JPH06211894A - スルホンアミドヘテロ環式トロンビン抑制剤 - Google Patents

スルホンアミドヘテロ環式トロンビン抑制剤

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JPH06211894A
JPH06211894A JP5301535A JP30153593A JPH06211894A JP H06211894 A JPH06211894 A JP H06211894A JP 5301535 A JP5301535 A JP 5301535A JP 30153593 A JP30153593 A JP 30153593A JP H06211894 A JPH06211894 A JP H06211894A
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butyl
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スペンサー・ディ・キンボール
Jagabandhu Das
ジャガバンドゥ・ダス
Wan Fang Lau
ワン・ファン・ラウ
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Bristol Myers Squibb Co
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 本発明は、血栓の形成抑制に有用なスルホン
アミドヘテロ環式トロンビン抑制剤を提供する。 【構成】 本発明のトロンビン抑制剤は下式で示され、
その全ての立体異性体および塩をも包含する。 （式中、Ｇは式（Ｇ１）または式（Ｇ２）;nは０、１ま
たは２;Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
ル、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ア
ルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アリールアル
コキシアルキルまたはアミノ酸側鎖;Ｒ1およびＲ2は独
立して、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリー
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チ
オアルキル、チオアリール、アミノもしくはアルキルア
ミノ、またはＲ1とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合
してシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環
を形成;Ｒ3はアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、キノリニルまたはテトラヒドロキノリ
ニルである）

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はスルホンアミドヘテロ環
式トロンビン抑制剤、更に詳しくは、トロンビン抑制剤
であって、血栓の形成を抑制するのに有用なスルホンア
ミドヘテロ環式化合物に関する。
【０００２】
【発明と構成と効果】本発明のスルホンアミドヘテロ環
式トロンビン抑制剤は、下記式Ｉで示され、その全ての
立体異性体を包含し、かつこれらの全ての医薬的に許容
しうる塩をも包含する。
【化１１】 (式中、Ｇは式：
【化１２】 などのアミド成分；Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、ア
ミノアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、
アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アミドア
ルキル、アリールアルコキシアルキルまたはアミノ酸側
鎖であって、これらのいずれかは保護または非保護され
ていてもよい;Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、低級ア
ルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アル
コキシ、ケト、チオケタール、チオアルキル、チオアリ
ール、アミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1とＲ2
はそれらが結合する炭素と共に合してシクロアルキル、
アリールまたはヘテロアリール環を形成;およびＲ3はア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリー
ル、キノリニルまたはテトラヒドロキノリニル;nは０、
１または２;mは０、１、２または３;ＹはＮＨまたはＳ;
pは０、１または２Ｑは単結合または
【化１３】 Ａはアリールもしくはシクロアルキル、または式:
【化１４】 の、環中の炭素数４〜８のアザシクロアルキルＡもしく
はアザヘテロアルキル環Ａ、ここでＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓ
またはＮＨ; qは０、１、２、３または４、但し、Ｘが
ＣＨ2のとき、qは０、１、２、３または４、ＸがＯ、Ｓ
またはＮＨのとき、qは２、３または４;Ｙ1およびＹ2は
独立して、Ｈ、低級アルキル、ハロまたはケト;および
Ｒ4はグアニジノ、アミジノまたはアミノメチル、但
し、Ａがアリールもしくはシクロアルキルの場合、Ｒ4
はグアニジノ、アミジノまたはアミノメチル、Ａがアザ
シクロアルキルもしくはアザヘテロアルキルの場合、Ｒ
4はアミジノであって、そしてＸがヘテロ原子、すなわ
ち、Ａがアザヘテロアルキルの場合は、Ｘと環Ａ中また
は環Ａ外のいずれかのＮ原子との間に少なくとも２−炭
素鎖が存在しなければならず、およびＧがＧ１の場合、
Ｒ3がアルキルのとき、該アルキルは少なくとも３個の
炭素を含有しなければならない)
【０００３】本発明で使用しうる環Ａ(アザシクロアル
キルまたはアザヘテロアルキル)の具体例としては、
【化１５】
【化１６】 等が包含される。
【０００４】本明細書において、それ自体または他の基
の一部として用いる各種語句の定義は、以下の通りであ
る。「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素数
１８以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両
方が包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメ
チルペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチ
ル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの
各種分枝鎖異性体、並びにかかる基にあって、１、２ま
たは３個のハロ置換基(たとえばＣＦ3またはＣＦ3ＣＨ2
を形成)および／またはアリール置換基(たとえばベンジ
ルまたはフェネチルを形成)、アルキル−アリール置換
基、ハロアリール置換基、シクロアルキル置換基、アル
キルシクロアルキル置換基、アルケニル置換基、アルキ
ニル置換基、ヒドロキシもしくはカルボキシ置換基の１
または２個を有するものが挙げられる。このように“ア
ルキル"基が上述の置換基の少なくとも１個で置換され
てよいことが理解されよう。
【０００５】「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１
２、好ましくは３〜８の飽和環式炭化水素基が包含さ
れ、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペ
ンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオク
チル、シクロデシルおよびシクロドデシルが挙げられ、
これらの基のいずれもハロゲン、低級アルキル、アルコ
キシおよび／またはヒドロキシ基で置換されていてもよ
い。「アリール」または「Ａr」とは、環部に６〜１０個の
炭素を有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称し、
たとえばフェニルまたはナフチルが挙げられる。このア
リール(またはＡr)のフェニルまたはナフチルは、低級
アルキル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、ニトロ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ト
リフルオロメチル、ハロゲン(Ｃl、Ｂr、ＩまたはＦ)、
低級アルコキシ、アリールアルコキシ、ヒドロキシ、ア
ルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニ
ル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび／また
はアリールスルホニルなどの置換基の１または２個を有
する置換アリール、置換フェニルまたは置換ナフチルを
包含する。
【０００６】「アラルキル」、「アリール−アルキル」また
は「アリール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキル
基がアリール置換基を有するものを指称し、たとえばベ
ンジルが挙げられる。「低級アルコキシ」、「アルコキシ」
または「アラルコキシ」としては、上記低級アルキル、ア
ルキルまたはアラルキル基が酸素原子に結合したものが
包含される。「ハロゲン」または「ハロ」とは、塩素、臭
素、フッ素または沃素を指称し、塩素が好ましい。
【０００７】「低級アルケニル」または「アルケニル」とし
ては、−(ＣＨ2)q−(ここで、qは１〜１４)などの飽和
炭素成分の少なくとも１つによって“Ｎ"から隔離した
１つの二重結合を有する炭素数１６以下、好ましくは３
〜１０の炭素鎖が包含され、たとえば２−プロペニル、
２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペ
ンテニル等が挙げられ、これらはＩ、ＣlまたはＦなど
のハロゲン置換基を有していてもよい。「低級アルキニ
ル」または「アルキニル」としては、−(ＣＨ2)q'−(ここ
で、q'は１〜１４)などの飽和炭素成分の少なくとも１
つによって“Ｎ"から隔離した１つの三重結合を有する
炭素数１６以下、好ましくは３〜１０の炭素鎖が包含さ
れ、たとえば２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチ
ニル等が挙げられる。
【０００８】「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族基」
とは、窒素、酸素または硫黄などのヘテロ原子の１また
は２個を有する５員または６員芳香族環を指称し、たと
えば
【化１７】
【化１８】 等が挙げられる。ヘテロアリール環は必要に応じて、前
記アリール環に縮合していてもよい。またヘテロアリー
ル環は必要に応じて、ハロゲン(Ｃl、Ｂr、ＦまたＣ
Ｆ3)、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、ア
ミノ、低級アルキルアミノおよび／またはジ低級アルキ
ルアミノなどの置換基の１または２個を有していてもよ
い。
【０００９】「アミノ酸側鎖」とは、公知のα−アミノ
酸、たとえばアルギニン、ヒスチジン、アラニン、グリ
シン、リシン、グルタミン、ロイシン、バリン、セリ
ン、ホモセリン、アロトレオニン、ナフチルアラニン、
イソロイシン、フェニルアラニン等のいずれかを指称す
る。
【００１０】本発明化合物(Ｉ)において、Ｇが
【化１９】 、ここでＱは単結合、Ａは式:
【化２０】 のアザシクロアルキル環、qは０または１およびＲ4はア
ミジノ;Ｒ3が低級アルキルまたはアリール;Ｒがアラル
キルまたはヒドロキシアルキル;Ｒ1およびＲ2が共にＨ;
nが０または１である化合物が好ましい。
【００１１】本発明のヘテロ環式トロンビン抑制剤のよ
り好ましい具体例は、下記式ＩＡで示され、その全ての
立体異性体をも包含する。
【化２１】 (式中、Ｒはアラルキル(好ましくはベンジル)、アリー
ル(好ましくはフェニル)、またはアリールアルコキシア
ルキル(好ましくはベンジルオキシメチル)およびアルキ
ルは好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである)
【００１２】他の好ましい本発明化合物(Ｉ)は、ＧがＧ
１、nが０または１; mが２; Ｒ3がアリールまたはアル
キル; Ｒがアリールアルキルまたはヒドロキシアルキル
(たとえばヒドロキシメチル); Ｒ1が水素または低級ア
ルキル(たとえばメチルまたはエチル); Ｒ2がＨ; およ
びＹが−ＮＨ−である化合物、並びに式:
【化２２】 (式中、Ｒ＝ＨＯＣＨ2−、ＨＯＣＨ(アルキル)−、
【化２３】 、Ｒ3＝アリール、アルキルまたはアリールアルキル)の
化合物(ＩＢ)である。
【００１３】Ｇが
【化２４】 およびＹがＮＨである本発明化合物(Ｉ)は、以下に示す
反応工程Ｉに従って製造することができる。反応工程Ｉ
【化２５】 (Ｐ＝t−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)、カルボベンジル
オキシ(ＣＢＺ））
【化２６】
【化２７】
【化２８】
【００１４】また、Ｇが
【化２９】 およびＹがＮＨである本発明化合物（Ｉ)は、以下に示
す反応工程ＩＩに従っても製造することができる。反応工程ＩＩ
【化３０】
【化３１】
【化３２】
【化３３】
【００１５】上記反応工程Ｉから明らかなように、Ｙが
ＮＨである本発明化合物(Ｉ)は以下の手順で製造され
る。すなわち、エステル(ＩＩ)をエチル・３−(３−ジ
メチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(ＷＳＣ)
またはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣＣ)、およ
び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物(Ｈ
ＯＢＴ)とＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存在下、不
活性有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド(ＤＭ
Ｆ)、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドン中、保護され
たアミノ酸(ＩＩＩ)によるカルボジイミドカップリング
反応に付して、アミド(ＩＶ)を形成する。アミド(ＩＶ)
を乾燥不活性有機溶媒、たとえばジクロロメタン、クロ
ロホルムまたはＴＨＦの存在下または非存在下、約−１
５〜＋２０℃範囲内の温度にて、トリフルオロ酸で処理
して脱保護を行う。スルホニルクロリド(Ｖ)を加えた
後、有機塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジンま
たはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを加えて、ス
ルホンアミド(ＶＩ)を形成する。スルホンアミド(ＶＩ)
をアルコール溶媒、たとえばメタノールまたはエタノー
ルの存在下、ＮaＯＨまたはＬiＯＨなどのアルカリ金属
塩基で処理して加水分解を行う。反応混合物をＨＣl、
ＫＨＳＯ4またはＨ2ＳＯ4で酸性化して、酸(ＶＩＩ)を
形成する。次いで酸(ＶＩＩ)をカルボジイミドカップリ
ング反応に付し、すなわち、酸(ＶＩＩ)をＷＳＣまたは
ＤＣＣおよびＨＯＢＴとＮＭＭの存在下、不活性有機溶
媒、たとえばジメチルホルムアミド、ＴＨＦまたはＮ−
メチルピロリドン中、保護されたアミン(ＶＩＩＩ)で処
理して、スルホンアミド(ＩＸ)を形成する。次にスルホ
ンアミド(ＩＸ)を、予めＨＣlを加えたアルコール溶媒
(たとえばエタノールまたはメタノール)に溶解し、混合
物をＰd−ＣまたはＰd(ＯＨ)2−Ｃ(Ｐ1がカルボベンジ
ルオキシである場合)上で水素添加する。粗物質を通常
の操作で分離し、所望異性体をエタノールなどのアルコ
ール溶媒の存在下、アミジンスルホン酸(Ｘ)で処理し
て、本発明化合物(ＩＢ)を形成する。
【００１６】上記反応工程ＩＩから明らかなように、Ｙ
がＮＨである本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順によって
も製造される。すなわち、保護された酸(ＩＩＡ)をエチ
ル・３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド
塩酸塩(ＷＳＣ)またはジシクロヘキシルカルボジイミド
(ＤＣＣ)、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・
モノ水和物(ＨＯＢＴ)とＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)
の存在下、不活性有機溶媒、たとえばジメチルホルムア
ミド(ＤＭＦ)、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドン中、
保護されたアミノ酸(ＶＩＩＩ)によるカルボジイミドカ
ップリング反応に付して、アミド(ＩＸＡ)を形成する。
アミド(ＩＸＡ)を乾燥不活性有機溶媒(たとえばジクロ
ロメタン、クロロホルムまたはＴＨＦ)の存在下または
非存在下、約−１５〜＋２０℃範囲内の温度にて、Ｐが
t−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)のときはトリフルオロ
酢酸(ＴＦＡ)で、あるいはＰがカルボベンジルオキシ
(ＣＢＺ)のときはＨ2−Ｐd／Ｃで処理して脱保護を行
い、アミド(ＩＸＢ)を形成する。次いでアミド(ＩＸＢ)
をカルボジイミドカップリング反応に付し、すなわち、
アミド(ＩＸＢ)をＷＳＣまたはＤＣＣおよびＨＯＢＴと
ＮＭＭの存在下、不活性有機溶媒(たとえばジメチルホ
ルムアミド、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドン)中、
保護されたアミン(ＩＩＩ)で処理して、アミド(ＩＸＣ)
を形成する。次にアミド(ＩＸＣ)を、予めＨＣlを加え
たアルコール溶媒(たとえばエタノールまたはメタノー
ル)に溶解し、混合物をＰd−ＣまたはＰd(ＯＨ)2−Ｃ
(Ｐ1がＣＢＺの場合)上で水素添加するか、あるいはＰ1
がＢＯＣのときトリフルオロ酢酸で処理する。粗物質を
通常の操作で分離し、所望異性体をエタノールなどのア
ルコール溶媒の存在下、アミジンスルホン酸(Ｘ)で処理
して、化合物(ＩＸＤ)を形成する。次に化合物(ＩＸＤ)
を上述の如く、ＰがＢＯＣのときＴＦＡで、あるいはＰ
がＣＢＺのときＨ2−Ｐd／Ｃで処理して脱保護を行い、
スルホニルクロリド(Ｖ)を加えた後、トリエチルアミ
ン、ピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ンなどの有機塩基を加えて、スルホンアミド(ＩＢ)を形
成する。
【００１７】Ｇが
【化３４】 およびＹがＳである本発明化合物(Ｉ)は、以下に示す反
応工程ＩＩＩに従って製造することができる。反応工程ＩＩＩ
【化３５】
【化３６】
【００１８】上記反応工程ＩＩＩによれば、Ｙ＝Ｓの本
発明化合物(Ｉ)は以下の手順で製造することができる。
すなわち、酸(ＶＩＩ)をＷＳＣまたはＤＣＣおよびＨＯ
ＢＴとＮＭＭの存在下、不活性有機溶媒(たとえばジメ
チルホルムアミド、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリド
ン)中、アミノアルコール(ＸＩ)で処理するカルボジイ
ミドカップリング反応に付して、スルホンアミドアルコ
ール(ＸＩＩ)を形成する。スルホンアミドアルコール
(ＸＩＩ)をp−トルエンスルホニルクロリド(ＴsＣl)／
ピリジンと反応させるか、あるいは塩化メチレンまたは
クロロホルムなどの溶媒中、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピ
リジンと反応させて、トルエンスルホネート(ＸＩＩＩ)
を得る。この化合物(ＸＩＩＩ)をＤＭＦまたはＤＭＳＯ
などの溶媒中、約２５〜１００℃範囲内の温度にて、チ
オ尿素で処理することにより、化合物(ＩＣ)(Ｙ＝Ｓ)を
製造する。
【００１９】Ｇが
【化３７】 、Ａがアザシクロアルキルまたはアザヘテロアルキル、
およびＲ4がアミジノである本発明化合物(Ｉ)および(Ｉ
Ａ)は、以下に示す反応工程ＩＶに従って製造すること
ができる。反応工程ＩＶ
【化３８】
【化３９】
【化４０】
【化４１】
【化４２】
【００２０】上記反応工程ＩＶから明らかなように、Ｇ
が
【化４３】 、およびＡがアザシクロアルキルまたはアザヘテロアル
キルである本発明化合物(Ｉ)は、以下の手順で製造され
る。すなわち、保護された酸(ＸＶ)をエチル・３−(３
−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・塩酸塩(Ｗ
ＳＣ)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(ＤＣ
Ｃ)、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ
水和物(ＨＯＢＴ)とＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の存
在下、不活性有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド
(ＤＭＦ)、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドン中、アミ
ン(ＸＶＩ)によるカルボジイミドカップリング反応に付
して、アミド(ＸＶＩＩ)を形成する。アミド(ＸＶＩＩ)
をたとえば、Ｐ1がＣＢＺのときＨ2／Ｐd−Ｃで処理し
て脱保護を行い、アミン(ＸＶＩＩＩ)を形成する。アミ
ン(ＸＶＩＩＩ)をエタノールなどのアルコール溶媒の存
在下、アミジンスルホン酸(Ｘ)で処理して、アミン(Ｘ
ＩＸ)を形成する。アミン(ＸＩＸ)を乾燥不活性有機溶
媒(たとえばジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨ
Ｆ)の存在下または非存在下、約−１５〜＋２０℃範囲
内の温度にて、トリフルオロ酢酸(Ｐ＝ＢＯＣのとき)で
処理して脱保護を行う。スルホニルクロリド(Ｖ)を加え
た後、トリエチルアミン、ピリジンまたはＮ,Ｎ−ジイ
ソプロピルエチルアミンなどの有機塩基を加えて、本発
明のスルホンアミド(ＩＤ)を形成する。
【００２１】式ＸＶＩの出発物質は、当該分野で公知
か、あるいは当業者が通常の方法で製造しうるものであ
る。Ｇが
【化４４】 、ＡがアリールまたはシクロアルキルおよびＲ4がアミ
ジノまたはグアニジノである本発明化合物(Ｉ)および
(ＩＡ)は、以下に示す反応工程Ｖに従って製造すること
ができる。反応工程Ｖ
【化４５】
【化４６】
【化４７】
【００２２】上記反応工程Ｖから明らかなように、Ｇが
【化４８】 である本発明化合物(Ｉ)および(ＩＡ)は以下の手順で製
造される。すなわち、保護された酸(ＸＶ)をＷＳＣまた
はＤＣＣおよびＨＯＢＴとＮＭＭの存在下、不活性有機
溶媒(たとえばジメチルホルムアミド、ＴＨＦまたはＮ
−メチルピロリドン)中、保護されたアミン(ＸＶＩＡ)
で処理するカルボジイミドカップリング反応に付して、
アミド(ＸＶＩＩＡ)を形成する。次いでアミド(ＸＶＩ
ＩＡ)を、予めＨＣlを加えたアルコール溶媒(たとえば
エタノールまたはメタノール)に溶解し、混合物をＰd−
ＣまたはＰd(ＯＨ)2−ＣＣＰがカルボベンジルオキシの
場合)上で水素添加する。アミド(ＸＶＩＩＩＡ)をスル
ホニルクロリド(Ｖ)、次いで塩基で処理して、本発明化
合物(ＩＥ)を形成する。
【００２３】出発化合物(ＸＶＩＡ)は当該分野で公知、
あるいは通常の方法で製造しうるものである。Ｇが
【化４９】 、Ａがアリールまたはシクロアルキル(すなわちＡ1)お
よびＲ4がアミノメチル(すなわちＲ4")である本発明化
合物(Ｉ)および(ＩＡ)は、以下に示す反応工程ＶＩに従
って製造することができる。反応工程ＶＩ
【化５０】
【化５１】
【化５２】
【００２４】上記反応工程ＶＩから明らかなように、Ｇ
が
【化５３】 である本発明化合物(Ｉ)および(ＩＡ)は、以下の手順で
製造される。すなわち、保護された酸(ＸＶ)をエチル・
３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸
塩(ＷＳＣ)またはジシクロヘキシルカルボジイミド(Ｄ
ＣＣ)、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・モ
ノ水和物(ＨＯＢＴ)とＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)の
存在下、不活性有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミ
ド(ＤＭＦ)、ＴＨＦまたはＮ−メチルピロリドン中、保
護されたアミノ酸(ＸＶＩＢ)によるカルボジイミドカッ
プリング反応に付して、アミド(ＸＶＩＩＢ)を形成す
る。アミド(ＸＶＩＩＢ)を乾燥不活性有機溶媒(たとえ
ばジクロロメタン、クロロホルムまたはＴＨＦ)の存在
下または非存在下、約−１５〜＋２０℃範囲内の温度に
て、Ｐがt−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)のときトリフ
ルオロ酢酸(ＴＦＡ)で、あるいはＰがカルボベンジルオ
キシ(ＣＢＺ)のときＨ2−Ｐd／Ｃで処理して脱保護を行
い、アミド(ＸＶＩＩＩＢ)を形成する。次いでアミド
(ＸＶＩＩＩＢ)を、トリエチルアミン、ピリジンまたは
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の
存在下、スルホニルクロリド(Ｖ)と反応させるスルホン
化反応に付して、本発明のスルホンアミド(ＩＦ)を形成
する。
【００２５】出発化合物(ＸＶＩＢ)は当該分野で公知、
あるいは通常の方法で製造しうるものである。出発酸
(ＸＶ)は、エステル(ＩＶ)から、エステル(ＩＶ)をＮa
ＯＨ、ＫＯＨまたはＬiＯＨなどの塩基で処理し、次い
で得られるアルカリ金属塩を強酸、たとえばＨＣlまた
はシュウ酸で中和して加水分解を行うことによって製造
することができる。本発明化合物(Ｉ)は、遊離ベースを
塩酸、臭酸、沃酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などの酸
と反応させることにより、医薬的に許容しうる酸付加塩
として得ることができる。
【００２６】本発明化合物はセリンプロテアーゼ抑制剤
であって、特にトロンビン、Ｘa因子および／またはト
リプシンを抑制しうる。本発明化合物は、トロンビンの
産生および／または作用を必然的に伴うプロセスの処置
または予防に有用である。これは、凝固カスケードを賦
活する幾つかの血栓状態および血栓の前状態を包含し、
具体例として、これらに限定されるものではないが、深
静脈血栓症(ＤＶＴ)、散在性脈管内凝血異常(ＤＩＣ)、
カサバッハ−メリット症候群、肺塞栓症、心筋梗塞、発
作、手術(たとえば、股関節部交替および動脈内膜切除)
の血栓塞栓症合併症および末梢動脈閉塞が挙げられる。
トロンビンは、凝固プロセスに対する効果に加えて、数
多くの細胞(たとえば好中球、線維芽細胞、内皮細胞、
平滑筋細胞)を賦活することが知られている。従って、
本発明化合物は、成人の呼吸困難症候群、敗血症性ショ
ック、敗血症、炎症性反応(これらに限定されないが、
水腫、急性もしくは慢性アテローム硬化および再灌流損
傷を包含)の治療または予防にも使用しうる。
【００２７】また本発明化合物は、新形成／転移(特に
フィブリンを用いるもの)並びに神経変性疾患、たとえ
ばアルツハイマー病およびパーキンソン病の治療にも有
用である。加えて、本発明化合物は、内因性変化(アテ
ローム硬化プラクの破壊)または外因性変化(侵略的心臓
処置)によって誘発される動脈損傷に伴う再狭窄を予防
するのに使用しうる。
【００２８】また、本発明化合物は、体外血液循環、た
とえば透析や手術(冠動脈バイパス手術など)に必要な血
液循環の抗凝固剤としても使用しうる。さらに本発明化
合物は、血栓崩壊剤、たとえば組織プラスミノゲン賦活
剤(天然または組換え型)、ストレプトキナーゼ、ウロキ
ナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化ストレプトキ
ナーゼプラスミノゲン賦活剤錯体(ＡＳＰＡＣ)、動物唾
液腺プラスミノゲン賦活剤等と組合せて使用してもよ
い。本発明化合物は相乗的に作用して、成功した血栓崩
壊療法に伴う再閉塞を防止したり、および／または再灌
流までの時間を減少せしめることができる。また本発明
化合物は、血栓崩壊剤の用量の減少を可能ならしめるこ
とにより、潜在的出血副作用を最小化することができ
る。
【００２９】さらにまた本発明化合物は、他の抗血栓剤
または抗凝固剤、たとえばトロンボキサンレセプタ拮抗
剤、プロスタシクリン擬症剤、ホスホジエステラーゼ抑
制剤、フィブリノゲン拮抗剤等と組合せて使用してもよ
い。トリプシンを抑制する本発明化合物は、膵炎の治療
にも使用しうる。
【００３０】本発明化合物は、上述の疾病にかかってい
ることが知られている各種哺乳動物、たとえばヒト、ネ
コ、イヌ等に対して、１日１回投与または２〜４回の分
割投与の生活規制にて、約０.１〜１００mg／kg、好ま
しく約０.２〜５０mg／kg、より好ましくは約０.５〜２
５mg／kg(または約１〜２５００mg、好ましくは約５〜
２０００mg)の用量範囲内の有効量で経口または非経口
投与することができる。
【００３１】活性物質として本発明化合物の１種または
２種以上の混合物を、１単位当り約５〜５００mgの用量
で含有する組成物、たとえば錠剤、カプセル剤、溶液ま
たは懸濁液の剤形で用いることができる。かかる活性物
質(有効成分)は、許容医薬実務で要求される。生理的に
許容しうるビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存
剤、安定化剤、フレーバー等と共に通常の方法で配合す
ることができる。
【００３２】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例である。他に特別な指示がない限り、全ての温度は℃
で表示する。
【００３３】実施例１ [１(Ｓ),２α,４β]−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)
アミノ]ブチル]−１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナ
フタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]
−４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミド・トリフ
ルオロアセテート(１:１)塩の製造:− Ａ.(２Ｒ−トランス)−１−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチル
エステル Ａ(１).４−メチル−２−ピペリジンカルボニトリル 氷浴中で冷却した５００gの次亜塩素酸ナトリウム(Ｃl
５％、アルドリッチ(Ａldrich))に、３３.６g(３４０ミ
リモル、アルドリッチ)の４−メチルピペリジンを４０
分にわたって滴下する。反応混合物を２０分間撹拌し、
次いで分液漏斗に注ぎ、４００ml部のエーテルで２回抽
出する。抽出物をコンバインし、乾燥(硫酸ナトリウム)
し、減圧濃縮して〜４４gのＮ−クロロ中間体を黄色液
体で得る。８０℃に加熱した１４０mlの９５％エタノー
ル中の１９.１g(３４０ミリモル)の水酸化カリウムの溶
液に、２０mlの９５％エタノール中の上記粗Ｎ−クロロ
ピペリジンの溶液を４０分にわたって滴下する。滴下に
より穏やかに発熱が起こり、沈澱物が形成する。反応混
合物を１０分間撹拌し、室温に冷却し、減圧濃縮し、残
渣に８５mlの２Ｎ−ＮaＯＨ水溶液を加える。得られる
混合物を７５ml部のエーテルで３回抽出する。エーテル
抽出物をコンバインし、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧
濃縮して粗イミンを粘稠黄色油状物で得る。氷浴中で冷
却した４００mlの水中の１１０g(１.７モル、マリンク
ロット(Ｍallinckrodt))のシアン化カリウムの溶液に、
１８３ml(２.２０モル)の濃ＨＣlを〜１時間にわたって
加えた後、上記粗イミンを加える。反応混合物を１０〜
２０℃にて４時間撹拌し、次いで氷浴で冷却し、〜８０
gの水酸化カリウムペレットを加えて、pＨ１２に塩基性
化する。得られる溶液を分液漏斗に注ぎ、３００ml部の
エーテルで３回抽出する。エーテル層をコンバインし、
乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮して黄色油状物を得
る。この粗物質を減圧下の単純蒸留で精製して、１３.
２g(１０６ミリモル、３１％)の標記Ａ(１)ニトリルを
透明液体で得る。b.p.７２〜７４℃(３mmＨg)。
【００３４】Ａ(２).４−メチル−２−ピペリジンカル
ボン酸エチルエステル ２５０mlの６Ｎ−ＨＣl水溶液に、室温にて１３.０g(１
０５ミリモル)の上記Ａ(１)ニトリルを加える。反応混
合物を６時間加熱還流し(浴温１４５℃)、次いで室温に
冷却し、減圧濃縮して粗酸塩酸塩を固体で得る。氷浴中
で冷却した２５０mlの無水エタノールに、４０ml(５５
０ミリモル)の塩化チオニルを３０分にわたって滴下す
る。この溶液をさらに１５分間撹拌し、次いで上記の粗
酸塩酸塩に加える。得られるスラリーを４時間加熱還流
し、次いで室温に冷却し、固体を濾別する。濾液を減圧
濃縮して、粗エステルアミン塩酸塩を褐色油状物で得
る。油状物を１５０mlの飽和炭酸カリウム水溶液と１５
０mlのクロロホルム間に分配する。水性層を分離し、１
００ml部のクロロホルムで２回抽出する。有機抽出物を
コンバインし、乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮して粗標
記Ａ(２)エステルを褐色油状物で得る。この粗物質を減
圧下、１０cmパックカラム(ガラス螺線形、３mm)に通し
て蒸留精製に付し、１１.０g(６４.３ミリモル、６１
％)の標記Ａ(２)アミンを無色液体で得る。b.p.３７〜
３８℃(０.４mmＨg)。２７０ＭＨzの1Ｈ−ＮＭＲによ
り、トランス／シス比を〜６:１で測定した。
【００３５】Ａ(３).(２Ｒ−トランス)−１−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−４−メチル−２−ピペリジン
カルボン酸エチルエステル ０℃に冷却した１００mlの塩化メチレン中の１０.０g
(５８.５ミリモル)の上記Ａ(２)アミンの溶液に、９.８
ml(７０ミリモル、水素化カルシウムより蒸留)のトリエ
チルアミンを一度に加え、次いで１１.９g(７０ミリモ
ル、アルドリッチ)のベンジルクロロホルメートを２０
分にわたって滴下する。反応混合物を３０分間撹拌し、
次いで１００mlの１Ｎ−ＨＣl水溶液、１００mlの飽和
重炭酸ナトリウム水溶液、５０mlの塩水で洗い、乾燥
(硫酸マグネシウム)し、次いで減圧濃縮して油状物を得
る。この粗油状物をフラッシュクロマトグラフィー(メ
ルク(Ｍerck)シリカ、３０×１０cm、６００g、ＥtＯＡ
c／ヘキサン＝１:９)で精製して、１２.７g(４１.６ミ
リモル、７１％)の標記Ａ(３)化合物(トランス異性体)
を無色油状物で得る。加えて、２.９５g(９.６７ミリモ
ル、１７％)のトランス／シス(〜１:１)混合異性体を無
色油状物で得る。
【００３６】Ｂ.(２Ｒ−トランス)−４−メチルピペリ
ジンカルボン酸エチルエステル 上記ＡラセミＣＢＺエステル(２.３６g、７.７３ミリモ
ル)を無水エタノール(５０ml)に溶解し、ＲＴ(室温)お
よび１気圧にてＰd−Ｃ(１０％、２５０mg)上で水素添
加する。６時間後、別途触媒(５０mg)を加え、反応を２
時間続け、濾過し、減圧蒸発して、標記Ｂ遊離アミンを
得る(１.２２g、７.１３ミリモル、９２％)。
【００３７】Ｃ.(２Ｒ−トランス)−１−[Ｎ−[(１,１
−ジメチルエトキシ)カルボニル]−Ｏ−(フェニルメチ
ル)−Ｌ−セリル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
ン酸エチルエステル 上記Ｂピペコリン酸エステル(１.２２g、７.１３ミリモ
ル)およびＢＯＣ−Ｓer(ＯＢn)−ＯＨ(２.３６g、８.０
ミリモル)をＲＴにてＤＭＦ(１５ml)に溶解する。ＨＯ
ＢＴ(１.０８g、８.０ミリモル)、ＷＳＣ(１.５４g、
８.０ミリモル)およびＮ−メチルモルホリン(ＮＭＭ)
(０.８８ml、８.０ミリモル)を加える。pＨは約８.５。
反応液を９０分間撹拌し、酢酸エチルと１０％ＫＨＳＯ
4間に分配し、水性層を逆抽出し、有機層をコンバイン
する。コンバインした有機層を飽和ＮaＨＣＯ3(２回)、
飽和ＮaＣlで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒
を減圧除去して標記Ｃエステルを油状物で得る(２.９９
g、６.６７ミリモル、９３％)。
【００３８】Ｄ.(２Ｒ−トランス)−１−[Ｎ−(２−ナ
フタレニルスルホニル)−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−
セリル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸エチ
ルエステル 上記ＣのＢＯＣ−Ｓer−ピペコリン酸エステル(２.８０
g、６.２５ミリモル)を０℃にてトリフルオロ酢酸(ＴＦ
Ａ)に溶解し、６０分にわたってＲＴまで加温せしめ
る。ＴＦＡを２時間減圧蒸発して、ＴＦＡ塩を油状物で
得る(４.２g)。粗ＴＦＡ塩をジクロロメタン(１５ml)に
溶解し、２−ナフチルスルホニルクロリド(アルドリッ
チ、１.５８g、７.０ミリモル)を加えた後、トリエチル
アミン(３.５ml、２５ミリモル)を加える。激しく発熱
が起り、反応液を氷浴に１０分間入れ、次いでＲＴまで
加温する。６時間後、ジクロロメタンを蒸発し、反応混
合物を酢酸エチルと１０％ＫＨＳＯ4(２回)間に分配
し、飽和ＮaＨＣＯ3(２回)で洗い、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、蒸発して粗標記Ｄエステルを得る(３.１８
g)。この粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフィー
[酢酸エチル(ＥtＯＡc)／ヘキサン＝１:３→１:２]に付
して、２つのジアステレオマーを油状物で得る(２.２９
g、４.２５ミリモル、２工程にわたり６８％)。
【００３９】Ｅ.(２Ｒ−トランス)−１−[Ｎ−(２−ナ
フタレニルスルホニル)−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−
セリル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボン酸 上記Ｄエステルをメタノール(ＭeＯＨ)(３０ml)に溶解
し、１Ｎ−ＮaＯＨ(１０ml、１０ミリモル)で処理す
る。反応液を１２時間撹拌し、さらにＮaＯＨ(５ml)を
加える。２４時間後、反応液をＨＣl(５０ml、１Ｎ)で
酸性化し、酢酸エチル(２回)で抽出し、減圧乾燥して標
記Ｅ遊離酸を得る(１.９９g、３.９０ミリモル、９９
％)。
【００４０】Ｆ.(４−アミノブチル)カルバミン酸フェ
ニルメチルエステル １,４−ブタンジアミン・ジ塩酸塩(５.９６g、３７ミリ
モル)を水(１５ml)に溶解し、ＤＭＦ(５０ml)を加え
る。急撹拌しながら、ＣＢＺ−Ｃl(１.０ml、７.０ミリ
モル)を２分にわたって滴下する。濁った溶液のpＨ〜
２.８。５Ｎ−ＮaＯＨでpＨを９.０に調整し(透明溶
液)、２時間撹拌する。反応混合物をpＨ１.２５に酸性
化し、エーテル(２回)で抽出し、５Ｎ−ＮaＯＨで塩基
性(pＨ＞１０)とし、ジクロロメタン(２回)で抽出す
る。ジクロロメタン画分をコンバインし、水(２回)で洗
い、減圧下で乾燥および蒸発して、粗モノ−ＣＢＺアミ
ンを得(０.７２g、３.２４ミリモル、４６％)、これを
そのまま次工程に用いる。
【００４１】Ｇ.(２Ｒ−トランス)−１−[Ｎ−(２−ナ
フタレニルスルホニル)−Ｏ−(フェニルメチル)−Ｌ−
セリル]−Ｎ−[４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]
アミノ]ブチル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボキ
サミド ＤＭＦ(５ml)中の上記Ｆモノ−ＣＢＺアミン(４００m
g、１.８ミリモル)および上記Ｅ酸(６４０mg、１.２５
ミリモル)の溶液に、ＨＯＢＴ(１７０mg、１.２５ミリ
モル)、ＷＳＣ(０.２５g、１.３ミリモル)およびＮＭＭ
(１３８μl、１.３ミリモル)を加える。pＨは〜８.５。
反応液を２時間撹拌し(ＨＰＬＣで反応が終了)、酢酸エ
チルと１０％ＫＨＳＯ4間に分配し、逆抽出し、コンバ
インした有機層を１０％ＫＨＳＯ4、飽和ＮaＨＣＯ3(２
回)、飽和ＮaＣlで洗い、蒸発して粗生成物を定量収率
で得る。粗生成物をシリカゲルにてクロマトグラフィー
[ＥtＯＡc／ヘキサン＝２:１]に付して、標記２ジアス
テレオマーの混合物を得る(６７１mg、０.９４ミリモ
ル、７５％)。
【００４２】Ｈ.[１(Ｓ),２α,４β]−Ｎ−[４−[(アミ
ノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[３−ヒドロキシ
−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オ
キソプロピル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボキ
サミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 上記ＧのＯ−ベンジルＣＢＺ誘導体を、予め塩化アセチ
ル(０.７１ml、１０ミリモル、０.５ＭのＨＣl溶液を付
与)を加えたエタノール(２０ml)に溶解し、混合物を１
気圧および還流温度にて、Ｐd−Ｃ(１０％、１５０mg)
上で水素添加する。５時間後反応混合物を濾過し、溶媒
除去し、新たにエタノールと触媒を加える。別途２時間
後に、反応がほぼ８０％終了していることが判明し、こ
のとき反応液を濾過し、溶媒除去して粗アミン(４１２m
g)を得る。この粗物質を分取ＨＰＬＣ(８０:２０→５
０:５０)で精製して、デス−ベンジル, デス−ＣＢＺジ
アステレオマー(２８１mg、０.５７ミリモル、７１％)
およびＯ−ベンジル, デス−ＣＢＺ化合物(６９mg、０.
１２ミリモル、１５％)を得る。上記デス−ベンジル,
デス−ＣＢＺ物質(２０８mg、０.４６ミリモル)をエタ
ノール(５ml)に溶解し、これにアミジンスルホン酸(７
８mg、０.６５ミリモル)およびトリエチルアミン(１７
６μl、１.２６ミリモル)を加える。２０時間後溶媒を
蒸発し、物質を分取ＨＰＬＣ(８０:２０→５０:５０)で
精製する。２つの主要成分を含有する画分をコンバイン
し、凍結乾燥して標記化合物を異性体Ａ:Ｂ(４０:６０)
の混合物で得る(２５５mg、７８％)。純度＞９８％。 [α]D＝−１１.７°(c＝１.０、ＭeＯＨ) 元素分析(１.３０ＴＦＡ＋０.８０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４７.６８、Ｈ５.６４、Ｎ１２.０９、Ｆ１
０.６６ 実測値: Ｃ４７.６８、Ｈ５.３４、Ｎ１１.９７、Ｆ１
０.８３
【００４３】実施例２ [１(Ｓ),２α,４β]−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)
アミノ]ブチル]−４−メチル−１−[２−[(２−ナフタ
レニルスルホニル)アミノ]−１−オキソ−３−(フェニ
ルメトキシ)プロピル]−２−ピペリジンカルボキサミド
・トリフルオロアセテート(１:１)塩の製造:−実施例１
／ＨのＯ−ベンジル, デス−ＣＢＺ化合物(６９mg、０.
０９９ミリモル)をエタノール(２ml)に溶解し、これに
アミジンスルホン酸[２２mg、０.１８ミリモル、「Ｓynt
hessis」(７７７〜７７９頁、１９８６年)の記載に準じ
製造]、およびトリエチルアミン(５０μl、０.３６ミリ
モル)を加える。２０時間後溶媒を蒸発し、物質を分取
ＨＰＬＣ(８０:２０→５０:５０)で精製する。２つの主
要成分を含有する画分をコンバインし、凍結乾燥して標
記化合物を異性体Ａ:Ｂ(１:３)の混合物で得る(７６m
g、１００％)。純度＞９８％。 [α]D＝−５.６°(c＝１.０、ＭeＯＨ) 元素分析(１.１０ＴＦＡ＋０.３０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５４.５１、Ｈ５.８４、Ｎ１１.１５、Ｆ８.
３２ 実測値: Ｃ５４.１９、Ｈ５.８４、Ｎ１１.０４、Ｆ８.
２９
【００４４】実施例３ [２Ｒ−[１(Ｓ＊),２α,４β]]−Ｎ−[４−[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[３−ヒドロキシ−２
−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソ
プロピル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミ
ド・トリフルオロアセテート(１:１)塩の製造:−実施例
１化合物(約２２０mg)を水(１５ml)に溶解し、ＹＭＣ
Ｓ−１０にてクロマトグラフィー[２０mm×５００mmＯ
ＤＳカラム、８０:２０→５０:５０勾配を使用]に付
す。凍結乾燥後、溶出液(異性体Ａ)の第１ピークは９５
mg。非ラセミ出発物質から製造したサンプルとの比較
で、立体配置(２Ｒ,４Ｒ)をつきとめた。 [α]D＝＋１１.０°(c＝１.００、ＭeＯＨ） 元素分析（１.１６Ｈ2Ｏ＋１.０７ＴＦＡとして) 計算値：Ｃ４８.２５、Ｈ５.８８、Ｎ１２.４４、Ｆ９.
０３、Ｓ４.７５ 実測値: Ｃ４８.２５、Ｈ５.６１、Ｎ１２.２５、Ｆ９.
２５、Ｓ５.１９
【００４５】実施例４ [２Ｓ−[１(Ｒ＊),２α,４β]]−Ｎ−[４−[(アミノイ
ミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[３−ヒドロキシ−２
−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソ
プロピル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミ
ド・トリフルオロアセテート(１:１)塩の製造:−実施例
１化合物(約２２０mg)を水(１５ml)に溶解し、ＹＭＣ
Ｓ−１０にてクロマトグラフィー[２０mm×５００mmＯ
ＤＳカラム、アセトニトリル／水＝８０:２０→５０:５
０勾配を使用]に付す。凍結乾燥後、溶出液(異性体Ｂ)
の第２ピークは１０３mg。２つの異性体の比較で、立体
配置(２Ｓ,４Ｓ)をつきとめた。 [α]D＝−２９.０°(c＝１.００、ＭeＯＨ) 元素分析(１.３９Ｈ2Ｏ＋１.１７ＴＦＡとして) 計算値: Ｃ４７.５２、Ｈ５.８３、Ｎ１２.１６、Ｆ９.
６５、Ｓ４.６４ 実測値: Ｃ４７.５２、Ｈ５.４９、
Ｎ１１.９６、Ｆ９.６０、Ｓ５.２５ 高分割ＭＳによ
り、(Ｍ＋Ｈ)+＝５３３.２５４６(Ｃ25Ｈ37Ｏ5Ｎ6Ｓ)
【００４６】実施例５ (２Ｓ−トランス)−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)ア
ミノ]ブチル]−４−メチル−１−[[[(１,２,３,４−テ
トラヒドロ−３−メチル−８−キノリニル)スルホニル]
アミノ]アセチル]−２−ピペリジンカルボキサミド・ト
リフルオロアセテート塩の製造:− Ａ.(２Ｓ−トランス)−４−メチル−２−ピペリジンカ
ルボン酸エチルエステル 乾燥ＥtＯＨ(６５ml)および塩化アセチル(６.５２ml、
０℃で滴下)の溶液に、(２Ｓ,４Ｓ)−４−メチルピペコ
リン酸(２.８g、１９.６ミリモル)を室温で加える。反
応液を室温で１６時間撹拌し、次いで減圧濃縮して標記
Ａ化合物を得る(3.０１g、９０％)。
【００４７】Ｂ.(２Ｓ−トランス)−１−[[[(１,１−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]アセチル]−４−メ
チル−２−ピペリジンカルボン酸エチルエステル ７mlのＤＭＦ中のＬ−ＢＯＣ−グリシン(０.４g、２.２
５ミリモル)およびＨＯＢＴ(０.３１g、２.２５ミリモ
ル)の溶液に、ＷＳＣ(０.４４g、２.２５ミリモル)およ
び上記Ａエチルエステル(０.３５g、２.０４ミリモル)
を加えた後、ＮＭＭ(２４０μl、２.２５ミリモル)を加
えて、溶液のpＨを８に調整する。反応液を室温で１６
時間撹拌し、飽和ＮaＨＣＯ3溶液、飽和ＫＨＳＯ4溶
液、塩水で洗ってワークアップし、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥
し、蒸発して標記Ｂ化合物を得る(０.６０g、８９％)。 (Ｍ＋Ｈ)+＝３２９
【００４８】Ｃ.(２Ｓ−トランス)−１−[[[(１,１−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]アセチル]−４−メ
チル−２−ピペリジンカルボン酸 ６.５mlのＥtＯＨ中の上記Ｂ化合物(５６０mg、１.７１
ミリモル)の溶液に、１Ｎ−ＮaＯＨ(６.５ml)を０℃で
加える。反応液を室温で１６時間撹拌し、減圧濃縮す
る。反応液を１Ｎ−ＨＣlでpＨ２に酸性化し、ＥtＯＡc
で抽出する。次いでＥtＯＡc抽出物を飽和ＫＨＳＯ4溶
液、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮して標記
Ｃ化合物を得る(５１２mg、定量)。 (Ｍ＋Ｈ)+＝３０１
【００４９】Ｄ.(４−アミノブチル)カルバミン酸フェ
ニルメチルエステル １００mlのＤＭＦ／Ｈ2Ｏ(１:１)中の１,４−ジアミノ
ペンタン(２５g、１５５ミリモル)の溶液に、５Ｎ−Ｎa
ＯＨを加えてpＨを９に調整する。ＣＢＺ−Ｃl(３.７m
l、２６ミリモル)を一度に加え、室温で１６時間撹拌す
る。反応液をpＨ１.２５に酸性化し、ジエチルエーテル
で洗う。次いで反応液のpＨを９.５に調整し、ＥtＯＡc
で抽出する。有機層をＨ2Ｏ、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上
で乾燥し、蒸発して標記Ｄ化合物を得る(１.５７g、３
０％)。
【００５０】Ｅ.(２Ｓ−トランス)−１−[[[(１,１−ジ
メチルエトキシ)カルボニル]アミノ]アセチル]−４−メ
チル−Ｎ−[４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミ
ノ]ブチル]−２−ピペリジンカルボキサミド １０mlのＤＭＦ中の上記Ｃ化合物(５１６mg、１.７２ミ
リモル)およびＨＯＢＴ(２５６mg、１.８９ミリモル)の
溶液に、ＷＳＣ(３６３mg、１.８９ミリモル)および上
記ＤのＣＢＺアミン(３８１mg、１.７２ミリモル)を加
えた後、ＮＭＭ(１９８μl、１.８９ミリモル)を加えて
溶液のpＨを８に調整する。反応液を室温で１６時間撹
拌する。反応液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＥtＯＡc
で抽出してワークアップする。ＥtＯＡc層を飽和ＫＨＳ
Ｏ4溶液、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥し、減圧濃縮
して標記Ｅ化合物を得る(９００mg、定量)。
【００５１】Ｆ.(２Ｓ−トランス)−１−(アミノアセチ
ル)−４−メチル−Ｎ−[４−[[(フェニルメトキシ)カル
ボニル]アミノ]ブチル]−２−ピペリジンカルボキサミ
ド塩酸塩 ５mlのＭeＯＨ中の上記Ｅ化合物(０.７６g、１.５１ミ
リモル)の溶液に、４.５mlの４Ｎ−ＨＣl／ジオキサン
を０℃で加える。室温で２時間後、Ｅt2Ｏを加えて反応
液をワークアップし、標記Ｆ化合物を析出せしめる(０.
７０g、定量)。
【００５２】Ｇ.(２Ｓ−トランス)−４−メチル−１−
[[[(３−メチル−８−キノリニル)スルホニル]アミノ]
アセチル]−Ｎ−[４−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]アミノ]ブチル]−２−ピペリジンカルボキサミド １１mlのＣＨＣl3中の上記Ｆ化合物(５００mg、１.１３
ミリモル)の溶液に、Ｅt3Ｎ(４７５ml、３.３９ミリモ
ル)を０℃にて加える。５分後、６−メチル−８−キノ
リンスルホニルクロリド(２７３mg、１.１３ミリモル)
を加える。反応液を０℃でさらに５分間撹拌し、次いで
室温で３時間撹拌する。反応液を飽和ＮaＨＣＯ3溶液、
飽和ＫＨＳＯ4溶液、塩水で洗い、Ｎa2ＳＯ4上で乾燥
し、蒸発して粗生成物を得、シリカゲルにて溶離剤とし
てＣＨ2Ｃl2／ＭeＯＨを用い、精製して標記Ｇ化合物を
得る(１５０mg、２２％)。
【００５３】Ｈ.(２Ｓ−トランス)−Ｎ−(４−アミノブ
チル)−４−メチル−１−[[[(１,２,３,４−テトラヒド
ロ−３−メチル−８−キノリニル)スルホニル]アミノ]
アセチル]−２−ピペリジンカルボキサミド塩酸塩 ５mlのＥtＯＨ中の上記Ｇ化合物(１４０mg、０.２３ミ
リモル)および２３０μlの１Ｎ−ＨＣlの溶液を、１気
圧にて１０％Ｐd／Ｃ(４０mg)上で水素添加する。１６
時間後、懸濁液をセライト(Ｃelite)で濾過し、減圧濃
縮して標記Ｈ遊離アミンを得る(１３０mg、定量)。
【００５４】Ｉ.(２Ｓ−トランス)−Ｎ−[４−[(アミノ
イミノメチル)アミノ]ブチル]−４−メチル−１−
[[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−３−メチル−８−キ
ノリニル)スルホニル]アミノ]アセチル]−２−ピペリジ
ンカルボキサミド ０.８mlのＥtＯＨ中の上記Ｈ化合物(８０mg、０.１４５
ミリモル)の溶液に、Ｅt3Ｎ(６０ml、０.４３ミリモ
ル)、次いでアミジンスルホン酸(２７mg、０.２２ミリ
モル)を加える。室温で１６時間後、反応液を減圧濃縮
し、５０分にわたりＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ(８０:２０〜５
０:５０)勾配を用いる分取ＨＰＬＣに付して、標記化合
物(４０mg、５０％)を得る。 (Ｍ＋Ｈ)+＝５２２ 元素分析(Ｃ24Ｈ39Ｎ7Ｏ4Ｓ・１.２ＴＦＡ・１.１Ｈ2Ｏ
として) 計算値: Ｃ４３.５４、Ｈ６.０４、Ｎ１３.４６、Ｆ９.
３９ 実測値: Ｃ４３.８７、Ｈ５.７２、Ｎ１３.０９、Ｆ９.
３３ [α]D＝−６.７°(c＝０.５１、メタノール)
【００５５】実施例６ トランス−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブ
チル]−４−(メチルチオ)−１−[[(２−ナフタレニルス
ルホニル)アミノ]アセチル]−Ｌ−プロリンアミド・ト
リフルオロアセテート塩の製造:− Ａ.シス−４−ヒドロキシ−１−[(フェニルメトキシ)カ
ルボニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル Ｎ−ＣＢＺ−Ｌ−ケトプロリンをメタノール(１５０ml)
に溶解し、０〜５℃に冷却し、水(１０ml)中のＮaＢＨ4
(２.８７５g)の溶液で滴下処理する。混合物を０〜５℃
で１９時間保持する。メタノールを減圧除去し、残渣を
７５mlの３Ｎ−ＮaＯＨで処理し、室温で４０分間撹拌
する。氷浴で冷却後、混合物を濃ＨＣlで酸性化する。
生成物を酢酸エチル(５０ml×３)に抽出する。コンバイ
ンした抽出物を塩水(４０ml×２)で洗い、乾燥(ＭgＳＯ
4)し、溶媒を減圧除去してシス−ヒドロキシ酸を得る。
これをメタノール(７５ml)に溶解し、塩化アセチル(７.
５ml)で処理し、次いで室温で一夜撹拌して、メチルエ
ステルに変換する。溶媒を除去する。残渣を酢酸エチル
(７５ml)に溶解し、重炭酸ナトリウム溶液(２５ml×２)
で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を減圧除去して、標記
Ａ化合物を粘稠油状物で得る。(４.３１５g、８１％)。
【００５６】Ｂ.シス−４−[[(４−メチルフェニル)ス
ルホニル]オキシ]−１−[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル 上記Ａアルコール(４.３１５g、１６.８４ミリモル)を
乾燥ピリジン(２３ml)に溶解し、氷浴で冷却し、塩化ト
シル(６.８g)で処理する。混合物を室温までゆっくりと
加温せしめ、６０時間撹拌放置する。冷却後、冷２Ｎ−
ＨＣlを加え、混合物を０〜５℃で４時間放置する。固
体を濾取し、ジクロロメタンに溶解する。この溶液を１
Ｎ−ＨＣl溶液および塩水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、
溶媒を減圧除去して、標記Ｂ化合物を結晶物質で得る。
【００５７】Ｃ.４−(メチルチオ)−１−[(フェニルメ
トキシ)カルボニル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル 上記Ｂトシレート(２.０９g、４.８ミリモル)をアルゴ
ン雰囲気下、無水エタノール(２０ml)およびアセトン
(２０ml)に溶解し、ナトリウム・チオメトキシド(１.３
９g、１９.９ミリモル)で処理する。混合物を１時間加
熱還流し、冷却し、溶媒のほとんどを減圧除去する。残
渣を１Ｎ−ＨＣlと酢酸エチル間に分配する。酢酸エチ
ル層を水洗し、乾燥(ＭgＳＯ4)し、溶媒を減圧除去す
る。ＮＭＲおよびＴＬＣにより、物質は主に遊離酸であ
ることが認められる。これをメタノール(２０ml)に溶解
し、塩化アセチル(２ml)を加え、次いで室温で２時間撹
拌して、メチルエステルに変換する。溶媒の除去後、生
成物をシリカゲルにて、酢酸エチル／ヘキサン(１:２)
で溶離するクロマトグラフィーで精製して、標記Ｃチオ
メチル化合物を得る(１.３６４g、９９％)。
【００５８】Ｄ.４−(メチルチオ)−Ｌ−プロリン・メ
チルエステル臭酸塩 上記Ｃ化合物(９４５mg、３.３ミリモル)を３０％ＨＢr
／ＨＯＡc(８ml)で１時間処理し、次いで減圧濃縮す
る。残渣をエーテルと共にトリチュレートして固体を
得、これを濾取し、さらにエーテルで洗って、標記Ｄ脱
保護アミンを得る(７４９mg、８９％)。
【００５９】Ｅ.トランス−１−[[[(１,１−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]アミノ]アセチル]−４−(メチルチ
オ)−Ｌ−プロリン・メチルエステル および Ｆ.シス−１−[Ｎ−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボ
ニル]グリシル]−４−(メチルチオ)−Ｌ−プロリン・メ
チルエステル 上記ＤのＬ−プロリン誘導体(１.０１２g、３.９５ミリ
モル)およびＢＯＣ−グリシン(９００mg、５.１ミリモ
ル)をＲＴにてＤＭＦ(２０ml)に溶解する。ＨＯＢＴ(６
８８mg、５.１ミリモル)、ＷＳＣ(９７４mg、５.１ミリ
モル)およびＮＭＭ(１.０ml、９.１ミリモル)を加え
る。反応液を１６時間撹拌し、酢酸エチル(５０ml)と１
０％ＫＨＳＯ4(１００ml)間に分配する。水性層を酢酸
エチル(５０ml×２)で抽出し、有機層をコンバインす
る。コンバインした有機層を飽和ＮaＨＣＯ3、飽和Ｎa
Ｃlで洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧濃縮し
て油状物を得る。ＴＬＣにより、これは２つの主要生成
物であることが認められる。粗物質をシリカゲルにてク
ロマトグラフィーで精製する。すなわち、酢酸エチル／
ヘキサン(１:２、次いで１:１)で溶離して、主要生成物
(試験的にトランス配置の標記Ｅ化合物、６０３mg、４
６％)および少量生成物(試験的にシス配置の標記Ｆ化合
物、２０４mg、１６％)並びに幾つかの混合画分(４３８
mg、３３％)を得る。
【００６０】Ｇ.トランス−４−(メチルチオ)−１−
[[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]アセチル]−Ｌ
−プロリン・メチルエステル 上記ＥのＢＯＣ誘導体(６００mg、１.８ミリモル)をト
リフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(１５ml)に溶解し、ＲＴで１時
間撹拌する。減圧下で蒸留およびトルエンと共蒸発を行
って、ＴＦＡを除去する。粗ＴＦＡ塩をジクロロメタン
(２０ml)に溶解し、氷浴で冷却し、２−ナフチルスルホ
ニルクロリド(アルドリッチ、４５０mg、２.０ミリモ
ル)を加えた後、トリエチルアミン(１.５ml)を加える。
溶液をＲＴに加温し、１.５時間撹拌した後、ジクロロ
メタン(７５ml)で希釈する。この溶液を硫酸水素カリウ
ム溶液(４０ml×２)および飽和ＮaＨＣＯ3(４０ml×２)
で洗い、硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発して粗標記
Ｇ化合物を得る。粗生成物をシリカゲルにて、５０％Ｅ
tＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て、標記Ｇスルホンアミドを泡状物で得る(７００mg、
２工程の全収率９２％)。
【００６１】Ｈ.トランス−４−(メチルチオ)−１−
[[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]アセチル]−Ｌ
−プロリン メタノール(２０ml)中の上記Ｇメチルエステル(７００m
g、１.６５ミリモル)の溶液を、１Ｎ−ＮaＯＨ溶液(８m
l)で処理し、室温で３時間撹拌する。１Ｎ−ＨＣl溶液
で酸性化した後、生成物をジクロロメタン(５０ml×２)
に抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧除
去して、標記Ｈ化合物を白色泡状物で得る(６８７mg、
１００％)。
【００６２】Ｉ.トランス−４−(メチルチオ)−１−
[[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]アセチル]−Ｎ
−[４−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]アミノ]ブチ
ル]−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＦ(２５ml)中のモノ−ＣＢＺブチルジアミン(４８
４mg、２.１８ミリモル)および上記Ｈ酸(６８７mg、１.
６５ミリモル)の溶液に、ＨＯＢＴ(２３０mg、１.７ミ
リモル)、ＷＳＣ(３２５mg、１.７ミリモル)、およびＮ
ＭＭ(３７３μl、3.４ミリモル)を加える。反応液をＲＴ
で２０時間撹拌し、酢酸エチル(５０ml)とＫＨＳＯ4溶
液(５０ml)間に分配し、酢酸エチル(５０ml×２)で逆抽
出し、コンバインした有機層を飽和ＮaＨＣＯ3および塩
水で洗い、乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、濃縮する。粗生
成物をシリカゲルにて、５０〜６７％ＥtＯＡc／ヘキサ
ン、次いでＥtＯＡcで溶離するクロマトグラフィーに付
して、標記Ｉ化合物を得る(５７７mg、５８％)。
【００６３】Ｊ.トランス−Ｎ−(４−アミノブチル)−
４−(メチルチオ)−１−[[(２−ナフタレニルスルホニ
ル)アミノ]アセチル]−Ｌ−プロリンアミド臭酸塩 上記Ｉ化合物(５７７mg、０.９６ミリモル)を３０％Ｈ
Ｂr／ＨＯＡc(１０ml)で１.５時間処理して、ＣＢＺ基
を脱離し、次いで減圧濃縮する。残渣をエーテルと共に
トリチュレートして、固体を得、これを濾取し、さらに
エーテルで洗って、標記Ｊ脱保護アミンを得る(１００
％)。
【００６４】Ｋ.トランス−Ｎ−[４−[(アミノイミノメ
チル)アミノ]ブチル]−４−(メチルチオ)−１−[[(２−
ナフタレニルスルホニル)アミノ]アセチル]−Ｌ−プロ
リンアミド・トリフルオロアセテート塩 上記Ｊ化合物(０.９６ミリモル)をエタノール(２０ml)
に溶解し、これにアミジンスルホン酸(１７３mg、１.４
ミリモル)およびトリエチルアミン(３７５μl、２.７ミ
リモル)を加える。４時間後、混合物をセライドパッド
で濾過し、エタノールで洗い、濾液を濃縮乾固する。粗
物質を分取ＨＰＬＣ[ＹＭＣ Ｓ−１０ＯＤＳ, ５０×
５００mmカラム、０.１％のＴＦＡを含有する、５４％
メタノール／水で溶離]で精製する。純粋な標記化合物
を含有する画分をコンバインし、凍結乾燥して白色固体
を得る(２７９mg、４４％)、純度＞９８％。 [α]D＝−１２.７°(c＝０.７、ＭeＯＨ) 元素分析(１.１０ ＴＦＡ＋０.９０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ４５.７０、Ｈ５.３１、Ｎ１２.６９、Ｆ９.
６８、Ｓ９.４７ 実測値: Ｃ４５.６５、Ｈ５.０９、Ｎ１２.５１、Ｆ９.
７４、Ｓ９.３７
【００６５】実施例７ Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−
[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｄ−フェニルア
ラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセテー
ト塩・半水和物の製造:− Ａ.Ｎ−[４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]ブチル]−Ｌ−プロリンアミド塩酸塩 Ａ(１).(４−アミノブチル)カルバミン酸１,１−ジメチ
ルエチルエステル アルゴン下室温にて１９５mlのジオキサン中の１,４−
ジアミノブタン(５０g、５６７ミリモル)の撹拌溶液
に、１９５mlのジオキサン中のジ−t−ブチルジカーボ
ネート(１５.７g、７１.９ミリモル)の溶液を３.５時間
にわたり滴下する。滴下中に幾つかの白色沈澱が生じ
る。混合物を室温で２２時間撹拌し、減圧濃縮する。残
渣を３２０mlの水で希釈し、沈澱物を濾去する。水性濾
液を塩化メチレン(３００ml×３)で抽出する。コンバイ
ンした塩化メチレン抽出物を水(２００ml×２)および塩
水(２００ml×１)で洗う。有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、
濾過し、減圧濃縮して９.７９g(７２％)の標記Ａ(１)モ
ノ−ＢＯＣ・アミンを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、１０％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2中の
２％ＮＨ4ＯＨ), Ｒf＝０.３０、ニンヒドリン
【００６６】Ａ(２).Ｎ−[４−[[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]アミノ]ブチル]−１−[(フェニルメト
キシ)カルボニル]−Ｌ−プロリンアミド ２５０mlのＤＭＦ中のＮ−ＣＢＺ−Ｌ−プロリン(１２.
７g、５０.９ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール・モノ水和物(６.４９g、５０.９ミリモル)およ
び上記Ａ(１)のＢＯＣ・アミン(９.５７g、５０.９ミリ
モル)の撹拌溶液に、４−メチルモルホリン(１１.２m
l、１０２ミリモル)とエチル・３−(３−ジメチルアミ
ノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(９.７６g、５０.９
ミリモル)を順次加える。反応溶液を室温で２２時間撹
拌し、ポンプ減圧下５０℃で濃縮する。残渣を６００ml
のＥtＯＡcで希釈し、１Ｎ−ＨＣl溶液(２５０ml×
２)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(２５０ml×２)および塩水(２
５０ml×１)で洗う。ＥtＯＡc層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、
濾過し、減圧濃縮して２０.７g(９７％)の標記Ａ(２)Ｃ
ＢＺ・アミンを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2), Ｒf
＝０.４４、ＵＶ、Ｃe(ＳＯ4)2
【００６７】Ａ(３).Ｎ−[４−[[(１,１−ジメチルエト
キシ)カルボニル]アミノ]ブチル]−Ｌ−プロリンアミド
塩酸塩 アルゴン下２５０mlのメタノール中の上記Ａ(２)ＣＢＺ
・アミン(２０.２g、４８.２ミリモル)の撹拌溶液に、
２０％Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(４.０４g、上記Ａ(２)化合物の
重量の２０％)を加える。真空充填の数サイクルで雰囲
気を水素で置換する。反応混合物を室温で２１時間撹拌
する。４μＭのポリカーボネートフィルムで触媒を濾去
し、メタノール(５０ml×３)でリンスする。濾液を減圧
濃縮する。油状残渣を２００mlのエーテルに溶解し、１
Ｎ−ＨＣlエーテル溶液(５３.０ml、５３.０ミリモル)
で処理する。溶液を減圧濃縮する。残渣を２００mlのト
ルエンおよび３０mlのメタノールと混合し、減圧濃縮し
て定量収量(１５.５g)の標記Ａ(３)アミン塩酸塩を油状
物で得る。
【００６８】Ｂ.Ｎ−[４−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−[(フェニル
メトキシ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−
プロリンアミド アルゴン下室温で６.５mlのＤＭＦ中のＮ−α−ＣＢＺ
−Ｄ−フェニルアラニン(０.５６g、１.９ミリモル)の
撹拌溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(０.２
９g、１.９ミリモル)およびエチル・３−(３−ジメチル
アミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(０.３６g、１.
９ミリモル)で処理する。２０分後、上記Ａ化合物(０.
５０g、１.６ミリモル)を加え、１６時間撹拌を行う。
７５mlの０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4溶液を加えて、反応を抑
える。懸濁液をＥtＯＡc(４０ml×２)で洗い、コバイン
したＥtＯＡc層を０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4溶液(４０ml×
２)、飽和ＫＨＣＯ3水溶液(４０ml×２)、塩水で洗い、
乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮して１.０７gの白色タフィー
(taffy)を得、これはＴＬＣ分析により、未反応のＮ−
α−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニンを含有していると思
われる。この粗生成物を再度６０mlのＥtＯＡcに溶解
し、飽和ＫＨＣＯ3水溶液(４０ml×３)、塩水で洗い、
乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濃縮し、エーテルおよびヘキサン
と数回共蒸発し、５０mlのヘキサンと共にトリチュレー
トして、標記Ｂ化合物(０.７８g、８８％)を白色固体で
得る。
【００６９】Ｃ.Ｎ−[４−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]ブチル]−１−Ｄ−フェニルアラ
ニル−Ｌ−プロリンアミド ５.０mlのメタノール中の０.１２gのＰd(ＯＨ)2／炭素
を含む上記Ｂ化合物(０.５８g、１.０ミリモル)の溶液
を、１気圧で３.７５時間水素添加する。多孔質膜[ウオ
ットマン(Ｗhatman)、０.２μのナイロン・オートビア
ル(Ｎylon Ａutovial)]で触媒を濾去し、濾液を濃縮し
て標記Ｃ化合物(０.３９g、８８％)を白色吸湿性固体で
得る。
【００７０】Ｄ.Ｎ−[４−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタ
レニルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロ
リンアミド ７.０mlのＣＨ2Ｃl2中の上記Ｃ化合物(０.３９g、０.９
０ミリモル)および２−ナフタレンスルホニルクロリド
(０.２１g、０.９５ミリモル)の撹拌０℃溶液に、トリ
エチルアミン(０.２５ml、１.８ミリモル)を滴下する。
反応を室温で４５分間行う。ジクロロメタンを減圧除去
し、残渣をＥtＯＡc(５０ml)と０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水
溶液(１５ml)間に分配し、ＥtＯＡc層を０.２５Ｍ−Ｋ
ＨＳＯ4溶液(１５ml×３)、塩水で洗い、乾燥(Ｎa2ＳＯ
4)し、濃縮して０.６１gの無色ガラス状物で得る。５０
mlのヘキサンとのトリチュレートを行い、標記Ｄ化合物
(０.５２g、９３％)を白色固体で得る。
【００７１】Ｅ.Ｎ−(４−アミノブチル)−１−[Ｎ−
(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
ル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセテート塩 氷冷した上記Ｄ化合物(０.４８g、０.７７ミリモル)
に、トリフルオロ酢酸(５.０ml)を加える。反応溶液を
室温で４５分間撹拌する。トリフルオロ酢酸を減圧除去
し、エーテルおよびヘキサンと数回共蒸発して、標記Ｅ
化合物を白色固体で得る(０.５１g、約１００％)。
【００７２】Ｆ.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリ
フルオロアセテート塩・半水和物 ６.０mlの無水エタノール中の上記Ｅ化合物(０.４９g、
０.７７ミリモル)の溶液を、アミジンスルホン酸(０.１
４g、１.２ミリモル)、次いでトリエチルアミン(３.２m
l、２.３ミリモル)で処理する。反応時間数分以内で、
沈澱が生じる。反応時間５時間後、反応混合物のＴＬＣ
分析(シリカ、n−ＢuＯＨ／ＨＯＡc／Ｈ2Ｏ＝３:１:１)
により、未反応の少量の上記Ｅ化合物の存在が認められ
る。さらにアミジンスルホン酸(０.０５g)およびトリエ
チルアミン(０.５３ml)を加え、反応を１６時間続け
る。上述のＴＬＣ分析により、上記Ｅ化合物の完全消費
が認められる。反応混合物を濃縮し、２５mlのＣＨ3Ｏ
Ｈに溶解し、多孔質膜[ゲルマン・アクロディスク(Ｇel
man Ａcrodisc)ＣＲ ＰＥＴＥ、０.４５μ]で濾過す
る。濾過した溶液の分取ＨＰＬＣ(２５％Ｂ〜１００％
Ｂ、３０分勾配)、次いでプールした画分の凍結乾燥に
より、標記化合物を無色固体で得る(２５８mg、４８
％)。m.p.１００〜１２０℃(泡立ち)。 [α]D＝＋１９.４°(c＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) ＴＬＣ(シリカ、n−ＢuＯＨ／ＨＯＡc／Ｈ2Ｏ＝３:１:
１), Ｒf＝０.７０ 元素分析(Ｃ31Ｈ37Ｎ6Ｏ6Ｆ3Ｓ・１.１Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・
０.５０Ｈ2Ｏとして) 計算値: Ｃ５３.６０、Ｈ５.４９、Ｎ１２.０２、Ｆ８.
９７、Ｓ４.５９ 実測値: Ｃ５３.６１、Ｈ５.５０、Ｎ１１.８１、Ｆ９.
０３、Ｓ４.３６
【００７３】実施例８ Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−
[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｄ−グルタミニ
ル]−Ｌ−プロリンアミドの製造:− Ａ.Ｎ−[４−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−Ｄ−グルタミニル]−Ｌ−プロリンアミド １５mlのＤＭＦ中の実施例７／Ａのアミン塩酸塩(０.５
６g、１.７４ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾール・モノ水和物(０.２９g、１.７４ミリモル)およ
びＮ−ＣＢＺ−Ｄ−グルタミン(０.４９g、１.７４ミリ
モル)の撹拌溶液に、４−メチルモルホリン(０.５７m
l、５.２３ミリモル)、次いでエチル・３−(３−ジメチ
ルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(０.３３g、
１.７４ミリモル)を加える。溶液を室温で１９時間撹拌
し、ポンプ減圧下４５℃で濃縮する。油状残渣を１６０
mlのＥtＯＡcで希釈し、１Ｎ−ＨＣl溶液(６０ml×
２)、飽和ＮａＨＣＯ3(６０ml×２)溶液および塩水(６
０ml×１)で洗う。ＥtＯＡc層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾
過し、減圧濃縮して０.７５g(７７％)の標記ＡのＣＢＺ
・アミンを得る。 ＴＬＣ(シリカゲル、６％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2), Ｒf
＝０.２２、Ｃe(ＳＯ4)2
【００７４】Ｂ.Ｎ−[４−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタ
レニルスルホニル)−Ｄ−グルタミニル]−Ｌ−プロリン
アミド アルゴン下１２mlのメタノール中の上記ＡのＣＢＺ・ア
ミン(０.７３g、１.３３ミリモル)の撹拌溶液に、Ｐd
(ＯＨ)2／Ｃ(１４６mg、上記Ａ化合物の重量の２０％)
を加える。真空充填の数サイクルで、雰囲気を水素で置
換する。反応溶液を室温で２２時間撹拌し、４μＭのポ
リカーボネートフィルムで触媒を濾去する。固体をメタ
ノール(２０ml×２)でリンスする。濾液を減圧濃縮し
て、０.５４gの中間体アミンを得る。アルゴン下０℃に
て１０mlの乾燥塩化メチレン中の、上記中間体アミン
(０.４４g、１.０７ミリモル)および２−ナフタレンス
ルホニルクロリド(０.２７g、１.１８ミリモル)の撹拌
溶液に、Ｅt3Ｎ(０.３３ml、２.３４ミリモル)を加え
る。反応溶液を室温で２時間撹拌し、１８０mlのＥtＯ
Ａcで希釈する。この溶液を１Ｎ−ＨＣl溶液(６０ml×
２)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(６０ml×１)および塩水(６０
ml×１)で洗う。有機層を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、
減圧濃縮する。３０gのメルクシリカゲル６０にて、溶
離剤として２４０mlの４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2および
４８０mlの６％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2を用いるフラッシ
ュクロマトグラフィーで精製を行い、純粋な標記Ｂスル
ホンアミドを得る(３１０mg、４８％)。 ＴＬＣ(シリカゲル、４％ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2), Ｒf
＝０.２０、ＵＶ、Ｉ2
【００７５】Ｃ.Ｎ−[４−(アミノイミノメチル)アミ
ノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)
−Ｄ−グルタミニル]−Ｌ−プロリンアミド ５mlの乾燥塩化メチレン中の上記Ｂスルホンアミド(３
１０mg、０.５１ミリモル)の撹拌溶液に、０℃の４Ｎ−
ＨＣl／ジオキサン(６.００ml、２４.０ミリモル)を加
える。溶液を室温で２時間撹拌し、１２０mlのエーテル
で希釈する。固体を濾別し、エーテル(３０ml×２)でリ
ンスする。固体を６０mlのメタノールに溶解し、減圧濃
縮して中間体アミン塩酸塩を得る。アルゴン下５mlの無
水ＥtＯＨ中の、上記中間体アミン塩酸塩およびＥt3Ｎ
(０.３９ml、２.３１ミリモル)の撹拌混合物に、アミノ
イミノメタンスルホン酸(２０４mg、１.６４ミリモル)
を加える。混合物を室温で５時間撹拌し、減圧濃縮す
る。反応混合物を、０.２％Ｈ3ＰＯ4含有の３７％組成
の水／メタノール(９０:１０および１０:９０)で溶離す
る分取ＨＰＬＣで精製する。画分を減圧濃縮し、凍結乾
燥して２６０mg(９３％)の標記化合物を得る。m.p.７２
〜７４℃。 [α]D＝＋５.８０°(c＝０.６９、メタノール) 元素分析(Ｃ25Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓ・１.６０ＴＦＡ・１.０Ｈ2
Ｏとして) 計算値: Ｃ４５.４０、Ｈ５.２１、Ｎ１３.１４、Ｓ４.
３０、Ｆ１２.２２ 実測値: Ｃ４５.４５、Ｈ４.９８、Ｎ１２.９５、Ｓ４.
３２、Ｆ１１.９０
【００７６】前述の詳細な説明および実施例１〜８の操
作に従って、以下に示す追加の実施例化合物を製造しう
る。なお、化合物の融点(℃)、旋光性および／または元
素分析を併記する。 ９.[２Ｒ−[１(Ｓ＊),２α,４β]]−Ｎ−[３−[(アミノ
イミノメチル)アミノ]プロピル]−１−[４−ヒドロキシ−３
−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１,２−ジ
オキソブチル]−２−ピペリジンカルボキサミド・トリ
フルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝＋１１.０°(Ｃ＝１.０９、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.１ＴＦＡ・１.３４Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.１０、Ｈ５.７０、Ｎ１２.５８、Ｓ４.
８０、Ｆ９.３８ 実測値:Ｃ４７.３９、Ｈ５.４１、Ｎ１２.２９、Ｓ５.
２１、Ｆ９.５６ １０.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｌ−セリ
ル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−７０.２°(Ｃ＝０.５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ32Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.１５ＴＦＡ・０.５Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.１３、Ｈ５.３４、Ｎ１３.０３、Ｓ４.
９７、Ｆ１０.１７ 実測値:Ｃ４６.８３、Ｈ５.２８、Ｎ１２.８４、Ｓ５.
１４、Ｆ１０.４３ １１.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｌ−セリ
ル]−Ｄ−プロリンアミド・トリフルオロアセテート
(１:１)塩 [α]D＝−１４.８°(Ｃ＝０.５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ32Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.１５ＴＦＡ・１.６Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ４５.７３、Ｈ５.５１、Ｎ１２.６５、Ｓ４.
８２、Ｆ９.８６ 実測値:Ｃ４５.５８、Ｈ５.１９、Ｎ１２.４１、Ｓ５.
１４、Ｆ１０.０１
【００７７】１２.(２Ｒ−トランス)−Ｎ−[４−[(アミ
ノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−メチル−１−
[[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]アセチル]−２
−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロアセテート
塩・水和物 [α]D＝＋３３.０°(Ｃ＝１.０８、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓ・１.３５ＴＦＡ・０.８５
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.７３、Ｈ５.５６、Ｎ１２.５１、Ｓ４.
７７、Ｆ１１.４５ 実測値:Ｃ４７.７３、Ｈ５.５１、Ｎ１２.１３、Ｓ４.
９５、Ｆ１１.４２ １３.[２Ｒ−[１(Ｓ＊),２α,４β]]−Ｎ−[４−[(アミ
ノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[３−ヒドロキシ
−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オ
キソプロピル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボキ
サミド・トリフルオロアセテート塩・水和物 [α]D＝＋１８.８°(Ｃ＝１.０６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ38Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.３６ＴＦＡ・１.００
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.９３、Ｈ５.７９、Ｎ１１.６８、Ｓ４.
４５、Ｆ１０.７７ 実測値:Ｃ４７.９２、Ｈ５.６６、Ｎ１１.５３、Ｓ４.
８９、Ｆ１０.７５ １４.[１(Ｓ)]−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]ブチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[３−ヒ
ドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]
−１−オキソプロピル]−３−イソキノリンカルボキサ
ミド(異性体Ａ)・トリフルオロアセテート塩・水和物 [α]D＝−３０.９°(Ｃ＝０.５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.２５ＴＦＡ・１.０Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ５０.３７、Ｈ５.１６、Ｎ１１.５６、Ｓ４.
４１、Ｆ９.８０ 実測値:Ｃ５０.３１、Ｈ５.０５、Ｎ１１.５８、Ｓ４.
４４、Ｆ９.６５
【００７８】１５.[１(Ｓ)]−Ｎ−[４−[(アミノイミノ
メチル)アミノ]ブチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−
２−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスルホ
ニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−３−イソキノリ
ンカルボキサミド(異性体Ｂ)・トリフルオロアセテート
塩・水和物 [α]D＝−２２.８°(Ｃ＝０.６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.２５ＴＦＡ・１.０Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ５０.１５、Ｈ５.１３、Ｎ１１.４７、Ｓ４.
３７、Ｆ１０.１１ 実測値:Ｃ５０.０４、Ｈ４.９５、Ｎ１１.３６、Ｓ４.
５１、Ｆ１０.１７ １６.(４Ｓ＊)−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]ブチル]−４−ヒドロキシ−１−[Ｎ−(２−ナフタレ
ニルスルホニル)−Ｌ−セリル]−Ｌ−プロリンアミド・
トリフルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝−２９.０°(Ｃ＝０.６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ32Ｎ6Ｏ6Ｓ・１.１５ＴＦＡ・１.０Ｈ2
Ｏとして） 計算値：Ｃ４５.２５、Ｈ５.３１、Ｎ１２.５１、Ｓ４.
７７、Ｆ９.７６ 実測値:Ｃ４５.２８、Ｈ４.９８、Ｎ１２.５２、Ｓ４.
８６、Ｆ９.８６ １７.(４Ｓ＊)−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]ブチル]−４−メトキシ−１−[Ｎ−(２−ナフタレニ
ルスルホニル)−Ｌ−セリル]−Ｌ−プロリンアミド・ト
リフルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝−２４.５°(Ｃ＝０.６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ6Ｓ・１.１ＴＦＡ・１.３Ｈ2Ｏ
として) 計算値:Ｃ４６.０４、Ｈ５.５６、Ｎ１２.３０、Ｓ４.
６９、Ｆ９.１７ 実測値:Ｃ４６.０４、Ｈ５.４８、Ｎ１２.１６、Ｓ４.
７８、Ｆ９.２２
【００７９】１８.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)ア
ミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニ
ル)−Ｌ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・ト
リフルオロアセテート(１:１)塩 m.p.１７２〜１７８℃(泡立ち) [α]D＝−２７.０°(Ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ37Ｎ6Ｏ6Ｆ3Ｓ・１.２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・
０.８０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５２.６８、Ｈ５.４６、Ｎ１１.７４、Ｆ９.
５５、Ｓ４.４８ 実測値:Ｃ５２.７１、Ｈ５.３５、Ｎ１１.５０、Ｆ９.
３３、Ｓ４.２６ １９.(２Ｓ−トランス)−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチ
ル)アミノ]ブチル]−４−メチル−１−[[(２−ナフタレ
ニルスルホニル)アミノ]アセチル]−２−ピペリジンカ
ルボキサミド [α]D＝−３６.４°(Ｃ＝０.９８、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ35Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.２５ＴＦＡ・１.２０
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.７４、Ｈ５.６９、Ｎ１２.６０、Ｆ１
０.６８、Ｓ４.８１ 実測値:Ｃ４７.７５、Ｈ５.５１、Ｎ１２.６２、Ｆ１
０.８６、Ｓ４.９５ ２０.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｌ−グル
タミニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセテ
ート(１:１)塩 [α]D＝−４８.１°(Ｃ＝０.６８、メタノール） 元素分析（Ｃ25Ｈ35Ｎ7Ｏ5Ｓ・１.２７ＴＦＡ・１.５７
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６.０２、Ｈ５.５３、Ｎ１３.６４、Ｓ４.
４６、Ｆ１０.０７ 実測値:Ｃ４６.０２、Ｈ５.１８、Ｎ１３.３３、Ｓ４.
８６、Ｆ１０.０６
【００８０】２１.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)ア
ミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニ
ル)−Ｌ−トレオニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフル
オロアセテート(１:１)塩 m.p.６８〜７８℃ [α]D＝−７２.６°(Ｃ＝０.６９、メタノール) 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.２５ＴＦＡ・１.２０
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６.６２、Ｈ５.５６、Ｎ１２.３１、Ｓ４.
７０、Ｆ１０.４３ 実測値:Ｃ４６.７５、Ｈ５.５０、Ｎ１２.０８、Ｓ４.
８２、Ｆ１０.４０ ２２.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｌ−アロ
トレオニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩 m.p.８５〜９６℃ [α]D＝−７０.８°(Ｃ＝０.７６、メタノール) 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.１６ＴＦＡ・０.９７
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.３０、Ｈ５.５９、Ｎ１２.５７、Ｓ４.
８０、Ｆ９.８９ 実測値:Ｃ４７.３０、Ｈ５.１６、Ｎ１２.３９、Ｓ５.
１９、Ｆ９.４８ ２３.(Ｓ)−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブ
チル]−４−(メチルチオ)−１−[Ｎ−(２−ナフタレニ
ルスルホニル)グリシル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフ
ルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝＋１３.４°(Ｃ＝０.６、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ32Ｎ6Ｏ5Ｓ2・１.１０ＴＦＡ・１.０Ｈ
2Ｏとして) 計算値:Ｃ４５.５８、Ｈ５.３３、Ｎ１２.６５、Ｓ９.
４４、Ｆ９.６６ 実測値:Ｃ４５.５２、Ｈ５.１１、Ｎ１２.４６、Ｓ９.
４９、Ｆ９.６５
【００８１】２４.(Ｒ)−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチ
ル)アミノ]ブチル]−４−(メチルチオ)−１−[Ｎ−(２
−ナフタレニルスルホニル)グリシル]−Ｌ−プロリンア
ミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩 [α]D＝−１２.７°(Ｃ＝０.７、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ23Ｈ32Ｎ6Ｏ4Ｓ2・１.１０ＴＦＡ・０.９Ｈ
2Ｏとして) 計算値:Ｃ４５.７０、Ｈ５.３１、Ｎ１２.６９、Ｓ９.
４７、Ｆ９.６８ 実測値:Ｃ４５.６５、Ｈ５.０９、Ｎ１２.５１、Ｓ９.
３７、Ｆ９.７４ ２５.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
−１−[[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]アセチ
ル]−２−ピペリジンカルボキサミド 高分割マススペクトル:(Ｍ＋Ｈ)+＝４８９.２２８７ ２６.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｄ−トリ
プトフィル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩 m.p.１００〜１６０℃(泡立ち／分解) [α]D＝＋４４.４°(Ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ37Ｎ7Ｏ4Ｓ・１.０６Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・１.
３５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５３.１２、Ｈ５.４９、Ｎ１３.０９、Ｆ８.
０７、Ｓ４.２８ 実測値:Ｃ５３.５１、Ｈ５.３５、Ｎ１２.７３、Ｆ８.
１０、Ｓ４.２８
【００８２】２７.(２Ｓ−トランス)−Ｎ−[４−[(アミ
ノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−メチル−１−
[[[(３−メチル−８−キノリニル)スルホニル]アミノ]
アセチル]−２−ピペリジンカルボキサミド・トリフル
オロアセテート塩 [α]D＝−２４.１°(Ｃ＝０.９９、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ35Ｎ7Ｏ4Ｓ・１.３７ＴＦＡ・１.００
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６.４２、Ｈ５.５９、Ｎ１４.１７、Ｆ１
１.２９、Ｓ４.６３ 実測値:Ｃ４６.５１、Ｈ５.３２、Ｎ１４.０６、Ｆ１
１.２８、Ｓ４.５５ ２８.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
−１−[[(８−キノリニルスルホニル)アミノ]アセチル]
−２−ピペリジンカルボキサミド・トリフルオロアセテ
ート塩 元素分析(Ｃ22Ｈ31Ｎ7Ｏ6Ｓ・２Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・２.２０
Ｈ2Ｏとして） 計算値：Ｃ４１.２１、Ｈ５.０４、Ｎ１２.８４、Ｆ１
４.９３、Ｓ４.２０ 実測値:Ｃ４１.３４、Ｈ４.６９、Ｎ１２.３９、Ｆ１
４.９１、Ｓ４.５５ ２９.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｄ−α−
グルタミル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩 [α]D＝ (Ｃ＝０.６０、メタノール) 元素分析(Ｃ25Ｈ34Ｎ6Ｏ6Ｓ・１.３５ＴＦＡ・１.１３
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４６.４２、Ｈ５.３１、Ｎ１２.１６、Ｓ４.
３５、Ｆ１０.４３ 実測値:Ｃ４６.４２、Ｈ５.３３、Ｎ１１.８４、Ｓ４.
６６、Ｆ１０.５０
【００８３】実施例２９ Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド・トリフルオロアセテート(１:１)塩
の製造:− Ａ.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−
１−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド・トリ
フルオロアセテート塩 Ａ(１).Ｎ−[４−(アミノブチル)]−１−[Ｎ−[(フェニ
ルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−
プロリンアミド・トリフルオロアセテート 実施例７／Ｂ化合物(０.７８g、１.３８ミリモル)をト
リフルオロ酢酸(３.２ml)に溶解する。３時間後溶媒を
蒸発し、次いでヘキサン／エーテルと５回共蒸発し、１
６時間減圧乾燥して無色タフィーを得、次工程に用い
る。
【００８４】Ａ(２).Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)
アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメトキシ)カルボ
ニル]−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロリンアミド・
トリフルオロアセテート 上記Ａ(１)化合物(０.８０g、１.３８ミリモル)を無水
エタノール(１０.９ml)に溶解し、アミジンスルホン酸
(０.２６g、１.５当量)、次いでトリエチルアミン(０.
５８ml、３当量)で処理する。２時間撹拌後、溶媒を蒸
発し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにて精製し、無色固体を
得る(４１４mg、４５％)。
【００８５】Ａ(３).Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)
アミノ]ブチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−プロ
リンアミド・トリフルオロアセテート塩 上記Ａ(２)化合物(０.２０g、０.３０ミリモル)をメタ
ノール(１.５ml)に溶解し、１気圧および室温にてＰd
(ＯＨ)2(４０mgの２０％触媒)を用い、３時間水素添加
する。触媒を濾去し、溶媒を除去して油状物を得る。油
状物をメタノールに溶解し、トリフルオロ酢酸(０.２m
l)で酸性化し、蒸発乾固し、次いで水に溶解し、凍結乾
燥して標記Ａ(３)化合物を得る(１５２mg)。 旋光性:[α]D＝−７５.８°(Ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ19Ｈ30Ｎ6Ｏ2・２.０７Ｃ2ＨＦ3Ｏ2・０.９
０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４４.３５、Ｈ５.４５、Ｎ１３.４１、Ｆ１
８.８２ 実測値:Ｃ４４.５２、Ｈ５.０１、Ｎ１３.２６、Ｆ１
８.５２
【００８６】Ｂ.Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミ
ノ]ブチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロア
セテート(１:１)塩 アルゴン下１５mlの乾燥ＣＨ2Ｃl2および１５mlの乾燥
ＴＨＦ中の上記Ａアミン(５５０mg、０.８０ミリモル)
の撹拌溶液に、トリエチルアミン(Ｅt3Ｎ)(０.４４ml、
３.２０ミリモル)とメタンスルホニルクロリド(６８.０
μl、０.８８ミリモル)を順次加える。この濁った混合
物を室温で３時間撹拌し、０.５０mlの水で希釈する。
混合物を室温で１０分間撹拌し、減圧濃縮する。残渣を
３０mlのメタノールで希釈し、減圧濃縮し、分取ＨＰＬ
Ｃで精製する。画分を減圧濃縮し、凍結乾燥して３００
mg(７５％)の標記化合物を得る。 旋光性:[α]D＝−６８.７°(Ｃ＝１.００、メタノール) 元素分析(％): 計算値:Ｃ４３.５９、Ｈ５.３１、Ｎ１３.０９、Ｓ４.
９９、Ｆ１４.６５ 実測値:Ｃ４３.５９、Ｈ５.３３、Ｎ１３.０８、Ｓ４.
８０、Ｆ１４.６９
【００８７】実施例３０ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
アラニル]−Ｌ−プロリンアミドの製造:− Ａ.４−(アミノメチル)−Ｎ,Ｎ'−ビス[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]−１−ピペリジンカルボキシイ
ミダミド ４０mlのトルエン中の４−アミノメチルピペリジン(０.
７２g、６.３１ミリモル)の撹拌溶液に、ベンズアルデ
ヒド(０.７８ml、６.９４ミリモル)を加える。反応溶液
を１８時間還流し、デイーン・スターク(Ｄean Ｓtar
k)トラップで脱水する。反応溶液を室温まで冷却し、こ
のとき、ビス−ＢＯＣアミジノピラゾール(１.９６g、
６.３１ミリモル)を加える。反応溶液を室温で４８時間
撹拌し、減圧濃縮する。油状残渣を１５mlの１Ｍ(当量)
−ＫＨＳＯ4溶液で希釈し、室温で５時間撹拌する。こ
の水溶液をエーテル(２０ml×２)で洗い、１Ｎ−ＮaＯ
Ｈ溶液を加えてpＨ１２に塩基性化する。次いでこの塩
基性溶液をＮaＣlで飽和にし、ジクロロメタン(６０ml
×３)で抽出する。コンバインしたジクロロメタン抽出
物を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して２.１０g
(９３％)の標記Ａアミンを得、それ以上精製せずに、次
の変換工程に用いる。
【００８８】Ｂ.(Ｓ＊)−Ｎ−[[１−[[[(１,１−ジメチ
ルエトキシ)カルボニル]アミノ][[(１,１−ジメチルエ
トキシ)カルボニル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニ
ル]メチル]−１−[１−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]アミノ]−２−フェニルエチル]−Ｌ−プロリ
ンアミド ３０mlのＤＭＦ中のＮ−Ｂoc−Ｄ−Ｐhe−Ｌ−Ｐro−Ｏ
Ｈ(０.７３g、２.０２ミリモル)、上記Ａアミン(０.７
２g、２.０２ミリモル)および１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール・モノ水和物(０.３４g、２.０２ミリモル)
の撹拌溶液に、４−メチルモルホリン(０.６６ml、６.
０５ミリモル)とエチル・３−(３−ジメチルアミノ)プ
ロピルカルボジイミド塩酸塩(０.３９g、２.０２ミリモ
ル)を順次加える。反応溶液を室温で１９時間撹拌し、
ポンプ減圧下４５℃で濃縮する。残渣を１００mlの飽和
ＮaＨＣＯ3溶液で希釈し、ジクロロメタン(１００ml×
４)で抽出する。コンバインしたジクロロメタン抽出物
を乾燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。これをシ
リカゲルにてクロマトグラフィーに付し、０.７０g(５
０％)の標記Ｂビス−Ｂocグアニジンを得る。
【００８９】Ｃ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４
−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−フェニルアラニル−
Ｌ−プロリンアミド ６.０mlのジクロロメタン中の上記Ｂビス−Ｂocグアニ
ジン(０.６８g、０.９７ミリモル)の撹拌溶液に、トリ
フルオロ酢酸(ＴＦＡ)(６.００ml、７７.９ミリモル)を
加える。反応溶液を室温で３時間撹拌し、減圧濃縮す
る。これを分取ＨＰＬＣで精製して、３１０mg(４５％)
の標記Ｃ化合物を得る。
【００９０】Ｄ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド アルゴン下０℃にて４.０mlのジクロロメタンおよび２.
０mlのＴＨＦ中の上記グアニジン(２７５mg、０.６８ミ
リモル)の撹拌溶液に、Ｅt3Ｎ(０.３８ml、２.７４ミリ
モル)とメタンスルホニルクロリド(６９μl)を順次加え
る。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、２.０mlの水
で希釈する。混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製
して１６０mg(３７％)の標記化合物を得る。
【００９１】実施例３１ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
アラニル]−Ｌ−プロリンアミドの製造:− Ａ.Ｎ−Ｂoc−３−ヒドロキシメチルピペリジン １００mlのジクロロメタン中の３−ヒドロキシメチルピ
ペリジン(１５.１g、１３１ミリモル)およびＥt3Ｎ(２
１.９ml、１５８ミリモル)の撹拌溶液に、１００mlのジ
クロロメタン中のジ−t−ブチルジカーボネート(３１.
５g、１４４ミリモル)の溶液を１時間にわたり滴下す
る。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで２００mlの
ジクロロメタンで希釈する。得られる溶液を１Ｎ−ＨＣ
l溶液(１００ml×３)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１００ml×
２)および塩水(１００ml×１)で洗う。有機層を乾燥(Ｍ
gＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮してＮ−Ｂoc−３−ヒド
ロキシメチルピペリジン(２７.０g、９６％)を得る。
【００９２】Ｂ.３−(アジドメチル)−１−ピペリジン
カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル アルゴン下０℃にて１５０mlの乾燥ジクロロメタン中の
上記ＡのＮ−Ｂoc−３−ヒドロキシメチルピペリジン
(２７.０g、１２６ミリモル)の撹拌溶液に、トリエチル
アミン(２２.７ml、１６３ミリモル)とメタンスルホニ
ルクロリド(１１.７ml、１５１ミリモル)を順次加え
る。反応液を室温で１.５時間撹拌し、４５０mlのジク
ロロメタンで希釈する。反応液を０℃の１Ｎ−ＨＣl溶
液(１００ml×２)および塩水(１００ml×１)で洗う。ジ
クロロメタン層を乾燥(Ｎa2ＳＯ4)し、濾過し、減圧濃
縮する。残渣を２００mlのＤＭＦに溶解し、ナトリウム
アジド(２４.５g、３７７ミリモル)とコンバインする。
混合物を室温で３３時間撹拌し、固体を濾去する。濾液
をポンプ減圧下４５℃で濃縮する。残渣を４００mlのＥ
tＯＡcと１０％チオ硫酸ナトリウム溶液(１００ml×２)
と塩水(１００ml×１)間に分配する。ＥtＯＡc層を乾燥
(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。シリカゲルにて
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製を行い、１
９.５g(６５％)の標記Ｂアジドを得る。
【００９３】Ｃ.３−(アミノメチル)−１−ピペリジン
カルボン酸１,１−ジメチルエチルエステル ２５０mlのメタノール中の上記Ｂアジド(１９.０g、７
９.２ミリモル)の撹拌溶液にアルゴン下、１０％Ｐd／
Ｃ(３.８０g、上記Ｂアジドの重量の２０％)を加える。
真空充填の数サイクルで、雰囲気を水素で置換する。混
合物を室温で１５時間撹拌する。４μＭのポリカーボネ
ートフィルムで触媒を濾去し、メタノール(３０ml×４)
でリンスする。濾液を減圧濃縮して、１６.３g(９６％)
の標記Ｃアミンを得る。
【００９４】Ｄ.Ｎ−[[１−[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−３−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド 上記Ｃアミン(２.００g、９.３５ミリモル)、Ｎ−Ｃbz
−Ｄ−Ｐhe−Ｌ−Ｐro(３.７０g、９.３５ミリモル)、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・モノ水和物(１.５
８g、９.３５ミリモル)および４−メチルモルホリン
(３.０７ml、２８.０ミリモル)の撹拌溶液に、エチル・
３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸
塩(１.７９g、９.３５ミリモル)を加える。反応溶液を
室温で１７時間撹拌し、ポンプ減圧下４５℃で濃縮す
る。残渣を３６０mlのＥtＯＡcに溶解し、１Ｎ−ＨＣl
溶液(１２０ml×２)、飽和ＮaＨＣＯ3溶液(１２０ml×
１)および塩水(１２０ml×１)で洗う。ＥtＯＡc層を乾
燥(ＭgＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮し、シリカゲルにて
クロマトグラフィーに付して、１.３０g(２３％)の標記
Ｄカルバメートを得る。
【００９５】Ｅ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメトキ
シ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド １０mlの乾燥ジクロロメタン中の上記Ｄカルバメート
(２.３０g、３.８９ミリモル)の撹拌溶液に、０℃の４
Ｎ−ＨＣl／ジオキサン(１５.０ml、６０.０ミリモル)
を加える。溶液を室温で３時間撹拌し、３００mlのエー
テルで希釈する。沈澱物を濾別し、エーテル(３０ml×
３)でリンスする。沈澱物をポンプ減圧下室温で乾燥
し、分取ＨＰＬＣで精製して１.３９g(５９％)の中間体
アミン・ＴＦＡ塩を得る。２.０mlのＤＭＦ中の中間体
アミン・ＴＦＡ塩(５００mg、０.８３ミリモル)および
ジイソプロピルエチルアミン(０.３５ml、１.９８ミリ
モル)の撹拌溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキ
サミジン(１３３mg、０.９１ミリモル)を加える。反応
溶液を室温で６時間撹拌し、１００mlのエーテルで希釈
する。所望の油状沈澱物をエーテル溶液から分離し、分
取ＨＰＬＣで精製して、２５０mg(４７％)の標記ＥのＣ
bz−カルバメートを得る。
【００９６】Ｆ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３
−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−フェニアラニル−Ｌ
−プロリンアミド アルゴン下１０mlのメタノール中の上記ＥのＣbz−カル
バメート(２４０mg、０.３７ミリモル)の撹拌溶液に、
２０％Ｐd(ＯＨ)2／Ｃ(４８mg、上記ＥのＣbz−カルバ
メートの重量の２０％)を加える。真空充填の数サイク
ルで、雰囲気を水素で置換する。反応混合物を室温で２
４時間撹拌する。触媒を濾去し、メタノール(２０ml×
４)でリンスする。濾液を減圧濃縮する。残渣を５０ml
の０.１％ＴＦＡ水溶液に溶解し、凍結乾燥して２２０m
g(８２％)の標記Ｆ化合物を得る。
【００９７】Ｇ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド 実施例３０／Ｄにおいて、実施例３０／Ｃアミジンの代
わりに上記Ｆアミジンを用いる以外は、同様な操作で標
記化合物を得る。
【００９８】実施例３２ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｄ
−アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩の製造:− Ａ.Ｎ−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−アラニ
ル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル ＤＭＦ(２５０ml)中のＮ−ＣＢＺ−Ｄ−アラニン(２８.
１g、０.１４９モル)の溶液に０℃にて、Ｌ−プロリン
・メチルエステル・ＨＣl(２４.６g、０.１４９ミリモ
ル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(２２.
２g、０.１６４ミリモル)、エチル・３−(３−ジメチル
アミノ)プロピルカルボジイミド・ＨＣl(３１.４g、０.
１６４ミリモル)および４−メチルモルホリン(２２.６
g、０.２２４ミリモル)を加える。反応液を室温まで加
温せしめながら、反応混合物を１２時間撹拌する。反応
混合物を水(７５０ml)に注ぎ、酢酸エチル(１５０ml×
２)で抽出する。コンバインした有機抽出物をＫＨＳＯ4
(０.２５Ｍ、５０ml×２)、水(５０ml×１)、飽和ＮaＨ
ＣＯ3水溶液(５０ml×２)および飽和ＮaＣl(５０ml×
１)で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶
媒を減圧除去して、標記Ａ化合物を油状物で得る(４１.
１６g、９２％)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝３０１＋
【００９９】Ｂ．Ｎ−[[[(フェニルメチル)スルホニル]
カルボニル]−Ｄ−アラニル]−Ｌ−プロリン・メチルエ
ステル トリフルオロ酢酸(３ml)中の上記Ａ化合物(１.５６g、
５.２ミリモル)の溶液を、０℃で１.５時間撹拌し、減
圧濃縮して対応するＴＦＡ塩を得る。この塩をクロロホ
ルム(１０ml)に溶解し、これにトリエチルアミン(２.２
ml、１５.６ミリモル)およびベンジルスルホニルクロリ
ド(１.４８g、７.８ミリモル)を０℃で加える。反応混
合物を室温で一夜撹拌する。２５時間後、反応混合物を
ＥtＯＡc(５０ml)に注ぎ、０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水溶液
(２０ml×２)、Ｈ2Ｏ(２０ml×１)および飽和ＮaＨＣＯ
3水溶液(２０ml×２)で連続して洗い、ＭgＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、減圧濃縮して標記Ｂ化合物を油状物で得
る(１.５６g、８５％)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝３５５+
【０１００】Ｃ.Ｎ−[[[(フェニルメチル)スルホニル]
カルボニル]−Ｄ−アラニル]−Ｌ−プロリン ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｂ化合物(１.３３g、３.７５ミ
リモル)の溶液に０℃にて、水性ＮaＯＨ(１.０Ｎ、９.
５ml)を加える。３０分後反応混合物を室温に加温し、
さらに４時間撹拌を続ける。有機溶媒を減圧除去する。
水性層をpＨ２〜３に酸性化し、酢酸エチル(１０ml×
３)で抽出する。コンバインした抽出物をＭgＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記Ｃ化合物を
白色固体で得る(１.２１g、９４％)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝
３４１+
【０１０１】Ｄ.Ｎ−[[[１−(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｄ−アラニル]−Ｌ
−プロリンアミド ＤＭＦ(１５ml)中の上記Ｃ化合物(１.０９g、３.２ミリ
モル)の溶液に０℃にて、Ｎ−１,１−[(ジメチルエトキ
シ)カルボキシル]−４−メチルアミノピペリジン(実施
例３３／Ａで製造)(０.６８５g、３.２ミリモル)、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(０.４７６g、３.
５ミリモル)、エチル・３−(３−ジメチルアミノ)プロ
ピルカルボジイミド・ＨＣl(０.６７５g、３.５ミリモ
ル)およびpＨ紙で塩基性になるまでの４−メチルモルホ
リンを加える。反応液を室温まで加温せしめながら、反
応混合物を１２時間撹拌する。反応混合物を０.２５Ｍ
−ＫＨＳＯ4水溶液(５０ml)に注ぎ、ＥtＯＡc(２０ml×
２)で抽出する。有機層をコンバインし、０.２５Ｍ−Ｋ
ＨＳＯ4水溶液(３０ml×１)、水(２５ml×１)、飽和Ｎa
ＨＣＯ3水溶液(２５ml×２)および水(２０ml×１)で洗
う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧
除去して、標記Ｄ化合物を油状物で得る(１.６７g、９
％)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５３７+
【０１０２】Ｅ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)
スルホニル]−Ｄ−アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・ト
リフルオロアセテート(１:１)塩 トリフルオロ酢酸(１０.０ml)中の上記Ｄ化合物(１.１
７g、２.２ミリモル)の溶液を、０℃で５時間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、対応するＴＦＡ塩を得
る。この塩(２.２ミリモル)溶液に、ＤＭＦ(３.０ml)中
の１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩(０.
４７４g、３.３ミリモル)およびＮ,Ｎ−ジイソプロピル
エチルアミン(１.１ml、６.５ミリモル)を加え、３日間
撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ(Ｃ
−１８シリカゲルカラム使用、ＴＦＡ緩衝剤と共にＣＨ
3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)で精製する。適切画分をコンバインし、
減圧濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、凍結乾燥して、標記化合
物を白色固体で得る(０.４８６g、３８％)。 [α]D＝＋１.４°(Ｃ＝１.０、ＭeＯＨ) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４７９+ 元素分析(Ｃ22Ｈ34Ｎ6Ｏ4Ｓ・１.３ＴＦＡ・０.７Ｈ2Ｏ
として) 計算値:Ｃ４６.２１、Ｈ５.７８、Ｎ１３.１４、Ｓ５.
０１、Ｆ１１.５９ 実測値:Ｃ４６.４２、Ｈ５.８３、Ｎ１２.８８、Ｓ４.
９７、Ｆ１１.８２
【０１０３】実施例３３ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−[(2,２,２−トリフルオロエチル)ス
ルホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド・トリフルオロアセテート(１:１)塩の製造:− Ａ.Ｎ−１,１−[(ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−
メチルアミノピペリジン ベンズアルデヒド(１４.６g、０.１３８ミリモル)、４
−(アミノメチル)ピペリジン(１４.２９g、０.１２５ミ
リモル)およびトルエン(２５０ml)をコンバインし、脱
水しながら４.５時間加熱還流する。反応混合物を−２
５℃に冷却し、ジ−t−ブチルジカーボネート(２８.７
g、０.１３１モル)を加える。反応混合物を室温まで加
温せしめ、さらに８時間撹拌する。この反応混合物に水
性ＫＨＳＯ4(１.０Ｍ、１２０ml)を加え、３時間撹拌す
る。有機層を除去し、残った水性層をエーテル(７５ml
×３)で抽出する。水性層に水性ＮaＯＨ(１.０Ｍ、１３
０ml)を加えて塩基性とし、エーテル(７５ml×３)で抽
出する。コンバインした有機抽出物をＮa2ＳＯ4上で乾
燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記Ａ化合物を白
色固体で得る(２４.４g、９％)。
【０１０４】Ｂ.Ｎ−[[(フェニルメトキシ)カルボニル]
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン・メチルエス
テル ＤＭＦ(３００ml)中のＮ−ＣＢＺ−Ｄ−フェニルアラニ
ン(４７.３g、０.１５８ミリモル)の溶液に０℃にて、
Ｌ−プロリン・メチルエステル・ＨＣl(２５.０g、０.
１５１ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
水和物(２０.２８g、０.１６６ミリモル)、エチル・３
−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・ＨＣ
l(３１.８g、０.１６６ミリモル)および４−メチルモル
ホリン(１６.０g、０.１５９ミリモル)を加える。反応
液を室温まで加温せしめながら、反応混合物を８時間撹
拌する。反応混合物を水(１.２l)に注ぎ、酢酸エチル
(３００ml×３)で抽出する。コンバインした有機抽出物
をＫＨＳＯ4(０.２５Ｍ、２００ml×２)、水(２００ml
×１)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２００ml×２)および飽
和ＮaＣl(２００ml×１)で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記Ｂ化合物を
油状物で得る(６０.９g、９８％)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４
１１＋
【０１０５】Ｃ．Ｎ−[[(フェニルメトキシ)カルボニ
ル]−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン ＭeＯＨ(１８０ml)およびＴＨＦ(６０ml)中の上記Ｂ化
合物(５７.８g、０.１４１モル)の溶液に０℃にて、水
性ＮaＯＨ(１.０Ｎ、１８３ml)を加える。３０分後反応
混合物を室温に加温し、さらに４時間撹拌を続ける。水
性ＨＣl(１.０Ｎ、４２ml)を加え、有機溶媒を減圧除去
する。得られる水性層をpＨ２〜３に酸性化し、酢酸エ
チル(３００ml×２)で抽出する。コンバインした抽出物
をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、
標記Ｃ化合物を白色固体で得る(４５.５３g、９７％)。
ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝３９７+
【０１０６】Ｄ.Ｎ−[[[１−(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメトキシ)カルボニル]−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＦ(１２０ml)中の上記Ｃ化合物(１９.３９g、４８.
９０ミリモル)の溶液に０℃にて、上記Ａ化合物(９.９
８g、４６.５７ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(６.２６g、５１.２３ミリモル)および
エチル・３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイ
ミド・ＨＣl(９.８２g、５１.２３ミリモル)を加える。
反応液を室温まで加温せしめながら、反応混合物を１２
時間撹拌する。反応混合物を水(５００ml)に注ぎ、酢酸
エチル(１００ml×３)で抽出する。コンバインした有機
抽出物をＫＨＳＯ4(０.２５Ｍ、５０ml×２)、水(７５m
l×１)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(７５ml×２)および飽和
ＮaＣl(５０ml×１)で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で乾燥
し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記Ｄ化合物を油状
物で得る(２３.４g、８５％)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５９３
+
【０１０７】Ｅ.Ｎ−[[[[１−(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−Ｄ−
フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド ＭeＯＨ(１５０ml)中の上記Ｄ化合物(１５.００g、２
５.３ミリモル)の撹拌溶液に、Ｐd／Ｃ(１.５０g)を加
え、反応混合物を１気圧の水素下に置く。２時間撹拌
後、さらにＰd／Ｃ(２.５g)を加える。さらに８時間撹
拌後、反応は終了する。反応混合物を濾過し、溶媒を減
圧除去して標記Ｅ化合物を白色固体で得る(１１.４１
g、９１％)。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４５９+
【０１０８】Ｆ.Ｎ−[[[１−(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]−Ｄ−
フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド クロロホルム(１０ml)中の上記Ｅ化合物(１.７１g、３.
５ミリモル)およびトリエチルアミン(２.５ml、１７.９
ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、トリフルオロ
エチルスルホニルクロリド(０.５ml、４.５ミリモル)を
加える。反応混合物を室温で一夜撹拌する。２４時間
後、０℃にてトリエチルアミン(２.０ml、１４.３ミリ
モル)およびトリフルオロエチルスルホニルクロリド
(０.５ml、４.５ミリモル)を加える。氷水浴を取除き、
反応液を６時間撹拌する。混合物を０.２５Ｍ−ＫＨＳ
Ｏ4水溶液およびＥtＯＡcで希釈する。２層の分離後、
有機層を０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水溶液、Ｈ2Ｏ、飽和Ｎa
ＨＣＯ3水溶液、およびＨ2Ｏで連続して洗い、Ｎa2ＳＯ
4上で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して標記Ｆ化合物(１.
６０g、７５％)を得る。ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝６０５+
【０１０９】Ｇ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(２,２,２−トリ
フルオロエチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセテート(１:
１)塩 ジクロロメタン(４.４ml)中の上記Ｆ化合物(１.６０g、
２.６ミリモル)の溶液にアルゴン下０℃にて、トリフル
オロ酢酸(３.０ml、３８.９ミリモル)を加える。５.５
時間後、反応混合物を減圧濃縮して、対応するＴＦＡ塩
を得る。ＤＭＦ(１.３ml)中の上記塩(１.３ミリモル)お
よび１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキサミジン塩酸塩
(０.３１１g、２.１ミリモル)の溶液にアルゴン下、Ｎ,
Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.７ml、４.０ミリ
モル)を加える。２日後、１Ｈ−ピラゾール−１−カル
ボキサミジン塩酸塩(０.１５０g、１.０ミリモル)およ
びＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５ml、２.９
ミリモル)を加える。１日後、１Ｈ−ピラゾール−１−
カルボキサミジン塩酸塩(０.１５０g、１.０ミリモル)
およびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(０.５ml、
２.９ミリモル)を加える。２日後、反応混合物を減圧濃
縮し、分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８シリカゲルカラム使用、
ＴＦＡ緩衝剤と共にＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ)で精製する。適
切画分をコンバインし、減圧濃縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、
凍結乾燥して標記化合物を白色固体で得る(０.２５６
g、２９％)。 [α]D＝−５６.０(Ｃ＝０.５０、ＭeＯＨ) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５４７+ 元素分析(Ｃ23Ｈ33Ｎ6Ｏ4ＳＦ3・１.２２ＴＦＡ・１.１
４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４３.２６、Ｈ５.２１、Ｎ１１.９０、Ｓ４.
５４、Ｆ１７.９２ 実測値:Ｃ４２.８２、Ｈ４.８７、Ｎ１１.４８、Ｓ４.
９８、Ｆ１７.５２
【０１１０】実施例３４ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｌ
−アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩の製造:− Ａ.Ｎ−[[(t−ブトキシ)カルボニル]−Ｌ−アラニル]−
Ｌ−プロリン・メチルエステル ＤＭＦ(２５０ml)中のＮ−ＢＯＣ−Ｌ−アラニン(１５
０ミリモル)の溶液に０℃にて、プロリン・メチルエス
テル・ＨＣl(１５０ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物(２２.２g、０.１６４ミリモル)、
エチル・３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイ
ミド・ＨＣl(３１.４g、０.１６４ミリモル)および４−
メチルモルホリン(２２.６g、０.２２４ミリモル)を加
える。反応液を室温まで加温せしめながら、反応混合物
を１２時間撹拌する。反応混合物を水(７５０ml)に注
ぎ、酢酸エチル(１５０ml×２)で抽出する。コンバイン
した有機抽出物をＫＨＳＯ4(０.２５Ｍ、５０ml×２)、
水(５０ml×１)、飽和水性ＮaＨＣＯ3(５０ml×２)およ
び飽和ＮaＣl(５０ml×１)で洗う。有機層をＭgＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記Ａ化合物
を得る。
【０１１１】Ｂ.Ｎ−[[(フェニルメチル)スルホニル]カ
ルボニル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン・メチルエス
テル トリフルオロ酢酸(３ml)中の上記Ａ化合物(５.２ミリモ
ル)の溶液を、０℃で１.５時間撹拌し、減圧濃縮して対
応するＴＦＡ塩を得る。この塩をクロロホルム(１０ml)
に溶解し、これに０℃でトリエチルアミン(２.２ml、１
５.６ミリモル)およびベンジルスルホニルクロリド(１.
４８g、７.８ミリモル)を加える。反応混合物を室温で
一夜撹拌する。２５時間後、反応混合物をＥtＯＡc(５
０ml)に注ぎ、０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水溶液(２０ml×
２)、Ｈ2Ｏ(２０ml×１)および飽和ＮaＨＣＯ3水溶液
(２０ml×２)で連続して洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して、標記化合物Ｂを得る。
【０１１２】Ｃ.Ｎ−[[(フェニルメチル)スルホニル]カ
ルボニル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリン ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｂ化合物(３.７５ミリモル)の
溶液に０℃にて、水性ＮaＯＨ(１.０Ｎ、９.５ml)を加
える。３０分後、反応混合物を室温に加温し、さらに４
時間撹拌を続ける。有機溶媒を減圧除去し、水性層をp
Ｈ２〜３に酸性化し、酢酸エチル(１０ml×３)で抽出す
る。コンバインした抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧除去して、標記Ｃ化合物を得る。
【０１１３】Ｄ.Ｎ−[[[１−(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ
−プロリンアミド ＤＭＦ(１５ml)中の上記Ｃ化合物(３.２ミリモル)の溶
液に０℃にて、Ｎ１−ＢＯＣ−４−メチルアミノピペリ
ジン(３.２ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物(０.４７６g、３.５ミリモル)、エチル・３
−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・ＨＣ
l(０.６７５g、３.５ミリモル)および４−メチルモルホ
リン(pＨ紙で塩基性にする量)を加える。反応液を室温
まで加温せしめながら、反応混合物を１２時間撹拌す
る。反応混合物を０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水溶液(５０ml)
に注ぎ、ＥtＯＡc(２０ml×２)で抽出する。有機層をコ
ンバインし、０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水溶液(３０ml×
１)、水(２５ml×１)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２５ml×
２)および水(２０ml×１)で洗い、有機層をＭgＳＯ4上
で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記Ｄ化合物
を得る。
【０１１４】Ｅ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)
スルホニル]−Ｌ−アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・ト
リフルオロアセテート(１:１)塩 トリフルオロ酢酸(１０.０ml)中の上記Ｄ化合物(２.２
ミリモル)の溶液を、０℃で５時間撹拌する。反応混合
物を減圧濃縮して、対応するＴＦＡ塩を得る。この塩
(２.２ミリモル)の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジン塩酸塩(０.４７４g、３.３ミリモル)お
よびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.１ml、６.
５ミリモル)／ＤＭＦ(３.０ml)を加え、３日間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８
シリカゲルカラム使用、ＴＦＡ緩衝剤と共にＣＨ3ＣＮ
／Ｈ2Ｏ)で精製する。適切画分をコンバインし、減圧濃
縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、凍結乾燥して、標記化合物を得
る。
【０１１５】実施例３５ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニル]グリ
シル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセテート
(１:１)塩の製造:− Ａ.Ｎ−[[(t−ブトキシ)カルボニル]グリシル]−Ｌ−プ
ロリン・メチルエステル ＤＭＦ(２５０ml)中のＮ−ＢＯＣ−グリシン(１５０ミ
リモル)の溶液に０℃にて、プロリン・メチルエステル
・ＨＣl(１５０ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール水和物(２２.２g、０.１６４ミリモル)、エチ
ル・３−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド
・ＨＣl(３１.４g、０.１６４ミリモル)および４−メチ
ルモルホリン(２２.６g、０.２２４ミリモル)を加え
る。反応液を室温まで加温せしめながら、反応混合物を
１２時間撹拌する。反応混合物を水(750ml)に注ぎ、酢
酸エチル(１５０ml×２)で抽出する。コンバインした有
機抽出物をＫＨＳＯ4(０.２５Ｍ、５０ml×２)、水(１
５０ml×１)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(５０m×２)および
飽和ＮaＣl(５０ml×１)で洗う。有機層をＭgＳＯ4上で
乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記Ａ化合物を
得る。
【０１１６】Ｂ.Ｎ−[[[(フェニルメチル)スルホニル]
カルボニル]グリシル]−Ｌ−プロリン・メチルエステル トリフルオロ酢酸(３ml)中の上記Ａ化合物(５.２ミリモ
ル)の溶液を、０℃で１.５時間撹拌し、減圧濃縮して対
応するＴＦＡ塩を得る。この塩をクロロホルム(１０ml)
に溶解し、これに０℃でトリエチルアミン(２.２ml、１
５.６ミリモル)およびベンジルスルホニルクロリド(１.
４８g、７.８ミリモル)を加える。反応混合物を室温で
一夜撹拌する。２５時間後、反応混合物をＥtＯＡc(５
０ml)に注ぎ、０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水溶液(２０ml×
２)、Ｈ2Ｏ(２０ml×１)および飽和ＮaＨＣＯ3水溶液
(２０ml×２)で連続して洗い、ＭgＳＯ4上で乾燥し、濾
過し、減圧濃縮して標記Ｂ化合物を得る。
【０１１７】Ｃ.Ｎ−[[[(フェニルメチル)スルホニル]
カルボニル]グリシル]−Ｌ−プロリン ＴＨＦ(１０ml)中の上記Ｂ化合物(３.７５ミリモル)の
溶液に０℃にて、水性ＮaＯＨ(１.０Ｎ、９.５ml)を加
える。３０分後反応混合物を室温に加温し、さらに４時
間撹拌を続ける。有機溶媒を減圧除去し、水性層をpＨ
２〜３に酸性化し、酢酸エチル(１０ml×３)で抽出す
る。コンバインした抽出物をＭgＳＯ4上で乾燥し、濾過
し、溶媒を減圧除去して、標記Ｃ化合物を得る。
【０１１８】Ｄ.Ｎ−[[[１−(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−[(フェニルメチル)スルホニル]グリシル]−Ｌ−プロ
リンアミド ＤＭＦ(１５ml)中の上記Ｃ化合物(３.２ミリモル)の溶
液に０℃にて、Ｎ１−ＢＯＣ−４−メチルアミノピペリ
ジン(３.２ミリモル)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール水和物(０.４７６g、３.５ミリモル)、エチル・３
−(３−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド・ＨＣ
l(０.６７５g、３.５ミリモル)および４−メチルモルホ
リン(pＨ紙で塩基性となるまでの量)を加える。反応液
を室温まで加温せしめながら、反応混合物を１２時間撹
拌する。反応混合物を０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水溶液(５
０ml)に注ぎ、ＥtＯＡc(２０ml×２)で抽出する。有機
層をコンバインし、０.２５Ｍ−ＫＨＳＯ4水溶液(３０m
l×１)、水(２５ml×１)、飽和ＮaＨＣＯ3水溶液(２５m
l×２)および水(２０ml×１)で洗い、有機層をＭgＳＯ4
上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去して、標記Ｄ化合
物を得る。
【０１１９】Ｅ.Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)
スルホニル]グリシル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフル
オロアセテート(１:１)塩 トリフルオロ酢酸(１０.０ml)中の上記Ｄ化合物(２.２
ミリモル)の溶液を、０℃で５時間撹拌する。反応混合
物を減圧濃縮して、対応するＴＦＡ塩を得る。この塩
(２.２ミリモル)の溶液に、１Ｈ−ピラゾール−１−カ
ルボキサミジン塩酸塩(０.４７４g、３.３ミリモル)お
よびＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(１.１ml、６.
５ミリモル)／ＤＭＦ(３.０ml)を加え、３日間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣ(Ｃ−１８
シリカゲルカラム使用、ＴＦＡ緩衝剤と共にＣＨ3ＣＮ
／Ｈ2Ｏ)で精製する。適切画分をコンバインし、減圧濃
縮し、Ｈ2Ｏに溶解し、凍結乾燥して標記化合物を得
る。
【０１２０】実施例３０〜３３の操作を用い、下記表に
示す本発明の実施例３６〜４８化合物を製造しうる。表
【化５４】
【化５５】
【化５６】
【化５７】
【化５８】
【０１２１】実施例４９ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(エチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセテ
ート(１:１)塩の製造:− [α]D＝−４９.２°(Ｃ＝１.０８、ＭeＯＨ) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝４９３+ 元素分析(Ｃ23Ｈ36Ｎ6Ｏ4Ｓ・１.４ＴＦＡ・１.０Ｈ2Ｏ
として) 計算値:Ｃ４６.２３、Ｈ５.９２、Ｎ１２.５４、Ｓ４.
７８、Ｆ１１.９０ 実測値:Ｃ４６.２３、Ｈ６.０８、Ｎ１２.３９、Ｓ４.
７１、Ｆ１１.９８
【０１２２】実施例５０ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(プロピルスルホニル)−Ｄ−フェニ
ルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩の製造:− [α]D＝−４７.０°(Ｃ＝１.０２、ＭeＯＨ) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５０７+ 元素分析(Ｃ24Ｈ38Ｎ6Ｏ4Ｓ・１.１５ＴＦＡ・１.２Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ４７.９１、Ｈ６.３５、Ｎ１２.７４、Ｓ４.
８６、Ｆ９.９４ 実測値:Ｃ４７.９０、Ｈ６.２１、Ｎ１２.５０、Ｓ４.
８２、Ｆ１０.０６
【０１２３】実施例５１ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(フェニルメチル)スルホニル]−Ｄ
−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフル
オロアセテート(１:１)塩の製造:− [α]D＝−４４.６°(Ｃ＝０.８、ＭeＯＨ) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５５５+ 元素分析(Ｃ28Ｈ38Ｎ6Ｏ4Ｓ・１.５５ＴＦＡ・０.６７
Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５０.３１、Ｈ５.４２、Ｎ１１.３２、Ｓ４.
３２、Ｆ１１.９０ 実測値:Ｃ５０.３１、Ｈ５.６９、Ｎ１１.２４、Ｓ４.
２６、Ｆ１１.９７
【０１２４】実施例５２ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(フェニルスルホニル)−Ｄ−フェニ
ルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセ
テート(１:１)塩の製造:− [α]D＝＋１０.１°(Ｃ＝１.０、ＭeＯＨ) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５４１+ 元素分析(Ｃ27Ｈ36Ｎ6Ｏ4Ｓ・１.３ＴＦＡ・０.８３Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ５０.５１、Ｈ５.５８、Ｎ１１.９４、Ｓ４.
５５、Ｆ１０.５３ 実測値:Ｃ５０.５１、Ｈ５.４７、Ｎ１１.８３、Ｓ４.
７１、Ｆ１０.５２
【０１２５】実施例５３ Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−[(１−メチルエチル)スルホニル]−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフ
ルオロアセテート(２:３)塩の製造:− [α]D＝−４３.１°(Ｃ＝１.１０、ＭeＯＨ) ＭＳ:(Ｍ＋Ｈ)+＝５０７+ 元素分析(Ｃ24Ｈ38Ｎ6Ｏ4Ｓ・１.５ＴＦＡ・１.３５Ｈ2
Ｏとして) 計算値:Ｃ４６.２０、Ｈ６.０６、Ｎ１１.９７、Ｓ４.
５７、Ｆ１２.１８ 実測値:Ｃ４６.６１、Ｈ５.８６、Ｎ１１.９５、Ｓ４.
４４、Ｆ１２.０２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャガバンドゥ・ダス アメリカ合衆国ニュージャージー州マーサ ービル、マーティン・レイン38番 (72)発明者 ワン・ファン・ラウ アメリカ合衆国ニュージャージー州ローレ ンスビル、クウィンス・コート104番

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、nは０、１または２;Ｇは環状部を有するアミド
    成分;Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキ
    ル、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールア
    ルキル、アルケニル、アルキニル、アミドアルキル、ア
    リールアルコキシアルキルまたはアミノ酸側鎖であっ
    て、これらのいずれかは保護または非保護されていても
    よい;Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
    ケト、チオケタール、チオアルキル、チオアリール、ア
    ミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1とＲ2はそれら
    が結合する炭素と共に合してシクロアルキル、アリール
    またはヘテロアリール環を形成;およびＲ3はアルキル、
    アリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、キノリ
    ニルまたはテトラヒドロキノリニルである)で示される
    化合物もしくはその立体異性体、またはこれらの医薬的
    に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 Ｇが 【化２】 (式中、pは０、１または２;Ｑは単結合または 【化３】 Ａはアリールもしくはシクロアルキルまたは式: 【化４】 の、環中の炭素数４〜８のアザシクロアルキルもしくは
    アザヘテロアルキル環、ここでＸはＣＨ2、Ｏ、Ｓまた
    はＮＨ;qは０、１、２、３または４、但し、ＸがＣＨ2
    のとき、qは０、１、２、３または４、ＸがＯ、Ｓまた
    はＮＨのとき、qは２、３または４;Ｙ1およびＹ2は独立
    して、Ｈ、低級アルキル、ハロまたはケト;およびＲ4は
    グアニジノ、アミジノまたはアミノメチル、但し、Ａが
    アリールもしくはシクロアルキルの場合、Ｒ4はグアニ
    ジノ、アミジノまたはアミノメチル、Ａがアザシクロア
    ルキルもしくはアザヘテロアルキルの場合、Ｒ4はアミ
    ジノであって、そしてＡがアザヘテロアルキルの場合
    は、Ｘと環中または環外のいずれかのＮ原子との間に少
    なくとも２−炭素鎖が存在しなければならない)である
    請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａがアリールもしくはシクロアルキル、
    Ｑが単結合およびqが０または１である請求項２に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａが 【化５】 である請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＸがＣＨ2またはＮＨ、Ｙ1およびＹ2が
    共にＨである請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｇが 【化６】 、ＸがＣＨ2、qが０または１、Ｒ1およびＲ2が共にＨ、
    Ｒ3がアルキル、アリールアルキルまたはアリール、nが
    ０または１およびＲがアラルキルまたはヒドロキシアル
    キルである請求項４に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−
    ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしく
    はその塩;Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−３−ピペ
    リジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ
    −フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはそ
    の塩;Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジ
    ニル]メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニ
    ル]−Ｄ−アラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその
    塩またはトリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−[[１−
    (アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]メチル]−１
    −[Ｎ−[(２,２,２−トリフルオロエチル)スルホニル]
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしく
    はその塩またはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩;
    Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
    メチル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｌ
    −アラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩また
    はそのトリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−[[１−
    (アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]メチル]−１
    −[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニル]グリシル]−Ｌ−
    プロリンアミドもしくはその塩またはそのトリフルオロ
    アセテート(１:１)塩;Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)
    −４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(エチルスルホ
    ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドも
    しくはその塩またはそのトリフルオロアセテート(１:
    １)塩;Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジ
    ニル]メチル]−１−[Ｎ−(プロピルスルホニル)−Ｄ−
    フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその
    塩またはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−
    [[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｄ−フ
    ェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩
    またはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−[[１
    −(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(フェニルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
    ル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩またはそのト
    リフルオロアセテート(１:１)塩;またはＮ−[[１−(ア
    ミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−[(１−メチルエチル)スルホニル]−Ｄ−フェニル
    アラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩または
    そのトリフルオロアセテート(２:３)塩である請求項１
    に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 式、 【化７】 (式中、nは０、１または２;Ｇは式: 【化８】 のアミド成分、ここでmは０、１、２または３、および
    ＹはＮＨまたはＳ;Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、ア
    ミノアルキル、アルキル、シクロアルキル、アリール、
    アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、アミドア
    ルキル、アリールアルコキシアルキルまたはアミノ酸側
    鎖であって、これらのいずれかは保護または非保護され
    ていてもよい;Ｒ1およびＲ2は独立して、水素、低級ア
    ルキル、シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アル
    コキシ、ケト、チオケタール、チオアルキル、チオアリ
    ール、アミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1とＲ2
    はそれらが結合する炭素と共に合してシクロアルキル、
    アリールまたはヘテロアリール環を形成;およびＲ3はア
    ルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、キノリニルまたはテトラヒドロキノリニル、但し、
    Ｒ3がアルキルのとき、アルキルは少なくとも３個の水
    素を有する)で示される化合物もしくはその立体異性
    体、またはこれらの医薬的に許容しうる塩。
  9. 【請求項９】 式: 【化９】 で示される請求項８に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 nが１、mが２、Ｒ3が２−ナフチル、
    少なくとも３個の炭素を有する低級アルキルまたはベン
    ジル、Ｒがヒドロキシアルキルまたはアラルキル、Ｒ1
    がＨまたはアルキル、Ｒ2がＨおよびＹがＮＨである請
    求項９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 式: 【化１０】 で示される請求項９に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 [１(Ｓ),２α,４β]−Ｎ−[４−[(ア
    ミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[３−ヒドロキ
    シ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−
    オキソプロピル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボ
    キサミドもしくはその塩またはそのトリフルオロアセテ
    ート(１:１)塩;[１(Ｓ),２α,４β]−Ｎ−[４−[(アミ
    ノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−メチル−１−[２
    −[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソ
    −３−(フェニルメトキシ)プロピル]−２−ピペリジン
    カルボキサミドもしくはその塩またはそのトリフルオロ
    アセテート(１:１)塩;[２Ｒ−[１(Ｓ＊),２α,４β]]−
    Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−
    [３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)
    アミノ]−１−オキソプロピル]−４−メチル−２−ピペ
    リジンカルボキサミドもしくはその塩またはそのトリフ
    ルオロアセテート(１:１)塩;[２Ｓ−[１(Ｒ＊),２α,４
    β]]−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
    −１−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスル
    ホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−４−メチル−
    ２−ピペリジンカルボキサミドもしくはその塩またはそ
    のトリフルオロアセテート(１:１)塩;(２Ｓ−トランス)
    −Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４
    −メチル−１−[[[(１,２,３,４−テトラヒドロ−３−
    メチル−８−キノリニル)スルホニル]アミノ]アセチル]
    −２−ピペリジンカルボキサミドもしくはその塩または
    そのトリフルオロアセテート塩;トランス−Ｎ−[４−
    [(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−(メチルチ
    オ)−１−[[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]アセ
    チル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩またはその
    トリフルオロアセテート塩;Ｎ−[４−[(アミノイミノメ
    チル)アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルス
    ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
    ドもしくはその塩またはそのトリフルオロアセテート塩
    ・半水和物;Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブ
    チル]−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｄ−
    グルタミニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩ま
    たはそのトリフルオロアセテート塩;[２Ｒ−[１(Ｓ＊),
    ２α,４β]]−Ｎ−[３−[(アミノイミノメチル)アミノ]
    プロピル]−１−[４−ヒドロキシ−３−[(２−ナフタレ
    ニルスルホニル)アミノ]−１,２−ジオキソブチル]−２
    −ピペリジンカルボキサミドもしくはその塩またはその
    トリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−[４−[(アミノ
    イミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタ
    レニルスルホニル)−Ｌ−セリル]−Ｌ−プロリンアミド
    もしくはその塩またはそのトリフルオロアセテート(１:
    １)塩;Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]
    −１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｌ−セリ
    ル]−Ｄ−プロリンアミドもしくはその塩またはそのト
    リフルオロアセテート(１:１)塩;(２Ｒ−トランス)−Ｎ
    −[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−メ
    チル−１−[[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]ア
    セチル]−２−ピペリジンカルボキサミドもしくはその
    塩またはそのトリフルオロアセテート塩・水和物;[２Ｒ
    −[１(Ｓ＊),２α,４β]]−Ｎ−[４−[(アミノイミノメ
    チル)アミノ]ブチル]−１−[３−ヒドロキシ−２−[(２
    −ナフタレニルスルホニル)アミノ]−１−オキソプロピ
    ル]−４−メチル−２−ピペリジンカルボキサミドもし
    くはその塩またはそのトリフルオロアセテート塩・水和
    物;[１(Ｓ)]−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]
    ブチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ−２−[３−ヒド
    ロキシ−２−[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]−
    １−オキソプロピル]−３−イソキノリンカルボキサミ
    ド(異性体Ａ)もしくはその塩またはそのトリフルオロア
    セテート塩・水和物;[１(Ｓ)]−Ｎ−[４−[(アミノイミ
    ノメチル)アミノ]ブチル]−１,２,３,４−テトラヒドロ
    −２−[３−ヒドロキシ−２−[(２−ナフタレニルスル
    ホニル)アミノ]−１−オキソプロピル]−３−イソキノ
    リンカルボキサミド(異性体Ｂ)もしくはその塩またはそ
    のトリフルオロアセテート塩・水和物;(４Ｓ＊)−Ｎ−
    [４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−ヒド
    ロキシ−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｌ
    −セリル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩または
    そのトリフルオロアセテート(１:１)塩;(４Ｓ＊)−Ｎ−
    [４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−メト
    キシ−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｌ−
    セリル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩またはそ
    のトリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−[４−[(アミ
    ノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフ
    タレニルスルホニル)−Ｌ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
    ロリンアミドもしくはその塩またはそのトリフルオロア
    セテート(１:１)塩;(２Ｓ−トランス)−Ｎ−[４−[(ア
    ミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−メチル−１−
    [[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]アセチル]−２
    −ピペリジンカルボキサミドもしくはその塩またはその
    トリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−[４−[(アミノ
    イミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタ
    レニルスルホニル)−Ｌ−グルタミニル]−Ｌ−プロリン
    アミドもしくはその塩またはそのトリフルオロアセテー
    ト(１:１)塩;Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]
    ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｌ
    −トレオニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩ま
    たはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−[４−
    [(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２
    −ナフタレニルスルホニル)−Ｌ−アロトレオニル]−Ｌ
    −プロリンアミドもしくはその塩またはそのトリフルオ
    ロアセテート(１:１)塩;(Ｓ)−Ｎ−[４−[(アミノイミ
    ノメチル)アミノ]ブチル]−４−(メチルチオ)−１−[Ｎ
    −(２−ナフタレニルスルホニル)グリシル]−Ｌ−プロ
    リンアミドもしくはその塩またはそのトリフルオロアセ
    テート(１:１)塩;(Ｒ)−Ｎ−[４−[(アミノイミノメチ
    ル)アミノ]ブチル]−４−(メチルチオ)−１−[Ｎ−(２
    −ナフタレニルスルホニル)グリシル]−Ｌ−プロリンア
    ミドもしくはその塩またはそのトリフルオロアセテート
    (１:１)塩;Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブ
    チル]−１−[[(２−ナフタレニルスルホニル)アミノ]ア
    セチル]−２−ピペリジンカルボキサミドもしくはその
    塩またはそのトリフルオロアセテート(１:１)塩;Ｎ−
    [４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−[Ｎ
    −(２−ナフタレニルスルホニル)−Ｄ−トリプトフィ
    ル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩またはそのト
    リフルオロアセテート(１:１)塩;(２Ｓ−トランス)−Ｎ
    −[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−４−メ
    チル−１−[[[(３−メチル−８−キノリニル)スルホニ
    ル]アミノ]アセチル]−２−ピペリジンカルボキサミド
    もしくはその塩またはそのトリフルオロアセテート塩;
    Ｎ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]ブチル]−１−
    [[(８−キノリニルスルホニル)アミノ]アセチル]−２−
    ピペリジンカルボキサミドもしくはその塩またはそのト
    リフルオロアセテート塩;Ｎ−[４−[(アミノイミノメチ
    ル)アミノ]ブチル]−１−[Ｎ−(２−ナフタレニルスル
    ホニル)−Ｄ−α−グルタミル]−Ｌ−プロリンアミドも
    しくはその塩またはそのトリフルオロアセテート(１:
    １)塩;またはＮ−[４−[(アミノイミノメチル)アミノ]
    ブチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
    アラニル]−Ｌ−プロリンアミドもしくはその塩または
    そのトリフルオロアセテート(１:１)塩である請求項９
    に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１に記載の化合物から成る血餅
    形成の抑制または予防用組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項８に記載の化合物から成る血餅
    形成の抑制または予防用組成物。
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