90〜10:10〜9
0の重量部比で混合された糖およびコーンシロツプから
製造することができる。この混合物を250゜F以上の温度
に加熱して水を除去しそして融解物質を形成させる。フ
ラツペは一般に、ゼラチン、卵アルブミン、カゼインの
ようなミルク蛋白質および大豆蛋白質のような植物蛋白
質などから製造される。これらをゼラチン溶液に加えそ
して急速に周囲温度で混合して通気性スポンジ様の物質
を得る。次にフラツペを融解したキヤンデイベースに加
えそして150゜Fと250゜Fとの間の温度で均質になるまで
混合する。次に混合物の温度を120゜F〜194゜F付近に低
下させながら浸出できるワツクスマトリツクスを加え、
その後香味剤および着色剤のような追加的な成分を加え
る。処方物を更に冷却しそして所望の寸法の片に形成さ
せる。
ロゼンジおよびそしやくできる錠剤形態の糖菓の一般的
説明は、H.A.リーベンマンおよびL.ラヒマン著：Pharma
ceutical Dosage Forms：Tablets(マルセル・デカー社
販)第１巻289〜466頁に見出すことができる。この文献
を参照として本明細書に引用する。
特にチユーインガム処方に関しては、使用されるガムベ
ースの量は、使用されるベースの型、望まれるコンシス
テンシーおよび最終製品の製造するために使用される他
の成分のような種々な要素によつて非常に大きく変る。
一般に、最終チユーインガム組成物の約５〜４５重量％
の量がチユーインガム組成物に使用するのに許容され
る。約１５〜２５重量％の量が好適である。ガムベース
は、当該技術においてよく知られている任意の水不溶性
ガムベースである。ガムベース中の適当な重合体の例
は、天然および合成のエラストマーおよびゴムである。
例えば、ガムベースに適当である重合体としては、限定
するものではないが、チクル、ジエルトング、グツタペ
ルカおよびクラウンゴムのような植物由来の物質が包含
される。ブタジエン−スチレン共重合体、イソブチレン
−イソプレン共重合体、ポリエチレン、ポリイソブチレ
ンおよびポリ酢酸ビニルのような合成エラストマーおよ
びこれらの混合物が特に有用である。
ガムベース組成物はゴム成分の軟化を助けるためにエラ
ストマー溶剤を含有することができる。このようなエラ
ストマー溶剤は水素添加された、二量化されたまたは重
合したロジンまたはこれらの混合物のようなロジンまた
は変性ロジンのメチル、グリセロールまなはペンタエリ
スリトールエステルからなることができる。本発明にお
いて使用するのに適したエラストマー溶剤の例は、部分
的に水素添加されたウツドロジンのペンタエリスリトー
ルエステル、ウツドロジンのペンタエリスリトールエス
テル、ウツドロジンのグリセロースエステル、部分的に
二量化されたロジンのグリセロールエステル、重合した
ロジンのグリセロールエステル、タル油ロジンのグリセ
ロールエステル、ウツドロジンおよび部分的に水素添加
されたウツドロジンのグリセロールエステル、アルフア
ペネンまたはベータピネンの重合体のようなロジンの部
分的に水素添加されたメチルエステル、ポリテルペンを
包含するテルペン樹脂およびこれらの混合物を包含す
る。溶剤は、ガムベースに対して約１０〜７５重量％そ
して好適には約４５〜７０重量％の範囲の量で使用され
る。
種々な望ましいテクスチヤーおよびコンシステンシー性
質を得るために、可塑剤または軟化剤のような種々な慣
用の成分例えばラノリン、ステアリン酸、ステアリン酸
ナトリウム、ステアリン酸カルウム、グリセリルトリア
セテート、グリセリンなど、天然ワツクス、石油ワツク
ス例えばポリウレタンワツクス、パラフインワツクスお
よび微結晶性ワツクスをガムベースに混合することがで
きる。これらの個々の添加物質は、一般に、最終ガスベ
ース組成物の約３０重量％までの量そして好適には約３
〜２０重量％の量で使用される。
チユーインガム組成物は、更に、香味剤、着色剤例えば
二酸化チタン、乳化剤例えばレシチンおよびグリセリル
モノステアレートおよび追加的な充填剤例えば水酸化ア
ルミニウム、アルミナ、珪酸アルミニウム、炭酸カルシ
ウムおよびタルクおよびこれらの組み合わせ物のような
在来の添加剤を包含することができる。これらの充填剤
は種々の量でガムベース中に使用することができる。好
適には、使用する場合、充填剤の量は最終チユーインガ
ムの約４〜３０重量％に変えることができる。
補助的な甘味剤が使用される場合においては、本発明
は、天然および人工甘味料を包含する当該技術において
よく知られている甘味料を含有することを企図する。従
つて補助甘味料は次のリストから選択することができ
る。
Ａ．単糖類、二糖類および多糖類のような水溶性の甘味
剤例えばキシロース、リボース、グルコース、マンノー
ス、ガラクトース、フルクトース、デキストロース、シ
ユクロース、糖、マルトース、部分的に加水分解された
殿粉またはコーンシロツプ固体および糖アルコール例え
ばソルビトール、キシリトール、マンニトールおよびこ
れらの混合物。
Ｂ．可溶性サツカリン塩即ちナトリウムまたはカルシウ
ムサツカリン塩、シクラメート塩、アセサルフエームＫ
などおよび遊離酸形態のサツカリンのような水溶性人工
甘味料。
Ｃ．Ｌ−アスパルチルフエニルアラニンメチルエステル
および米国特許第3,492,131号に記載されている物質の
ようなジペプチドベースの甘味料。
一般に、甘味料の量は特定のチユーインガムに対して選
択される甘味剤の所望の量によつて変化する。この量
は、通常容易に抽出できる甘味料を使用した場合0.001
〜約90重量％である。上記Ａの範疇に記載された水溶性
甘味料は、好適には最終チューインガム組成物の約２５
〜７５重量％そしてもつとも好適には約５０〜６５重量
％の量で使用される。これに対して、ＢおよびＣの範疇
に記載された人工甘味料は、最終チユーインガム組成物
の約0.0005〜5.0重量％そしてもつとも好適には約0.05
〜2.5重量％の量で使用される。これらの量は、通常香
油から得られる風味程度とは別に望ましい程度の甘味を
得るために必要である。甘味料とは別に水を加えること
ができるけれども、それは一般にコーンシロツプまたは
コーンシロツプ混合物の一部として加えられる。
適当な香味剤は、天然および人工の香味料およびハツカ
類例えば薄荷、メントール、人工バニラ、桂皮、種々な
果実香味剤（個々でまたは混合で）などが企図される。
使用される香味剤の量は一般に、個々の香味剤によつて
変化するが例えば最終組成物重量の約０．５〜３重量％
の量の範囲で使用される。
本発明に有用な着色剤は、二酸化チタンのような顔料を
包含しそしてこの着色剤は約１重量％までの量そして好
適には０．６重量％までの量で混合することができる。
また、着色剤は、食品、薬剤および化粧品への適用に適
したそしてF.D.&C.染料として知られている他の染料を
包含する。前述した使用範囲で許容し得る物質は、好適
には水溶性である。例えば、5,5′−インジゴチン−ジ
スルホン酸のジナトリウム塩であるF.D.&C.ブルーNo.２
として知られているインジゴイド染料である。同様に、
トリフエニルメタン染料からなるF.D.&C.グリーンNo.１
として知られている染料である４−〔４−メチル−ｐ−
スルホベンジルアミノ）ジフエニルメチレン〕−〔１−
（Ｎ−エチル−Ｎ−ｐ−スルホニウムベンジル）−2,5
−シクロヘキサジエンイミン〕のモノナトリウム塩であ
る。すべてのF.D.&CおよびD.&Cおよびそれらの相当する
化学構造の十分な説明は、「Kirk-Othmer Encyclopedia
of Chemical Technology」（第３版）第６巻第561〜59
5頁に見出すことができる。該文献は参照として本明細
書に引用する。
使用できる適当な油および脂肪としてはココナツ油、パ
ーム核油、牛脂、ラードなどのような部分的に水素添加
された植物または動物脂肪が包含される。これらの成分
は、一般に食し得る製品については最終製品の約７．０
重量％までそして好適には約３．５重量％までの量で使
用される。
本発明を更に以下の例によつて説明する。例および明細
書および特許請求の範囲の部および％は特に説明しない
限り重量部および重量％である。
例 １ 本発明の方法 １〜３ 比較方法 Ａ〜Ｈ この例は幾つかの比較処方および本発明の処方の形成を
説明する。
第Ｉ表に記載された処方は、ワツクスを融解しそして残
りの成分を加えることによつて製造される。混合物をブ
レンドし、約２５℃に冷却し、顆粒化しそしてミル処理
して125〜425ミクロンの粒子サイズにする。フエニンダ
ミン含量について試験する前にワツクス混合物を８０℃
および２５℃で少なくとも１６時間貯蔵する。
フエニンダミンの安定性をHPLC試験（高性能液体クロマ
トグラフイー）によつて測定する。異性化生成物は、標
準USP-XXI操作によつて検出されない。ワツクス混合物
から放出されるフエニンダミンの％は、粉末混合物８０
mgを３７℃のDI水８０ml中に入れそして４０rpmで１時
間回転させることによつて測定する。フエニンダミン含
量はHPLC試験によつて測定した。
結果は、第Ｉ表に示す通りであり、そして比較方法は不
安定であるかまたは処方からのフエニンダミンの有効な
放出を生じない製品を与えることが判る。
本発明の方法は、すべて貯蔵に対して良好な安定性を示
し、そして有効な量即ち約７０％以上の量のフエニンダ
ミンを放出する。
例 ２ 比較方法 Ｉ〜Ｖ この例は、活性成分を有するいくつかの比較処方の形成
を示す。
第II表に記載した処方は、一様に湿つたそして自由に流
動する顆粒が得られるまで顆粒化するか（比較方法I.J.
KおよびＭ）または乾式混合する（比較方法ＬおよびＮ
〜Ｖ）。顆粒および粉末混合物を例１におけるように貯
蔵しそして試験する。
結果は第II表に湿す通りでありそして製品はフエニンダ
ミンおよび充填剤のみを使用した場合は安定であるけれ
ども、他の活性成分（APAPおよび（またはプソイドエフ
エドリン）を加えた場合はこの同じ製品は不安定となる
ことを示す。
例 ３ 本発明 ４ この例は、本発明の浸出できるワツクスマトリツクスを
使用した錠剤の形成を示す。
例１の本発明の方法３の生成物をアセタミノフエンおよ
びプソイドエフエドリンと乾式混合する。錠剤を最高２
トンの加圧下で圧搾する。錠剤はフエニンダミン２３
％、プソイドエフエドリン５．５％およびアセタミノフ
エン５８％を含有する。
錠剤を２５℃、４５℃および６０℃で１ケ月貯蔵しそし
てフエニンダミン含量をHPLC試験によつて測定する。錠
剤は良好な安定性を示しそして２５℃および４５℃で異
性化は起きないそして６５℃で僅かな変換（１５％）が
起きる。錠剤は、水中で３７℃および５０RPMで１時間U
SP溶解装置方法IIによつて実施した場合88.8％の溶解を
示す。
上記に記載したように、本発明は色々の方法で変更させ
得ることは明らかである。このような変更は、本発明の
精神および範囲からの逸脱とみなされるべきではなく、
すべてのこのような変更は特許請求の範囲に包含される
ものとする。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/44 Ｊ 7433−4Ｃ (56)参考文献 特開 昭50−155614（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−85317（ＪＰ，Ａ) 「Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ Ｔ ｅｎｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ」Ｍｅｒｃｋ＆ Ｃｏ．，Ｉｎｃ．（1983） Ｐ．1041 7103項

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】鎮痛剤、充血除去剤、鎮咳剤およびこれら
    の混合物からなる群から選択された少なくとも１種の物
    質と組み合わされた浸出性充填剤を含有する浸出できる
    非毒性のワックスマトリックス中に囲まれたフェニンダ
    ミンの薬学的に許容し得る塩の有効量からなり、前記ワ
    ックスマトリックスがワックス約36〜60％、フエニンダ
    ミン塩約４〜40％および浸出性成分としての充填剤約10
    〜60％を含有する副鼻腔炎、アレルギーおよび感冒症状
    の治療に使用される薬学的組成物。
  2. 【請求項２】浸出性充填剤が硫酸カルシウム、炭酸カル
    シウム、燐酸カルシウム、糖、澱粉およびこれらの混合
    物からなる群から選択されたものである前記特許請求の
    範囲第１項記載の組成物。
  3. 【請求項３】フェニンダミンの薬学的に許容し得る塩
    が、クエン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、マレイン酸
    塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩およびこれらの混合
    物からなる群から選択されたものである前記特許請求の
    範囲第１項記載の組成物。
  4. 【請求項４】浸出できる非毒性のワックスマトリックス
    が、水素添加植物油、みつろう、カルナウバワックス、
    パラフィン、カンデリリア、オゾケライトおよびこれら
    の混合物からなる群から選択されたものである前記特許
    請求の範囲第１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】鎮痛剤物質がアセタミノフェン、アスピリ
    ン、サリチルアミド、フェナセチン、イブプロフィンお
    よびこれらの混合物からなる群から選択されたものであ
    る前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  6. 【請求項６】充血除去剤物質がフェニルエフリン塩酸
    塩、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリ
    ン塩酸塩、エフェドリン硫酸塩およびこれらの混合物か
    らなる群から選択されたものである前記特許請求の範囲
    第１項記載の組成物。
  7. 【請求項７】鎮咳剤物質がデキストロメトルファン、デ
    キストロメトルファン臭化水素酸塩、ノスカピン、カル
    ベタペンタクエン酸塩、クロフェジアノール塩酸塩およ
    びこれらの混合物からなる群から選択されたものである
    前記特許請求の範囲第１項記載の組成物。
  8. 【請求項８】ワックスマトリックスが約35℃以上の融点
    を有する前記特許請求の範囲第４項記載の組成物。
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