JPH06211863A - 抗葉酸化合物及びその中間体の製造方法 - Google Patents

抗葉酸化合物及びその中間体の製造方法

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JPH06211863A
JPH06211863A JP5237840A JP23784093A JPH06211863A JP H06211863 A JPH06211863 A JP H06211863A JP 5237840 A JP5237840 A JP 5237840A JP 23784093 A JP23784093 A JP 23784093A JP H06211863 A JPH06211863 A JP H06211863A
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JP5237840A
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Charles J Barnett
チャールズ・ジャクソン・バーネット
Thomas M Wilson
トーマス・マイケル・ウィルソン
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Eli Lilly and Co
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Eli Lilly and Co
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 抗葉酸型の抗代謝物質として有用な化合物の
新規な製造方法を提供する。 【構成】 式IIの化合物のハロゲン化成績体と２，４−
ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジン又はその塩とを極
性溶媒の存在下に反応させて、式Ｉで示される４−ヒド
ロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体又はその
塩を製造する方法。 ［式中、Ｒは基−ＮＨＣ＊Ｈ（ＣＯＯＲ１）ＣＨ２ＣＨ
２ＣＯＯＲ１又はＯＲ１；Ｒ１は水素又はカルボキシ保
護基、＊で指定される炭素原子の立体配置はＬ；ｉ，ｎ
は０又は１；Ａはアリール基；である］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は医薬及び有機化学の分野に属し、
抗葉酸型の抗代謝物質として有用である４−ヒドロキシ
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類、及びその中間体を
合成するための新規な方法を提供する。抗代謝物質は癌
を処置するにあたり長年にわたって化学療法剤として使
用されているものである。このような薬物の１つである
メトトレキセートは現在最も広範に用いられている抗癌
剤の１つであり、他方、葉酸族の他の多くの化合物も合
成され試験され、そして化学及び医療文献において論述
されている。これらの化合物は酵素レベルにて種々の活
性を有しており、ジヒドロ葉酸還元酵素、葉酸ポリグル
タメート・シンセターゼ、グリシンアミドリボヌクレオ
チド・ホルミルトランスフェラーゼ及びチミジレート・
シンセターゼなどの酵素を阻害する。
【０００２】最近になって、一連の４−ヒドロキシピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｌ−グルタミン酸誘導体
が開示され、抗葉酸薬として特に有用であることが示さ
れた。例えば、米国特許第４，９９６，２０６号、第
５，１０６，９７４号、及び第４，９９７，８３８号を
参照のこと。しかし、これらに記載されている合成経路
は種々雑多であり、不便でありかつ複雑であることがし
ばしばである。本発明は４−ヒドロキシピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジンを基礎とする抗葉酸化合物の合成に有
用である中間体を合成するための改良方法を提供するも
のである。本発明の方法は抗新生物剤として使用される
抗葉酸化合物の合成にも有用である。この本発明の方法
によって合成される中間化合物は抗新生物グルタミン酸
誘導体の合成に主として有用であるが、医薬及び有機化
学の分野の専門家であれば、これらの中間体が上記の抗
新生物剤の合成に限定されないことは認識されよう。
【０００３】本発明は、式：
【化７】 ［式中、Ｒは式：
【化８】 で示される基又はＯＲ１であり、Ｒ１は水素又はカルボ
キシ保護基であり、＊で指定される炭素原子の立体配置
はＬであり、ｎは０又は１であり、Ａは置換されている
ことあるアリール基である］で示される４−ヒドロキシ
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン類又はその塩の製造方
法であって、(a) 式(II)：
【化９】 ［式中、Ｒ及びＡは前記と同意義であり、ｊは０又は１
である］で示される化合物をハロゲン化し、そして(b)
工程(a)にて得られた反応生成物と２，４−ジアミノ
−６−ヒドロキシピリミジン又はその塩とを極性溶媒の
存在下に反応させることを特徴とする方法を提供する。
【０００４】本発明は抗葉酸型の抗代謝物質として有用
である４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
類、及びその中間体の合成方法に関する。式(Ｉ)で示さ
れる化合物は、対応する４（３Ｈ）−オキソ化合物と互
変異性の平衡状態で存在する。これを説明するため、ピ
ロロピリミジン環系の平衡とその番号付を以下に示す：
【化１０】
【０００５】便宜上、本明細書では式(Ｉ)として４−ヒ
ドロキシ型を記載し、それに相当する命名を行ってい
る。しかし、このような記載は対応する互変異性体であ
る４（３Ｈ）−オキソ型をも包含するものと解すべきで
ある。式(Ｉ)、(II)及び(IＶ)においてＡとして表して
いる環構造は５−又は６−員のアリール基である。「ア
リール」なる用語は、ヘテロ原子（例えば、Ｎ、Ｏ及び
Ｓ）を３つまで含有することができる非置換又は置換芳
香環基を意味し、例えばフェニル、チエニル、ピリジ
ル、フリルなどが挙げられる。式(Ｉ)、(II)及び(IＶ)
においてＡで表されるアリール基は、ハロゲン、ヒドロ
キシ、Ｃ1−Ｃ4アルキル及びＣ1−Ｃ4アルコキシの中か
ら選ばれる１つ又は２つの置換分をＣＯＲ置換分に加え
て有することができる。「ハロゲン」なる用語はブロ
モ、クロロ、フルオロ及びヨードを意味する。「Ｃ1−
Ｃ4アルキル」なる用語は１−４個の炭素原子の直鎖又
は分枝鎖状脂肪族の鎖を意味し、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、及びtert-ブチルが挙げられる。「Ｃ1
−Ｃ4アルコキシ」なる用語は酸素架橋によって結合さ
れているＣ1−Ｃ4アルキルを意味し、例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシなどが挙げ
られる。
【０００６】水素ではなくカルボキシ保護基である場合
のＲ１は最終的な治療化合物には一般に見いだされない
基であるが、これは化学操作の際に反応しかねない基を
合成反応時に保護するために意図的に導入されるもので
あり、合成の後期に除去される。このような保護基を有
する化合物は主として化学中間体として重要なだけであ
るので、その正確な構造は重要でない（しかし、生物活
性を有するこのような誘導体もある）。このような保護
基を形成し除去するための多くの反応は数多くの標準的
な研究として記載されており、例えば「Protective Gro
ups in OrganicChemistry」, Plenum Press, (ロンドン
及びニューヨーク, 1973)； Greene, Th,W., 「Protect
ive Groups in Organic Synthesis」, Wiley, (ニュー
ヨーク,1981)； 及び「The Peptides」, I巻, Schroode
r及びLubke, Academic Press, (ロンドン及びニューヨ
ーク, 1965)などに記載されている。
【０００７】カルボキシ基は、分子の所望の構造を破壊
することのない充分に緩和な条件下で選択的に除去でき
るエステル基として保護できる。特に好ましいものは、
メチル又はエチルなどの低級アルキルエステルである。
他の低級アルキルエステルとしてはｔ−ブチルなどの１
位が分岐しているもの、及び１位又は２位が以下のもの
で置換されているものがある： (ｉ) 低級アルコキシ、
例えばメトキシメチル、１−メトキシエチル、エトキシ
メチルなど、(ii) 低級アルキルチオ、例えばメチルチ
オメチル、１−エチルチオエチルなど、(iii) ハロゲ
ン、例えば２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモ
エチル、２−ヨードエトキシカルボニルなど、(iv) 例
えばｔ−ブチルなどの低級アルキル、メトキシなどの低
級アルコキシ、ヒドロキシ、クロロなどのハロゲン及び
４−ニトロベンジルなどによって１、２もしくは３置換
されていることある各々１−３のフェニル基、又は(v)
フェナシルなどのアロイル。
【０００８】式(II)で示される化合物に代表される出発
物質は以下の反応式１に示すようにして合成することが
できる：
【化１１】 ［式中、ｊは０又は１であり、Ａは置換されていること
あるアリール基であり、Ｘはブロモ又はヨードであり、
Ｒは式：
【化１２】 で示される基又はＯＲ１であり、Ｒ１は水素又はカルボ
キシ保護基であり、＊で指定される炭素原子の立体化学
はＬである］
【０００９】パラジウム触媒カップリングによって式(I
I)で示される化合物を製造する方法は有機化学者に普通
に知られている。例えば、Larockら, Tetrahedron Lett
ers,30:2603-2606(1989)、Larockら，J.Org.Chem., 55:
407-408(1990)を参照のこと。好ましい式(IＶ)で示さ
れる化合物は、Ａが５員アリール基である化合物であ
り、好ましくは２位がブロモ又はヨードで置換され、さ
らに５位がＣＯＲ基によって置換されているチオフェン
の場合である。Ｒは上述のように式：
【化１３】 で示される基又はＯＲ１であり、Ｒ１は水素又はカルボ
キシ保護基であり、＊で指定される炭素原子の立体配置
はＬである（Ｒ１が水素の場合、Ｌ−グルタミン酸）。
【００１０】特に好ましい式(IＶ)で示される化合物は
Ａが６員のアリール基である化合物であり、好ましくは
ＣＯＲ基に対して４位にブロモ又はヨード置換分が位置
しているフェニルである。上記を受けて、５員アリール
基（以下のチオフェン−２，５−イルエン）及び６員ア
リール基（以下のフェニル−１，４−イルエン）に位置
する必要な置換分を以下に示す：
【化１４】 ［ここに、Ｚはブロモ又はヨードである］。５員又は６
員アリール基は上述のようにさらに置換されていてもよ
いのは当然である。
【００１１】上記反応式１に示している別の反応体、式
(III)の化合物は置換されていない酸素含有５員又は６
員環である（Ｂ環）。式(III)の化合物は市販されてい
るか、当業者に周知の標準的な手法によって製造され
る。好ましい式(III)の化合物はオキサシクロペンテ−
２−エン（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−フラン）及びオキ
サシクロヘキサ−５−エン（２，３−ジヒドロ−４Ｈ−
ピラン）である。以下の反応式２に示されるように、反
応式１において反応体として選択される式(III)の化合
物がピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン部分と式(Ｉ)の化
合物の二価の環状基との間の炭素架橋の長さを決める。
５員の式(III)化合物を使用すれば、２炭素の架橋とな
り、６員の式(III)化合物を使用すれば、３炭素の架橋
となる。換言すれば、式(II)におけるｊが０の場合、式
(Ｉ)のｎは０となる。同様に、ｊが１の場合、ｎは１と
なる。従って、本発明の反応を４−ヒドロキシピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン中間体又は活性な抗葉酸化合
物の合成に使用すれば、本質的に柔軟性のある反応が提
供される。
【００１２】さらに、本発明は緩和な反応条件を使用す
るので、二価環状基に配置されるＣＯＲ置換分（式(I
Ｖ)）を反応開始前に選択、確定でき、さらに反応の間
中、修飾を加えることなくそれを保持させることができ
る。本発明の反応を以下の反応式２に示す：
【化１５】 ［式中、Ａ、ｊ、ｎ及びＣＯＲは前記のとおりである］
【００１３】本発明の反応は、(a) 式(II)の化合物の
ハロゲン化、及び(b) 工程(a)にて得られた反応生成物
と２，４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンとの極
性溶媒の存在下における反応、によって実施する。この
反応は２つの独立した工程として実施できるし、あるい
は工程(a)の反応生成物を分離することなく工程(a)の終
了後即座に工程(b)を行うワン−ポット反応として同系
(in situ)にて実施することもできるが、後者の手法の
ほうが好ましい。工程(a)では、一般に知られているハ
ロゲン化剤を使用する。特に有用なものは臭素元素、Ｎ
−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ブロモアセトアミド及び
Ｎ−ブロモフタルイミドなどのブロム化剤である。これ
らのうちでは臭素元素が好ましい。さらに、塩素元素、
Ｎ−クロロスクシンイミド、及びＮ−クロロフタルイミ
ドなどのクロル化剤も使用できる。
【００１４】次ぎに、工程(b)で示される環化反応によ
って式(Ｉ)の化合物を生成させる。工程(b)では、２，
４−ジアミノ−６−ヒドロキシピリミジンを工程(a)の
反応生成物と極性溶媒の存在下に反応させ、４−ヒドロ
キシピリド［２，３−ｄ］ピリミジン環系の環化を行
う。適当な極性溶媒としては、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセ
トン、アセトニトリル、及びアルコール類、水、及びそ
れらの混液が例示される。これらの中ではアセトニトリ
ルと水の混液が好ましい。通常、工程(b)は上記のよう
にして行えばよいが、極性溶媒に弱酸の塩（例えば、緩
衝化剤）を加え、工程(b)の環化反応の際に生成される
ヒドロハライド化合物と反応させるのが好ましい。酢酸
ナトリウムが好ましい緩衝化剤である。この反応の工程
(b)は約６５℃から約８５℃の温度で行うのが好まし
い。ある特定の反応に最適な実施温度は有機化学者の常
套手段によって容易に設定され得る。
【００１５】工程(a)及び(b)に要する反応時間は、使用
する出発物質及び温度などの実施状態に応じて変動す
る。特定の反応に最適な反応時間は例のごとく、処理量
の競争目的を重んじることにより見いだされる妥協の産
物であり、この場合は短い反応時間が有利であり、最大
収量を考慮すれば、長い反応時間が有利である。本発明
の反応によって得られる式(Ｉ)の化合物は通常の手法に
よって容易に単離される。例えば、前もって加熱した工
程(b)の混合物を室温にまで冷却し、この工程によって
生成される沈殿物を濾過し、乾燥する。式(Ｉ)の化合物
を中間体として使用する場合は、回収した生成物をさら
に精製する必要がない。回収した生成物を治療学的に活
性な化合物として使用する場合は、有機化学の分野で普
通に用いられている方法によってさらに精製すればよ
い。
【００１６】ＲがＯＲ１であり、Ｒ１が水素又はカルボ
キシ保護基である式(Ｉ)の化合物は一般に、新規な又は
既知の４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−Ｌ−グルタミン酸誘導体を製造し、又はこのようなＬ
−グルタミン酸誘導体を合成するのに役立つ別の中間体
を製造するために有用な中間体である。多くの４−ヒド
ロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−Ｌ−グルタミ
ン酸誘導体が葉酸抗代謝物質活性を有し、特に抗新生物
剤として有用であることが知られている。例えば、米国
特許第４，９９６，２０６号、第４，９９７，８３８
号、及び第５，１０６，９７４号を参照のこと。しか
し、このような例示が本発明の方法によって製造される
式(Ｉ)の化合物を上記の用途に限定するものでない。
【００１７】ＣＯＲのＲがＯＲ１でありＲ１が水素又は
カルボキシ保護基である場合の式(Ｉ)で示される中間化
合物は当業者に周知の方法によって活性抗新生物剤へと
変換される。通常は、ペプチド結合を形成させるための
通常の縮合法を使用し、米国特許第４，６８４，６５３
号に記載の方法に従うがピリド［２，３−ｄ］ピリミジ
ンを適当なピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと置き換え
て、式：
【化１６】 ［式中、Ｒ１はカルボキシ保護基であり、＊で指定して
いる炭素元素の立体配置はＬである］で示される保護Ｌ
−グルタミン酸誘導体を、式(Ｉ)の中間化合物とカップ
リングさせる。次いで、得られた４−ヒドロキシピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジンを加水分解し、Ｒ１のカルボ
キシ保護基を除去する。
【００１８】さらには、式(II)の化合物を本発明の方法
に付する前に、前述のカップリング手法を使用して式
(Ｖ)の保護グルタミン酸誘導体を式(II)のＡ環に結合し
ているカルボキシ基とカップリングすることもできる。
次いで、得られた保護Ｌ−グルタミン酸誘導体を本発明
の方法に使用すれば、Ｒ１のカルボキシ保護基が加水分
解されると活性な４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン抗新生物剤となる式(Ｉ)の中間体が得られ
る。あるいは、Ｒが式：
【化１７】 で示される基であり、Ｒ１が水素又はカルボキシ保護基
であり、「＊」が上記の定義である式(II)で示される化
合物を本発明の方法に直接使用し、活性な４−ヒドロキ
シピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン抗新生物剤を得るこ
ともできる。例えば、本明細書中の実施例４を参照のこ
と。さらに、９−ヒドロキシ置換分は接触水素添加など
の通常の方法によって除去することができ、これにより
得られた生成物は抗新生物活性を有する葉酸抗代謝物質
である。例えば、米国特許第４，９９６，２０６号、第
４，９９７，８３８号、及び第５，１０６，９７４号を
参照のこと。以下に実施例を挙げて本発明の方法をさら
に詳細に説明する。これらの実施例はいかなる意味にお
いても本発明の範囲の限定を意図するものでなく、その
ように解すべきでない。
【００１９】実施例１ ４−（２，３−ジヒドロフラン−２−イル）安息香酸メ
チル 減圧下に予め脱気しておいたジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）１００ml 中のパラジウム(II)アセテート２６９m
ｇ（１．２０mmol）、トリフェニルホスフィン３１４m
ｇ（１．２０mmol）、酢酸リチウム二水和物１５．３ｇ
（１５０mmol）、及びテトラブチルアンモニウム・クロ
ライド１３．９ｇ（５０mmol）の混合物に４−ヨード安
息香酸メチル１３．１０ｇ（５０mmol）及び２，３−ジ
ヒドロフラン１７．５０ｇ（１５０mmol）を加えた。得
られた混合物を窒素雰囲気下に撹拌しながら約８０℃に
４時間暖め、変換を完全に行った（ＴＬＣ：シリカ、ヘ
キサン−酢酸エチル８：２）。この混合物を室温に冷却
し、メチル・ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）２００ml
及び水２００ml で希釈した。層を分離させ、有機層を
水１００ml ×２で洗浄する。水層をまとめ、それをさ
らにＭＴＢＥ１００ml で抽出した。有機層をまとめ、
活性炭３ｇで処理した。炭素を濾過し、濾液を水１００
ml ×２で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
留去し、粗生成物９．２９ｇを褐色の油として入手し
た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキ
サン−酢酸エチル８：２）及び、採取画分の短行路蒸留
を行い、精製された生成物５．５ｇ（５４％）を低融点
固形物として得た（融点：約２５℃）。沸点１６５℃
（０．３５torr）。
【００２０】1H NMR (CDCl3) δ 2.56 (m,1H), 3.12
(m,1H), 3.91 (s,3H), 4.97 (q,J=2.6Hz,1H), 5.57 (d
d,J=2.7,8.2Hz,1H), 6.47 (q,J=2.7Hz,1H), 7.42 (d,J=
8.4Hz,2H), 8.03 (d,J=8.4Hz,2H);13 C NMR (CDCl3) δ 37.9, 52.0, 81.6, 99.0, 125.4,
129.3, 129.8, 145.3,148.2, 166.7; IR (CHCl3) 3026, 2957, 1720, 1620, 1612, 1284, 111
4, 1050 cm-1; UV (EtOH) 235 nm (ε 12 483); MS (FD) m/z 204 (M+)。 元素分析（C12H12O3 として） 計算値：C, 70.58; H, 5.92 実測値：C, 70.33; H, 5.98
【００２１】実施例２ ４−（１−ヒドロキシ−２−［２−アミノ−４−ヒドロ
キシピロロピリミジン−５−イル］エチル）安息香酸メ
チルエステル −１０℃に冷却したアセトニトリル１５ml 及び水２０m
l 中、４−（２，３−ジヒドロフラン−２−イル）安息
香酸メチル２．０４ｇ（１０mmol）の混合物を激しく撹
拌し、その中に臭素１．６０ｇ（１０mmol）のアセトニ
トリル５ml 溶液を滴加した。滴加終了後、この混合物
を１５分間撹拌した。次いで、２，４−ジアミノ−６−
ヒドロキシピリミジン１．２６ｇ（１０mmol）及び酢酸
ナトリウム２．４６ｇ（３０mmol）を加え、得られた混
合物を約７５℃に２時間加熱した。約２０分後、生成物
が沈殿し始めた。その混合物を室温に冷却し、水２０ml
を加えた。生成物を濾過し、乾燥し、粗生成物２．３ｇ
を得た。この粗生成物をＤＭＦ（１４０℃）中のスラリ
ー化によって精製し、冷却し、濾過し、エーテル中で再
度スラリー化した。このエーテル懸濁液を濾過し、白色
粉末として生成物１．５４ｇ（４７％）を得た。融点：
＞２６０℃。
【００２２】1H NMR (DMSO-d6) δ 2.88 (m,2H), 3.81
(s,3H), 4.95 (m,1H), 5.71 (d,J=4.7Hz,1H), 6.03 (s,
2H), 6.21 (br d,J=1.8Hz,1H), 7.41 (d,J=8.3Hz,2H),
7.86(d,J=8.3Hz,2H), 10.28 (s,1H), 10.64 (br s,1H); MS (FD) m/z 328 (M+)。 元素分析（C16H16N4O4 として） 計算値：C, 58.37; H, 5.04; N, 17.29 実測値：C, 58.53; H, 4.91; N, 17.06
【００２３】実施例３ Ｎ−４−（２，３−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル ４−ヨードベンゾイル−Ｌ−グルタミン酸２１．７ｇ
（５０mol）、トリフェニルホスフィン０．３１４ｇ
（１．２mmol）、酢酸リチウム１５．３ｇ（１５０mmo
l）、及びテトラブチルアンモニウム・クロライド１
０．２ｇ（５０mmol）のＤＭＦ１００ml 中混合物を減
圧下に脱気し、窒素雰囲気下においた。この混合物にパ
ラジウム(II)アセテート２６９mｇ（１．２０mmol）及
びジヒドロフラン１７．５ｇ（２５０mmol）を加えた。
得られた混合物を撹拌しながら７５℃−８０℃に２２時
間暖め、この時点で反応が終了していることを試料のＨ
ＰＬＣ分析によって確認した。この混合物を冷却し、水
５００ml 中に注加し、得られた懸濁液を酢酸エチル２
００ml ×３で抽出した。有機層をまとめ、それを水２
００ml ×４及び飽和ＮaＣl溶液２００ml で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗生成物２
０．３８ｇを油として入手した。そのうち６．０ｇをフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチル−ヘ
キサン１：１）にかけ、精製されたＮ−４−（２，３−
ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾイル−Ｌ−グルタミ
ン酸ジエチルエステル１．４２ｇを得た。融点：８１−
８２℃。
【００２４】1H NMR (CDCl3) δ 1.22 (t,J=7.2Hz,3H),
1.30 (t,J=7.2Hz,3H), 2.14 (m,1H), 2.32 (m,1H), 2.
50 (m,3H), 3.11 (m,1H), 4.10 (q,J=7.2Hz,2H), 4.23
(q,J=7.2Hz,2H), 4.79 (m,1H), 4.96 (q,J=2.5Hz,1H),
5.55 (m,1H), 6.46 (q,J=2.4Hz,1H), 7.12 (d,J=7.4Hz,
1H), 7.41 (d,J=8.2Hz,2H), 7.82 (d,J=8.2Hz,2H)。 IR (CHCl3) 3420, 3012, 1732, 1662, 1622, 1613, 152
3, 1496, 1377, 1050cm-1。 UV (EtOH) 202 nm (ε 26 740), 233 nm (ε 14 900)。 MS (FD) m/z 375 (M+)。 元素分析（C20H25NO6として） 計算値：C, 63.99; H, 6.71; N, 3.73 実測値：C, 63.84; H, 6.76; N, 3.99 さらなる画分のプールから生成物１．６ｇをさらに入手
した（ＨＰＬＣによると純度４８％であった）。
【００２５】実施例４ Ｎ−４−（１−ヒドロキシ−２−［２−アミノ−４−ヒ
ドロキシピロロピリミジン−５−イル］エチル）ベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル Ｎ−４−（２，３−ジヒドロフラン−２−イル）ベンゾ
イル−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル３５０mｇ
（０．９３mmol）、アセトニトリル３．０ml、及び水
３．０ml の混合物に撹拌下室温にて、臭素１４８mｇ
（０．９３mmol）のアセトニトリル１ml 溶液を黄色味
を帯びるまで滴加した。この混合物に酢酸ナトリウム２
２９mｇ（０．９３mmol）及び２，４−ジアミノ−６−
ヒドロキシピリミジン１１７mｇを加え、温度を６０℃
に上昇させた。５時間後、この反応混合物から生成物が
沈殿し始めた。ＨＰＬＣ分析によって７時間後に反応が
終了したと判断された。水（３ml）を加え、その混合物
を室温に冷却し、濾過した。得られた生成物を減圧下に
５０℃にて、定常の重量になるまで乾燥した。これによ
り、Ｎ−４−（１−ヒドロキシ−２−［２−アミノ−４
−ヒドロキシピロロピリミジン−５−イル］エチル）ベ
ンゾイル−Ｌ−グルタミン酸ジエチルエステル３４８m
ｇ（７５％）を白色固形物として入手した。このように
して得た物質はＨＰＬＣ及びＮＭＲ分析により、実施例
２にて入手した生成物と同一であることが判明した。こ
の分析をさらにｐ−トルエンスルホン酸塩として特性化
した（融点：２２１−２２４℃）。 元素分析（C31H37N5O10S として） 計算値：C, 55.43; H, 5.55; N, 10.43 実測値：Ｃ， ５５．４６； Ｈ， ５．７８； Ｎ，
１０．１５
フロントページの続き (72)発明者 トーマス・マイケル・ウィルソン アメリカ合衆国46224インディアナ州スピ ードウェイ、グリーンローン1193番

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒは式： 【化２】 で示される基又はＯＲ１であり、 Ｒ１は水素又はカルボキシ保護基であり、 ＊で指定される炭素原子の立体配置はＬであり、 ｎは０又は１であり、 Ａは置換されていることあるアリール基である］で示さ
    れる４−ヒドロキシピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘
    導体、又はその塩の製造方法であって、 (a) 式： 【化３】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ａ及び＊は前記と同意義であり、 ｊは０又は１である］で示される化合物をハロゲン化
    し、 (b) 工程(a)にて得られた反応生成物と２，４−ジアミ
    ノ−６−ヒドロキシピリミジン又はその塩とを極性溶媒
    の存在下に反応させ、 (c) 得られた反応生成物のＲが式： 【化４】 で示される基であり、Ｒ１がカルボキシ保護基である場
    合に工程(b)にて得られた反応生成物を、要すれば加水
    分解し、そして (d) 得られた反応生成物のＲが式： 【化５】 で示される基であり、Ｒ１がＨである場合に工程(b)に
    て得られた反応生成物、又は工程(c)にて得られた反応
    生成物を、要すれば塩形成反応に付することを特徴とす
    る方法。
  2. 【請求項２】 ＲがＯＲ１であり、Ｒ１が水素又はカル
    ボキシ保護基であり、Ａがフェニル−１，４−イルエン
    であり、ｊが０である請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｒが式： 【化６】 で示される基であり、Ｒ１が水素又はカルボキシ保護基
    であり、Ａがフェニル−１，４−イルエンであり、ｊが
    ０である請求項１に記載の方法。
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