JPH0621071B2 - 血小板凝集抑制剤 - Google Patents
血小板凝集抑制剤Info
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- JPH0621071B2 JPH0621071B2 JP61238708A JP23870886A JPH0621071B2 JP H0621071 B2 JPH0621071 B2 JP H0621071B2 JP 61238708 A JP61238708 A JP 61238708A JP 23870886 A JP23870886 A JP 23870886A JP H0621071 B2 JPH0621071 B2 JP H0621071B2
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- compound
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は血小板凝集抑制剤に関する。
（従来技術） 血栓形成の主要原因は，血液成分，とりわけ血小板，血
液凝固因子等と血管壁との相互作用であるとされてお
り，血栓形成を抑制する目的で，従来アスピリン等が血
小板凝集抑制剤として用いられてきている。
液凝固因子等と血管壁との相互作用であるとされてお
り，血栓形成を抑制する目的で，従来アスピリン等が血
小板凝集抑制剤として用いられてきている。
（発明の目的，構成及び効果） 本発明は次の一般式で示される新規１，５−ベンゾチア
ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる酸付加塩を有
効成分としてなる血小板凝集抑制剤に関する。
ゼピン誘導体又はその薬理的に許容しうる酸付加塩を有
効成分としてなる血小板凝集抑制剤に関する。
（但し，R1は低級アルキル基又は低級アルコキシ基，R2
は水素原子又は低級アルカノイル基，R3は低級アルキル
基，R4は低級アルキル基又は低級アルコキシ基であるこ
とを表す。） 本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に
許容しうる酸付加塩は優れた血小板凝集抑制作用を有
し，従って同化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤
は，脳梗塞，脳血栓症，一過性脳虚血，心筋梗塞，冠動
脈血栓症，肺動脈血栓症，血栓脈管炎などの血栓症，塞
栓症等の疾患に対する治療，緩和及び予防に用いること
ができる。
は水素原子又は低級アルカノイル基，R3は低級アルキル
基，R4は低級アルキル基又は低級アルコキシ基であるこ
とを表す。） 本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に
許容しうる酸付加塩は優れた血小板凝集抑制作用を有
し，従って同化合物を有効成分とする血小板凝集抑制剤
は，脳梗塞，脳血栓症，一過性脳虚血，心筋梗塞，冠動
脈血栓症，肺動脈血栓症，血栓脈管炎などの血栓症，塞
栓症等の疾患に対する治療，緩和及び予防に用いること
ができる。
更に，本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は毒性も低
く，例えば，（±）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩の最大
耐量（ラット，ｉ．ｐ．投与）は３００mg／kgであっ
た。
く，例えば，（±）−シス−２−（４−メチルフェニ
ル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミ
ノ）エチル〕−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩の最大
耐量（ラット，ｉ．ｐ．投与）は３００mg／kgであっ
た。
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は遊離塩基として
も，またその薬理的に許容しうる酸付加塩としても使用
することができる。薬理的に許容しうる酸付加塩として
は，例えば，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，
硫酸塩，リン酸塩の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩，フ
マル酸塩，２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸
塩，コハク酸塩，メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加
塩などが挙げられる。これら塩は，例えば，化合物
（Ｉ）を酸で処理することにより容易に取得することが
できる。
も，またその薬理的に許容しうる酸付加塩としても使用
することができる。薬理的に許容しうる酸付加塩として
は，例えば，塩酸塩，臭化水素酸塩，ヨウ化水素酸塩，
硫酸塩，リン酸塩の如き無機酸付加塩；シュウ酸塩，フ
マル酸塩，２−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸
塩，コハク酸塩，メタンスルホン酸塩の如き有機酸付加
塩などが挙げられる。これら塩は，例えば，化合物
（Ｉ）を酸で処理することにより容易に取得することが
できる。
化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる酸付加塩を有
効成分とする血小板凝集抑制剤は経口的にも非経口的に
も投与することができ，経口又は非経口投与に適した医
薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用することもでき
る。このような賦形剤としては，例えばデン粉，ラクト
ース，グルコース，リン酸カリウム，とうもろこしデン
プン，アラビアゴム，ステアリン酸，その他通常の医薬
賦形剤を好適に使用することができる。医薬製剤は錠
剤，カプセル剤，マイクロカプセル剤，座剤の如き固形
剤であってもよく，また溶液，乳液の如き液剤であって
もよい。更に，非経口的に投与する場合，この医薬製剤
は注射剤として使用することもできる。
効成分とする血小板凝集抑制剤は経口的にも非経口的に
も投与することができ，経口又は非経口投与に適した医
薬賦形剤と混合した医薬製剤として使用することもでき
る。このような賦形剤としては，例えばデン粉，ラクト
ース，グルコース，リン酸カリウム，とうもろこしデン
プン，アラビアゴム，ステアリン酸，その他通常の医薬
賦形剤を好適に使用することができる。医薬製剤は錠
剤，カプセル剤，マイクロカプセル剤，座剤の如き固形
剤であってもよく，また溶液，乳液の如き液剤であって
もよい。更に，非経口的に投与する場合，この医薬製剤
は注射剤として使用することもできる。
本発明の血小板凝集抑制剤の投与量は，投与方法；患者
の年齢，体重，状態及び疾患の種類にもよるが，その有
効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる
酸付加塩の投与量が通常１日当たり約０．０５〜５０mg
／kg，とりわけ経口投与では約０．５〜５０mg／kg，非
経口投与（例えば，静脈内注射）では約０．０５〜１０
mg／kgとなるような範囲で用いるのが好ましい。
の年齢，体重，状態及び疾患の種類にもよるが，その有
効成分である化合物（Ｉ）又はその薬理的に許容しうる
酸付加塩の投与量が通常１日当たり約０．０５〜５０mg
／kg，とりわけ経口投与では約０．５〜５０mg／kg，非
経口投与（例えば，静脈内注射）では約０．０５〜１０
mg／kgとなるような範囲で用いるのが好ましい。
本発明の有効成分である化合物としては一般式（Ｉ）に
おいて，R1がメチル基，エチル基，プロピル基，ブチル
基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基，又はメトキシ
基，エトキシ基，プロポキシ基，ブトキシ基の如き炭素
数１〜４の低級アルコキシ基，R2が水素原子又はアセチ
ル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，
バレリル基の如き炭素数２〜５の低級アルカノイル基；
R3がメチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基の如き
炭素数１〜４の低級アルキル基，R4がメチル基，エチル
基，プロピル基，ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基；メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，ブ
トキシ基の如き炭素数１〜４の低級アルコキシ基である
ものをあげることができる。
おいて，R1がメチル基，エチル基，プロピル基，ブチル
基の如き炭素数１〜４の低級アルキル基，又はメトキシ
基，エトキシ基，プロポキシ基，ブトキシ基の如き炭素
数１〜４の低級アルコキシ基，R2が水素原子又はアセチ
ル基，プロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，
バレリル基の如き炭素数２〜５の低級アルカノイル基；
R3がメチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基の如き
炭素数１〜４の低級アルキル基，R4がメチル基，エチル
基，プロピル基，ブチル基の如き炭素数１〜４の低級ア
ルキル基；メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，ブ
トキシ基の如き炭素数１〜４の低級アルコキシ基である
ものをあげることができる。
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は１，５−ベンゾ
チアゼピン骨格の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を
有するため，２種の立体異性体（即ち，シス及びトラン
ス異性体）もしくは４種の光学異性体〔即ち，（＋）−
シス，（−）−シス，（＋）−トランス及び（−）−ト
ランス異性体〕が存在するが，本発明においてはこれら
異性体及びこれらの混合物をいずれも血小板凝集抑制剤
の有効成分として用いることができる。しかしながら，
これら化合物のうちシス異性体，とりわけ（−）−シス
異性体を有効成分として用いるのが好ましい。
チアゼピン骨格の２位及び３位に２個の不斉炭素原子を
有するため，２種の立体異性体（即ち，シス及びトラン
ス異性体）もしくは４種の光学異性体〔即ち，（＋）−
シス，（−）−シス，（＋）−トランス及び（−）−ト
ランス異性体〕が存在するが，本発明においてはこれら
異性体及びこれらの混合物をいずれも血小板凝集抑制剤
の有効成分として用いることができる。しかしながら，
これら化合物のうちシス異性体，とりわけ（−）−シス
異性体を有効成分として用いるのが好ましい。
本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は，例えば一般式 （但し，R1及びR4は前記と同一意味を有する。） で示される化合物と一般式 （但し，Ｑは保護基，Ｘはハロゲン原子を表し，R3は前
記と同一意味を有する。） で示される化合物とを反応させて （但し，R1,R3,R4及びＱは前記と同一意味を有する。） で示される化合物を製し，必要であれば該化合物の３位
水酸基を低級アルカノイル化し，さらに保護基Ｑの除去
反応に付すことにより製することができる。
記と同一意味を有する。） で示される化合物とを反応させて （但し，R1,R3,R4及びＱは前記と同一意味を有する。） で示される化合物を製し，必要であれば該化合物の３位
水酸基を低級アルカノイル化し，さらに保護基Ｑの除去
反応に付すことにより製することができる。
原料化合物（II）又はその塩（例えば，ナトリウム塩）
とアミノエチルハライド化合物（III）又はその塩（例
えば，塩酸塩）との縮合反応は適当な溶媒中，アルカリ
試薬（例えば，水酸化カリウム）の存在下で実施するこ
とができる。生成物（IV）又はその塩（例えば，塩酸
塩）の３位水酸基の低級アルカノイル化反応は化合物
（IV）と低級飽和脂肪酸の反応性誘導体（例えば，酸無
水物）とを必要であれば，適当な溶媒中で反応させるこ
とにより実施することができる。中間生成物からの保護
基Ｑ（例えば，ベンジルオキシカルボニル基，tert.−
ブトキシカルボニル基，ベンジル基）の除去はそれ自体
公知の方法で行うことができる。
とアミノエチルハライド化合物（III）又はその塩（例
えば，塩酸塩）との縮合反応は適当な溶媒中，アルカリ
試薬（例えば，水酸化カリウム）の存在下で実施するこ
とができる。生成物（IV）又はその塩（例えば，塩酸
塩）の３位水酸基の低級アルカノイル化反応は化合物
（IV）と低級飽和脂肪酸の反応性誘導体（例えば，酸無
水物）とを必要であれば，適当な溶媒中で反応させるこ
とにより実施することができる。中間生成物からの保護
基Ｑ（例えば，ベンジルオキシカルボニル基，tert.−
ブトキシカルボニル基，ベンジル基）の除去はそれ自体
公知の方法で行うことができる。
上記反応はすべてラセミ化を伴わずに進行するため，原
料化合物に光学活性体を用いれば，目的物を光学活性体
として得ることができる。
料化合物に光学活性体を用いれば，目的物を光学活性体
として得ることができる。
尚，本明細書において，“スレオ”とはプロピオン酸の
２位及び３位に置換している水酸基と置換フェニルチオ
基とがスレオ型配置（即ち，フィッシャー投影図おいて
前記２置換基が主鎖の反対側に位置する。）を有するこ
とを意味する。
２位及び３位に置換している水酸基と置換フェニルチオ
基とがスレオ型配置（即ち，フィッシャー投影図おいて
前記２置換基が主鎖の反対側に位置する。）を有するこ
とを意味する。
実験例 １ （in vitroにおけるラット及びヒト血小板凝集抑制作
用） ラットまたはヒトより採取した血液９容を３．８％（W/
V）クエン酸三ナトリウム水溶液１容と混和し，該混合
物を遠心分離により血小板けん濁血漿（ＰＲＰ）を調製
した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去血漿（Ｐ
ＰＰ）を調製した。ラットのＰＲＰの血小板数はＰＰＰ
を加えて０．８〜１×106/mm3に希釈し，一方，ヒトの
ＰＲＰの血小板数はＰＰＰを加えて４×105/mm3に希釈
した。稀釈ＰＲＰ２００μと検体溶液２５μとの混
合物を３７℃で２分間撹拌後，コラーゲン溶液〔ビオキ
ミカ・エ・ビオフィジカ・アクタ．，第１８６巻，第２
５４頁（１９６９年）〕２５μを加えて血小板凝集を
起こさせた。血小板凝集能はボーンの方法〔ネイチャ
ー，第１９４巻，第９２７頁（１９６２年）〕により測
定し，検体の血小板凝集抑制作用を求めた。検体化合物
の血小板凝集抑制作用はＩＣ50（コラーゲンで誘起され
る血小板の凝集を５０％抑制するのに要する濃度）で表
した。結果は下記第１表及び第２表に示す通りである。
用） ラットまたはヒトより採取した血液９容を３．８％（W/
V）クエン酸三ナトリウム水溶液１容と混和し，該混合
物を遠心分離により血小板けん濁血漿（ＰＲＰ）を調製
した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去血漿（Ｐ
ＰＰ）を調製した。ラットのＰＲＰの血小板数はＰＰＰ
を加えて０．８〜１×106/mm3に希釈し，一方，ヒトの
ＰＲＰの血小板数はＰＰＰを加えて４×105/mm3に希釈
した。稀釈ＰＲＰ２００μと検体溶液２５μとの混
合物を３７℃で２分間撹拌後，コラーゲン溶液〔ビオキ
ミカ・エ・ビオフィジカ・アクタ．，第１８６巻，第２
５４頁（１９６９年）〕２５μを加えて血小板凝集を
起こさせた。血小板凝集能はボーンの方法〔ネイチャ
ー，第１９４巻，第９２７頁（１９６２年）〕により測
定し，検体の血小板凝集抑制作用を求めた。検体化合物
の血小板凝集抑制作用はＩＣ50（コラーゲンで誘起され
る血小板の凝集を５０％抑制するのに要する濃度）で表
した。結果は下記第１表及び第２表に示す通りである。
実験例 ２ （ex vivoにおけるラット血小板凝集抑制作用） 約２０時間絶食させたＳＤ系雄性ラットに，検体水溶液
（検体投与量：１０mg／kg）を経口投与し，３時間後腹
部大動脈より採血する。この血液９容と３．８％(W/V)
クエン酸三ナトリウム水溶液１容とを混和し，該混合物
を遠心分離することにより血小板けん濁血漿（ＰＲＰ）
を調製した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去血
漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰを
加えて０．８〜１×106/mm3に希釈した。稀釈ＰＲＰ２
２５μにコラーゲン溶液（実験例１記載の方法で調
製）２５μを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板
凝集能はボーンの方法により測定し，検体の血小板凝集
抑制作用を求めた。下記第３表に示す化合物はいずれも
血小板凝集抑制率が５０％以上であった。
（検体投与量：１０mg／kg）を経口投与し，３時間後腹
部大動脈より採血する。この血液９容と３．８％(W/V)
クエン酸三ナトリウム水溶液１容とを混和し，該混合物
を遠心分離することにより血小板けん濁血漿（ＰＲＰ）
を調製した。残存血液を更に遠心分離して血小板除去血
漿（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰの血小板数をＰＰＰを
加えて０．８〜１×106/mm3に希釈した。稀釈ＰＲＰ２
２５μにコラーゲン溶液（実験例１記載の方法で調
製）２５μを加えて血小板凝集を起こさせた。血小板
凝集能はボーンの方法により測定し，検体の血小板凝集
抑制作用を求めた。下記第３表に示す化合物はいずれも
血小板凝集抑制率が５０％以上であった。
製造例 １ (1)（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２ｇ，粉末水酸
化カリウム０．４２ｇ及びジメチルスルホキシド１５ml
の混合物を５０℃にて３０分間撹拌する。反応後，該混
合物に２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチルクロリド２．６４ｇのジメチルスルホ
キシド５ml溶液を加え，該混合物を５０℃にて３日間撹
拌する。該混合物を氷水に注ぎ，酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後溶媒を減圧留
去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒；クロロホルム−酢酸エチル（１０：１）〕で精
製することにより，（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８
−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン２．９５ｇを油状物として得る。
−ヒドロキシ−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５
−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン２ｇ，粉末水酸
化カリウム０．４２ｇ及びジメチルスルホキシド１５ml
の混合物を５０℃にて３０分間撹拌する。反応後，該混
合物に２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチ
ルアミノ）エチルクロリド２．６４ｇのジメチルスルホ
キシド５ml溶液を加え，該混合物を５０℃にて３日間撹
拌する。該混合物を氷水に注ぎ，酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し，乾燥後溶媒を減圧留
去する。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒；クロロホルム−酢酸エチル（１０：１）〕で精
製することにより，（±）−シス−２−（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシ−５−〔２−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−８
−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピ
ン−４（５Ｈ）−オン２．９５ｇを油状物として得る。
(2)上記（１）の生成物２．４９ｇ，無水酢酸１５ml及
びピリジン５mlの混合物を１００℃にて２時間撹拌す
る。冷後，該混合物より，無水酢酸及びピリジンを減圧
留去する。さらに残査にトルエンを加え，溶媒を減圧留
去する操作を２度くり返すことにより，（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．０８ｇを
油状物として得る。
びピリジン５mlの混合物を１００℃にて２時間撹拌す
る。冷後，該混合物より，無水酢酸及びピリジンを減圧
留去する。さらに残査にトルエンを加え，溶媒を減圧留
去する操作を２度くり返すことにより，（±）−シス−
２−（４−メトキシフェニル）−３−アセトキシ−５−
〔２−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−メチルア
ミノ）エチル〕−８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，
５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン３．０８ｇを
油状物として得る。
(3)上記（２）の生成物３．０８ｇ，酢酸１０ml及び２
５％臭化水素−酢酸５mlの混合物を室温にて２時間撹拌
する。反応後，混合物より溶媒を減圧留去する。残査に
エーテルを加え，析出晶をろ取し，エーテルで洗浄す
る。該結晶（臭化水素酸塩）を遊離塩基とし，さらに塩
酸塩とした後，エタノールから再結晶することにより，
（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・１／２水和物・１／
２エタノール１．２ｇを得る。
５％臭化水素−酢酸５mlの混合物を室温にて２時間撹拌
する。反応後，混合物より溶媒を減圧留去する。残査に
エーテルを加え，析出晶をろ取し，エーテルで洗浄す
る。該結晶（臭化水素酸塩）を遊離塩基とし，さらに塩
酸塩とした後，エタノールから再結晶することにより，
（±）−シス−２−（４−メトキシフェニル）−３−ア
セトキシ−５−〔２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル〕−
８−メチル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼ
ピン−４（５Ｈ）−オン・塩酸塩・１／２水和物・１／
２エタノール１．２ｇを得る。
M.p. １５４〜１５６℃ 製造例 ２〜１８ 対応原料化合物を製造例１〔同製造例（１）及び（３）
又は同製造例（１），（２）及び（３）〕と同様に処理
することにより下記化合物を得る。
又は同製造例（１），（２）及び（３）〕と同様に処理
することにより下記化合物を得る。
参考例 １ (1)２−アミノ−５−メチル−チオフェノール２９．１
ｇ，（±）−トランス−３−（４−メトキシルフェニ
ル）グリシッド酸メチルエステル４７．８ｇ及びトルエ
ン３００mlの混合物を６０〜６５℃に３日間，次いで７
０〜８０℃に２日間加熱する。該混合物より溶媒を減圧
留去し，残査にベンゼンを加えて塩酸（濃塩酸を水で
１：１に希釈）で抽出する。抽出液を炭酸カリウムで中
和し，さらにベンゼンで抽出する。該抽出液を水洗乾燥
後，ベンゼンを減圧留去し残査をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔溶媒；ベンゼン−酢酸エチル（１０：１）〕
で精製し，エタノール及びイソプロピルエーテルの混液
から再結晶することにより，（±）−スレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル１５．８ｇを得る。
ｇ，（±）−トランス−３−（４−メトキシルフェニ
ル）グリシッド酸メチルエステル４７．８ｇ及びトルエ
ン３００mlの混合物を６０〜６５℃に３日間，次いで７
０〜８０℃に２日間加熱する。該混合物より溶媒を減圧
留去し，残査にベンゼンを加えて塩酸（濃塩酸を水で
１：１に希釈）で抽出する。抽出液を炭酸カリウムで中
和し，さらにベンゼンで抽出する。該抽出液を水洗乾燥
後，ベンゼンを減圧留去し残査をシリカゲルクロマトグ
ラフィー〔溶媒；ベンゼン−酢酸エチル（１０：１）〕
で精製し，エタノール及びイソプロピルエーテルの混液
から再結晶することにより，（±）−スレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸メチルエ
ステル１５．８ｇを得る。
M.p. １１０〜１１２℃ （２） 上記（１）の生成物５ｇ，５％水酸化ナトリウ
ム水溶液５０ml及びメタノール５０mlの混合物を室温に
て２時間撹拌する。反応後，混合物を氷冷下１０％塩酸
でpH３〜５に調整する。析出晶をろ取し，水洗乾燥後メ
タノールから再結晶することにより，（±）−スレオ−
２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
４．３ｇを得る。
ム水溶液５０ml及びメタノール５０mlの混合物を室温に
て２時間撹拌する。反応後，混合物を氷冷下１０％塩酸
でpH３〜５に調整する。析出晶をろ取し，水洗乾燥後メ
タノールから再結晶することにより，（±）−スレオ−
２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニ
ルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸
４．３ｇを得る。
M.p. １９０〜１９３℃ （３） Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンメチルエ
ステル・塩酸塩４５．３ｇをメタノール１０００mlに溶
解する。該溶液に氷冷下，水酸化カリウム１１．７ｇの
メタノール１００ml溶液を加え，沈澱（塩化カリウム）
をろ去する。ろ液に上記(2)の生成物３７．８ｇを加え
る。該混合物を５０℃に加温し，メタノール９００mlを
加えて溶液とする。該溶液より５０℃以下で溶媒を減圧
留去し，残査にエタノール２００mlを加えて一夜冷蔵す
る。析出晶をろ取し（ろ液を母液Ｉと称する），エタノ
ールから再結晶し（母液を母液IIと称する），さらに粗
生成物をエタノールから再結晶することにより，（＋）
−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メ
チルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸・Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンメチ
ルエステル塩 〔M.p.１６４〜１６７℃， ▲〔α〕20 D▼＋２５５．８゜（Ｃ＝０．６６，メタノ
ール）〕２０．７ｇを得る。
ステル・塩酸塩４５．３ｇをメタノール１０００mlに溶
解する。該溶液に氷冷下，水酸化カリウム１１．７ｇの
メタノール１００ml溶液を加え，沈澱（塩化カリウム）
をろ去する。ろ液に上記(2)の生成物３７．８ｇを加え
る。該混合物を５０℃に加温し，メタノール９００mlを
加えて溶液とする。該溶液より５０℃以下で溶媒を減圧
留去し，残査にエタノール２００mlを加えて一夜冷蔵す
る。析出晶をろ取し（ろ液を母液Ｉと称する），エタノ
ールから再結晶し（母液を母液IIと称する），さらに粗
生成物をエタノールから再結晶することにより，（＋）
−スレオ−２−ヒドロキシ−３−（２−アミノ−５−メ
チルフェニルチオ）−３−（４−メトキシフェニル）プ
ロピオン酸・Ｌ−ｐ−ヒドロキシフェニルグリシンメチ
ルエステル塩 〔M.p.１６４〜１６７℃， ▲〔α〕20 D▼＋２５５．８゜（Ｃ＝０．６６，メタノ
ール）〕２０．７ｇを得る。
上記で得られる塩１５．３ｇをメタノール２４０ml及び
水２００mlの混液に懸濁し，陽イオン交換樹脂２７mlを
加えて室温にて一夜撹拌した後，樹脂をろ去し，メタノ
ールで洗浄する。ろ液及び洗液を合わせ，溶媒を減圧留
去する。残査に水を加え，析出晶をろ取し，エタノール
から再結晶することにより，（＋）−スレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸７ｇを得
る。
水２００mlの混液に懸濁し，陽イオン交換樹脂２７mlを
加えて室温にて一夜撹拌した後，樹脂をろ去し，メタノ
ールで洗浄する。ろ液及び洗液を合わせ，溶媒を減圧留
去する。残査に水を加え，析出晶をろ取し，エタノール
から再結晶することにより，（＋）−スレオ−２−ヒド
ロキシ−３−（２−アミノ−５−メチルフェニルチオ）
−３−（４−メトキシフェニル）プロピオン酸７ｇを得
る。
M.p. １５８〜１６０℃ ▲〔α〕20 D▼＋２９６．０゜（Ｃ＝0.29，メタノー
ル） （４）上記（３）の生成物９ｇ及びキシレン３５０mlの
混合物を生成する水を除去しながら２４時間還流する。
反応後，該混合物よりキシレンを減圧留去し，残査を酢
酸エチルから再結晶することにより，（＋）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−メ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン７．８ｇを得る。
ル） （４）上記（３）の生成物９ｇ及びキシレン３５０mlの
混合物を生成する水を除去しながら２４時間還流する。
反応後，該混合物よりキシレンを減圧留去し，残査を酢
酸エチルから再結晶することにより，（＋）−シス−２
−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシ−８−メ
チル−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチアゼピン−
４（５Ｈ）−オン７．８ｇを得る。
M.p. ２２３〜２２６℃（分解） ▲〔α〕20 D▼＋１２３．８゜（Ｃ＝０．７１，ジメチ
ルホルムアミド） 参考例２〜１０ 対応原料化合物を下記反応式に従い，参考例１〔同参考
例（１），（２），（３）及び（４）又は同参考例
（１），（２）及び（４）〕と同様に処理することによ
り，下記化合物を得る。
ルホルムアミド） 参考例２〜１０ 対応原料化合物を下記反応式に従い，参考例１〔同参考
例（１），（２），（３）及び（４）又は同参考例
（１），（２）及び（４）〕と同様に処理することによ
り，下記化合物を得る。
（但し，R1及びR4は前記と同一意味を有する。）
フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭56−156217（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，ｖｏｌ．99，ｎｏ．７，ａｂｓｔｒａ ｃｔ ｎｏ．47687ｐ
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 （但し，R1は低級アルキル基又は低級アルコキシ基，R2
は水素原子又は低級アルカノイル基，R3は低級アルキル
基，R4は低級アルキル基又は低級アルコキシ基であるこ
とを表す。） で示される１，５−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬
理的に許容しうる酸付加塩を有効成分としてなる血小板
凝集抑制剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61238708A JPH0621071B2 (ja) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | 血小板凝集抑制剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-229424 | 1985-10-14 | ||
| JP22942485 | 1985-10-14 | ||
| JP61238708A JPH0621071B2 (ja) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | 血小板凝集抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62174019A JPS62174019A (ja) | 1987-07-30 |
| JPH0621071B2 true JPH0621071B2 (ja) | 1994-03-23 |
Family
ID=26528787
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61238708A Expired - Lifetime JPH0621071B2 (ja) | 1985-10-14 | 1986-10-07 | 血小板凝集抑制剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0621071B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2674232B2 (ja) * | 1989-08-31 | 1997-11-12 | 田辺製薬株式会社 | １，５―ベンゾチアゼピン誘導体 |
| JP2643798B2 (ja) * | 1992-10-23 | 1997-08-20 | 田辺製薬株式会社 | 末梢動脈血流増加剤 |
| JP2658783B2 (ja) * | 1992-12-10 | 1997-09-30 | 田辺製薬株式会社 | 抗動脈硬化剤 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56156217A (en) * | 1980-05-02 | 1981-12-02 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Inhibitor against blood platelet agglutination |
-
1986
- 1986-10-07 JP JP61238708A patent/JPH0621071B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ，ｖｏｌ．９９，ｎｏ．７，ａｂｓｔｒａｃｔｎｏ．４７６８７ｐ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62174019A (ja) | 1987-07-30 |
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Legal Events
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