JPH06211662A - 腸粘膜障害保護剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡ
ＩＤ）に起因する腸粘膜障害の保護剤を提供するもので
ある。 【構成】 一般式(Ｉ) 【化１】 ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩を有効成分とする腸粘膜障害保護剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は腸粘膜障害保護剤、さら
に詳しくは、一般式（Ｉ）

【化６】 ［式中、Ｒはハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭
素原子またはヨウ素原子）を意味し、該カルボスチリル
骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
体またはその塩、好ましくは、２−（４−クロルベンゾ
イルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピ
オン酸またはその塩を有効成分とする腸粘膜障害保護剤
に関する。

【０００２】

【従来の技術と発明の解決すべき課題】上記一般式
（Ｉ）で示されるカルボスチリル誘導体およびその製法
は特公昭６３−３５６２３号公報に記載されており、そ
れらが抗胃潰瘍剤として有用であることも知られてい
る。さらに、特開平３−７４３２９号公報にはそれらの
化合物が胃炎治療剤としても有用であることが記載され
ている。

【０００３】腸粘膜障害としては、単純性原発性小腸潰
瘍、非特異性結腸潰瘍、非特異性炎症による潰瘍性大腸
炎、クローン（Ｃrohn）病等の原因不明のもの等があ
り、さらに感染、循環障害、膠原病、放射線、薬剤等が
原因で起こることも知られている。このような腸粘膜障
害は一般に難治性の疾患であり、外科的処置がされるこ
ともある。薬物療法としては副腎ステロイド、サラゾピ
リン（Ｓalazopyrin）、免疫抑制剤などが使用されてい
る。しかしながら、ステロイド類は大量に長期投与する
と副作用の問題があり、また免疫抑制剤は副作用が著し
いため使用法を十分把握しなければならないなどの欠点
がある。そのため、かかる難治性の腸粘膜障害の治療に
有効でかつ安全に長期にわたって使用され得る薬剤の開
発が望まれている。また、関節炎、慢性関節リウマチな
どの炎症を伴う各種疾患に対して頻繁に使用される非ス
テロイド性抗炎症剤（以下「ＮＳＡＩＤ」と称す）は腸
粘膜障害を起こすことが知られている。そのため、これ
ら薬剤の投与を中断せざるを得ないことがある。さらに
慢性関節リウマチ患者などの場合、そのような腸粘膜障
害が起こってもリウマチ治療を優先して行う必要から、
ＮＳＡＩＤ投与を継続しなければならないこともあり、
その治療に苦慮されている。

【０００４】かかる状況から、腸粘膜障害を起こすこと
なくＮＳＡＩＤを投与する工夫も種々検討されており、
例えば、スクラルファート（Ｓucralfate）、ヒスタミ
ンＨ₂ブロッカーであるラニチジン（Ｒanitidine）など
の薬剤を併用することが試みられているが［Ｃaldwell,
Ｊ.Ｒ., et al., Ａm.Ｊ.Ｍed., ８３巻、７４−８２
頁、１９８７年、およびＥhsanullah, Ｒ.Ｓ.Ｂ. et a
l., Ｂr．Ｍed．Ｊ., ２９７巻、１０１７−１０２１
頁、１９８８年などを参照］、なお満足する結果は得ら
れていない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは腸粘膜障害
の保護および治療に有用な新しい薬物を見い出すべく種
々研究を重ねた結果、前記一般式（Ｉ）で示されるカル
ボスチリル誘導体、なかんずく、２−(４−クロルベン
ゾイルアミノ)−３−キノロン−４−イル)プロピオン酸
またはその塩が難治性である腸粘膜障害に有用であるこ
とを見い出し本発明を完成するに至った。

【０００６】本発明の腸粘膜障害保護剤は、単剤として
用いる場合は、前記一般式（Ｉ）で示されるカルボスチ
リル誘導体またはその塩を一般的な医薬製剤の形態に調
製される。そのような製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤な
どの希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医
薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液
剤、懸濁剤等)などが挙げられる。

【０００７】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸などの賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シ
ロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カル
ボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどの結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖などの崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制剤、第四級ア
ンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促
進剤、グリセリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、
乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸など
の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポ
リエチレングリコールなどの滑沢剤などが例示できる。
さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例え
ば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーテ
ィング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。

【０００８】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例え
ば、ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物
油、カオリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラ
ミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として従来公知の
ものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、
カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル
類、ゼラチン、半合成グリセライドなどを挙げることが
できる。

【０００９】注射剤として調製される場合には、液剤、
乳剤または懸濁剤として調製され、それらは通常、殺菌
されかつ血液と等張であるのが好ましい。これら液剤、
乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、希釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき、例えば水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができ
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを該治療剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香
料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含
有せしめてもよい。

【００１０】また、リウマチ等の疾患がありＮＳＡＩＤ
の投与を中止できない場合、つまり本発明の腸粘膜障害
保護剤をＮＳＡＩＤと併用するには、両薬物を同時に投
与するのが好ましいが、その投与方法としては、本発明
の保護剤とＮＳＡＩＤとを別々の製剤として投与して
も、あるいは、両者を合剤として投与してもよい。本発
明の保護剤が併用されるＮＳＡＩＤはとくに制限され
ず、通常繁用されているＮＳＡＩＤ類がすべて含まれ、
例えば、アスピリン、インドメタシン、ジクロフェナッ
ク、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、メ
フェム酸、フルフェナム酸、フロクタフェニン、エテン
ザミド、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、クロフ
ェゾン、ケトフェニルブタゾン、フェニルブタゾン、ア
ルクロフェナク、アミノプロフェン、ケトプロフェン、
フルルビプロフェン、プラノプロフェン、ロキソプロフ
ェンナトリウム、塩酸チアラミド、クエン酸ペキソリサ
ール、エチリファゾン、アセメタジン、マレイン酸プロ
グルメタシン、ブコロームなどが挙げられる。

【００１１】本発明の保護剤の投与量は用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選択
されるが、通常カルボスチリル誘導体（Ｉ）またはその
塩の量は１日当たり体重１ｋｇ当たり０.６〜５０ｍｇ
とするのがよい、また、投与単位形態中に有効成分を１
０〜１０００ｍｇ含有せしめるのがよい。また、併用す
べきＮＳＡＩＤに対する割合は、ＮＳＡＩＤの種類によ
っても異なるが、通常、ＮＳＡＩＤ１重量部当たり０.
１〜１００重量部の割合で用いられ、したがって、ＮＳ
ＡＩＤと合剤の形態で投与する場合は、本発明の保護剤
とＮＳＡＩＤとの重量比が０.０１〜１０、好ましくは
０.１〜１０の割合で配合するのがよい。すなわち、本
発明の保護剤とＮＳＡＩＤの合剤においては、投与単位
形態中に、通常、カルボスチリル誘導体（Ｉ）またはそ
の塩を１０〜１０００ｍｇ、ＮＳＡＩＤを１〜１０００
ｍｇ含有せしめるのがよい。

【００１２】本発明の腸粘膜障害保護剤中に含有される
べきカルボスチリル誘導体（Ｉ）またはその塩の量はと
くに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組成物中
１０〜７０重量％、好ましくは１０〜５０重量％であ
り、ＮＳＡＩＤとの合剤とする場合には、カルボスチリ
ル誘導体（Ｉ）またはその塩とＮＳＡＩＤとの合計量と
して、全組成物中１０〜９０重量％、好ましくは３０〜
７０重量％である。本発明の腸粘膜障害保護剤は難治性
の腸粘膜障害疾患に有用であり、特に、潰瘍性大腸炎、
薬剤による腸粘膜障害に有用である。

【００１３】つぎに、製剤例および薬理実験を挙げて本
発明の腸粘膜障害保護剤をさらに具体的に説明する。

【００１４】製剤例１ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３− (２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １５０ｇ アビセル（商標名、旭化成(株)製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 本発明化合物、アビセル、コーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ｍｍのキ
ネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００、ヒ
マシ油およびメタノールからなるフィルムコーティング
剤で被覆を行いフィルムコーティング錠を製造する。

【００１５】製剤例２ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３− (２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １５０ｇ クエン酸 １.０ｇ ラクトース ３３.５ｇ リン酸二カルシウム ７０.０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０.０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５.０ｇ ポリビニルピロリドン １５.０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４.５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５.０ｇ コーンスターチ ３０.０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０ｇ エタノール 適 量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシ
ウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリ
ウムを混合する。上記混合物をＮｏ.６０スクリーンで
ふるい、ポリビニルピロリドン、カルボワックス１５０
０および６０００を含むアルコール性溶液で湿式粒状化
する。必要に応じてアルコールを添加して粉末をペース
ト状塊にする。コーンスターチを添加し、均一な粒子が
形成されるまで混合を続ける。Ｎｏ.１０スクリーンを
通過させ、トレイに入れ、１００℃のオーブンで１２〜
１４時間乾燥する。乾燥粒子をＮｏ.１６スクリーンで
ふるい、乾燥ラウリル硫酸ナトリウムおよび乾燥ステア
リン酸マグネシウムを加え混合し、打錠機で所望の形状
に圧縮する。上記の芯部をワニスで処理し、タルクを散
布し湿気の吸収を防止する。芯部の周囲に下塗層を被覆
する。内服用のために十分な回数のワニス被覆を行う。
錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするためにさらに下塗層
および平滑被覆が適用される。所望の色合が得られるま
で着色被覆を行う。乾燥後、被覆錠剤を磨いて均一な光
沢の錠剤にする。

【００１６】製剤例３ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３− (２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １５０ｇ アスピリン １５０ｇ アビセル（商標名、旭化成(株)製） ４０ｇ コーンスターチ ３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ２ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース １０ｇ ポリエチレングリコール−６０００ ３ｇ ヒマシ油 ４０ｇ メタノール ４０ｇ 上記組成を用い、製剤例１と同様にしてフィルムコーテ
ィング錠を製造する。

【００１７】製剤例４ ２−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３− (２−キノロン−４−イル)プロピオン酸 １５０ｇ イブプロフェン ５０.０ｇ クエン酸 １.０ｇ ラクトース ３３.５ｇ リン酸二カルシウム ７０.０ｇ プルロニックＦ−６８ ３０.０ｇ ラウリル硫酸ナトリウム １５.０ｇ ポリビニルピロリドン １５.０ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス１５００） ４.５ｇ ポリエチレングリコール（カルボワックス６０００） ４５.０ｇ コーンスターチ ３０.０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム ３.０ｇ 乾燥ステアリン酸マグネシウム ３.０ｇ エタノール 適 量 上記組成を用い、製剤例２と同様にして錠剤を製造す
る。

【００１８】薬理実験１ 酢酸誘発潰瘍性大腸炎に対する抑制作用 供試化合物として２−（４−クロルベンゾイルアミノ）
−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン酸を用
い、その酢酸誘発潰瘍性大腸炎に対する抑制作用を実験
した。 実験方法：２４時間絶食したウイスター／ＳＴ系雄性ラ
ット（１０週令、体重２５０〜３００ｇ）をエーテル麻
酔下に開腹した。盲腸を体表に取り出し、盲腸下端すな
わち結腸との境界部を一旦結紮し、５％酢酸２ｍｌを結
紮直下の大腸内に２７Ｇの注射針を介して注入した。酢
酸注入直後に３ｍｌの空気を注入することにより、酢酸
を肛門から排出した。その後、結紮を解除し腹部を縫合
した。手術後、通常飼育し２４時間後にラットを屠殺
し、大腸を摘出した。長径に沿って切開し、生理食塩水
で腸内容物を洗浄除去した後、平坦に伸展した。大腸粘
膜に発生した病変の程度を肉眼で観察し、以下のスコア
に従い評価した。供試化合物は、酢酸を注入直後と酢酸
注入８時間後の計２回経口投与した。対照群には溶媒で
ある０.５％カルボキシメチルセルロース溶液を供試化
合物と同時期に経口投与した。 大腸粘膜傷害スコア ０： 傷害なし。 １： 充血のみ。 ２： 充血または、腸壁の肥厚を認めない直線的な潰
瘍。 ３： 炎症を伴う直線的な潰瘍。 ４： ２ケ所以上の炎症を伴う潰瘍。 ５： ２ケ所以上の大きな炎症を伴う潰瘍または、大腸
の長さに沿って１ｃｍ以上の範囲の大きな１ケ所の傷
害。 ６〜１０： 炎症を伴う潰瘍の範囲が結腸の長さに沿っ
て２ｃｍを越えた時、１ｃｍ増える毎にスコアが１つ増
える。

【００１９】実験結果：上記実験結果を表１に示す。表
１に示すように、溶媒を投与した対照群においては無処
置群に比較して有意な大腸粘膜障害が観察された。供試
化合物は３０ｍｇ／ｋｇを１日２回経口投与することに
より、酢酸で誘発する潰瘍性大腸炎の発生を有意に抑制
した。

【００２０】

【表１】 酢酸誘発潰瘍性大腸炎に対する抑制作用 用量 例数 大腸粘膜傷害スコア (mg/kg p.o., b.i.d.) 無処置群 ８ ０.０±０.０ 対照群 ８ ６.３±０.６＃＃ 供試化合物 ７.５ ８ ５.３±０.８＃＃ 供試化合物 １５ ８ ５.３±０.９＃＃ 供試化合物 ３０ ８ ２.６±０.６＊＊ データは平均値±標準誤差で示す。有意差検定はノンパ
ラメトリックのダネットタイプ多群間比較法により行
い、＃＃は無処置群との間にＰ＜０.０１で有意である
ことを示し、＊＊は対照群との間にＰ＜０.０１で有意
であることを示す。

【００２１】薬理実験２ ＮＳＡＩＤによる腸粘膜障害抑制作用 ウィスター系雄性ラットに鎮痛効果を示す用量のＮＳＡ
ＩＤ［アスピリン（７５ｍｇ／ｋｇ）、イブプロフェン
（２０ｍｇ／ｋｇ）、ナプロキセン（３ｍｇ／ｋｇ）ま
たはピロキシカム（２ｍｇ／ｋｇ）］と供試化合物(２
−(４−クロルベンゾイルアミノ)−３−(２−キノロン
−４−イル)プロピオン酸)（３０ｍｇ／ｋｇ）を同時に
経口投与した。１週間連続的に１日２回投与後、２４時
間絶食したラットをエーテル麻酔下に屠殺し、消化管を
摘出した。消化管を大弯に沿って切開し、粘膜表面を肉
眼で観察して発生した障害を評価した。コントロールと
して被検薬物を同時に投与しなかったラットについても
実験を行った。その結果を表２に示す。

【００２２】

【表２】 障害の程度 処置群 十二指腸 空腸 回腸 アスピリン単独 2.2±1.0 0.4±0.2 0.2±0.2 アスピリン＋供試化合物 0±0 0±0 0±0 イブプロフェン単独 1.6±0.9 − 0.4±0.2 イブプロフェン＋供試化合物 1.2±0.7 − 0±0 ナプロキセン単独 − 0.6±0.2 − ナプロキセン＋供試化合物 − 0±0 − ピロキシカム単独 − 0.4±0.4 0.6±0.2 ピロキシカム＋供試化合物 − 0.2±0.2 0±0

【００２３】上記表２に示す障害の程度はアダミらの胃
粘膜病変評価法にしたがい（Ａｄａｍｉ，Ｅ., et al;
Ａrch Ｉnt. Ｐharmacodyn Ｔher., １４７巻、１１３
−１４５頁、１９６４年）、下記の０〜５のグレードに
よって評価した。 ０： 病変なし １： 広汎出血 ２： １−５の小潰瘍（＜３ｍｍ） ３： 多くの小潰瘍（５以上）または１個の大きな潰瘍 ４： 多くの大きな潰瘍 ５： 穿孔潰瘍 上記表２に示す実験結果からも明らかなように、ＮＳＡ
ＩＤ単独投与で認められる粘膜障害が、十二指腸、空
腸、回腸のいずれにおいても、本発明の腸粘膜障害保護
剤の併用によって著しく改善された。

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒはハロゲン原子を意味し、該カルボスチリル
   骨格上の置換基の置換位置は３位または４位であり、ま
   たカルボスチリル骨格の３位と４位間の結合は１重結合
   または２重結合を示す］で示されるカルボスチリル誘導
   体またはその塩を有効成分とする腸粘膜障害保護剤。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成
   分とする炎症性腸粘膜障害保護剤。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成
   分とする薬剤性腸粘膜障害保護剤。
4. 【請求項４】 一般式 【化４】 で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成
   分とする非ステロイド性抗炎症剤起因性の腸粘膜障害保
   護剤。
5. 【請求項５】 一般式 【化５】 で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成
   分とする潰瘍性大腸炎の保護および治療剤。
6. 【請求項６】 有効成分が２−（４−クロルベンゾイル
   アミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
   酸またはその塩である請求項１に記載の腸粘膜障害保護
   剤。
7. 【請求項７】 有効成分が２−（４−クロルベンゾイル
   アミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
   酸またはその塩である請求項２に記載の炎症性腸粘膜障
   害保護剤。
8. 【請求項８】 有効成分が２−（４−クロルベンゾイル
   アミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
   酸またはその塩である請求項３に記載の薬剤性腸粘膜障
   害保護剤。
9. 【請求項９】 有効成分が２−（４−クロルベンゾイル
   アミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオン
   酸またはその塩である請求項４に記載の非ステロイド性
   抗炎症剤起因性の腸粘膜障害保護剤。
10. 【請求項１０】 有効成分が２−（４−クロルベンゾイ
    ルアミノ）−３−（２−キノロン−４−イル）プロピオ
    ン酸またはその塩である請求項５に記載の潰瘍性大腸炎
    の保護および治療剤。