JPH08319284A - アシルグアニジンおよびアミジンプロドラッグ - Google Patents

アシルグアニジンおよびアミジンプロドラッグ

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JPH08319284A
JPH08319284A JP8148613A JP14861396A JPH08319284A JP H08319284 A JPH08319284 A JP H08319284A JP 8148613 A JP8148613 A JP 8148613A JP 14861396 A JP14861396 A JP 14861396A JP H08319284 A JPH08319284 A JP H08319284A
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methyl
amino
methylsulfonyl
phenylalanyl
piperidinyl
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JP8148613A
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S David Kimball
エス・デイビッド・キンボール
Jagabandhu Das
ジャガバンデュ・ダス
Ping Chen
ピン・チェン
Edwin J Iwanowicz
エドウィン・ジェイ・イワノウィッツ
Ronald E White
ロナルド・イー・ホワイト
Robert Zahler
ロバート・ザーラー
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Bristol Myers Squibb Co
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Bristol Myers Squibb Co
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    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 本発明は、たとえばトロンビン抑制剤、血小
板凝集抑制剤またはフィブリノーゲンレセプタ拮抗剤と
して有用な、アシルグアニジン、チオグアニジンまたは
アミジン含有化合物のプロドラッグを提供する。 【解決手段】 本発明の化合物は、下式の構造を有し、
その全ての立体異性体およびその医薬的に許容しうる塩
をも包含する。 【化１】 (式中、Ｚは 【化２】 に結合して医薬的に活性な化合物のプロドラッグを形成
する下部構造、但し、Ｚは硼素含有成分を除外し;およ
びＡｘとＡ'ｘは同一もしくは異なって、それぞれ独立
してアシル、Ｈまたはアルキルから選ばれ、ＡｘとＡ'
ｘの少なくとも一方はアシルである)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はアシルグアニジンお
よびアミジンプロドラッグ、更に詳しくは、医薬的に活
性で、たとえばトロンビン形成の抑制もしくは血小板凝
集の抑制に、またはフィブリノーゲンレセプタ拮抗剤等
として有用な、グアニジン、チオグアニジンまたはアミ
ジン含有化合物のプロドラッグに関する。
【０００２】
【発明の構成と効果】本発明は、下記式Ｉの構造を有す
る化合物(Ｉ)を提供し、該化合物にはその全ての立体異
性体、およびその医薬的に許容しうる塩をも包含する。
【化２２０】 式Ｉ中、Ｚは
【化２２１】 に結合して医薬的に活性な性質を持つ化合物のプロドラ
ッグを形成する下部構造(substructure)、但し、Ｚは硼
素または硼素含有成分を含有しない。このように、Ｚ下
部構造は
【化２２２】 に結合するとき、トロンビン抑制剤、血小板凝集抑制
剤、フィブリノーゲンレセプタ拮抗剤、ＧＰＩＩｂ／Ｉ
ＩＩａレセプタ遮断剤、抗高血圧剤、抗うつ剤、抗生物
質、抗ウイルス剤、免疫刺激剤、抗炎症剤、ペプチドヒ
ドロラーゼ抑制剤、Ｘａ因子抑制剤、抗アナフィラキシ
ー剤または抗潰瘍剤のプロドラッグを形成するか、ある
いは後述の他の医薬的活性を有することができる。Ｚは
好ましくは、末端および近位部位で結合するトロンビン
抑制剤下部構造含有残基であって、上記部位はバナーお
よびハドバリーの「Ｊ．Ｂiol．Ｃhem．」(２６６、２０
０８５〜２００９３、１９９１年)に記載されている。
ＡｘとＡ'ｘは同一もしくは異なって、それぞれ独立し
てアシル、Ｈまたはアルキルから選ばれ、ＡｘとＡ'ｘ
の少なくとも一方はアシルであり、アシルは
【化２２３】 の成分を包含し、ここで
【化２２４】 が式Ｉ中の窒素原子に結合する。
【０００３】式Ｉで用いる語句「アシル」とはより好まし
くは、式:
【化２２５】 の成分を指称する。式Ｉにおいて、アシルは
【化２２６】 の成分を包含する基を除外し、ここで
【化２２７】 が式Ｉ中の窒素原子に結合し、従って、式Ｉは
【化２２８】 の成分を含まない。上記式(１)、(２)、(３)および(４)
において、ＲIはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換ア
ルキルまたは置換アリール;ＲI'はアルキル、シクロア
ルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリ
ール、置換アルキルまたは置換アリール;ＨetおよびＨe
t'はそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキルま
たはＳ;ＱIはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘ
テロシクロアルキル、置換アルキル、置換アリールまた
はヘテロアリール;
【０００４】なお、上記ＲI、ＲI'および／またはＱIの
定義において、置換アルキルとは、１〜４個の置換基で
置換された、直鎖または分枝鎖アルキルを含む、アルキ
ルそのものあるいは他の基の一部としてのアルキルを指
称し、この場合の置換基としてはＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、
ＯＲII、ＮＨＲII、ＮＲIIＲIII、ＳＲII、ＳＳＲII、
ＣＨＯ、ＣＯＲII、アルキル、シクロアルキル、ハロゲ
ンおよび／またはアリールが挙げられ、また置換アリー
ルとは、１〜５個の置換基で置換された、アリールその
ものあるいは他の基の一部としてのアリールを指称し、
この場合の置換基としてはＯＨ、ＮＨ2、ＳＨ、Ｏ
ＲII、ＮＨＲII、ＮＲIIＲIII、ＳＲII、ＳＳＲII、Ｃ
ＨＯ、ＣＯＲII、アルキル、シクロアルキル、ハロゲン
および／またはアリールが挙げられ;ＲIIおよびＲIIIは
同一もしくは異なって、それぞれ独立してＨ、アルキ
ル、シクロアルキル、アリール、置換アルキルまたは置
換アリールから選ばれ; および語句「ヘテロシクロアル
キル」は１〜３個の環を包含してよく、またヘテロアリ
ールまたはシクロヘテロアルキルであってもよい。アシ
ル成分(２)、(３)および(４)において、ＨetおよびＨe
t'(存在する場合)は共に酸素であることが好ましい。好
ましいアシル成分はアシル成分(１)および(２)であっ
て、この場合、ＨetはＯで、ＲIはアルキルまたはアリ
ールアルキルで、ＲI'はアルキルまたはアリールアルキ
ルで、ＱIはアルキルまたはシクロアルキルである。
【０００５】本発明によれば、本発明の式Ｉのグアニジ
ン、チオグアニジンまたはアミジン含有化合物は、吸収
性が高くかつ生物学的利用能が改善されている。本発明
化合物は、Ｚ下部構造を有するスルホンアミドヘテロ環
式トロンビン抑制剤のプロドラッグを包含し、該プロド
ラッグはグアニジン、チオグアニジンまたはアミジン成
分を含有し、かつ下記式Ｉｘの構造を有するもので、そ
の全ての立体異性体およびその全ての医薬的に許容しう
る塩をも包含する。
【化２２９】 式中、
【化２３０】 は
【化２３１】 であるアミド成分;
【０００６】Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノア
ルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルア
ルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、ア
ルキニル、アミドアルキル、アリールアルコキシアルキ
ルまたは保護されたもしくは非保護のアミノ酸側鎖;Ｒ1
およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、シ
クロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、オ
キソ、チオキソ、チオケタール、チオアルキル、チオア
リール、アミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1と
Ｒ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シクロアル
キル、アリールまたはヘテロアリール環を形成; および
Ｒ3はアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロ
アリール、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、１０
−カンフォリル、ペンタメチルクロマニル、ペンタアル
キルフェニル、ペンタハロフェニル、トリアルキルフェ
ニル、３−カルボキシフェニル、３−トリフルオロメチ
ルフェニルまたは４−カルボキシフェニル;ｎは０、１
または２;ｍは０、１、２または３;ＹはＮＨまたはＳ;
ｐは０、１または２;Ｑは単結合または
【化２３２】 Ｙ1は結合または−ＮＨ−;Ａはアリールもしくはシクロ
アルキル、または
【化２３３】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
ザヘテロシクロアルキル環Ａ、上記Ａ中、ＸはＣＨ2、
−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ;ｑはＸがＣＨ2また
は−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、２、３または４で、
ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、３または４;Ｙ1およ
びＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オキソま
たはハロ;Ａがアザシクロアルキル、アザシクロアルケ
ニルまたはアザヘテロシクロアルキル環Ａのとき、Ｙ1
は結合でかつ
【化２３４】 のアシルアミジン基が
【化２３５】 で示される環中の窒素原子に結合し;但し、Ｘがヘテロ
原子(すなわち、Ａがアザヘテロシクロアルキル)の場
合、Ｘと環Ａ中または環Ａ外のいずれかのＮ原子の間に
少なくとも１つの２−炭素鎖が存在しなければならな
い。
【０００７】本発明で使用しうる環Ａ(アザシクロアル
キル、アザシクロアルケニルまたはアザヘテロシクロア
ルキル)の具体例としては、
【化２３６】 等が挙げられる。式Ｉｘの化合物にあって、
【化２３７】 が
【化２３８】 で、Ｑが単結合およびＡが
【化２３９】 のアザシクロアルキル環、ｑが０または１;ｐが１また
は２;Ｒ3が低級アルキルまたはアリールアルキル;Ｒが
アラルキルまたはヒドロキシアルキル;Ｒ1およびＲ2が
それぞれＨ;ｎが０または１; およびＡｘまたはＡ'ｘが
【化２４０】 ＲIがアルキルまたはアリールアルキルおよび他方が
Ｈ、またはＡｘまたはＡ'ｘが
【化２４１】 、ＱIがアルキルまたはシクロアルキル、ＨetがＯ、
ＲI'がアルキルまたはアリールアルキル、および他方が
Ｈである化合物が好ましい。
【０００８】本発明のヘテロ環式トロンビン抑制剤のよ
り好ましい具体例は、下記式ＩxＡの構造を有し、その
全ての立体異性体をも包含する。
【化２４２】 式中、Ｒはアラルキル(好ましくはベンジル)、アリール
(好ましくはフェニル)、置換アルキル(好ましくはシク
ロヘキシルメチル)またはアリールアルコキシアルキル
(好ましくはベンジルオキシメチル)およびＲ3は好まし
くはメチル、エチル、トリフルオロエチルまたはベンジ
ルで、好ましいＡｘおよびＡ'ｘは上記と同じである。
【０００９】また本発明化合物は、Ｚ下部構造を有する
グアニジルまたはアミジニル置換ヘテロ環式トロンビン
抑制剤のプロドラッグを包含し、該プロドラッグはグア
ニジンまたはアミジン成分を有し、かつ下記式１の構造
を有し、その全ての立体異性体を包含する。
【化２４３】 式中、ｎは０、１または２;ＸａはＳ、ＳＯ、ＳＯ2また
はＯ;Ｒａは−Ａ1−Ｒ3a、Ａ1はアルキル、アルケニル
またはアルキニル鎖、但し、ＳまたはＯのいずれかとア
ルケニルまたはアルキニル成分の間に少なくとも１つの
炭素が存在、Ａ1基のそれぞれは２〜６個の炭素原子を
有し、およびＲ3aは
【化２４４】 ; またはＲａは−(ＣＨ2)p−Ａ2−Ｒ2'、Ａ2は
【化２４５】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ、ｐは０、１または２;
【化２４６】 の基は
【化２４７】 で示される環中の窒素原子に結合し、ｑはＸがＣＨ2ま
たは−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、２、３または４
で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、３または４;Ｙ1
およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オキ
ソまたはハロ、但し、Ｘがヘテロ原子(すなわち、Ａ2が
アザヘテロアルキル)の場合、Ｘと環Ａ中または環Ａ外
のいずれかのヘテロ原子の間に少なくとも１つの２−炭
素鎖が存在しなければならず; およびＲ2'は
【化２４８】 ; またはＲａは−(ＣＨ2)p−Ａ3−Ｒ4、Ｒ4は
【化２４９】 およびＡ3はアリールまたはシクロアルキル;Ｒ、Ｒ1お
よびＲ2は前記と同意義; およびＲ6'は水素、
【化２５０】 、−ＳＯ2Ｒ3または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7は低級アルキル、
アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキルま
たはヘテロアリール、およびＲ3はアルキル、アリール
アルキル、アリール、ヘテロアリール、キノリニル、テ
トラヒドロキノリニル、１０−カンフォリル、ペンタメ
チルクロマニル、ペンタアルキルフェニル、ペンタハロ
フェニル、トリアルキルフェニル、３−カルボキシフェ
ニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−カル
ボキシフェニルであり、その医薬的に許容しうる塩およ
びその全ての立体異性体が包含される。
【００１０】式１の化合物にあって、ＸａがＳまたはＳ
Ｏ2、ｎが０、Ｒａが−(ＣＨ2)p−Ａ2−Ｒ2'または−
(ＣＨ2)(ＣＨ2)z−Ｒ3a、zが１、２、３または４; Ａｘ
またはＡ'ｘが
【化２５１】 、ＲIがアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨ; またはＡｘまたはＡ'ｘが
【化２５２】 、ＱIがアルキルまたはシクロアルキル、ＨetがＯおよ
びＲI'がアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨ; より好ましくはＲａが
【化２５３】 、ｑが１または２、ｐが１または２、Ｒ1およびＲ2がそ
れぞれＨ、ＲがＨまたは−ＣＨ2ＯＨ、ＸａがＳ、およ
びＲ6'が
【化２５４】 、ＡｘおよびＡ'ｘが前記と同意義である化合物が好ま
しい。
【００１１】また本発明化合物は、Ｚ下部構造を有する
グアニジニルまたはアミジニル置換メチルアミノヘテロ
環式トロンビン抑制剤のプロドラッグを包含し、該プロ
ドラッグはグアニジンまたはアミジン成分を有し、かつ
下記式Ｉqの構造を有し、その全ての立体異性体を包含
する。
【化２５５】 式中、ｎは０、１または２;Ｒｂは−Ａ1−Ｒ3a、−ＣＯ
−Ａ1−Ｒ3aまたは−ＳＯ2−Ａ1−Ｒ3a、Ｒ3aは
【化２５６】 およびＡ1はアルキル、アルケニルまたはアルキニル
鎖、Ａ1基のそれぞれは好ましくは２〜６個の炭素を有
し、但し、ＮＨ、ＳまたはＯのいずれかとアルケニルま
たはアルキニル成分の間に少なくとも１つの炭素が存
在; またはＲｂは−(ＣＨ2)p−Ａ2−Ｒ2'または−(ＣＨ
2)p−ＣＯ−Ａ2−Ｒ2'または−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ2−
Ｒ2'、ｐは０、１または２、Ｒ2'は
【化２５７】 およびＡ2は
【化２５８】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨで、
【化２５９】 の基は
【化２６０】 で示される環中の窒素原子に結合し、ｑはＸがＣＨ2ま
たは−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、２、３または４
で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、３または４;Ｙ1
およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オキ
ソまたはハロ;但し、Ｘがヘテロ原子(すなわち、Ａ2が
アザヘテロシクロアルキル)の場合、Ｘと環Ａ中または
環Ａ外のいずれかのＮ原子の間に少なくとも１つの２−
炭素鎖が存在しなければならず、またはＲｂは−(Ｃ
Ｈ2)p−Ａ3−Ｒ4、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ3−Ｒ4、また
は−(ＣＨ2)ｐ−ＳＯ2−Ａ3−Ｒ4、Ｒ4は
【化２６１】 Ａ3はアリールまたはシクロアルキル、およびｐは前記
と同意義;Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記と同意義;Ｒ6は水
素、
【化２６２】 、−ＳＯ2Ｒ3または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7は低級アルキル、
アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキルま
たはヘテロアリール、およびＲ3はアルキル、アリール
アルキル、アリール、ヘテロアリール、キノリニル、テ
トラヒドロキノリニル、１０−カンフォリル、ペンタメ
チルクロマニル、ペンタアルキルフェニル、ペンタハロ
フェニル、トリアルキルフェニル、３−カルボキシフェ
ニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−カル
ボキシフェニルであり、その医薬的に許容しうる塩が包
含される。
【００１２】式Ｉｑの化合物にあって、ｎが０、Ｒｂが
【化２６３】 およびｑが３、４または５である化合物が好ましく、ま
たＲｂが
【化２６４】 Ａ3がフェニルである化合物(Ｉｑ)およびＲｂが
【化２６５】 ｐが０または１、Ａ2がアザシクロアルキルまたはアザ
シクロアルケニル;Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨ、Ｒがヒ
ドロキシメチル、−ＣＨ2ＣＯＯアルキルまたはベンジ
ルおよびＲ6が
【化２６６】 、Ｈ、ＢＯＣまたはＣＢＺ;ＡｘまたはＡ'ｘが
【化２６７】 およびＲIがアルキルまたはアリールアルキル、および
他方がＨ、またはＡｘまたはＡ'ｘが
【化２６８】 、ＱIがアルキルまたはシクロアルキル;ＨetがＯおよび
ＲI'がアルキルまたはアリールアルキル、および他方が
Ｈである化合物(Ｉｑ)が好ましい。
【００１３】最も好ましい化合物(Ｉｑ)は、ｎが０、Ｒ
ｂが
【化２６９】 ｐが０または１、Ａ2が
【化２７０】 、Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨ、Ｒがヒドロキシメチル、
−ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3またはベンジル、およびＲ6が
【化２７１】 、Ｈ、ＢＯＣまたはＣＢＺ; およびＡｘおよびＡ'ｘが
前記と同意義の場合である。
【００１４】また本発明化合物は、Ｚ下部構造を有する
ヘテロ環式トロンビン抑制剤のプロドラッグを包含し、
該プロドラッグはグアニジンまたはアミジン成分を有
し、かつ下記式Ａの構造を有し、その全ての立体異性体
およびその全ての医薬的に許容しうる塩をも包含する。
【化２７２】 式中、Ｒ4は
【化２７３】 ;ｎは０、１または２;ｐは０、１または２;Ｑは単結合
または
【化２７４】 Ａはアリールまたはシクロアルキル(Ｒ4が上述のアシル
グアニジンまたはアシルアミジン基のいずれかである場
合)、または
【化２７５】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ;Ａがアザシクロアルキル、ア
ザシクロアルケニルまたはアザヘテロシクロアルキル環
Ａのとき、Ｒ4は
【化２７６】 のアシルアミジン基で、
【化２７７】 で示される環中の窒素原子に結合し、ｑはＸがＣＨ2ま
たは−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、２、３または４
で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、３または４;Ｙ1
およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オキ
ソまたはハロ;但し、Ｘがヘテロ原子(すなわち、Ａがア
ザヘテロシクロアルキル)の場合、Ｘと環Ａ中または環
Ａ外のいずれかのＮ原子の間に少なくとも１つの２−炭
素鎖が存在しなければならず;Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記
と同意義; およびＲ8は水素、
【化２７８】 または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7は低級アルキル、アリール、ア
リールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロア
リールであり、但し、Ａがアリールまたはシクロアルキ
ルの場合、Ｒ4はグアニジンまたはアミジンを含有;Ａが
アザシクロアルキル、アザシクロアルケニルまたはアザ
ヘテロシクロアルキルの場合、Ｒ4はアミジンを含有す
る。
【００１５】式Ａの化合物にあって、ｎが０または１、
Ｒ8がＨ、Ｒがアラルキルまたはヒドロキシアルキル、
Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨ、ｐが０または１、Ｑが単結
合、Ａが
【化２７９】 のアザシクロアルキル環、ｑが１または２; Ｒ4がアミ
ジンを含有; およびＡｘまたはＡ'ｘが
【化２８０】 、ＲIがアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨ、またはＡｘまたはＡ'ｘが
【化２８１】 、ＱIがアルキルまたはシクロアルキル、ＨetがＯおよ
びＲI'がアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨである化合物が好ましい。
【００１６】最も好ましい化合物(Ａ)は、Ｒ8がＨ、ｎ
が０、Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨ、Ｒがベンジルなどの
アラルキル、ｐが１、Ｑが単結合、ＡＲ4が
【化２８２】 ＡｘおよびＡ'ｘが前記と同意義の場合である。
【００１７】また本発明化合物は、Ｚ下部構造を有する
トリペプチドトロンビン抑制剤のプロドラッグを包含
し、該プロドラッグはグアニジン官能化側鎖を有し、か
つ下記式Ｉｙの構造を有し、その全ての立体異性体およ
びその医薬的に許容しうる塩をも包含する。
【化２８３】 式中、ＡｘおよびＡ'ｘは前記と同意義、ｍ'は２、３、
４または５; ｎは０、１または２; ｐは０、１または
２;Ｒxはシクロアルキル、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、
ＣＯＮＲsＲt(ここで、ＲsおよびＲtはそれぞれ独立し
てＨ、アルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキ
ル、アリールまたはヘテロアリール)、またはＮＯ2, Ｏ
Ｈ, アルコキシ, アシルオキシ,
【化２８４】 , ハロゲン, アルキル, アリール, ＣＯ2アルキル, Ｃ
ＯＮＨアルキル, アルキルチオ, アリールチオ, ＮＨア
ルキルもしくはＮＨシクロアルキルで任意に置換された
アリール;Ｒyは保護されたもしくは非保護のアミノ酸側
鎖;ＲzはＨ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シ
クロヘテロアルキルまたはヘテロアリール;ＲvはＨ、ア
ルキル、ＣＯ2ＲvまたはＣＯＮＲsＲt、ＲvはＨまたは
アルキルである。
【００１８】語句「アミノ酸側鎖」とは、いずれかの公知
のα−アミノ酸を指称し、たとえばアルギニン、ヒスチ
ジン、アラニン、グリシン、リシン、プロリン、ロイシ
ン、バリン、セリン、トレオニン、アロトレオニン、ホ
モセリン、シクロヘキシルアラニン、t−ブチルグリシ
ン、アスパラギン、グルタミン、イソロイシン、フェニ
ル、アラニン等が挙げられる。式Ｉｙの化合物にあっ
て、ｍ'が３、４または５; ｎが０、１または２; ｐが
０または１; Ｒxが任意置換フェニル; Ｒyがアルキル、
ヒドロキシアルキルまたはアミノカルボニルアルキル;
Ｒzがシクロアルキル、フェニルまたはＨ; およびＲvが
アルコキシカルボニルまたはアルキル; およびＡｘまた
はＡ'ｘが
【化２８５】 、ＲIがアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨ、またはＡｘまたはＡ'ｘが
【化２８６】 、ＱIがアルキルまたはシクロアルキル;ＨetがＯおよび
ＲI'がアルキルまたはアリールアルキル、および他方が
Ｈである化合物が好ましい。最も好ましい化合物(Ｉｙ)
は、ｍ'が３; ｎが１; ｐが１; Ｒxがｐ−ＮＯ2Ｃ
6Ｈ5、−Ｏ−ＦＣ6Ｈ5またはＣ6Ｈ5; Ｒyが
【化２８７】 ＲzがＣ6Ｈ5または
【化２８８】 ＲvがＨＯＣＨ2−またはアルキル; ＡｘおよびＡ'ｘが
前記と同意義の場合である。
【００１９】また本発明化合物は、Ｚ下部構造を有する
ジ置換ヘテロ環式抑制剤のプロドラッグを包含し、該プ
ロドラッグはグアニジン、チオグアニジンまたはアミジ
ン成分を有し、かつ下記式Ｉｚの構造を有し、その全て
の立体異性体およびその全ての医薬的に許容しうる塩を
も包含する。
【化２８９】 式中、
【化２９０】 は
【化２９１】 であるアミド成分;Ｒ, Ｒ1およびＲ2は前記と同意義;Ｒ
9は低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは
アリールアルキル、またはＲ9とＲ2はそれらが結合する
炭素と共に合して、シクロアルキル、アリールまたはヘ
テロアリール環を形成;Ｒ10は水素、低級アルキル、ア
リール、アリールアルキル、
【化２９２】 または−ＣＯ2Ｒ7'、Ｒ7'は低級アルキル、アリール、
アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリ
ール、キノリニルまたはテトラヒドロキノリニル; およ
びＲ3はアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテ
ロアリール、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、１
０−カンフォリル、ペンタメチルクロマニル、ペンタア
ルキルフェニル、ペンタハロフェニル、トリアルキルフ
ェニル、３−カルボキシフェニル、３−トリフルオロメ
チルフェニルまたは４−カルボキシフェニル;ｎは０、
１または２;ｍは０、１、２または３;ＺｑはＮＲ11また
はＯ、Ｒ11はＨ、低級アルキル、アリールまたはアリー
ルアルキル;ＹはＮＨまたはＳ;ｐは０、１または２;Ｑ
は単結合または
【化２９３】 Ｙ1は結合または−ＮＨ−;Ａはアリールまたはシクロア
ルキル、または
【化２９４】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ;Ａがアザシクロアルキル、ア
ザシクロアルケニルまたはアザヘテロシクロアルキル環
Ａのとき、Ｙ1は結合でかつ
【化２９５】 のアシルアミジン基は
【化２９６】 で示される環中の窒素原子に結合し、ｑはＸがＣＨ2ま
たは−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、２、３または４
で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、３または４;Ｙ1
およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オキ
ソまたはハロ;但し、Ｘがヘテロ原子(すなわち、Ａがア
ザヘテロアルキル)の場合、Ｘと環Ａ中または環Ａ外の
いずれかのＮ原子の間に少なくとも１つの２−炭素鎖が
存在しなければならない。
【００２０】式Ｉｚの化合物にあって、
【化２９７】 が
【化２９８】 、ＲがＨ、ｐが１、Ｑが単結合、Ａが
【化２９９】 のアザシクロアルキル環、ｑが０または１、Ｙ1が結
合、Ｒ9がベンジルなどのアリールアルキル、またはア
ルキル;Ｒ2およびＲ1がそれぞれ独立してＨおよび／ま
たはアルキル;Ｒ10がベンジルオキシカルボニル、メチ
ルスルホニルなどのアルキルスルホニル、またはエチル
などのアルキル;ＺｑがＮＨ;ｎが０または１; およびＡ
ｘまたはＡ'ｘが
【化３００】 、ＲIがアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨ、またはＡｘまたはＡ'ｘが
【化３０１】 、ＱIがアルキルまたはシクロアルキル、ＨetがＯおよ
びＲI'がアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨである化合物が好ましい。
【００２１】式Ｉｚの本発明のヘテロ環式トロンビン抑
制剤の他の好ましい具体例は、
【化３０２】 が
【化３０３】 、Ｒ10がベンジルオキシカルボニル、またはメチルスル
ホニルなどのアルキルスルホニル、ＺｑがＮＨ、Ｒが
Ｈ、Ｒ9がベンジルなどのアリールアルキル、Ｒ2および
Ｒ1がそれぞれ独立してＨおよび／またはアルキル、ｍ
が２およびＹがＮＨ;およびＡｘまたはＡ'ｘが
【化３０４】 、ＲIがアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨ、またはＡｘまたはＡ'ｘが
【化３０５】 、ＱIがアルキルまたはシクロアルキル、ＨetがＯおよ
びＲI'がアルキルまたはアリールアルキル、および他方
がＨの場合である。
【００２２】式Ｉの構造には、その全ての互変異性体、
たとえば
【化３０６】 の包含が認められよう。上述の如く、Ｚトロンビン抑制
剤下部構造の具体例としては、下記に示されるＺ(１)〜
Ｚ(６)の構造が包含される。
【化３０７】 ここで、Ｇは
【化３０８】
【化３０９】 ここで、Ｒ'ａは
【化３１０】
【化３１１】 ここで、Ｒ'ｂは
【化３１２】
【化３１３】
【化３１４】 および
【化３１５】 ここで、Ｇは
【化３１６】 のアミド成分である。
【００２３】トロンビン抑制剤下部構造Ｚ(１)〜Ｚ(６)
およびそれらの製造法については、以下の如くＵ.Ｓ.特
許出願および公開ヨーロッパ出願に開示されている。Ｚ
(１)下部構造は、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.１４６７１４(１
９９３年１１月１０日出願)および同Ｎｏ.３７３３３４
(１９９５年１月１７日出願)並びに公開ヨーロッパ出願
０６０１４５９に、Ｚ(２)下部構造は、Ｕ.Ｓ.特許出願
Ｎｏ.３７３３３４(１９９５年１月１７日出願)、およ
び公開ヨーロッパ出願０６２３５９５に、Ｚ(３)下部構
造は、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.３７３３３４(１９９５年１
月１７日出願)、および公開ヨーロッパ出願０６２３５
９６に、Ｚ(４)下部構造は、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.３７
３３３４(１９９５年１月１７日出願)、および公開ヨー
ロッパ出願０６４８７８０に、Ｚ(５)下部構造は、Ｕ.
Ｓ.特許出願Ｎｏ.３９６３２０(１９９５年２月２８日
出願)に、Ｚ(６)下部構造は、Ｕ.Ｓ.特許出願Ｎｏ.２１
５４３３(１９９４年３月２１日出願)に開示されてい
る。
【００２４】本発明化合物(Ｉ)において、
【化３１７】 または
【化３１８】 (ここで、Ｙ1はＮＨおよびＡｑはアリールまたはシクロ
アルキルであるＡ,Ａ1またはＡ3成分のいずれかである)
の成分を有する化合物は、上記出願に記載のＺ下部構造
の製造法を用い、かつ出発物質として商業上入手しうる
アリールアミン類(たとえばアニリン)およびシクロアル
キルアミン類を用いて製造することができる。式Ｉの本
発明のプロドラッグを形成するのに用いる上述のグアニ
ジン、チオグアニジンまたはアミジン含有トロンビン抑
制剤(ＺＨ)に加えて、本発明のプロドラッグ(Ｉ)の形成
に使用しうる他のグアニジン、チオグアニジンまたはア
ミジン含有化合物(ＺＨ)としては、これらに限定される
ものではないが、以下のものが挙げられる。
【００２５】オカモトらのＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.４０６９３
２３、４０６６７５８、４０７３９１４、４０５５６５
１、４０６６７７３、４１１７１２７、４２５８１９２
に開示のＮ2−アリールスルホニル−Ｌ−アルギニンア
ミド類;オカモトらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(２３、Ｎｏ.
８、８２７〜８３０頁、１９８０年)に開示のＮα−(ア
リールスルホニル)・Ｌ−アルギニンのエステル誘導体;
キクモトらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(２３、Ｎｏ.８、８３
０〜８３６頁、１９８９年)に開示のＮα−置換−Ｌ−
アルギニンのアミド誘導体;キクモトらの「Ｊ．Ｍed．Ｃ
hem.」(２３、Ｎｏ.１２、１２９３〜１２９９頁、１９
８０年)に開示のＮα−置換−Ｌ−アルギニンのカルボ
キシル含有アミド誘導体;キクモトらの「Ｂiochemistry」
(２３、Ｎｏ.１、８５〜９０頁、１９８４年)に開示の
(２Ｒ,４Ｒ)−４−メチル−１−[Ｎ2−[(３−メチル−
１,２,３,４−テトラヒドロ−８−キノリニル)スルホニ
ル]−Ｌ−アルギニル)]−２−ピペリジンカルボン酸;Ｄ
Ｅ２６５５６３６−Ｃ２に開示のＮ−アリールスルホニ
ル−Ｌ−アルギニンアミド誘導体;日本特許Ｎｏ.２１９
３９７１Ａに開示のトリ置換−２,３,４,５−テトラヒ
ドロベンズアゼピン誘導体;
【００２６】公開ヨーロッパ特許出願０２３６１６３Ａ
１に開示のＮα−置換−Ｎα−アリールスルホニル−ア
ミノアシル・ｐ−アミジノフェニルアラニンアミド類の
誘導体;ヨーロッパ特許出願０２３６１６４Ａ１に開示
のＮα−アリールスルホニルアミノアシル・ｐ−アミジ
ノ−フェニルアラニンアミド類の誘導体;公開ヨーロッ
パ特許出願５５８９６１Ａ２に開示のグリコペプチド誘
導体;ＤＥ４１１５４６８Ａ１および公開ヨーロッパ特
許出願５０８２２０Ａ１に開示のアミジノフェニルアラ
ニン誘導体;ＤＥ４１２１９４７Ａ１に開示の２−[３−
(４−アミジノフェニル)]プロピオン酸誘導体;ＷＯ９２
／０８７０９に開示のＬ−およびＤ−フェニルアラニン
誘導体;ＷＯ９４／１８１８５−Ａ１に開示の置換フェ
ニル誘導体のピペラジド類;ＷＯ９２／１６５４９に開
示のパラ−置換フェニルアラニン誘導体;メアリーアノ
フ(Ｍaryanoff)らの「Ｐroc．Ｎat'l Ａcad．Ｓci．Ｕ
ＳＡ」(Ｖol.９０、８０４８〜８０５２頁、１９９３年
９月、ビオケミストリー)、およびメアリーアノフらの
「Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc.」(Ｖol.１１７、Ｎｏ.４、１２
２５〜１２３９頁、１９９５年)に開示のシクロセオン
アミドＡおよびＢ;
【００２７】シヤマンのＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.５２５２５６
６に開示のＬ−アゼチジン−２−カルボン酸およびＬ−
アルギニンアルデヒドのジペプチド誘導体;公開ヨーロ
ッパ特許出願０４７９４８９Ａ２に開示のジペプチド・
Ｌ−プロリン−Ｌ−アルギニンアルデヒドの誘導体;公
開ヨーロッパ特許出願０５０４０６４Ａ１に開示のトリ
ペプチド類のポリフッ素化アルキル誘導体;ＷＯ９４／
１７８１７およびＷＯ９３／１５７５６に開示のペプチ
ドアルデヒド類;ＷＯ９４／０８９４１に開示のグアニ
ジン誘導体および公開ヨーロッパ特許出願８４／１１８
２８０に開示のグアニジン誘導体;公開ヨーロッパ特許
出願０５３０１６７Ａ１に開示のグアニジン誘導体;公
開ヨーロッパ特許出願９３／５２６８７７およびバラサ
ブラマニアン(Ｂalasubramanian)らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhe
m.」(３６、３００〜３０３頁、１９９３年)に開示のペ
プチドアルデヒド類;公開ヨーロッパ特許出願０４７９
４８９Ａ２またはヨーロッパ特許出願０６４３０７３Ａ
１に開示のトリペプチド類;公開ヨーロッパ特許出願０
５２６８７７Ａ２に開示のアルギニンアルデヒド類;Ｗ
Ｏ９３／１８０６０Ａ１に開示のグアニジン誘導体;
【００２８】シヤマンらの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３６、
３１４〜３１９頁、１９９３年)に開示のＢoc−Ｄ−Ｐh
e−Ｐro−Ａrg−Ｈなどのトリペプチド類;バジャズ(Ｂa
jusz)らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３３、１７２９〜１７３
５頁、１９９０年)に開示のＤ−Ｐhe−Ｐro−Ａrg−Ｈ
などのトリペプチド類;バジャズらのＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.４
３４６０７８に開示のアグマチン誘導体;バジャズらの
Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４３１６８８９に開示のペプチジル−
アルギニンアルデヒド誘導体;バジャズらのＵ.Ｓ.特許
Ｎｏ.４７０３０３６に開示のペプチドアルデヒド類;Ｗ
Ｏ９４／２９３３５に開示のグアニジン誘導体;ＷＯ９
３／１１１５２Ａ１に開示のグアニジン誘導体;公開ヨ
ーロッパ特許出願０５３０１６７Ａ１に開示の立体異性
(isosteric)ペプチド類;ＷＯ９３／１８０６０に開示の
ペプチド誘導体;ＷＯ９４／２９３３６に開示のグアニ
ジン誘導体;ハンのＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.５３２６８６３に開
示のアゼチジノン誘導体;ハンのＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.５１７
５２８３に開示のアゼチジン−２−オン誘導体;ＷＯ９
４／０８９４１Ａ１に開示のアルギニン・α−ケト−ア
ミド誘導体;
【００２９】公開ヨーロッパ特許出願５５９０４６Ａ１
に開示のＮ−アミノピペリジニルまたはＮ−アミジノ−
１,４−オキサジニル置換スルホンアミド誘導体;アッカ
ーマン(Ａckermann)らのＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.５２６０３０
７および５３９３７６０に開示のグアニジン誘導体;公
開ヨーロッパ特許出願０４６８２３１Ａ２に開示のグア
ニジン誘導体;公開ヨーロッパ特許出願０６４１７７９
Ａ１に開示の１−アミジノピペリジンおよび４−アミジ
ノモルホリン誘導体;これらに限定されるものではない
が、アリグ(Ａlig)らの「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３５、４３
９３〜４４０７頁、１９９２年)、ＧＲ１４４０５３お
よび公開ヨーロッパ出願５４２３６３に開示のテトラペ
プチド類を包含する、フィブリノーゲンおよび／または
ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａレセプタ拮抗剤および／または抗
凝集剤;ＷＯ９３／０８１７４およびＷＯ９４／１４７
７６に開示の置換ベンゾジアゼピンジオン類;公開ヨー
ロッパ出願９３／５６７９６７に開示のＢＩＢＵ−５
２;Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４８７９３１３に開示のＳＣ−４７
６４３;公開ヨーロッパ特許出願９３／５６０７３０に
開示のＳＤＺ ＧＰＩ５６２;公開ヨーロッパ特許出願
９１／４４５７９６Ａ２に開示のＲＯ４３−５０５４;
公開ヨーロッパ特許出願９２／５０５８６８およびＵ.
Ｓ.特許Ｎｏ.５３７８７１２に開示のＲＯ４４−９８８
３(ＬＡＭＩＦＩＢＡＮ);公開ヨーロッパ特許出願９１
／４２５２１２に開示のＳＫＦ１０７２６０;ＷＯ９４
／３３３０５１に開示の芳香族アザ環式化合物;ＦＡＳ
ＥＢ Ｊ．１９９２,６(４),Ａbs．３８２７およびＪ．
Ｏrg．Ｃhem.(１９９５),６０,９４６〜９５２に開示の
ＤＭＰ−７２８(Ａrg−Ｇly−Ａsp−Ｓer);
【００３０】ＷＯ９４／２６７７９に開示の環式ペプチ
ド誘導体;ニコルソンらの「６７回サイエンティフィック
・セッション・オブ・アメリカ・ハート・アソシエーシ
ョン(Ｓcientific Ｓessions of Ａmer．Ｈeart Ａss
n.」(１９９４年１１月１４〜１７日、ポスター、０９７
５)および「Ｊ．Ｍed．Ｃhem.」(３６、１８１１〜１８１
９頁、１９９３年)に開示のＳＣ−５２０１２およびＳ
Ｃ−５７１０１;Ｄrugs Ｆut.,１９９４,１９(５),４６
７およびＷＯ９３／０７８６７、Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.５３
４４９５７およびＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.５２３９１１３に開
示のＳＣ５４６８４およびＳＣ５４７０１;１st Ｗinte
r Ｃonfr．or Ｍed．and Ｂioorg．Ｃhem.,スティーム
ボート・スプリングス Ｃo.,１９９５年１月２９日〜
２月２日、ポスター１(サール)およびＷＯ９４／３３３
０３８に開示のＳＣ５８０５３およびＳＣ５８０５２;
Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.５０８４４６６およびＵ.Ｓ.特許Ｎｏ.
５２５６８１２に開示のＲＯ４３−８８５７;公開ヨー
ロッパ特許出願５４２３６３Ａ２および in Ｔhrombosi
s and Ｈaemostasis(１９９３)、６９,アブストラクト
６４、１８８４,１８８５,１８８６に開示のＧＲ１４４
０５３;グアネチジン(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.２９２８８２９
に開示)およびグアノキシフェン(ＢＥ６１２３６２に開
示)に関連する抗高血圧剤および抗うつ剤;アミジノマイ
シン(ＪＰ２１４１８に開示)、ストーリマイシン(stall
imycin)(ＤＥ１０３９１９８に開示)、アルファメニン
(Ａrphamenine)Ｂ(公開ヨーロッパ特許出願８５／１３
３５５０Ａ２に開示)に関連する抗生物質および抗ウイ
ルス剤;キチノボリン(chitinovorin)−Ａ(公開ヨーロッ
パ特許出願８５／１５０３７８Ａ２およびＵ.Ｓ.特許Ｎ
ｏ.４７２３００４に開示);
【００３１】ストレプトマイシン(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.２８
６８７７９に開示);ＳＢ−５９(Ｊustus Ｌiebigs, Ａn
n．Ｃhem.(１９９３)７,１１１２〜１１４０に開示);Ｔ
ＡＮ−１０５７−Ａ(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４９７１９６５に
開示);ストレプトニアジド(streptoniazid)(Ｊ．Ａm．
Ｃhem．Ｓoc.(１９５３)７５,２２６１に開示);ＳＴ−
７８９(公開ヨーロッパ特許出願８８／２６０５８８に
開示)に関連する免疫刺激剤;ナファマスタット(nafamas
tat)(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４４５４３３８に開示)に関連す
るペプチドヒドロラーゼ抑制剤;ガベキセート(gabexat
e)(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.３７５１４４７に開示);セピモスタ
ット(sepimostat)(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４７７７１８２およ
び４８２０７３０に開示);ＤＸ−９０６５ａ(公開ヨー
ロッパ特許出願９２／０５４００５１に開示)に関連す
るＸａ因子抑制剤;Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.２８７７２６９に開
示のパラニリン(paranyline)に関連する抗炎症剤;ペプ
チジルアルデヒド類(ＷＯ９４／１３６９３に開示);Ｇ
ＭＣＨＡ−ＴＢＰ(Ｂatebulast)(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４４
６５８５１に開示)に関連する抗アナフィラキシー剤;ベ
ネキセート(benexate)(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４３４８４１０
に開示)に関連する抗潰瘍剤;デオキシスペルグアリン(d
eoxyspergualin)(Ｕ.Ｓ.特許Ｎｏ.４５１８５３２、４
６５８０５８および４９８３３２８に開示);およびアル
ギニン。本発明化合物(Ｉ)は、下記反応工程に示される
通り、以下の記載に従って製造することができる。
【００３２】なお、反応工程ＩＩで用いる語句「グアニ
ジンプロドラッグ」は、グアニジンプロドラッグおよび
チオグアニジンプロドラッグを含むことが理解されよ
う。反応工程Ｉ 反応工程Ｉは、アミノ含有下部構造ＺＨからモノアシル
(Ｉａ)またはビスアシル(Ｉｂ)グアニジンプロドラッグ
の合成を表わし、上記ＺＨにおける、Ｚは本明細書に記
載のＺ下部構造のＺ(１),Ｚ(２),Ｚ(３),Ｚ(４),Ｚ(５)
およびＺ(６)のいずれか、あるいは上述の各種特許およ
び参考文献に記載のＺ下部構造のいずれかであってよ
い。下記反応工程において、説明を分かりやすくするた
め、ＡｘおよびＡ'ｘへのアシル先駆体として−ＣＯＲI
を用いる。これらの化学反応式において、−ＣＯＲIを
本明細書に記載の−ＣＯＱIＨｅｔＣＯＱI'、ＣＯＱIＯ
ＣＯＨｅｔＲI'または−ＣＯＱIＣＯＨｅｔＲIで置き換
えてもよい。
【００３３】反応工程Ｉ ＺＨはアミノ含有下部構造(たとえばトロンビン抑制剤)
または前記の下部構造である。Ｚ−Ｃ＝ＮＨ(ＮＨ2)は
グアニジン含有トロビン抑制剤または他の医薬である。
【化３１９】 上記および後記で用いるＲ1は、本明細書に記載のＲI基
のいずれであってもよい。なお、and，orとは「および」,
「または」と訳し、if ＰＧ＝ＢＯＣとは、「ＰＧ＝ＢＯＣ
の場合」と訳す(以下同様)。
【００３４】反応工程Ｉに関して、式Ｉのモノアシル化
合物を以下の手順に従って製造しうる。１Ｈ−ピラゾー
ル−１−カルボキシアミジン塩酸塩１をＤＭＦまたはジ
クロロメタンなどの溶媒中、塩基、好ましくはジイソプ
ロピルエチルアミンまたはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリ
ジンの存在下、(ａ)酸、たとえばＲIＣＯＯＨおよびカ
ルボジイミド、たとえばエチル・ジメチルアミノプロピ
ルカルボジイミド(ＥＤＡＣ)、ジイソプロピルカルボジ
イミド(ＤＩＣ)またはＢＯＰ試薬[ベンゾチアゾール−
１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート]と、または(ｂ)スクシン
イミドエステルと、または(ｃ)酸無水物と、または(ｄ)
酸クロリドと反応させて、Ｎ−モノアシルピラゾールカ
ルボキシアミジン２を得る。Ａｘは前記のアシル基であ
り、すなわち、Ａｘは用いる反応体に応じて、−ＣＯＲ
I、または−ＣＯＱIＨｅｔＣＯＲI、−ＣＯＱIＯＣＯＨ
ｅｔＲI'もしくは−ＣＯＱIＣＯＨｅｔＲIの構造を有す
る。アミノ含有(たとえばトロンビン抑制剤)下部構造Ｚ
ＨをアセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中、ＤＢＵ
またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在
下、上記Ｎ−モノアシルピラゾールカルボキシアミジン
２と反応させることにより、本発明のモノアシルグアニ
ジンプロドラッグＩａを製造する。ＺＨは前記の下部構
造、たとえばトロンビン抑制剤下部構造、さらに詳しく
は、第二または第一アミンを含有する下部構造である。
【００３５】別法として、本発明のモノアシルグアニジ
ンプロドラッグＩａは以下の手順によって製造すること
ができる。すなわち、ピラゾールカルボキシアミジン１
を保護基(ＰＧ)、たとえばＢＯＣまたはＣＢＺで保護し
て、保護されたカルボキシアミジン４を得、次いでこれ
４をＴＨＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、水素化ナトリウ
ムなどの塩基、またはリチウム・ヘキサメチルジシラジ
ド、またはカリウム・t−ブトキシド(これらの中で好ま
しくは水素化ナトリウム)を用いて、活性酸等価物、た
とえば(ａ)スクシンイミドエステル、または(ｂ)酸無水
物、または(ｃ)酸クロリドと反応させてアシル化を行う
ことにより、化合物５を得る。化合物５を塩基、好まし
くはジイソプロピルエチルアミン並びにＮ−メチルモル
ホリン、トリエチルアミンまたはＤＢＵおよび不活性有
機溶媒、好ましくはＤＭＦ並びにジクロロメタン、アセ
トニトリルまたはテトラヒドロフランの存在下、ＺＨ
(ここで、ＺＨはアミノ含有(たとえばトロンビン抑制
剤)下部構造と反応させて、中間体６を得ることができ
る。中間体６を適当な試薬、たとえばＰＧ＝ＢＯＣの場
合ＴＦＡによる脱保護に付して、式Ｉａのモノアシル化
合物を得る。
【００３６】ＡｘがアシルおよびＡ'ｘがアシルである
式Ｉｂのビスアシル化合物は、以下の手順で製造され
る。すなわち、モノアシルカルボキシアミジン２をＴＨ
ＦまたはＤＭＦなどの溶媒中、塩基、たとえば水素化ナ
トリウム、またはリチウム・ヘキサメチルジシラジド、
またはカリウム・t−ブトキシド(好ましくはＮａＨ)を
用い、活性酸等価物、たとえば(ａ)スクシンイミドエス
テル、または(ｂ)酸無水物、または(ｃ)酸クロリドと反
応させることにより、Ｎ,Ｎ'−ビスアシルピラゾールカ
ルボキシアミジン３を製造する。アミノ含有(たとえば
トロンビン抑制剤)下部構造ＺＨをＤＭＦなどの溶媒
中、ｉＰｒ2ＮＥtなどの塩基の存在下、Ｎ,Ｎ'−ビスア
シルピラゾールカルボキシアミジン３と反応させること
により、ビスアシルグアニジンプロドラッグＩｂを製造
する。反応工程Ｉに記載の反応に際し、(ａ)酸、(ｂ)ス
クシンイミドエステル、(ｃ)酸無水物または(ｄ)酸クロ
リドを１Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシアミジン塩酸
塩１とのモル比が約１０:１〜１:１、好ましくは約３:
１〜１:１の範囲内となるように用い、またカルボジイ
ミド(たとえばＥＤＡＣ、ＤＩＣ、ＤＣＣまたはＢＯＰ
試薬、ＥＤＡＣおよびＤＩＣが好ましい)を(ａ)酸との
モル比が約２:１〜１:１、好ましくは約１.５:１〜１:
１の範囲内となるように用いる。
【００３７】モノアシルカルボキシアミジン２を形成す
る反応は、ＤＭＦ(ジメチルホルムアミド)またはジクロ
ロメタン(これらが好ましい)の代わりに、不活性有機溶
媒、たとえばクロロホルム、アセトニトリルおよびテト
ラヒドロフラン中、塩基、好ましくはジイソプロピルエ
チルアミン並びにトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リンまたはＤＢＵの存在下、約−４０〜＋１００℃、好
ましくは約−２０〜＋５０℃範囲内の温度で行なう。Ｎ
−モノアシルピラゾールカルボキシアミド２を不活性有
機溶媒、好ましくはアセトニトリル、ジクロロメタン、
ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン、およ
び塩基、好ましくはＤＢＵ(１,８−ジアザビシクロ[５.
４.０]ウンデク−７−エン)並びにジイソプロピルエチ
ルアミンの存在下、約−４０〜＋１００℃、好ましくは
約−２０〜＋５０℃範囲内の温度にて、下部構造ＺＨと
２:ＺＨのモル比約５:１〜１:２、好ましくは約２:１〜
１:１の範囲内で反応させる。モノアシルＩａ製造の別
法において、スクシンイミドエステル(ａ)、酸無水物
(ｂ)または酸クロリド(ｃ)と、保護されたピラゾールカ
ルボキシアミド４のモル比として約３:１〜１:１、好ま
しくは約２:１〜１:１の範囲内で用い、約−４０〜＋６
０℃、好ましくは約−２０〜＋３０℃範囲内の温度で反
応を行なう。
【００３８】保護されたモノアシル化合物５と、ＺＨの
モル比として約３:１〜１:２、好ましくは約１.５:１〜
１:１の範囲内で用い、約−４０〜＋６０℃、好ましく
は約−２０〜＋４０℃範囲内の温度で反応を行なう。化
合物６を公知の方法で脱保護して、式Ｉａのモノアシル
化合物を得る。本発明のビスアシル化合物Ｉｂの製造に
おいて、スクシンイミドエステル(ａ)、酸無水物(ｂ)ま
たは酸クロリド(ｃ)を、モノアシルカルボキシアミジン
２とのモル比が約４:１〜１:１、好ましくは約２:１〜
１:１の範囲内となるように用い、約−４０〜＋５０
℃、好ましくは約−１０〜＋３０℃範囲内の温度で反応
を行って、Ｎ,Ｎ'−ビスアシルピラゾールカルボキシア
ミジン３を形成する。
【００３９】Ｎ,Ｎ'−ビスアシルピラゾールカルボキシ
アミジン３とＺＨとのモル比として、約４:１〜１:２、
好ましくは約２:１〜１:１の範囲内で用い、不活性有機
溶媒、好ましくはＤＭＦ並びにアセトニトリル、ジクロ
ロメタンまたはテトラヒドロフラン、および塩基、好ま
しくジイソプロピルエチルアミン並びにＮ−メチルモル
ホリン、トリエチルアミンまたはＤＢＵの存在下、約−
２０〜＋５０℃、好ましくは約０〜＋３０℃範囲内の温
度で反応を行なう。
【００４０】反応工程ＩＩ グアニジンまたはチオグアニジン含有トロンビン抑制剤
または他の医薬からモノアシル(Ｉａ)またはビスアシル
(Ｉｂ)グアニジンプロドラッグの合成下記反応工程にお
いて、説明を分かりやすくするため、ＡｘおよびＡ'ｘ
へのアシル先駆体として−ＣＯＲIを用いる。化学反応
式において、−ＣＯＲIを本明細書記載の−ＣＯＱIＨｅ
ｔＣＯＲI'、−ＣＯＱIＯＣＯＨｅｔＲI'または−ＣＯ
ＱIＣＯＨｅｔＲIで置き換えてもよい。Ｚ−Ｃ＝ＮＨ
(ＮＨ2)は、グアニジンまたはチオグアニジン含有トロ
ンビン抑制剤または他の医薬である。ここで、Ｚは本願
明細書に記載のＺ下部構造のＺ(１),Ｚ(２),Ｚ(３),Ｚ
(４),Ｚ(５)またはＺ(６)のいずれか、あるいは他の医
薬下部構造であってよい。
【化３２０】 反応工程ＩＩに関し、式Ｉａのモノアシル化合物を以下
の手順に従って製造しうる。グアニジンまたはチオグア
ニジン含有化合物(たとえばトロンビン抑制剤)７を、保
護基、たとえばt−ブトキシカルボニル(ＢＯＣ)または
ベンジルオキシカルボニル(ＣＢＺ)で保護して、保護さ
れたグアニジン８を得ることができ、次いでＴＨＦなど
の溶媒中、水素化ナトリウム、またはリチウム・ヘキサ
メチルジシラジド、またはカリウム・t−ブトキシドな
どの塩基を用い、活性酸等価物、たとえばスクシンイミ
ドエステル、または酸無水物、または酸クロリドと反応
させることによりアシル化を行い、化合物９を得る。化
合物９を適当な試薬、たとえばＰＧがＢＯＣの場合ＴＦ
Ａで脱保護しうる。Ａｘは前記のアシル基であり、すな
わち、Ａｘは−ＣＯＲI、または−ＣＯＱIＨｅｔＣＯＲ
I、−ＣＯＱIＯＣＯＨｅｔ'ＲI'または−ＣＯＱIＣＯＨ
ｅｔＲIの構造を有する。モノアシル化合物Ｉａを、保
護されたモノアシルグアニジン９の製造の場合と同様に
アシル化して、Ｎ,Ｎ'−ビスアシルプロドラッグＩｂを
製造する。
【００４１】反応工程ＩＩに記載の反応において、化合
物７をＴＨＦまたはＤＭＦなどの不活性有機溶媒中、約
０〜１００℃範囲内の温度にて、ＢＯＣ−ＯＮまたは
(ＢＯＣ)2Ｏなどの試薬と反応させて、保護基(好ましく
はＢＯＣ)を付加する。スクシンイミドエステル(ａ)、
酸無水物(ｂ)または酸クロリド(ｃ)を、保護されたグア
ニジンまたはチオグアニジン含有化合物８とのモル比が
約４:１〜１:１、好ましくは約２:１〜１:１の範囲内と
なるように用い、約−４０〜＋６０℃、好ましくは約−
２０〜＋３０℃範囲内の温度で反応を行う。本発明のビ
スアシル化合物Ｉｂの製造において、スクシンイミドエ
ステル(ａ)、酸無水物(ｂ)または酸クロリド(ｃ)と、モ
ノアシルグアニジンＩａのモル比として、約３:１〜１:
１、好ましくは約２:１〜１:１の範囲内で用い、約−４
０〜＋６０℃、好ましくは約−２０〜＋３０℃範囲内の
温度で反応を行う。
【００４２】反応工程ＩＩＩ アミジン含有化合物、たとえばトロンビン抑制剤からモ
ノアシル(Ｉａ)またはビスアシル(Ｉｂ)アミジンプロド
ラッグの合成 下記反応工程において、説明を分かりやすくするため、
ＡｘおよびＡ'ｘへのアシル先駆体として−ＣＯＲIを用
いる。化学反応式において、−ＣＯＲIを本明細書に記
載の−ＣＯＱIＨｅｔＣＯＲI'、−ＣＯＱIＯＣＯＨｅｔ
ＲI'または−ＣＯＱIＣＯＨｅｔＲIで置き換えてもよ
い。Ｚ−Ｃ＝ＮＨ(ＮＨ2)はアミジン含有トロンビン抑
制剤または他の医薬である。ここで、Ｚは本明細書に記
載のＺ下部構造のＺ(１),Ｚ(２),Ｚ(３),Ｚ(４),Ｚ(５)
またはＺ(６)のいずれか、あるいは他の医薬下部構造で
あってよい。
【化３２１】
【００４３】反応工程ＩＩＩに関し、式Ｉａの本発明モ
ノアシル化合物は、以下の手順に従って製造することが
できる。アミジン含有トロンビン抑制剤７ａをＤＭＦま
たはジクロロメタンなどの溶媒中、塩基、好ましくはジ
イソプロピルエチルアミンの存在下、(ａ)酸、たとえば
ＲIＣＯＯＨおよびカルボジイミド、好ましくはＥＤＡ
Ｃ、ＤＩＣまたはＢＯＰ試薬と、または(ｂ)スクシンイ
ミドエステルと、または(ｃ)酸無水物と、または(ｄ)酸
クロリドと反応させて、式ＩａのＮ−モノアシルプロド
ラッグを得る。別法として、Ｎ−モノアシルプロドラッ
グＩａを以下の手順で製造することができる。すなわ
ち、アミジン７ａをＢＯＣまたはＣＢＺなどの保護基で
保護して(上記反応工程ＩＩの記載に準じ)、保護された
アミジン化合物８ａを得、次いで保護されたアミジン化
合物８ａをＴＨＦなどの溶媒中、水素化ナトリウム、ま
たはリチウム・ヘキサメチルジシラジド、またはカリウ
ム・t−ブトキシドなどの塩基を用い、活性酸等価物、
たとえばスクシンイミドエステル、または酸無水物、ま
たは酸クロリドと反応させてアシル化を行い、化合物９
ａを得る。化合物９ａを適当な試薬、たとえばＰＧがＢ
ＯＣの場合ＴＦＡで脱保護しうる。Ａｘは前記のアシル
基であり、すなわち、Ａｘは−ＣＯＲI、または−ＣＯ
ＱIＨｅｔＣＯＲI'、−ＣＯＱIＯＣＯＨｅｔＲI'または
−ＣＯＱIＣＯＨｅｔＲIの構造を有する。モノアシル化
合物Ｉａを、モノアシルアミジン９ａの製造の場合と同
様にアシル化することにより、Ｎ,Ｎ'−ビスアシルプロ
ドラッグＩｂを製造する。
【００４４】反応工程ＩＩＩに記載の反応において、
(ａ)酸、(ｂ)スクシンイミドエステル、(ｃ)酸無水物ま
たは(ｄ)酸クロリドを、アミジン含有化合物(たとえば
トロンビン抑制剤)７ａとのモル比が約３:１〜１:１、
好ましくは約２:１〜１:１の範囲内となるように用い、
またカルボジイミド(たとえばＥＤＡＣ、ＤＩＣ、ＤＣ
ＣまたはＢＯＰ試薬、ＥＤＡＣおよびＢＯＰ試薬が好ま
しい)を、(ａ)酸とのモル比が約２:１〜１:１、好まし
くは約１.５:１〜１:１の範囲内となるように用いる。
モノアシルアミジンＩａを形成する反応は、ＤＭＦ(ジ
メチルホルムアミド)またはジクロロメタン(これらが好
ましい)に加えて、不活性有機溶媒、たとえばアセトニ
トリル、クロロホルムおよびテトラヒドロフラン中、塩
基、好ましくはジイソプロピルエチルアミン並びにＮ−
メチルモルホリン、炭酸カリウムまたはＤＢＵの存在
下、約−２０〜＋５０℃、好ましくは約０〜＋３０℃範
囲内の温度で行なう。
【００４５】保護されたアミジン９ａの製造において、
スクシンイミドエステル(ａ)、酸無水物(ｂ)または酸ク
ロリド(ｃ)を、保護されたアミジン含有化合物(たとえ
ばトロンビン抑制剤)８ａとのモル比が約４:１〜１:
１、好ましくは約２:１〜１:１の範囲内となるように用
い、約−４０〜＋６０℃、好ましくは約−２０〜＋３０
℃範囲内の温度で反応を行う。本発明のビスアシル化合
物Ｉｄの製造において、スクシンイミドエステル(ａ)、
酸無水物(ｂ)または酸クロリド(ｃ)を、モノアシルアミ
ジンＩａとのモル比が約３:１〜１:１、好ましくは約
２:１〜１:１の範囲内となるように用い、約−４０〜＋
６０℃、好ましくは約−１０〜＋３０℃範囲内の温度で
反応を行う。出発物質ＺＨおよび
【化３２２】 は、上述のＵ.Ｓ.出願および公開ヨーロッパ出願および
ＷＯ出願に、並びに上述の特許および／または参考文献
の記載に準じて製造しうる。
【００４６】一般用語 本明細書で用いる語句「プロドラッグ」とは、その薬理学
的作用が体内のプロセスによる変換(生体内変化)から生
じる一部類の薬物を指称する。本明細書で本発明化合物
の説明に用いる語句「医薬的に活性な性質」は、語句「薬
理学的に活性な性質」とは互換可能的に用いられる。本
明細書でそれ自体または他の基の一部として用いる語句
「低級アルキル」または「アルキル」としては、炭素数１８
以下、好ましくは１〜８の直鎖および分枝鎖基の両方が
包含され、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、t−ブチル、イソブチル、ペンチル、
ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４,４−ジメチル
ペンチル、オクチル、２,２,４−トリメチルペンチル、
ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、これらの各種
分枝鎖異性体等、並びにこれらの基の１、２または３個
のハロ置換基(たとえばＣＦ3またはＣＦ3ＣＨ2を形成)
および／または１または２個の他の置換基を有するもの
が挙げられ、かかる他の置換基としては、アリール置換
基(たとえばベンジルまたはフェネチルを形成)、ヘテロ
アリール置換基、アルキル−アリール置換基、ハロアリ
ール置換基、シクロアルキル置換基、アルキルシクロア
ルキル置換基、アルケニル置換基、アルキニル置換基、
ヒドロキシ置換基またはカルボキシ置換基である。かか
る“アルキル"基は、上述の置換基のいずれかの１個も
しくはそれ以上で置換されていてもよいことが理解され
よう。
【００４７】それ自体または他の基の一部としての語句
「シクロアルキル」としては、炭素数３〜１２、好ましく
は３〜８の飽和環式炭化水素基が包含され、たとえばシ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ
ヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデ
シルおよびシクロドデシルが挙げられ、これらのいずれ
かの基はハロゲン、低級アルキル、アルコキシおよび／
またはヒドロキシ基などの置換基で置換されていてもよ
い。本明細書でそれ自体または他の基の一部として用い
る語句「アリール」または「Ａr」とは、環部に６〜１０個
の炭素を含有するモノ環式またはジ環式芳香族基を指称
し、たとえばフェニルまたはナフチルが挙げられる。ア
リール(またはＡｒ)、フェニルまたはナフチルは、置換
アリール、置換フェニルまたは置換ナフチルを包含して
もよく、これらはＡr、フェニルまたはナフチル上に
１、２、３、４または５個の置換基、たとえば低級アル
キル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルア
ミノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ト
リフルオロメチル、ハロゲン(Ｃl、Ｂr、ＩまたはＦ)、
低級アルコキシ、アリール−アルコキシ、ヒドロキシ、
アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキル−スル
ホニル、アリールチオ、アリールスルフィニルおよび／
またはアリールスルホニルを有してよい。本発明の個々
の具体例において、式ＩのＲ3はフェニルであり、フェ
ニル基は３、４または５個の置換基、たとえばアルキル
(ペンタメチルおよび２,４,６−トリイソプロピルなど)
およびハロ(ペンタフルオロ)を有していてもよい。
【００４８】本明細書でそれ自体または他の基の一部と
して用いる語句「アラルキル」、「アリール−アルキル」ま
たは「アリール−低級アルキル」とは、上述の低級アルキ
ルであってアリール置換基を有するものを指称し、たと
えばベンジルが挙げられる。語句「低級アルコキシ」、
「アルコキシ」または「アラルコキシ」としては、上記低級
アルキル、アルキルまたはアラルキル基が酸素原子に結
合したもののいずれかが含まれる。本明細書でそれ自体
または他の基の一部として用いる語句「ハロゲン」または
「ハロ」とは、塩素、臭素、フッ素または沃素を指称し、
塩素が好ましい。本明細書でそれ自体または他の基の一
部として用いる語句「低級アルケニル」または「アルケニ
ル」としては、少なくとも１つの飽和炭素成分、たとえ
ば−(ＣＨ2)q−(ここで、ｑは１〜１４)で“Ｎ"から隔
離される１つの二重結合を含有する、炭素数１６以下、
好ましくは３〜１０の炭素鎖が包含され、たとえば２−
プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテ
ニル、４−ペンテニル等が挙げられ、またこれらはＩ、
ＣlまたはＦなどのハロゲン置換基を有していてもよ
い。
【００４９】本明細書でそれ自体または他の基の一部と
して用いる語句「低級アルキニル」または「アルキニル」と
しては、少なくとも１つの飽和炭素成分、たとえば−
(ＣＨ2)q'−(ここで、ｑ'は１〜１４)で“Ｎ"から隔離
される１つの三重結合を含有する、炭素数１６以下、好
ましくは３〜１０の炭素鎖が包含され、たとえば２−プ
ロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル等が挙げられ
る。本明細書でそれ自体または他の基の一部として用い
る語句「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」とは、
１、２、３または４個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸
素または硫黄を含有する５員〜１０員のモノ環式または
ジ環式芳香族環を指称し、たとえば
【化３２３】 等が挙げられる。該ヘテロアリール環は任意に、前記の
アリール環と縮合していてもよい。ヘテロアリール環は
任意に、１または２個の置換基、たとえばハロゲン(Ｃ
l、Ｂr、ＦまたはＣＦ3)、低級アルキル、低級アルコキ
シ、カルボキシ、アミノ、低級アルキルアミノおよび／
またはジ低級アルキルアミノを有していてもよい。
【００５０】本明細書で用いる語句「シクロヘテロアリ
ール」または「ヘテロシクロアルキル」とは、１または２
個のヘテロ原子、たとえば窒素、酸素および／または硫
黄を有する５員、６員または７員飽和環を指称し、また
これらは任意に、１〜４個の置換基、たとえばハロ、ア
ルキルまたはオキソを有していてもよく、たとえば
【化３２４】
【化３２５】 等が挙げられる。
【００５１】本明細書で用いる語句「アザシクロアルケ
ニル」とは、二重結合を有する４員〜８員環を指称し、
たとえば
【化３２６】 が挙げられる。語句「アミノ酸側鎖」とは、公知のα−ア
ミノ酸、たとえばアルギニン、ヒスチジン、アラニン、
グリシン、リシン、グルタミン、シクロヘキシルアラニ
ン、t−ブチルグリシン、ロイシン、バリン、セリン、
ホモセリン、アロトレオニン、ナフチルアラニン、イソ
ロイシン、フェニルアラニン等のいずれかを指称する。
【００５２】式Ｉ,１,Ｉａ,Ａ,Ｉｘ,Ｉｑ,ＩｙおよびＩ
ｚの本発明化合物は、遊離塩基を酸、たとえば塩酸、臭
酸、沃酸、硝酸、硫酸、リン酸、酢酸、フマル酸、クエ
ン酸、マレイン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、グルコン
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等と反応
させることにより、医薬的に許容しうる酸付加塩として
得ることができる。
【００５３】
【発明の実施の形態】本発明の式Ｉのプロドラッグ化合
物は、
【化３２７】 に結合する、本発明で用いるＺ下部構造と同じ用途を有
する。すなわち、
【化３２８】 に結合するＺ下部構造がトロンビン抑制剤であるとき、
式Ｉのプロドラッグはトロンビン抑制剤として、前述の
参考文献に記載の用量および剤形で使用される。
【化３２９】 に結合するＺ下部構造が血小板凝集の抑制剤であると
き、式Ｉのプロドラッグは血小板凝集の抑制剤として、
前述の参考文献などに記載の用量および剤形で使用され
る。本発明化合物は、Ｚ下部構造に応じて、セリンプロ
テアーゼ抑制剤であってよく、特にトロンビン、Ｘａ因
子および／またはトリプシンを抑制しうる。かかる本発
明化合物は、トロンビンの産生および／または作用を必
然的に伴う病理学的過程の治療または予防に使用するこ
とができる。これは、凝固カスケードが活性化される多
くの血栓および前血栓状態を包含し、たとえば、これら
に限定されるものでないが、深静脈血栓症(ＤＶＴ)、散
在性静脈内凝固障害(ＤＩＣ)、カサバッハ−メリット症
候群、肺塞栓症、心筋梗塞、発作、手術(たとえば股関
節部交換および動脈内膜切除)の血栓塞栓症および末梢
動脈閉塞が挙げられる。トロンビンは、凝固プロセスへ
のその影響に加えて、多数の細胞(たとえば好中球、線
維芽細胞、内皮細胞、平滑筋細胞)を賦活することが認
められている。従って、本発明化合物は、成人の呼吸困
難症候群、敗血症性ショック、敗血症、炎症性反応(た
とえば、これらに限定されるものではないが、水腫)、
急性もしくは慢性アテローム硬化症、および再潅流損傷
の治療または予防にも使用できる。
【００５４】また本発明化合物は(セリンプロテアーゼ
抑制剤として)、新形成／転移(特にフィブリンを利用す
るもの)および神経変性病、たとえばアルツハイマー病
やパーキンソン病の治療にも使用しうる。さらに、本発
明化合物は、内因性事象(アテローム硬化プラクの破壊)
または外因性事象(侵入的心臓病処置)によって誘発する
動脈損傷に伴う再狭窄を防止するのにも使用しうる。ま
た本発明化合物は、トロンビン抑制剤、血小板凝集の抑
制剤および／またはフィブリノーゲンレセプタ拮抗剤と
して、体外血液循環、たとえば透析や手術(冠動脈バイ
パス手術など)に必要な血液循環における抗凝固剤とし
ても使用しうる。さらにまた本発明化合物は、トロンビ
ン抑制剤、血小板凝集抑制剤またはフィブリノーゲンレ
セプタ拮抗剤として、血栓崩壊剤、たとえば組織プラス
ミノーゲン賦活剤(自然または組換え)、ストレプトキナ
ーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、アニソール化
ストレプトキナーゼ、プラスミノーゲン賦活剤複合体
(ＡＳＰＡＣ)、動物唾液腺プラスミノーゲン賦活剤等と
組合せて使用することもできる。トロンビン抑制剤、血
小板凝集抑制剤またはフィブリノーゲンレセプタ拮抗剤
としての本発明化合物は、相乗作用的に、成功した血栓
崩壊療法に伴う再閉塞を防止したり、および／または再
潅流の時間を減少せしめる機能を果たしうる。またトロ
ンビン抑制剤、血小板凝集抑制剤またはフィブリノーゲ
ンレセプタ拮抗剤としての本発明化合物は、血栓崩壊剤
の使用量を減少せしめ、このため、潜在的出血性副作用
を最小化しうる。
【００５５】さらにまた、トロンビン抑制剤、血小板凝
集抑制剤またはフィブリノーゲンレセプタ拮抗剤として
の本発明化合物は、他の抗血栓薬または抗凝固薬、たと
えばトロンボキサンレセプタ拮抗剤、プロスタシクリン
擬症、ホスホジエスタラーゼ抑制剤、フィブリノーゲン
拮抗剤、アスピリン等と組合せても使用しうる。またト
リプシンを抑制する本発明化合物は、膵臓炎の治療にも
使用しうる。本発明化合物は、かかる疾患にかかりやす
いことが知られている各種の哺乳動物、たとえばヒト、
ネコ、イヌ等に対して、１日１回用量または２〜４回の
分割用量の生活規制に基づき、約０.１〜１００ｍｇ／
ｋｇ、好ましくは約０.２〜５０ｍｇ／ｋｇ、より好ま
しくは約０.５〜２５ｍｇ／ｋｇ(または約１〜２５００
ｍｇ、好ましくは約５〜２０００ｍｇ)の用量範囲内の
有効量で、経口投与または非経口投与(皮下注射もしく
は静脈内注射など)で、並びに鼻内適用、直腸適用また
は舌下適用で投与することができる。
【００５６】活性物質は、錠剤、カプセル剤、溶液もし
くは懸濁液などの組成物製剤で、または他種の担体材
料、たとえば経皮剤、イオン導入剤、直腸坐剤、吸入剤
等に用いることができる。かかる組成物製剤または担体
材料は、式Ｉ,１,Ｉａ,Ｉｘ,Ｉｑ,ＩｙおよびＩｚの本
発明化合物の１種または２種以上の混合物を、１単位当
り約５〜５００ｍｇの量で含有する。これらの化合物は
通常の方法で、認定医薬実務によって要求されるよう
に、生理学的に許容しうるビヒクルまたは担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、フレーバー等といっしょ
に調合することができる。
【００５７】
【実施例】次に挙げる実施例は、本発明の好ましい具体
例を示す。 実施例１
【化３３０】 のＮ−[[１−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル
イミノ]−[(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]−４−
ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドの製造:
− Ａ．
【化３３１】 のＮ−ＢＯＣ−１−グアニルピラゾール ＤＭＦ(２１ｍｌ)中のＮ−１−グアニルピラゾール・モ
ノ塩酸塩(１０ｇ、６７.８ミリモル)およびジイソプロ
ピルエチルアミン(１０.０２ｇ、７７.５ミリモル)の攪
拌溶液に０〜５℃にて、ジ−ｔ−ブチルカーボネート
(１６.４ｇ、７５.２ミリモル)を少量づつ加える。１０
分後、冷却浴を取除き、溶液をＲＴ(室温)で２ｈ(時間)
攪拌する。混合物をＥｔＯＡｃ(２２５ｍｌ)および水
(１００ｍｌ)で希釈する。水性層をＥｔＯＡｃ(７５ｍ
ｌ、２回)で抽出する。ＥｔＯＡｃ抽出物をコンバイン
し、５％ＫＨＳＯ4水溶液(１００ｍｌ、２回)、飽和Ｎ
ａＨＣＯ3溶液(５０ｍｌ)、水(５０ｍｌ)、および塩水
(５０ｍｌ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧
濃縮して白色固体を得、ヘキサン(８０ｍｌ)と共にトリ
チュレートする。沈殿物を濾別し、ヘキサン(２０ｍ
ｌ、２回)で洗い、減圧乾燥してＮ−ＢＯＣ−１−グア
ニルピラゾール(８ｇ)を得る。濾液を濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付す。５％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ンによる溶離を行い、別途Ｎ−ＢＯＣ−１−グアニルピ
ラゾールを得る(４ｇ、合計収率８４％)。
【００５８】Ｂ．
【化３３２】 のＮ−ＢＯＣ−Ｎ'−ヘキサノイル−１−グアニルピラ
ゾール ＴＨＦ(２０ｍｌ)中のＮａＨ(３００ｍｇ、１２.５ミリ
モル)の攪拌懸濁液に０〜５℃にて、Ｎ−ＢＯＣ−１−
グアニルピラゾール(２.１ｇ、１０ミリモル)を少量づ
つ加える。１０分後、ＴＨＦ(２０ｍｌ)中の無水ヘキサ
ン酸(２.５６ｇ、１２ミリモル)の溶液を、３０分にわ
たって加える。懸濁液をさらに３０分間０〜５℃で攪拌
し、水(２０ｍｌ)で希釈し、ＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で抽
出する。水性層をＣＨ2Ｃl2(２５ｍｌ、３回)で抽出
し、有機抽出物をコンバインし、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、
濾過し、濃縮する。粗油状物をシリカゲルカラムにて、
１０％、２０％および２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶
離するクロマトグラフィーに付して、未反応のＮ−ＢＯ
Ｃ−１−グアニルピラゾール(１ｇ、４７％)を無色固体
で、Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ'−ヘキサノイル−１−グアニルピ
ラゾール(１.７ｇ、５３％)を無色油状物で得る。
【００５９】Ｃ．
【化３３３】 のＮ−(４−ピペリジニルメチル)−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド・トリフルオロアセテート Ｃ(１)．
【化３３４】 の１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
ル]−Ｌ−プロリン サーモカップルｐＨプローブ、頭上攪拌機および２つの
滴下漏斗を備えた５ツ首フラスコにて、Ｄ−フェニルア
ラニン(５０.１２ｇ、３０３.４ミリモル)を計量する。
攪拌および０℃に冷却しながら、水酸化ナトリウム(１
２.１４ｇ、３０３.４ミリモル)／水(３００ｍｌ)を加
える。２つの滴下漏斗から、メタンスルホニルクロリド
(４４.５ｇ、３８８.４ミリモル)と水酸化ナトリウム
(６Ｎ、８４ｍｌ)を滴下し、ｐＨを約１１および温度を
約０℃に維持する。２回目のメタンスルホニルクロリド
(７ｍｌ)と水酸化ナトリウム(６Ｎ、１６ｍｌ)を滴下
し、反応混合物を水酸化ナトリウムでｐＨ１３に調整
し、１時間にわたって１５℃まで加温せしめ、メチルイ
ソブチルケトン(２５０ｍｌ×２)で洗う。水性層をｐＨ
１に酸性化し、酢酸エチル(４００ｍｌ×３)で抽出し、
コンバインした有機抽出物を塩水で洗い、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、減圧蒸発して、１０:１比のＮ−メチ
ルスルホニル−Ｄ−フェニルアラニンとＮ−メチルスル
ホニル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｄ−フェニルアラニン
を得る。この酸混合物(７１ｇ)を０℃にてＤＭＦ(０.８
ｍｌ)と共に、ジクロロメタン(９００ｍｌ)に溶解し、
塩化オキサリル(２Ｍ／ジクロロメタン、１６０.５ｍ
ｌ、３２１ミリモル)で処理する。溶液を室温で１.５時
間攪拌し、溶媒を減圧蒸発し、トルエン(４００ｍｌ)と
いっしょに共沸して、酸クロリドを固体で得る(７３
ｇ)。この酸クロリド(７３ｇ)／トルエン(５００ｍｌ)
を、水酸化ナトリウム(１０.５１ｇ、２６２.７ミリモ
ル／水３００ｍｌ)溶液中のＬ−プロリン(５１.３３
ｇ、４４５.８ミリモル)の攪拌溶液に０℃で加える。添
加中、溶液のｐＨを約１１に、かつ温度を２〜５℃間に
維持する。オレンジ色二相混合物を０.５時間攪拌せし
め、ヘキサンを加え、水性層を分離する。水性層を酢酸
エチル(４００ｍｌ×２)で洗い、塩酸でｐＨ１に酸性化
し、酢酸エチル(１Ｌ×１、６００ｍｌ×２)で抽出し、
抽出物をコンバインし、塩水で洗い、硫酸マグネシウム
上で乾燥し、木炭で脱色し、濾過し、減圧濃縮して固体
を得、ヘキサンで洗って、７７ｇの１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンを得
る。
【００６０】Ｃ(２)．
【化３３５】 の１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−
アミノメチルピペリジンディーン−スターク(Ｄean Ｓt
ark)トラップを用い、トルエン(１.５Ｌ)中の４−アミ
ノメチルピペリジン(１００ｇ、０.８８モル)およびベ
ンズアルデヒド(１０２ｇ、０.９６ミリモル)の混合物
を加熱還流し、５℃に冷却し、トルエン(７００ｍｌ)中
のジ−ｔ−ブチル−ジカーボネート(２００ｇ、０.９２
ミリモル)の溶液で処理する。混合物を室温で一夜攪拌
し、１Ｍ硫酸水素ナトリウム(１Ｌ)で処理し、３時間攪
拌する。各層を分離し、水性層をエーテル(２５０ｍｌ
×３)で洗い、水酸化ナトリウム(５０％溶液)で塩基性
とし、エーテル(５００ｍｌ×３)で抽出する。コンバイ
ンした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧蒸発し
て、２１８.７ｇの１−[(１,１−ジメチルエトキシ)カ
ルボニル]−４−アミノメチルピペリジンを油状物で得
る。 Ｃ(３)．
【化３３６】 のＮ−(４−ピペリジニルメチル)−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド・トリフルオロアセテート ＤＭＦ(３Ｌ)中の上記Ｃ(１)の１−[Ｎ−(メチルスルホ
ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン(１８０.
９ｇ、０.５３モル)および上記Ｃ(２)の１−[(１,１−
ジメチルエトキシ)カルボニル]−４−アミノメチルピペ
リジン(１２９ｇ、０.６０モル)の混合物を、５℃にて
ヒドロキシベンゾトリアゾール(９０ｇ、０.５９モル)
およびＮ−メチルモルホリン(５５ｇ、０.５４モル)で
処理し、次いでエチルジメチルアミノプロピルカルボジ
イミド(１０５ｇ、０.５５モル)で処理する。反応混合
物を室温で一夜攪拌し、水(６Ｌ)に注ぎ、酢酸エチル
(３Ｌ×２)で抽出し、硫酸水素ナトリウム(１Ｌ×２)、
水(１Ｌ×２)、重炭酸ナトリウム(１Ｌ×２)および塩水
(１Ｌ×１)で洗い、溶媒を減圧蒸発して、粘稠油状物を
得る。この油状物を酢酸エチル(１Ｌ)に溶かし、ヘプタ
ンで希釈し、結晶化せしめｔ−ＢＯＣ保護ピペリジン
(８９ｇ)を得る。このｔ−ＢＯＣ保護ピペリジンをジク
ロロメタン(２００ｍｌ)に溶解し、トリフルオロ酢酸
(２００ｍｌ)で室温にて処理する。２時間後、溶媒を減
圧蒸発し、得られる泡状物をエーテル(１Ｌ×２)と共
に、トリチュレートして、微粉固体を得、エーテルで洗
い、減圧乾燥してＮ−(４−ピペリジニルメチル)−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド・トリフルオロアセテート(８２.５
ｇ)を得る。
【００６１】Ｄ．
【化３３７】 のＮ−[[１−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
イミノ]−[(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]−４−
ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＦ(１２ｍｌ)中の上記Ｃに記載の如く製造したＮ−
(４−ピペリジニルメチル)−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・ト
リフルオロアセテート(１.６２ｇ、３ミリモル)および
Ｎ−ＢＯＣ−Ｎ'−ヘキサノイル−１−グアニルピラゾ
ール(１.２３ｇ、４ミリモル)の攪拌溶液に、ジイソプ
ロピルエチルアミン(１.５ｍｌ)を加える。溶液をＲＴ
で一夜攪拌し、減圧下で濃縮する。残渣でシリカゲルカ
ラムにて、５０％および８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、
次いで１.５％メタノール／ＥｔＯＡｃで溶離するクロ
マトグラフィーに付して、泡状物を得、ヘキサン／エー
テル(４:１、７５ｍｌ)中で攪拌する。固体を濾別し、
ヘキサン／エーテル(４:１)で洗い、減圧乾燥して標記
化合物(１.２５ｇ、６２％)を得る。 [α]D＝−６９.６°(ｃ＝０.２５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ52Ｎ6ＳＯ7として) 計算値:Ｃ５８.５６、Ｈ７.７４、Ｎ１２.４２、Ｓ４.
７４ 実測値:Ｃ５８.４９、Ｈ８.０３、Ｎ１２.３８、Ｓ４.
５２
【００６２】実施例２
【化３３８】 のＮ−[[１−[イミノ[(１−オキソヘキシル)アミノ]メ
チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
ミドの製造:− トリフルオロ酢酸(ＴＦＡ)(３ｍｌ)中の実施例１化合
物、すなわち、Ｎ−[[１−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]イミノ]−[(１−オキソヘキシル)アミ
ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド(７５０ｍｇ、１.１１ミリモル)の溶液を、Ｒ
Ｔで２ｈ攪拌する。減圧蒸留でＴＦＡのほとんどを除去
する。残留油状物をＣＨ2Ｃｌ2(５ｍｌ、４回)およびエ
ーテル(５ｍｌ、５回)と共蒸発して、泡状物を得、エー
テル(５０ｍｌ)に懸濁し、ＲＴで５ｈ攪拌する。沈殿し
た固体を濾別し、エーテル(１０ｍｌ、３回)で洗い、５
０℃で一夜減圧乾燥して、Ｎ−[[１−[イミノ[(１−オ
キソヘキシル)アミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド(６５０ｍｇ、８４％)を得
る。 [α]D＝−５７.８°(ｃ＝０.５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ44Ｎ6ＳＯ5・１.０ＣＦ3ＣＯＯＨ・０.
６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５１.３６、Ｈ６.６４、Ｎ１１.９８、Ｓ４.
５７、Ｆ８.１２ 実測値:Ｃ５１.３７、Ｈ６.６２、Ｎ１１.７８、Ｓ４.
５８、Ｆ８.３２
【００６３】実施例３
【化３３９】 のＮ−[[１−[[(１−オキソヘキシル)アミノ][(１−オ
キソヘキシル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−Ｎ−[(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミドの製造:− Ａ．
【化３４０】 のＮ−ヘキサノイル−１−グアニルピラゾール ＤＭＦ(５０ｍｌ)中のＮ−１−グアニルピラゾール・モ
ノ塩酸塩(２.２１ｇ、１５ミリモル)およびジイソプロ
ピルエチルアミン(３.２３ｇ、２５ミリモル)の攪拌溶
液に、無水ヘキサン酸(３.４２ｇ、１６ミリモル)を加
える。溶液をＲＴで３ｈ攪拌し、ＥｔＯＡｃ(６０ｍｌ)
で希釈し、５％ＫＨＳＯ4水溶液(３０ｍｌ)で洗う。Ｅ
ｔＯＡｃ抽出物を分離し、水性層をＣＨ2Ｃｌ2(３０ｍ
ｌ、２回)で抽出する。有機抽出物をコンバインし、飽
和ＮaＨＣＯ3溶液(２５ｍｌ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、濃縮する。粗油状物をシリカゲルカラムに
て、１０％および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離す
るクロマトグラフィーに付して、上記Ａ化合物(２.８５
ｇ、９１％)を無色油状物で得る。
【００６４】Ｂ．
【化３４１】 のＮ,Ｎ'−ビスヘキサノイル−１−グアニルピラゾール ＴＨＦ(４５ｍｌ)中のＮａＨ(３６０ｍｇ、１５ミリモ
ル)の攪拌懸濁液に０〜５℃にて、蒸留ＴＨＦ(１５ｍ
ｌ)中のＮ−ヘキサノイル−１−グアニルピラゾール
(２.８５ｇ、１３.５７ミリモル)の溶液を滴下する。１
０分後、ＴＨＦ(１５ｍｌ)中の無水ヘキサン酸(３.２１
ｇ、１５ミリモル)の溶液を、１５分にわたって加え
る。懸濁液を０〜５℃で１ｈ攪拌し、水(５０ｍｌ)で希
釈する。ＴＨＦ層を分離し、水性層をＣＨ2Ｃl2(２５ｍ
ｌ、２回)で抽出し、有機抽出物をコンバインし、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、濃縮する。粗油状物をシリカ
ゲルカラムにて、１０％、１５％および２５％ＥｔＯＡ
ｃ／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、
未反応のＮ−ヘキサノイル−１−グアニルピラゾール
(１.０５ｇ、３７％)および無色油状物のＮ,Ｎ'−ビス
ヘキサノイル−１−グアニルピラゾール(２.２７ｇ、５
５％)を得る。 Ｃ．
【化３４２】 のＮ−[[１−[[(１−オキソヘキシル)アミノ][(１−オ
キソヘキシル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＦ(６ｍｌ)中の実施例１／ＣのＮ−(４−ピペリジ
ニルメチル)−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロア
セテート(１.０８ｇ、２ミリモル)およびＮ,Ｎ'−ビス
ヘキサノイル−１−グアニルピラゾール(１.０２ｇ、
２.５ミリモル)の攪拌溶液に、ジイソプロピルエチルア
ミン(１ｍｌ)を加える。溶液をＲＴで一夜攪拌し、減圧
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムにて、７０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン、次いで１％および１.５％メタノール
／ＥｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーに付して、
油状物を得、ＣＨ2Ｃｌ2(１０ｍｌ、３回)と共蒸発し、
減圧乾燥して標記化合物を泡状物で得る(１.０４ｇ、７
７％)。 [α]D＝−６１.８°(ｃ＝０.２７５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ54Ｎ6ＳＯ6として) 計算値:Ｃ６０.５１、Ｈ８.０６、Ｎ１２.４５、Ｓ４.
７５ 実測値:Ｃ６０.２７、Ｈ８.３８、Ｎ１２.５３、Ｓ４.
６６
【００６５】実施例４
【化３４３】 のＮ−[[１−[アミノ[[(１,１−ジメチルエトキシ)カル
ボニル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミドの製造:− Ｎ−[[１−(アミノイミノメチル)−４−ピペリジニル]
メチル]−１−Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・塩酸塩[Ｕ.Ｓ.特許出
願Ｎo.１４６７１４(１９９３年１１月１０日出願)の実
施例３０の記載に準じ製造](４２５ｍｇ、０.６０ミリ
モル)を、蒸留ＴＨＦ(２０ｍｌ)およびトリエチルアミ
ン(８００μl)に溶解する。ＢＯＣ−ＯＮ(７２５ｍｇ、
２.９ミリモル)を加え、混合物を４５〜５５℃に維持し
た油浴中で加熱しながら、４０時間攪拌する。冷却後、
溶媒を減圧除去し、残渣をシリカゲルにて、５〜１０％
メタノール／ジクロロメタンで溶離するクロマトグラフ
ィーに付して精製を行い、標記化合物を得る。かかる物
質をエーテルと共にトリチュレートし、濾過して固体を
得、再度エーテルで洗い、一夜減圧乾燥して、Ｎ−[[１
−[アミノ[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]イ
ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−Ｎ−
[(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
ロリンアミドを得る。ｍｐ１２８〜１３０℃(分解)。 元素分析(Ｃ27Ｈ42Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.１５Ｅｔ2Ｏ・０.４Ｈ
2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.５２、Ｈ７.４８、Ｎ１４.０８、Ｓ５.
３７ 実測値:Ｃ５５.４２、Ｈ７.５１、Ｎ１４.３５、Ｓ５.
３２
【００６６】実施例５
【化３４４】 のＮ−[[１−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]イミノ][(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]−４
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドの製
造:− Ｎ−ヘキサノイル−１−グアニルピラゾールの製造(実
施例２／Ａ)の記載に準じ、実施例４化合物、すなわち
Ｎ−[[１−[[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−Ｎ−[(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミドを、水素化ナトリウムおよび無水
ヘキサン酸で処理することにより、標記化合物を製造し
うる。
【００６７】実施例６
【化３４５】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
チル]イミノ][(１−オキソヘキシル]アミノ]メチル]−
４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミドの製
造:− Ａ．
【化３４６】 の４−アセトキシ酪酸 ＤＭＦ(６０ｍｌ)中の４−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩
(２.５２ｇ、２０ミリモル)および臭化ベンジル(５.１
３ｇ、３０ミリモル)の溶液を、ＲＴで一夜攪拌する。
混合物を水(１００ｍｌ)で希釈し、エーテル(５０ｍ
ｌ、３回)で抽出する。エーテル抽出物を乾燥(ＭｇＳＯ
4)し、濾過し、濃縮して粗４−ヒドロキシ酪酸ベンジル
エステルを油状物で得る。ＣＨ2Ｃl2(６０ｍｌ)および
トリエチルアミン(７ｇ、５０ミリモル)中の上記粗ベン
ジルエステルおよび無水酢酸(３.０６ｇ、３０ミリモ
ル)の溶液を、ＲＴで４ｈ攪拌する。混合物をＣＨ2Ｃl2
(４０ｍｌ)で希釈し、１Ｎ−ＨＣl溶液(４０ｍｌ、２
回)および塩水(３０ｍｌ)で洗う。有機抽出物を乾燥(Ｍ
ｇＳＯ4)し、濾過し、濃縮する。粗油状物をシリカゲル
カラムにて、５％、１０％および２５％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンで溶離するクロマトグラフィーに付して、４−ア
セトキシ酪酸ベンジルエステル(３.７９ｇ、全収率８１
％)を油状物で得る。メタノール(８０ｍｌ)中の４−ア
セトキシ酪酸ベンジルエステル(３.７９ｇ、１６.０６
ミリモル)の攪拌溶液に、１０％パラジウム／活性炭(５
７０ｍｇ、１５％ｗ／ｗ)を加える。フラスコ内の空気
を減圧下で排気し、次いでバルーンからの水素を充填す
る(３回)。水添分解を一夜続ける。混合物を無水ＭｇＳ
Ｏ4パッドで濾過し、残渣をメタノールで洗う。濾液を
減圧濃縮して、４−アセトキシ酪酸(１.３９ｇ、９５
％)を油状物で得る。
【００６８】Ｂ．
【化３４７】 のＮ−(４−アセトキシブチリル)−１−グアニルピラゾ
ール ＤＭＦ(３０ｍｌ)中のＮ−１−グアニルピラゾール・モ
ノ塩酸塩(１.４ｇ、９.５ミリモル)および４−アセトキ
シ酪酸(１.３９ｇ、９.５ミリモル)の攪拌溶液に、４−
メチルモルホリン(２.２ｍｌ、２０ミリモル)を加え
る。ＷＳＣ(１.９ｇ、９.５ミリモル)を加える。溶液を
ＲＴで一夜攪拌し、ＥｔＯＡｃ(７５ｍｌ)で希釈し、１
０％ＫＨＳＯ4水溶液(５０ｍｌ)、飽和ＮａＨＣＯ3溶液
(３０ｍｌ)、１０％ＬｉＣｌ水溶液(２０ｍｌ、２回)で
洗い、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、濃縮してＮ−(４−
アセトキシブチリル)−１−グアニルピラゾール(１.８
８ｇ、８３％)を油状物で得る。 Ｃ．
【化３４８】 のＮ−(４−アセトキシブチリル)−Ｎ'−ヘキサノイル
−１−グアニルピラゾール 蒸留ＴＨＦ(４５ｍｌ)中のＮ−(４−アセトキシブチリ
ル)−１−グアニルピラゾール(１.８８ｇ、７.９ミリモ
ル)の溶液に０〜５℃にて、水素化ナトリウム(２８４ｍ
ｇ、１１.８５ミリモル)を少量づつ加える。数分後、Ｔ
ＨＦ(２０ｍｌ)中の無水ヘキサン酸(２.０３ｇ、９.４
８ミリモル)の溶液を加える。懸濁液を０〜５℃で１ｈ
攪拌し、次いで飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液(５０ｍｌ)に注ぐ。
ＴＨＦ層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃ(５０ｍｌ)で抽
出する。有機抽出物をコンバインし、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、濃縮する。粗油状物をシリカゲルカラムに
て、１０％、１５％および２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離するクロマトグラフィーに付して、上記Ｃ化合物
(１.３６ｇ、５１％)を油状物で得る。
【００６９】Ｄ．
【化３４９】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
チル]イミノ][(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]−
４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＦ(６ｍｌ)中の[４−[ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド(５４０ｍｇ、１ミリモル)およびＮ−
(４−アセトキシブチリル)−Ｎ'−ヘキサノイル−１−
グアニルピラゾール(４０３ｍｇ、１.２ミリモル)の攪
拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(５００μl)を
加える。溶液をＲＴで一夜攪拌し、減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムにて、７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ
ン、次いで０.５％、１.５％および２％メタノール／Ｅ
ｔＯＡｃで溶離するクロマトグラフィーに付して、油状
物を得、ＣＨ2Ｃl2(５ｍｌ、３回)と共蒸発し、減圧乾
燥して、Ｎ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オ
キソブチル]イミノ][(１−オキソヘキシル)アミノ]メチ
ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ドを泡状物で得る(５５７ｍｇ、８１％)。 [α]D＝−５４.３°(ｃ＝０.２４５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ6ＳＯ8・０.５２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.１７、Ｈ７.４８、Ｎ１１.７７、Ｓ４.
４９ 実測値:Ｃ５７.２０、Ｈ７.６２、Ｎ１１.７４、Ｓ４.
７５
【００７０】実施例７
【化３５０】 の[１Ｓ−(エキソ,エキソ)]−Ｎ−[[１−[[[[３−[(ア
セチルオキシ)メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]
ヘプト−２−イル]カルボニル]イミノ]アミノメチル]−
４−ピペリジニル]メチル−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・ト
リフルオロアセテートの製造:− Ａ．
【化３５１】 の３−(ヒドロキシメチル)−２−[(ｔ−ブチルジメチル
シロキシ)メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプ
タン ＴＨＦ(４０ｍｌ)中の６０％水素化ナトリウム(１.５７
ｇ、３９.３ミリモル)の溶液に０℃にて、ＴＨＦ(２０
ｍｌ)中の２,３−ビス−[ヒドロキシメチル]−７−オキ
サビシクロ[２.２.１]ヘプタン[Ｊ．Ｏrｇ．Ｃhem．１
９８６,５１,３３８８−３３９０](６.２１ｇ、３９.３
ミリモル)の溶液を２０分にわたって加える。反応液を
ＲＴで３時間攪拌し、０℃に冷却し、ＴＨＦ(２０ｍｌ)
中のｔ−ブチルジメチルシリルクロリド(５.９２ｇ)の
溶液を１０分にわたり加える。反応液をさらに２０時間
攪拌し、飽和ＮＨ4Ｃｌ(１００ｍｌ)で反応を抑え、酢
酸エチル(１００ｍｌ×４)で抽出する。コンバインした
有機層を塩水(２００ｍｌ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ4)
し、濾過し、減圧濃縮する。粗生成物をシリカゲルに
て、酢酸エチル／ヘキサン(１:１)で精製して、上記Ａ
化合物(８.８９ｇ、８３％)を得る。
【００７１】Ｂ．
【化３５２】 の３−[(アセチルオキシ)メチル]−２−[(ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ)メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.
１]ヘプタン ジクロロメタン(８０ｍｌ)中の２−(ヒドロキシメチル)
−３−[(ｔ−ブチルジメチルシロキシ)メチル]−７−オ
キサビシクロ[２.２.１]ヘプタン(４.５１ｇ、１６.６
ミリモル)の溶液に、トリエチルアミン(１.７２ｍｌ、
１８.３ミリモル)を加えた後、無水酢酸(１.７２ｍｌ、
１８.３ミリモル)を５分にわたって滴下し、さらにＤＭ
ＡＰ(０.５当量)を加える。２.５時間後、反応液を酢酸
エチル(４００ｍｌ)で希釈し、０.５Ｎ−ＨＣl(２００
ｍｌ×２)、飽和ＮａＨＣＯ3(２００ｍｌ)で洗い、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して上記Ｂ化合物
(４.９５ｇ、９５％)を得る。 Ｃ．
【化３５３】 の３−[(アセチルオキシ)メチル]−２−カルボキシ−７
−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプタン アセトン(９０ｍｌ)中の２−[アセチルオキシ]メチル−
３−[ｔ−ブチルジメチルシロキシ]メチル−７−オキサ
ビシクロ[２.２.１]ヘプタン(４.５ｇ)の溶液に０℃に
て、オレンジ−レッド色が持続するまで、ジョーンズ試
薬(８.４ｍｌ)を加える。反応液をＲＴで３時間激しく
攪拌し、イソプロピルアルコールで反応を抑え、減圧濃
縮し、酢酸エチル(２００ｍｌ)と３Ｍ−ＮａＨＳＯ3(１
５０ｍｌ)間に分配し、水性層を酢酸エチル(２００ｍｌ
×２)で抽出する。コンバインした有機層を水(８０ｍｌ
×２)、塩水(１００ｍｌ)で洗い、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、
濾過し、減圧濃縮し、ヘキサン(２０ｍｌ×３)と共にト
リチュレートして、上記Ｃ化合物(１.８５ｇ、６０％)
を得る。
【００７２】Ｄ．
【化３５４】 のＮ−[３−[(アセチルオキシ)メチル]−２−カルボキ
シ−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]
−１−グアニルピラゾール アセトニトリル(４０ｍｌ)中の３−[(アセチルオキシ)
メチル]−２−カルボキシ−７−オキサビシクロ[２.２.
１]ヘプタン(１.８０ｇ、８.４１ミリモル)、ＥＤＡｃ
(３.２２ｇ、１６.８ミリモル)およびグアニルピラゾー
ル塩酸塩(１.２３ｇ、８.４１ミリモル)の懸濁液にＲＴ
にて、ジイソプロピルエチルアミン(４.４０ｍｌ、２
５.２ミリモル)を加える。反応液を２０時間攪拌し、飽
和ＮＨ4Ｃｌ(４０ｍｌ)で希釈し、減圧濃縮して有機物
を除く。かかる水溶液に、さらに飽和ＮＨ4Ｃｌ(４０ｍ
ｌ)を加え、酢酸エチル(７０ｍｌ×４)で抽出し、乾燥
(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、
シリカゲルにてクロマトグラフィーに付して、上記Ｄ化
合物(１.１３ｇ、４４％)を得る。Ｅ．
【化３５５】 の(エキソ,エキソ)−Ｎ１−[[[[３−[(アセチルオキシ)
メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−
イル]カルボニル]イミノ]アミノメチル]−４−[(カルボ
ベンジルオキシ)アミノ]メチルピペリジン アセトニトリル(２８ｍｌ)中のＮ−[３−[アセチルオキ
シ]メチル−２−カルボキシ−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]−１−グアニルピラゾール
(１.１２ｇ、３.６６ミリモル)および４−[(カルボベン
ジルオキシ)アミノ]メチルピペリジン・トリフルオロア
セテート(１.３３ｇ)の溶液にＲＴにて、ＤＢＵ(１.１
０ｍｌ、７.３２ミリモル)を加える。反応液を２０時間
攪拌し、ＮＨ4Ｃｌ(５０ｍｌ)で反応を抑え、有機層を
減圧除去する。水性相を酢酸エチル(７０ｍｌ×４)で抽
出し、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して粗生
成物を得、シリカゲルにてクロマトグラフィーに付し
て、上記Ｅのシス異性体(２９０ｍｇ)を得る。
【００７３】Ｆ．
【化３５６】 の(エキソ,エキソ)−Ｎ１−[[[[３−[(アセチルオキシ)
メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−
イル]カルボニル]イミノ]アミノメチル]−４−アミノメ
チルピペリジン イソプロピルアルコール(ｉＰＡ)(１０ｍｌ)中の(エキ
ソ,エキソ)−Ｎ１−[[[[３−[(アセチルオキシ)メチル]
−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２−イル]カ
ルボニル]イミノ]アミノメチル]−４−[(カルボベンジ
ルオキシ)アミノ]メチルピペリジン(３４２ｍｇ)の溶液
に、Ｐｄ(ＯＨ)2／活性炭(６８ｍｇ)を加え、反応液を
ＲＴで１６時間水素添加する。反応液を濾過し、ｉＰＡ
でリンスし、減圧濃縮して上記Ｆ化合物(２１６ｍｇ、
８７％)を得る。 Ｇ．
【化３５７】 の[１Ｓ−(エキソ,エキソ)]−Ｎ−[[１−[[[[３−[(ア
セチルオキシ)メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]
ヘプト−２−イル]カルボニル]イミノ]アミノメチル]−
４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド ＤＭＦ(４ｍｌ)中の(エキソ,エキソ)−Ｎ１−[[[[３−
[(アセチルオキシ)メチル]−７−オキサビシクロ[２.
２.１]ヘプト−２−イル]カルボニル]イミノ]アミノメ
チル]−４−アミノメチルピペリジン(２９６ｍｇ、０.
８４ミリモル)、Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニ
ルアラニル−Ｌ−プロリン(２８６ｍｇ、０.８４ミリモ
ル)、ＨＯＢt(１４２ｍｇ、０.８４ミリモル)およびＮ
ＭＭ(０.１８ｍｌ、１.６８ミリモル)の溶液に、ＥＤＡ
ｃ(１６１ｍｇ、０.８４ミリモル)を加える。反応液を
ＲＴで１６時間攪拌し、減圧濃縮し、飽和ＮＨ4Ｃlと酢
酸エチル(６０ｍｌ×３)間に分配する。コンバインした
有機層を飽和ＮＨ4Ｃl(３０ｍｌ)、塩水(３０ｍｌ)で洗
い、乾燥(ＭｇＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮して粗生成
物を得、これをシリカゲルにてクロマトグラフィー(メ
タノール／ジクロロメタン)で精製して、標記化合物(１
５７ｍｇ、２７％)を得る。 元素分析(Ｃ32Ｈ46Ｎ6Ｏ8Ｓ・１.２０ＣＦ3ＣＯＯＨ・
１.２０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９.５９、Ｈ６.００、Ｎ１０.０９、Ｓ３.
８５、Ｆ８.２１ 実測値:Ｃ４９.４３、Ｈ５.８０、Ｎ９.８０、Ｓ４.２
３、Ｆ８.４１
【００７４】実施例８
【化３５８】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
チル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミドの製造:− アセトニトリル(３０ｍｌ)中の実施例１／ＣのＮ−(４
−ピペリジニルメチル)−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリ
フルオロアセテート(４.４１ｇ、８.０２ミリモル)の溶
液に、Ｎ−(４−アセトキシブチリル)−１−グアニルピ
ラゾール(２.１０ｇ、８.８２ミリモル)およびＤＢＵ
(２.６４ｍｌ、１７.６ミリモル)を加える。反応液を１
６時間攪拌し、減圧濃縮し、シリカゲルにてフラッシュ
クロマトグラフィーに付して精製を行い、標記化合物
(１.６７ｇ、５５％)を得る。 [α]D＝−６７°(ｃ＝１.３８、ＭｅＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ42Ｎ6ＳＯ7・０.１０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.３７、Ｈ６.９８、Ｎ１３.８４、Ｓ５.
２８ 実測値:Ｃ５５.７０、Ｈ７.０９、Ｎ１３.５２、Ｓ５.
２５
【００７５】実施例９
【化３５９】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
チル]イミノ][４−(アセチルオキシ)−１−オキソブチ
ル]アミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミドの製造:− Ａ．
【化３６０】 のＮ,Ｎ'−ビス[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
チル]−１−グアニルピラゾール 蒸留ＴＨＦ(６０ｍｌ)中のＮ−(４−アセチルオキシ−
１−オキソブチル)−１−グアニルピラゾール(１.８２
ｇ、７.６４ミリモル)の溶液に０℃にて、ＮａＨ(４６
０ｍｇ、１９ミリモル)を加える。４０分後、ＴＨＦ(３
０ｍｌ)中の４−アセチルオキシ−１−オキソブタン酸
スクシンイミドエステル(２.４２ｇ、９.９３ミリモル)
の溶液を２０分にわたって加える。懸濁液を０〜５℃で
３０分間攪拌し、次いで２.５時間にわたりＲＴまで加
温せしめる。さらに４−アセチルオキシ−１−オキソブ
タン酸スクシンイミドエステル(０.６６ｇ)を加え、攪
拌をさらに２.５時間続ける。飽和ＮＨ4Ｃl(１５０ｍ
ｌ)で反応を抑え、酢酸エチルで抽出する。有機層を乾
燥(Ｎａ2ＳＯ4)し、濾過し、減圧濃縮する。粗油状物を
シリカゲルカラムにて、１０％、１５％および２５％Ｅ
tＯＡc／ヘキサンで溶離するクロマトグラフィーに付し
て、Ｎ,Ｎ'−ビス[４−アセチルオキシ−１−オキソブ
チル]−１−グアニルピラゾール(１.４５ｇ、５２％)を
無色油状物で得る。
【００７６】Ｂ．
【化３６１】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
チル]アミノ][４−(アセチルオキシ)−１−オキソブチ
ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド ＴＨＦ(５０ｍｌ)中のＮ,Ｎ'−ビス[４−アセチルオキ
シ−１−オキソブチル]−１−グアニルピラゾール(０.
４１ｇ、１.１２ミリモル)および[４−[ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・トリフルオロアセテ
ート(０.４７ｇ、０.８６ミリモル)の溶液に、Ｎ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン(０.４３ｍｌ、２.５ミリ
モル)を加える。透明溶液をＲＴで１６時間攪拌し、溶
媒を減圧除去し、生成物をシリカゲルにて、クロマトグ
ラフィーで精製して、標記化合物を無色固体で得る(０.
５３ｇ、７４％)。 [α]D＝−５６.２°(ｃ＝０.５、ＭeＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ50Ｎ6ＳＯ10・０.６１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.７５、Ｈ６.９２、Ｎ１１.２７、Ｓ４.
３６ 実測値:Ｃ５４.８２、Ｈ６.９８、Ｎ１１.２０、Ｓ４.
３０
【００７７】実施例１０
【化３６２】 のＮ−[[１−アミノ[[[２,２−ジメチル−４−[[(２−
メチルプロポキシ)カルボニル]オキシ]−１−オキソペ
ンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩の製造:− Ａ．
【化３６３】 のベンジル−２,２−ジメチル−４−[[(２−メチルプロ
ポキシ)カルボニル]オキシ]ペンタノエート ジクロロメタン(６ｍｌ)中のベンジル−２,２−ジメチ
ル−４−ヒドロキシペンタノエート(１.２６ｇ、５.３
ミリモル)およびピリジン(０.５２ｍｌ、６.４ミリモ
ル)の急攪拌溶液に０℃にて、イソブチルクロロホルメ
ート(０.８３ｍｌ、６.４０ミリモル)を加える。室温ま
で一夜加温後、反応液をジクロロメタンで希釈し、塩水
で洗う。有機溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃
縮して黄色油状物を得、フラッシュクロマトグラフィー
(シリカゲル)に付し、すなわち、カラムを酢酸エチル／
ヘキサン(２:９８)〜酢酸エチル／ヘキサン(５:９５)で
溶離して精製を行なう。所望の画分をコンバインし、濃
縮して１.４６ｇの上記Ａイソブチルカーボネートを得
る。
【００７８】Ｂ．
【化３６４】 の２,２−ジメチル−４−[[(２−メチルプロポキシ)カ
ルボニル]オキシ]ペンタン酸 酢酸エチル／エタノール(４:１)中の上記Ａ化合物のベ
ンジル−２,２−ジメチル−４−[３−メチルプロピルオ
キシ[カルボニル[オキシ]]]ペンタノエート(１.４６
ｇ、４.３７ミリモル)およびパールマン(Ｐearlman)触
媒(０.４０ｇ、２０％パラジウム／炭素)の混合物をア
スピレーターで吸引し、水素ガスでパージする(３回)。
室温で１時間放置後、混合物を窒素ガスでフラッシュ
し、触媒を濾去する。濾液を減圧濃縮して、０.８９ｇ
の２,２−ジメチル−４−[３−メチルプロピルオキシ
[カルボニル[オキシ]]]ペンタン酸を得る。 Ｃ．
【化３６５】 の２,２−ジメチル−４−[[(２−メチルプロポキシ)カ
ルボニル]オキシ]ペンタノイル−１−グアニルピラゾー
ル ジメチルホルムアミド(８ｍｌ)中の上記Ｂの２,２−ジ
メチル−４−[２−メチルプロポキシ[カルボニル[オキ
シ]]]ペンタン酸(０.８９ｇ、３.６２ミリモル)および
１−グアニルピラゾール(０.６４ｇ、４.３４ミリモル)
の混合物を０℃に冷却した後、ベンゾトリアゾール−１
−イルオキシ−トリス−(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェート(Ｂｏｐ試薬、３.２０ｇ、
７.２４ミリモル)、次いでＮ−メチル−モルホリン(１.
３９ｍｌ、１２.６７ミリモル)を加える。室温まで一夜
加温後、反応液を塩化メチレンで希釈し、水および塩水
で洗う。有機溶媒を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃
縮して上記Ｃ化合物を黄色油状物で得、フラッシュクロ
マトグラフィーで精製する。
【００７９】Ｄ．
【化３６６】 のＮ−[[１−アミノ[[[２,２−ジメチル−４−[[(２−
メチルプロポキシ)カルボニル]オキシ]−１−オキソペ
ンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 アセトニトリル(１２ｍｌ)中の上記Ｃ化合物(０.４５
ｇ、１.３３ミリモル)および実施例１／Ｃ化合物(０.６
６ｇ、０.７０ミリモル)の攪拌溶液に室温にて、１,８
−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エン(０.３
６ｍｌ、１.２０ミリモル)を加える。４８時間後、反応
液を減圧濃縮して黄色油状物とし、フラッシュクロマト
グラフィーで精製し、適切な画分を減圧濃縮し、得られ
る無色油状物を塩化メチレンおよびヘキサンと共にトリ
チュレートして、白色固体を形成する。この固体物質を
メタノールに溶解し、０℃に冷却した後、ＨＣｌ(４Ｎ
ジオキサン溶液、０.５０ｍｌ)を加える。０℃で１時間
攪拌後、溶液を減圧濃縮して無色油状物とし、塩化メチ
レンと共に蒸発し(３回)、塩化メチレンおよびヘキサン
と共にトリチュレートして、０.４０ｇの標記化合物を
無色固体で得る。 [α]D＝−５４°(ｃ＝０.２２、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ54Ｏ8Ｎ6Ｓ・１.１０ＨＣｌとして) 計算値:Ｃ５５.５５、Ｈ７.９６、Ｎ１０.５０、Ｓ４.
０１、Ｃl ４.８７ 実測値:Ｃ５５.５５、Ｈ７.９０、Ｎ１０.５９、Ｓ３.
８７、Ｃl ４.９０
【００８０】実施例１１
【化３６７】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
キシル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩の製造:− Ａ．
【化３６８】 の[２,２−ジメチル−１−オキソヘキシル]−１−グア
ニルピラゾール ジクロロメタン(２７ｍｌ)中の１−グアニルピラゾール
(０.９４ｇ、６.４ミリモル)、２,２−ジメチルヘキサ
ン酸(０.７７ｇ、５.３４ミリモル)およびベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホス
ホニウムヘキサフルオロホスフェート(２.８４ｇ、６.
４ミリモル、Ｂｏｐ試薬)の溶液に、Ｎ−メチルモルホ
リン(２.０５ｍｌ、１８.７ミリモル)を加え、反応液を
２４時間攪拌せしめる。溶媒を蒸発し、生成物を酢酸エ
チル(１００ｍｌ)に溶解し、不溶の副生物を濾去する。
濾液を塩酸(１５ｍｌ×３)、飽和重炭酸カリウム水溶液
(１５ｍｌ×３)、塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、減圧蒸発し、クロマトグラフィーで精製して、上記
Ａ化合物(１.１３ｇ)を得る。
【００８１】Ｂ．
【化３６９】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
キシル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 アセトニトリル(１.１ｍｌ)中の実施例１／Ｃ化合物
(０.３１ｇ、０.５６ミリモル)および上記Ａの[２,２−
ジメチル−１−オキソヘキシル]−１−グアニルピラゾ
ール(０.１６ｇ、０.６８ミリモル)の溶液を、ＤＢＵ
(０.２１ｍｌ、１.４ミリモル)で処理する。反応液を室
温で１６時間攪拌し、粗生成物をシリカゲルに吸着せし
め、フラッシュクロマトグラフィーで精製して、遊離塩
基を得、これをメタノール(３５ｍｌ)に溶解し、塩酸で
酸性化し、溶媒を除去して標記のモノ塩酸塩(０.３１
ｇ)を得る。 [α]D＝−６２.４°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.２６Ｈ2Ｏ・１.１２Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５３.９９、Ｈ７.６５、Ｎ１２.５９、Ｓ４.
８０、Ｃl ５.９５ 実測値:Ｃ５４.０３、Ｈ７.７２、Ｎ１２.５５、Ｓ４.
８８、Ｃl ６.０１
【００８２】上述の製造手順に従って、以下に示す実施
例化合物を製造した。 実施例１２
【化３７０】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロピル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６６.６°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ42Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.２６Ｈ2Ｏ・０.０３
(Ｃ2Ｈ5)2Ｏとして) 計算値:Ｃ４９.４１、Ｈ６.２８、Ｎ１１.６６、Ｓ４.
４５ 実測値:Ｃ４９.４１、Ｈ５.９６、Ｎ１１.５５、Ｓ４.
２１
【００８３】実施例１３
【化３７１】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソオクチル)イミノ]メ
チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
ミド [α]D＝−６７.８°(ｃ＝０.９０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.５４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.３０、Ｈ８.１２、Ｎ１３.３７、Ｓ５.
１０ 実測値:Ｃ５７.５８、Ｈ７.７８、Ｎ１３.０９、Ｓ４.
８４
【００８４】実施例１４
【化３７２】 のＮ−[[１−[アミノ(ベンゾイルイミノ)メチル]−４−
ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５５.５°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ38Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.２５Ｈ2Ｏ・１.２０Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ５０.８２、Ｈ５.６６、Ｎ１１.３３、Ｓ４.
３２、Ｆ９.２２ 実測値:Ｃ５０.７５、Ｈ５.５３、Ｎ１１.２８、Ｓ４.
１０、Ｆ９.０１
【００８５】実施例１５
【化３７３】 のＮ−[[１−[アミノ(Ｌ−バリルイミノ)メチル]−４−
ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５１.５°(ｃ＝０.９８、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ43Ｎ7Ｏ5Ｓ・１.４０Ｈ2Ｏ・２.００Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４４.８１、Ｈ５.８０、Ｎ１１.８０、Ｓ３.
８６、Ｆ１３.７２ 実測値:Ｃ４４.８０、Ｈ５.８１、Ｎ１１.７９、Ｓ３.
９８、Ｆ１３.３９ 実施例１６
【化３７４】 のＮ−[[１−[アミノ[(アミノアセチル)イミノ]メチル]
−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５０.９°(ｃ＝０.７０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ37Ｎ7Ｏ5Ｓ・１.９０Ｈ2Ｏ・２.００Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４２.１５、Ｈ５.４１、Ｎ１２.２９、Ｓ４.
０２、Ｆ１４.２９ 実測値:Ｃ４２.０９、Ｈ５.３８、Ｎ１２.１９、Ｓ４.
４５、Ｆ１４.５７
【００８６】実施例１７
【化３７５】 のＮ−[[１−[アミノ[[Ｎ−[[(１,１−ジメチルエトキ
シ)カルボニル]アミノ]−Ｌ−バリル]イミノ]メチル]−
４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−７６.０°(ｃ＝０.６０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ51Ｎ7Ｏ7Ｓ・１.５７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.４３、Ｈ７.７３、Ｎ１３.８９、Ｓ４.
５４ 実測値:Ｃ５４.２９、Ｈ７.４７、Ｎ１３.８１、Ｓ４.
３９ 実施例１８
【化３７６】 のＮ−[[１−[アミノ[(メトキシアセチル)イミノ]メチ
ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド [α]D＝−５１.９°(ｃ＝０.５４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ25Ｈ38Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏ・１.７５Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４６.２３、Ｈ５.９３、Ｎ１１.８１、Ｓ４.
５０、Ｆ９.６１ 実測値:Ｃ４６.４９、Ｈ５.９６、Ｎ１１.５４、Ｓ４.
４１、Ｆ９.６１
【００８７】実施例１９
【化３７７】 のＮ−[[１−[アミノ[(３−メトキシ−１−オキソプロ
ピル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５８.６°(ｃ＝０.８１、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ40Ｎ6Ｏ6Ｓ・１.６５Ｈ2Ｏ・１.１０Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４７.０５、Ｈ６.２２、Ｎ１１.６７、Ｓ４.
４５、Ｆ８.７１ 実測値:Ｃ４７.１９、Ｈ６.１６、Ｎ１１.５１、Ｓ４.
５２、Ｆ８.９０ 実施例２０
【化３７８】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソドデシル)イミノ]メ
チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
ミド [α]D＝−４６.２°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ56Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.５０Ｈ2Ｏ・１.７ＣＦ
3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ５２.１２、Ｈ６.８４、Ｎ９.７５、Ｓ３.７
２、Ｆ１１.２４ 実測値:Ｃ５２.１１、Ｈ６.９５、Ｎ９.７３、Ｓ３.６
８、Ｆ１１.１１
【００８８】実施例２１
【化３７９】 のＮ−[[１−[[[(アセチルオキシ)アセチル]イミノ]ア
ミノメチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
ロリンアミド [α]D＝−７０.６°(ｃ＝０.３４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ38Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.２３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５１.９７、Ｈ６.７９、Ｎ１３.９９、Ｓ５.
３４ 実測値:Ｃ５２.０９、Ｈ６.６９、Ｎ１３.８７、Ｓ５.
３５ 実施例２２
【化３８０】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソプロピル)イミノ]メ
チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
ミド [α]D＝−６１.５°(ｃ＝１.０４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ25Ｈ38Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.５１Ｈ2Ｏ・１ＣＦ3Ｃ
ＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４７.９８、Ｈ６.２７、Ｎ１２.４３、Ｓ８.
４３、Ｆ４.７４ 実測値:Ｃ４８.０７、Ｈ６.４１、Ｎ１２.３４、Ｓ８.
８８、Ｆ４.７０
【００８９】実施例２３
【化３８１】 のＮ−[[１−[アミノ[[(フェニルメトキシ)アセチル]イ
ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
ロリンアミド [α]D＝−４６.３°(ｃ＝１.００、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ42Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.６５Ｈ2Ｏ・１.４０Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ５０.８７、Ｈ５.６５、Ｎ１０.５３、Ｓ４.
０２、Ｆ１０.００ 実測値:Ｃ５０.８８、Ｈ５.５９、Ｎ１０.５１、Ｓ４.
１３、Ｆ９.９０ 実施例２４
【化３８２】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソプロピ
ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド [α]D＝−５８.０°(ｃ＝１.２７、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ40Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.７０Ｈ2Ｏ・１.５０Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４７.５６、Ｈ５.９０、Ｎ１１.４８、Ｓ４.
３８、Ｆ１１.６７ 実測値:Ｃ４７.６７、Ｈ５.８２、Ｎ１１.３３、Ｓ４.
４７、Ｆ１１.５７
【００９０】実施例２５
【化３８３】 のＮ−[[１−[(ベンゾイルアミノ)(ベンゾイルイミノ)
メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
アミド [α]D＝−５９.４°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ36Ｈ42Ｎ6Ｏ6Ｓ・１.２６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.９４、Ｈ６.３２、Ｎ１１.８５、Ｓ４.
５２ 実測値:Ｃ６０.８３、Ｈ６.２３、Ｎ１１.９６、Ｓ４.
１９ 実施例２６
【化３８４】 のＮ−[[１−[(アセチルアミノ)(アセチルイミノ)メチ
ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド [α]D＝−７０.４°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ26Ｈ37Ｎ6Ｏ6Ｓ・１.８９Ｈ2Ｏ・０.０７Ｃ
Ｈ2Ｃl2・０.２３ＣＦ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ５０.７５、Ｈ６.６１、Ｎ１３.３８、Ｓ５.
１１ 実測値:Ｃ５０.７５、Ｈ６.３５、Ｎ１３.２２、Ｓ４.
７２
【００９１】実施例２７
【化３８５】 の１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
ル]−Ｎ−[[１,２,３,６−テトラヒドロ−１−[[(１−
オキソヘキシル)アミノ][(１−オキソヘキシル)イミノ]
メチル]−４−ピリジニル]メチル]−Ｌ−プロリンアミ
ド [α]D＝−５３.６°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.５４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.８２、Ｈ７.８４、Ｎ１２.３１、Ｓ４.
７０ 実測値:Ｃ５９.７７、Ｈ７.７６、Ｎ１２.３７、Ｓ４.
６４ 実施例２８
【化３８６】 のＮ−[[１−[[(２,２−ジメチル−１−オキソプロピ
ル)アミノ][(２,２−ジメチル−１−オキソプロピル)イ
ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
ロリンアミド [α]D＝−５６.８°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ50Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.６０Ｈ2Ｏ・０.５０Ｃ
3Ｈ7ＮＯとして) 計算値:Ｃ５７.９６、Ｈ７.９４、Ｎ１３.１１、Ｓ４.
６２ 実測値:Ｃ５８.１５、Ｈ７.８５、Ｎ１３.３４、Ｓ４.
５７
【００９２】実施例２９
【化３８７】 のＮ−[[１−[[(３,３−ジメチル−１−オキソブチル)
イミノ][(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]−４−ピ
ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−７０.０°(ｃ＝０.２８、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ54Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.６９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.４２、Ｈ８.１２、Ｎ１２.２３、Ｓ４.
６６ 実測値:Ｃ５９.２７、Ｈ８.０８、Ｎ１２.３８、Ｓ４.
３８ 実施例３０
【化３８８】 のＮ−[[１−[[(１−オキソヘキシル)アミノ][(フェニ
ルアセチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６７.２°(ｃ＝０.２５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ36Ｈ50Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.６４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６１.２０、Ｈ７.３２、Ｎ１１.９０、Ｓ４.
５４ 実測値:Ｃ６１.２５、Ｈ７.４０、Ｎ１１.８５、Ｓ４.
４０
【００９３】実施例３１
【化３８９】 のＮ−[[１−[(アセチルイミノ)[(１−オキソヘキシル)
アミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−
プロリンアミド [α]D＝−６７.７°(ｃ＝０.２６、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ6Ｏ6Ｓ・２.０２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.００、Ｈ７.７０、Ｎ１２.８３、Ｓ４.
８９ 実測値:Ｃ５５.００、Ｈ７.２６、Ｎ１２.７４、Ｓ５.
０３ 実施例３２
【化３９０】 のＮ−[[１−[[[(アセチルオキシ)アセチル]イミノ]
[(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]−４−ピペリジ
ニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フ
ェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５８.４°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ48Ｎ6Ｏ8Ｓ・０.９３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.４１、Ｈ７.２５、Ｎ１２.１２、Ｓ４.
７４ 実測値:Ｃ５５.３９、Ｈ７.０９、Ｎ１２.１４、Ｓ４.
６２
【００９４】実施例３３
【化３９１】 のＮ−[[１−[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニル]
アミノ][(１−オキソ−２,２−ジメチルプロピル)イミ
ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド [α]D＝−７０.２°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.３０ＤＭＦとして) 計算値:Ｃ５６.９０、Ｈ７.８６、Ｎ１３.４９、Ｓ４.
２３ 実測値:Ｃ５６.７７、Ｈ７.５６、Ｎ１３.４３、Ｓ４.
４４ 実施例３４
【化３９２】 のＮ−[[１−[(ベンゾイルイミノ)[[(１,１−ジメチル
エトキシ)カルボニル]アミノ]メチル]−４−ピペリジニ
ル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５８.０°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.７１Ｈ2Ｏ・０.２３Ｃ
Ｈ2Ｃl2として) 計算値:Ｃ５７.４９、Ｈ６.７５、Ｎ１１.７５、Ｓ４.
４８、Ｃl２.２８ 実測値:Ｃ５７.４９、Ｈ６.５４、Ｎ１２.１５、Ｓ４.
２９、Ｃl２.３０
【００９５】実施例３５
【化３９３】 のＮ−[[１−[[[(１,１−ジメチルエトキシ)カルボニ
ル]イミノ][(１−オキソプロピル)アミノ]メチル]−４
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６５.１°(ｃ＝１.１３、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.１６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５４.９５、Ｈ７.４３、Ｎ１２.８２、Ｓ４.
８９ 実測値:Ｃ５５.０５、Ｈ７.４６、Ｎ１２.３７、Ｓ４.
７１ 実施例３６
【化３９４】 のＮ−[[１−[[[６−(アセチルオキシ)−１−オキソヘ
キシル]イミノ][(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]
−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−７１.９°(ｃ＝０.２４５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ36Ｈ56Ｎ6Ｏ8Ｓ・０.１６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.７６、Ｈ７.７１、Ｎ１１.４２、Ｓ４.
３６ 実測値:Ｃ５８.４４、Ｈ７.８８、Ｎ１１.４２、Ｓ５.
３４
【００９６】実施例３７
【化３９５】 のＮ−[[１−[[[(４−アセチルオキシ−１−オキソオク
チル]アミノ][(１−オキソオクチル)イミノ]メチル]−
４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５８.１°(ｃ＝０.２１５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ40Ｈ64Ｎ6Ｏ8Ｓとして) 計算値:Ｃ６０.８９、Ｈ８.１８、Ｎ１０.６５、Ｓ４.
０６ 実測値:Ｃ６０.７４、Ｈ８.２６、Ｎ１０.５３、Ｓ３.
９５ 実施例３８
【化３９６】 の１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
ル]−Ｎ−[[１−[[(１−オキソヘキシル)イミノ][[１−
オキソ−４−(１−オキソヘキシルオキシ)ブチル]アミ
ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−Ｌ−プロリン
アミド [α]D＝−６０.９°(ｃ＝０.４５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ38Ｈ60Ｎ6Ｏ8Ｓとして) 計算値:Ｃ５９.９８、Ｈ７.９５、Ｎ１１.０４、Ｓ４.
２１ 実測値:Ｃ６０.０４、Ｈ８.１２、Ｎ１０.９０、Ｓ４.
５５
【００９７】実施例３９
【化３９７】 のＮ−[[１−[[(４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
チル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(ベンジルスルホニル)−Ｄ−フェニルア
ラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−４４.５°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.０７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.１７、Ｈ６.９１、Ｎ１１.９７、Ｓ４.
５７ 実測値:Ｃ５８.２１、Ｈ６.７８、Ｎ１１.９３、Ｓ４.
４２ 実施例４０
【化３９８】 の(エキソ,エキソ)−Ｎ−[[１−[[[[３−(アセチルオキ
シ)メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
−イル]カルボニル]アミノ]イミノメチル]−４−ピペリ
ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６０.３°(ｃ＝０.６７、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ46Ｎ6Ｏ8Ｓ・０.６９Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.９２、Ｈ６.９５、Ｎ１２.２３、Ｓ４.
６６ 実測値:Ｃ５６.１５、Ｈ７.０３、Ｎ１２.００、Ｓ４.
５９
【００９８】実施例４１
【化３９９】 のＮ−[[１−[[[２−[(アセチルオキシ)メチル]ベンゾ
イル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５４.８°(ｃ＝０.３４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ42Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.５０Ｈ2Ｏ・１.３５Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ５１.１８、Ｈ５.５０、Ｎ１０.４７、Ｓ３.
９９、Ｆ９.２３ 実測値:Ｃ５１.０４、Ｈ５.４８、Ｎ１０.３３、Ｓ３.
９８、Ｆ９.３４ 実施例４２
【化４００】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(ベンゾイルオキシ)−１−
オキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６４.８°(ｃ＝０.６１４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ44Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.４０Ｈ2Ｏ・０.２０ヘ
キサンとして) 計算値:Ｃ５９.２５、Ｈ６.９２、Ｎ１２.１２、Ｓ４.
６２ 実測値:Ｃ５９.１９、Ｈ６.９２、Ｎ１１.９６、Ｓ４.
６５
【００９９】実施例４３
【化４０１】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(２−メチル−１−オキソプ
ロポキシ)−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピ
ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−７３°(ｃ＝０.１３、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.５３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.９３、Ｈ７.３６、Ｎ１３.０４、Ｓ４.
９８ 実測値:Ｃ５６.１３、Ｈ７.４２、Ｎ１２.８４、Ｓ４.
８８ 実施例４４
【化４０２】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソオ
クチル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝４３.０°(ｃ＝０.３４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.０９Ｈ2Ｏ・１.４０Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４９.６０、Ｈ６.４１、Ｎ９.９７、Ｓ３.８
０、Ｆ９.５３ 実測値:Ｃ４９.６０、Ｈ６.２３、Ｎ９.６７、Ｓ３.６
３、Ｆ９.５３
【０１００】実施例４５
【化４０３】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[(シクロヘキシルアセチル)
オキシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペ
リジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ
−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６０.９°(ｃ＝１.０７、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ52Ｎ6Ｏ7Ｓ・２.３０Ｈ2Ｏ・０.１７ヘ
キサンとして) 計算値:Ｃ５６.４６、Ｈ７.９８、Ｎ１１.２８、Ｓ４.
３０ 実測値:Ｃ５６.７４、Ｈ７.６４、Ｎ１０.９３、Ｓ４.
２７ 実施例４６
【化４０４】 のＮ−[[１−[アミノ[[１−オキソ−４−(１−オキソヘ
キシルオキシ)ブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニ
ル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６３°(ｃ＝０.５８、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.１９Ｈ2Ｏ・０.１３ヘ
キサンとして) 計算値:Ｃ５６.６１、Ｈ７.８６、Ｎ１２.０８、Ｓ４.
６１ 実測値:Ｃ５６.６１、Ｈ７.６８、Ｎ１１.８９、Ｓ４.
５０
【０１０１】実施例４７
【化４０５】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(２,２−ジメチル−１−オ
キソプロポキシ)−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−
４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−７５°(ｃ＝０.２９、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ48Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.５０Ｈ2Ｏ・０.１ヘキ
サンとして) 計算値:Ｃ５６.８９、Ｈ７.６３、Ｎ１２.６０、Ｓ４.
８１ 実測値:Ｃ５６.８９、Ｈ７.６８、Ｎ１２.３９、Ｓ４.
８４ 実施例４８
【化４０６】 の(２Ｚ)−Ｎ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−２,３
−ジメチル−１−オキソ−２−ブテニル]イミノ]アミノ
メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
アミド [α]D＝４７.２°(ｃ＝０.３４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ44Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.９７Ｈ2Ｏ・２.０ＣＦ
3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４６.５０、Ｈ５.５０、Ｎ９.５７、Ｓ３.６
６、Ｆ１２.９８ 実測値:Ｃ４６.５６、Ｈ５.４３、Ｎ９.５１、Ｓ３.８
０、Ｆ１２.７１
【０１０２】実施例４９
【化４０７】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−４−メチル−
１−オキソペンチル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペ
リジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ
−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６４.９°(ｃ＝０.６６、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓとして) 計算値:Ｃ５６.７０、Ｈ７.３１、Ｎ１３.２２、Ｓ５.
０４ 実測値:Ｃ５６.７３、Ｈ７.４５、Ｎ１３.１９、Ｓ４.
９７ 実施例５０
【化４０８】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−３,３−ジメチ
ル−１−オキソブチル]イミノ]アミノメチル]−４−ピ
ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５６.２°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.６６Ｈ2Ｏ・０.０５Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ５３.９３、Ｈ７.４２、Ｎ１２.５４、Ｓ４.
７８ 実測値:Ｃ５３.９３、Ｈ７.０９、Ｎ１２.５２、Ｓ４.
５７
【０１０３】実施例５１
【化４０９】 のＮ−[[１−[アミノ[(４−メトキシ−１,４−ジオキソ
ブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６８.６°(ｃ＝０.２９、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ27Ｈ40Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.８８Ｈ2Ｏ・０.７ＣＨ
2Ｃl2として) 計算値:Ｃ４９.８０、Ｈ６.５１、Ｎ１２.５８、Ｓ４.
８０ 実測値:Ｃ４９.８０、Ｈ６.１３、Ｎ１２.４９、Ｓ４.
６５ 実施例５２
【化４１０】 の１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
ル]−Ｎ−[[１−[[[１−オキソ−４−(１−オキソヘキ
シルオキシ)ブチル]アミノ][[１−オキソ−４−(１−オ
キソヘキシルオキシ)ブチル]イミノ]メチル]−４−ピペ
リジニル]メチル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５４.５°(ｃ＝０.３１４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ42Ｈ66Ｎ6Ｏ10Ｓ・１.０６Ｈ2Ｏ・０.４５
ヘキサンとして) 計算値:Ｃ５９.３３、Ｈ８.２９、Ｎ９.２９、Ｓ３.５
４ 実測値:Ｃ５９.３３、Ｈ７.９３、Ｎ８.９３、Ｓ３.８
５
【０１０４】実施例５３
【化４１１】 のＮ−[[１−[[[４−[(シクロヘキシルアセチル)オキ
シ]−１−オキソブチル]アミノ][[４−[(シクロヘキシ
ルアセチル)オキシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチ
ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド [α]D＝−５１.４°(ｃ＝０.５８、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ46Ｈ70Ｎ6Ｏ10Ｓとして) 計算値:Ｃ６１.４５、Ｈ７.８５、Ｎ９.３５、Ｓ３.５
７ 実測値:Ｃ６１.２６、Ｈ７.９６、Ｎ９.２４、Ｓ３.５
２
【０１０５】実施例５４
【化４１２】 のＮ−[[１−[[[４−(２−メチル−１−オキソプロポキ
シ)−１−オキソブチル]アミノ][[４−(２−メチル−１
−オキソプロポキシ)−１−オキソブチル]イミノ]メチ
ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド [α]D＝−６１°(ｃ＝０.２６、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ38Ｈ58Ｎ6Ｏ10Ｓ・０.４３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.１４、Ｈ７.４３、Ｎ１０.５２、Ｓ４.
０１ 実測値:Ｃ５７.２１、Ｈ７.５０、Ｎ１０.４５、Ｓ３.
８６ 実施例５５
【化４１３】 のＮ−[[１−[[[４−(２,２−ジメチル−１−オキソプ
ロポキシ)−１−オキソブチル]アミノ][[４−(２,２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ)−１−オキソブチル]
イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−
プロリンアミド [α]D＝−５７°(ｃ＝０.２４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ40Ｈ62Ｎ6Ｏ10Ｓ・０.２１Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.３９、Ｈ７.６５、Ｎ１０.２１、Ｓ３.
９０ 実測値:Ｃ５８.４４、Ｈ７.７４、Ｎ１０.１６、Ｓ３.
９１
【０１０６】実施例５６
【化４１４】 のＮ−[[１−[[[４−(ベンゾイルオキシ)−１−オキソ
ブチル]アミノ][[４−(ベンゾイルオキシ)−１−オキソ
ブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５４°(ｃ＝０.２６、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ44Ｈ54Ｎ6Ｏ10Ｓ・０.４７Ｈ2Ｏ・０.１８
ヘキサンとして) 計算値:Ｃ６１.３２、Ｈ６.５６、Ｎ９.５２、Ｓ３.６
３ 実測値:Ｃ６１.３２、Ｈ６.４２、Ｎ９.３８、Ｓ３.５
５ 実施例５７
【化４１５】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−２,２−ジメチ
ル−１−オキソブチル]イミノ]アミノメチル]−４−ピ
ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６１.４°(ｃ＝１.１２、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.７Ｈ2Ｏ・０.５ヘキサ
ンとして) 計算値:Ｃ５５.９４、Ｈ８.０２、Ｎ１１.８６、Ｓ４.
５３ 実測値:Ｃ５６.２８、Ｈ７.６１、Ｎ１１.５３、Ｓ４.
５７
【０１０７】実施例５８
【化４１６】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(２−メチルベンゾイル)オ
キシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリ
ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−８２°(ｃ＝０.１８、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.４９Ｈ2Ｏ・０.２４ヘ
キサンとして) 計算値:Ｃ５９.７５、Ｈ７.１２、Ｎ１１.８０、Ｓ３.
６３ 実測値:Ｃ５９.７５、Ｈ７.０５、Ｎ１１.７３、Ｓ４.
５０ 実施例５９
【化４１７】 のＮ−[[１−[[[２−[(アセチルオキシ)メチル]ベンゾ
イル]アミノ][[２−[(アセチルオキシ)メチル]ベンゾイ
ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド[α]D＝−５２.６°(ｃ＝０.３４、Ｃ
Ｈ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ42Ｈ51Ｎ6Ｏ10Ｓ・０.６８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.７６、Ｈ６.２５、Ｎ９.９５、Ｓ３.８
０ 実測値:Ｃ５９.７７、Ｈ６.０４、Ｎ９.９４、Ｓ３.７
９
【０１０８】実施例６０
【化４１８】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
チル]アミノ][[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブチ
ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(ベンジルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
Ｌ−プロリンアミド[α]D＝−３８.７°(ｃ＝０.４６、
ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ40Ｈ54Ｎ6Ｏ10Ｓ・０.７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.３４、Ｈ６.７８、Ｎ１０.２０、Ｓ３.
８９ 実測値:Ｃ５８.５６、Ｈ６.７２、Ｎ９.９８、Ｓ３.５
３ 実施例６１
【化４１９】 のＮ−[[１−[(アセチルイミノ)]アミノメチル]−４−
ピペリジニル]メチル]−１−Ｎ−(メチルスルホニル)−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−８５.０°(ｃ＝０.５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ36Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.０２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５３.４９、Ｈ７.１１、Ｎ１５.５９、Ｓ５.
９５ 実測値:Ｃ５３.５４、Ｈ６.９３、Ｎ１５.５４、Ｓ５.
７４
【０１０９】実施例６２
【化４２０】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[[(２−メチルプロポキシ)
カルボニル]オキシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチ
ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド [α]D＝−６０°(ｃ＝０.１２、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ48Ｎ6Ｏ8Ｓ・０.５７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.１６、Ｈ７.３４、Ｎ１２.４５、Ｓ４.
７５ 実測値:Ｃ５５.４０、Ｈ７.４２、Ｎ１２.２１、Ｓ４.
７４ 実施例６３
【化４２１】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(１−メチルエトキシ)−１,
４−ジオキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニ
ル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６６°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ44Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.５６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.２２、Ｈ７.２１、Ｎ１３.３２、Ｓ５.
０８ 実測値:Ｃ５５.２７、Ｈ７.１９、Ｎ１３.２７、Ｓ４.
７８
【０１１０】実施例６４
【化４２２】 のＮ−[[１−[アミノ[[１,４−ジオキソ−４−(ペンチ
ルオキシ)ブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
アラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６４°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ48Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.４３Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５５.２０、Ｈ７.６０、Ｎ１２.４６、Ｓ４.
７５ 実測値:Ｃ５５.４４、Ｈ７.３０、Ｎ１２.２３、Ｓ４.
３８ 実施例６５
【化４２３】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−メチル−４−(２−メチル−
１−オキソプロポキシ)−１−オキソペンチル]イミノ]
メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
アミド [α]D＝−７６°(ｃ＝０.１２、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.４６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.２７、Ｈ７.６５、Ｎ１２.５２、Ｓ４.
７８ 実測値:Ｃ５７.４７、Ｈ７.６６、Ｎ１２.３２、Ｓ４.
４３
【０１１１】実施例６６
【化４２４】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(シクロヘキシルメトキシ)
−１,４−ジオキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリ
ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５９°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.７８Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５７.５４、Ｈ７.５４、Ｎ１２.２０、Ｓ４.
６５ 実測値:Ｃ５７.６６、Ｈ７.２８、Ｎ１２.０８、Ｓ４.
５７ 実施例６７
【化４２５】 のＮ−[[１−[[(４−メトキシ−１,４−ジオキソブチ
ル)アミノ][(４−メトキシ−１,４−ジオキソブチル)イ
ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
ロリンアミド [α]D＝−６５°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ46Ｎ6Ｏ10Ｓ・０.３０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５３.９６、Ｈ６.６０、Ｎ１１.８０、Ｓ４.
５０ 実測値:Ｃ５４.０９、Ｈ６.４２、Ｎ１１.６７、Ｓ４.
３６
【０１１２】実施例６８
【化４２６】 のＮ−[[１−アミノ[[(ジフェニルアセチル)イミノ]メ
チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
ミド [α]D＝−７４°(ｃ＝０.１３、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ36Ｈ44Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.７０Ｈ2Ｏ・０.２０ヘ
キサンとして) 計算値:Ｃ６３.５９、Ｈ６.９１、Ｎ１１.９６、Ｓ４.
５６ 実測値:Ｃ６３.８６、Ｈ６.８９、Ｎ１１.６９、Ｓ４.
５２ 実施例６９
【化４２７】 のＮ−[[１−[アミノ[[３−(２−メトキシ−４,６−ジ
メチルフェニル)−３−メチル−１−オキソブチル]イミ
ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド・トリフルオロアセテート [α]D＝−５０°(ｃ＝１.０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ36Ｈ52Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.３３Ｈ2Ｏ・１.０５Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ５５.６３、Ｈ６.５８、Ｎ１０.２２、Ｓ３.
９０、Ｆ７.２８ 実測値:Ｃ５５.７０、Ｈ６.６２、Ｎ１０.１４、Ｓ３.
９５、Ｆ７.３０
【０１１３】実施例７０
【化４２８】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−[[(１−メチルエトキシ)カ
ルボニル]オキシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチル]
−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５９°(ｃ＝０.２５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ6Ｏ8Ｓ・０.８３Ｈ2Ｏ・０.３２ヘ
キサンとして) 計算値:Ｃ５５.３０、Ｈ７.５８、Ｎ１２.１２、Ｓ４.
６２ 実測値:Ｃ５５.３０、Ｈ７.３４、Ｎ１１.８８、Ｓ４.
５２ 実施例７１
【化４２９】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソヘキシ
ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド [α]D＝−７２°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ46Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.４７Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.１３、Ｈ７.８９、Ｎ１４.０３、Ｓ５.
３５ 実測値:Ｃ５８.４２、Ｈ７.９３、Ｎ１３.７４、Ｓ５.
２７ 実施例７２
【化４３０】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソ−２−プロピルペン
チル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６６°(ｃ＝０.７６、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓとして) 計算値:Ｃ５９.５８、Ｈ８.００、Ｎ１３.９０、Ｓ５.
３０ 実測値:Ｃ５９.７３、Ｈ８.１６、Ｎ１４.１１、Ｓ４.
９７
【０１１４】実施例７３
【化４３１】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−エチル−１−オキソブチル)
イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−
プロリンアミド [α]D＝−７２°(ｃ＝０.９４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ28Ｈ44Ｎ6Ｏ5Ｓとして) 計算値:Ｃ５８.３１、Ｈ７.６９、Ｎ１４.５７、Ｓ５.
５６ 実測値:Ｃ５７.９４、Ｈ７.７５、Ｎ１４.６４、Ｓ５.
５３ 実施例７４
【化４３２】 のＮ−[[１−[アミノ[(シクロヘキシルカルボニル)イミ
ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド [α]D＝−６６°(ｃ＝０.６０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ44Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.２０ヘキサンとして) 計算値:Ｃ５９.８６、Ｈ７.７８、Ｎ１３.８７、Ｓ５.
２９ 実測値:Ｃ５９.５８、Ｈ７.９２、Ｎ１３.５５、Ｓ５.
０８
【０１１５】実施例７５
【化４３３】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソ−５−
フェニルペンチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
アラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−７０°(ｃ＝０.２９、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.４８Ｈ2Ｏ・０.１５Ｅ
tＯＡcとして) 計算値:Ｃ６１.５９、Ｈ７.４９、Ｎ１２.４６、Ｓ４.
７５ 実測値:Ｃ６１.５５、Ｈ７.３９、Ｎ１２.１８、Ｓ４.
３１ 実施例７６
【化４３４】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソ−４−
フェニルブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メ
チル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルア
ラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６１°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ46Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.８０Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.６８、Ｈ７.３４、Ｎ１２.８７、Ｓ４.
９１ 実測値:Ｃ６０.７４、Ｈ７.０６、Ｎ１２.８１、Ｓ４.
６７
【０１１６】実施例７７
【化４３５】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソヘプチ
ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド [α]D＝−６８°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.３６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５８.９５、Ｈ８.０３、Ｎ１３.７５、Ｓ５.
２５ 実測値:Ｃ５９.０３、Ｈ７.９８、Ｎ１３.６７、Ｓ５.
２１ 実施例７８
【化４３６】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソオクチ
ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド [α]D＝−６５°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ50Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.２６Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.７１、Ｈ８.１７、Ｎ１３.４８、Ｓ５.
１４ 実測値:Ｃ５９.７８、Ｈ８.０７、Ｎ１３.４１、Ｓ４.
８６
【０１１７】実施例７９
【化４３７】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソオ
クチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−７１°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ52Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.０２Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ６０.７１、Ｈ８.２８、Ｎ１３.２７、Ｓ５.
０６ 実測値:Ｃ６０.８９、Ｈ８.３２、Ｎ１３.１０、Ｓ４.
７７ 実施例８０
【化４３８】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[[(２−メチルプロポキシ)
カルボニル]オキシ]−２,２−ジメチル−１−オキソブ
チル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
Ｌ−プロリンアミド[α]D＝−６６°(ｃ＝０.２４、Ｃ
Ｈ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ52Ｎ6Ｏ8Ｓとして) 計算値:Ｃ５７.２１、Ｈ７.５６、Ｎ１２.１３、Ｓ４.
６３ 実測値:Ｃ５７.３１、Ｈ７.４８、Ｎ１２.４２、Ｓ４.
５５
【０１１８】実施例８１
【化４３９】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
プチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−６０°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ50Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.４５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.３９、Ｈ８.１８、Ｎ１３.４０、Ｓ５.
１１ 実測値:Ｃ５９.３９、Ｈ７.９３、Ｎ１３.２０、Ｓ４.
６７ 実施例８２
【化４４０】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−[[(シクロヘキシルオキシ)
カルボニル]オキシ]−２,２−ジメチル−１−オキソペ
ンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５５°(ｃ＝０.１８、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ36Ｈ56Ｎ6Ｏ8Ｓ・０.６８Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣ
l・０.６３ヘキサンとして) 計算値:Ｃ５７.１６、Ｈ８.１０、Ｎ１０.０５、Ｓ３.
８４、Ｃl４.２４ 実測値:Ｃ５７.１６、Ｈ８.１５、Ｎ９.９６、Ｓ３.８
３、Ｃl４.３４
【０１１９】実施例８３
【化４４１】 のＮ−[[１−[アミノ[(ジフルオロアセチル)イミノ]メ
チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
ミド [α]D＝−７６°(ｃ＝０.７４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ34Ｆ2Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.３３Ｈ2Ｏ・０.３
０ヘキサンとして) 計算値:Ｃ５２.６６、Ｈ６.６６、Ｎ１４.２８、Ｓ６.
４６、Ｆ５.４５ 実測値:Ｃ５２.６６、Ｈ６.５６、Ｎ１４.３８、Ｓ６.
４６、Ｆ５.２６ 実施例８４
【化４４２】 のＮ−[[１−[アミノ[(トリフルオロアセチル)イミノ]
メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
アミド [α]D＝−７３°(ｃ＝０.８５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ24Ｈ33Ｆ3Ｎ6Ｏ5Ｓとして) 計算値:Ｃ５１.２４、Ｈ６.３２、Ｎ１３.８３、Ｓ５.
２８、Ｆ９.３８ 実測値:Ｃ５１.２４、Ｈ６.１０、Ｎ１３.６９、Ｓ４.
９５、Ｆ９.６６
【０１２０】実施例８５
【化４４３】 のＮ−[[１−[アミノ[(４−ピリジニルアセチル)イミ
ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド・トリフルオロアセテート [α]D＝−４４°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ39Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.４７Ｈ2Ｏ・３.０５Ｃ
Ｆ3ＣＯＯＨとして) 計算値:Ｃ４４.０２、Ｈ４.５７、Ｎ１０.２４、Ｓ３.
３５、Ｆ１８.１５ 実測値:Ｃ４４.０２、Ｈ４.４５、Ｎ１０.１４、Ｓ３.
１２、Ｆ１８.１８ 実施例８６
【化４４４】 のシス−２−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスル
ホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミ
ノ]メチル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボ
ニル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・塩酸
塩 [α]D＝−５９°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.６５Ｈ2Ｏ・１.４４Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５２.４４、Ｈ６.７８、Ｎ１１.８４、Ｓ４.
５２、Ｃl７.１９ 実測値:Ｃ５２.４４、Ｈ６.８２、Ｎ１１.５４、Ｓ４.
２０、Ｃl７.２３
【０１２１】実施例８７
【化４４５】 のＮ−[[１−アミノ[[[２,２−ジメチル−４−[[(１−
メチルエトキシ)カルボニル]オキシ]−１−オキソペン
チル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５５°(ｃ＝０.１９、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ52Ｎ6Ｏ8Ｓ・０.９６Ｈ2Ｏ・１.２０Ｈ
Ｃｌ・０.５８ヘキサンとして) 計算値:Ｃ５４.５０、Ｈ７.９３、Ｎ１０.４５、Ｓ３.
９９、Ｃl５.２９ 実測値:Ｃ５４.５０、Ｈ７.７３、Ｎ１０.６９、Ｓ３.
７５、Ｃl５.２８ 実施例８８
【化４４６】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソオクチ
ル)イミノ]メチル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
ピリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−４８.８°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.３５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.７６、Ｈ７.８８、Ｎ１３.４９、Ｓ５.
１５ 実測値:Ｃ５９.８２、Ｈ７.９６、Ｎ１３.４３、Ｓ４.
７４
【０１２２】実施例８９
【化４４７】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソ−３−
フェニルプロピル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]
メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−６０.２°(ｃ＝０.７４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ44Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.０５Ｈ2Ｏ・１.００Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５６.５１、Ｈ６.９８、Ｎ１２.３６、Ｓ４.
７１、Ｃｌ５.２１ 実測値:Ｃ５６.６３、Ｈ６.９５、Ｎ１２.２４、Ｓ４.
５９、Ｃｌ４.９５ 実施例９０
【化４４８】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
キシル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−６２.４°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.２６Ｈ2Ｏ・１.１２Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５３.９９、Ｈ７.６５、Ｎ１２.５９、Ｓ４.
８０、Ｃｌ５.９５ 実測値:Ｃ５４.０３、Ｈ７.７２、Ｎ１２.５５、Ｓ４.
８８、Ｃｌ６.０１
【０１２３】実施例９１
【化４４９】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
キシル)イミノ]メチル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−４７.６°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ30Ｈ46Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.３３、Ｈ７.７２、Ｎ１３.８４、Ｓ５.
２８ 実測値:Ｃ５９.４１、Ｈ７.８２、Ｎ１３.７８、Ｓ４.
８４ 実施例９２
【化４５０】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−[[(シクロヘキシルメトキ
シ)カルボニル]オキシ]−２,２−ジメチル−１−オキソ
ペンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]
−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
ル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５２.１°(ｃ＝０.２８、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ37Ｈ57Ｎ6Ｏ8Ｓ・１.３４Ｈ2Ｏ・１.２０Ｈ
Ｃｌ・０.４０ヘキサンとして) 計算値:Ｃ５５.７８、Ｈ７.９０、Ｎ９.９１、Ｓ３.７
８、Ｃｌ５.０１ 実測値:Ｃ５５.７８、Ｈ７.８０、Ｎ９.８１、Ｓ３.８
４、Ｃｌ５.０３
【０１２４】実施例９３
【化４５１】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソ−４−フェニルブチ
ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−６２.４°(ｃ＝０.２９、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ44Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.０２Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣ
ｌとして) 計算値:Ｃ５６.５６、Ｈ６.９８、Ｎ１２.３７、Ｓ４.
７２、Ｃｌ５.２２ 実測値:Ｃ５６.２７、Ｈ６.８７、Ｎ１２.３８、Ｓ４.
６４、Ｃｌ５.５２ 実施例９４
【化４５２】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソ−
４−フェニルブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニ
ル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−６２.３°(ｃ＝０.２６、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.５１Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣ
ｌとして) 計算値:Ｃ５６.９９、Ｈ７.３２、Ｎ１１.７３、Ｓ４.
４７、Ｃｌ４.９５ 実測値:Ｃ５７.０９、Ｈ７.１２、Ｎ１１.６０、Ｓ４.
１０、Ｃｌ４.７９
【０１２５】実施例９５
【化４５３】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソ−
５−フェニルペンチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジ
ニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フ
ェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５８.５°(ｃ＝０.２７、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ35Ｈ50Ｎ6Ｏ5Ｓ・１.４２Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣ
ｌとして) 計算値:Ｃ５７.６８、Ｈ７.４４、Ｎ１１.５３、Ｓ４.
４０、Ｃｌ４.８６ 実測値:Ｃ５７.７６、Ｈ７.５３、Ｎ１１.４４、Ｓ４.
２０、Ｃｌ５.０４ 実施例９６
【化４５４】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メトキシ−１−オキソオク
チル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−７０.７°(ｃ＝０.７０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ50Ｎ6Ｏ6Ｓ・０.２８Ｈ2Ｏ・１.０８Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５４.８２、Ｈ７.６６、Ｎ１２.３７、Ｓ５.
６４、Ｃｌ４.７２ 実測値:Ｃ５４.８２、Ｈ７.６８、Ｎ１２.２０、Ｓ５.
６２、Ｃｌ４.７５
【０１２６】実施例９７
【化４５５】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
プチル)イミノ]メチル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−
４−ピリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド [α]D＝−５６.６°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ48Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.５４Ｈ2Ｏとして) 計算値:Ｃ５９.２３、Ｈ８.１９、Ｎ１３.３７、Ｓ５.
１０ 実測値:Ｃ５９.４８、Ｈ７.９７、Ｎ１３.１２、Ｓ５.
２５ 実施例９８
【化４５６】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−２,２−ジメチ
ル−１−オキソペンチル]イミノ]アミノメチル]−４−
ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ
塩酸塩 [α]D＝−６２.５°(ｃ＝０.６０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ48Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.６１Ｈ2Ｏ・１.００Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５３.４８、Ｈ７.２７、Ｎ１２.０７、Ｓ４.
６０、Ｃｌ５.０９ 実測値:Ｃ５３.４８、Ｈ７.３３、Ｎ１１.８７、Ｓ４.
５２、Ｃｌ５.１０
【０１２７】実施例９９
【化４５７】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[(シクロヘキシルカルボニ
ル)オキシ]−２,２−ジメチル−１−オキソペンチル]イ
ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
ロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−６２.１°(ｃ＝０.６４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ36Ｈ56Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.３９Ｈ2Ｏ・１.２４Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５６.２２、Ｈ７.６０、Ｎ１０.９３、Ｓ４.
１７、Ｃｌ５.７２ 実測値:Ｃ５６.２２、Ｈ７.６２、Ｎ１０.９４、Ｓ３.
９８、Ｃｌ５.６９ 実施例１００
【化４５８】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[(シクロヘキシルアセチル)
オキシ]−２,２−ジエチル−１−オキソペンチル]イミ
ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
ンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５４.６°(ｃ＝０.８３、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ37Ｈ58Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.４０Ｈ2Ｏ・１.００Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５７.３７、Ｈ７.７８、Ｎ１０.８５、Ｓ４.
１４、Ｃｌ４.５８ 実測値:Ｃ５７.０１、Ｈ７.５６、Ｎ１０.７１、Ｓ３.
８５、Ｃｌ４.９８
【０１２８】実施例１０１
【化４５９】 のＮ−[[１−[アミノ[[２,２−ジメチル−４−(２,２−
ジメチル−１−オキソプロポキシ)−１−オキソペンチ
ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５６.７°(ｃ＝０.８８、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ54Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.４５Ｈ2Ｏ・１.１１Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５５.２２、Ｈ７.６３、Ｎ１１.３６、Ｓ４.
３４、Ｃｌ５.３２ 実測値:Ｃ５５.１８、Ｈ７.６４、Ｎ１１.１６、Ｓ４.
１９、Ｃｌ５.３１ 実施例１０２
【化４６０】 のＮ−[[１−[アミノ[[２,２−ジメチル−４−(２−メ
チルベンゾイルオキシ)−１−オキソペンチル]イミノ]
メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
アミド・モノ塩酸塩[α]D＝−６１.８°(ｃ＝０.７３、
ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ37Ｈ52Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.７０Ｈ2Ｏ・１.００Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５７.４２、Ｈ７.０８、Ｎ１０.８６、Ｓ４.
１４、Ｃｌ４.５８ 実測値:Ｃ５７.２８、Ｈ７.０９、Ｎ１０.７５、Ｓ４.
１３、Ｃｌ４.９０
【０１２９】実施例１０３
【化４６１】 のＮ−[[１−[アミノ[[２,２−ジメチル−４−(２−メ
チル−１−オキソプロポキシ)−１−オキソペンチル]イ
ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
ロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５８.４°(ｃ＝１.０１、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ52Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.７５Ｈ2Ｏ・１.００Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５４.５３、Ｈ７.５６、Ｎ１１.５６、Ｓ４.
４１、Ｃｌ４.８８ 実測値:Ｃ５４.７０、Ｈ７.５６、Ｎ１１.１９、Ｓ４.
１７、Ｃｌ４.９６ 実施例１０４
【化４６２】 のＮ−[[１−[アミノ[[２,２−ジメチル−４−[[(１−
メチルシクロヘキシル)カルボニル]オキシ]−１−オキ
ソペンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５４.３°(ｃ＝０.７０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ37Ｈ58Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.２８Ｈ2Ｏ・１.１３Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５７.１８、Ｈ７.７４、Ｎ１０.８１、Ｓ４.
１３、Ｃｌ５.１５ 実測値:Ｃ５７.１８、Ｈ７.８５、Ｎ１０.６４、Ｓ３.
８６、Ｃｌ５.１６
【０１３０】実施例１０５
【化４６３】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソプロピ
ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−[(フェニルメチル]スルホニル]−Ｄ−フェニルア
ラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５５.４°(ｃ＝０.６３、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ32Ｈ44Ｎ6Ｏ5Ｓ・０.３２Ｈ2Ｏ・１.００Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５７.６２、Ｈ６.９０、Ｎ１２.６０、Ｓ４.
８１、Ｃｌ５.３２ 実測値:Ｃ５７.８２、Ｈ６.８５、Ｎ１２.４０、Ｓ５.
００、Ｃｌ５.３３ 実施例１０６
【化４６４】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(ベンゾイルオキシ)−２,２
−ジメチル−１−オキソペンチル]イミノ]メチル]−４
−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モ
ノ塩酸塩 [α]D＝−５５.９°(ｃ＝０.７９、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ36Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.８１Ｈ2Ｏ・１.００Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５６.７５、Ｈ６.９６、Ｎ１１.０３、Ｓ４.
２１、Ｃｌ４.６５ 実測値:Ｃ５６.７５、Ｈ７.０７、Ｎ１１.０３、Ｓ４.
４１、Ｃｌ４.３１
【０１３１】実施例１０７
【化４６５】 のＮ−[[１−アミノ[[[２,２−ジメチル−４−[[(２,２
−ジメチルプロポキシ)カルボニル]オキシ]−１−オキ
ソペンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
ニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５０°(ｃ＝０.２１、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ35Ｈ56Ｎ6Ｏ8Ｓ・０.６４Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣ
ｌ・０.４５ヘキサンとして) 計算値:Ｃ５６.０６、Ｈ８.０６、Ｎ１０.４０、Ｓ３.
９７、Ｃｌ４.３９ 実測値:Ｃ５６.０６、Ｈ８.０６、Ｎ１０.２６、Ｓ３.
７１、Ｃｌ４.３９ 実施例１０８
【化４６６】 のＮ−[[１−[アミノ[(４−メトキシ−３,３−ジメチル
−１,４−ジオキソブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリ
ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５６.４°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ44Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.０Ｈ2Ｏ・１.１ＨＣｌ
として) 計算値:Ｃ５１.３１、Ｈ６.９９、Ｎ１２.３８、Ｓ４.
７２、Ｃｌ５.７４ 実測値:Ｃ５１.５３、Ｈ６.９６、Ｎ１２.２８、Ｓ４.
５６、Ｃｌ５.７５
【０１３２】実施例１０９
【化４６７】 の２−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミノ]メチ
ル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボニル]シ
クロヘキサンカルボン酸メチルエステル・モノ塩酸塩 [α]D＝−５７.４°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ46Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.０Ｈ2Ｏ・１.２５ＨＣ
ｌとして) 計算値:Ｃ５２.４１、Ｈ６.９９、Ｎ１１.８３、Ｓ４.
５１、Ｃｌ６.４０ 実測値:Ｃ５２.４５、Ｈ７.００、Ｎ１１.６９、Ｓ４.
１６、Ｃｌ６.３６ 実施例１１０
【化４６８】 のＮ−[[１−[アミノ[(４−メトキシ−２,２−ジメチル
−１,４−ジオキソブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリ
ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５９.４°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ29Ｈ44Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.０Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣｌ
として) 計算値:Ｃ５１.５８、Ｈ７.０２、Ｎ１２.４５、Ｓ４.
７５、Ｃｌ５.２５ 実測値:Ｃ５１.５８、Ｈ６.７３、Ｎ１２.１６、Ｓ４.
７７、Ｃｌ５.５６
【０１３３】実施例１１１
【化４６９】 のＮ−[[１−[アミノ[[２−(メトキシカルボニル)ベン
ゾイル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５８.４°(ｃ＝０.９２、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ31Ｈ40Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.８０Ｈ2Ｏ・１.２０Ｈ
Ｃｌ・０.２０Ｃ4Ｈ10Ｏとして) 計算値:Ｃ５３.５１、Ｈ６.３３、Ｎ１１.７７、Ｓ４.
４９、Ｃｌ５.９６ 実測値:Ｃ５３.２０、Ｈ６.２２、Ｎ１１.８１、Ｓ４.
１０、Ｃｌ６.０２ 実施例１１２
【化４７０】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−(アセチルオキシ)−２,２−
ジプロピル−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−４−
ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・塩酸
塩 [α]D＝−６０.６°(ｃ＝０.７４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ34Ｈ54Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.３６Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣ
ｌとして) 計算値:Ｃ５５.６５、Ｈ７.６５、Ｎ１１.４５、Ｓ４.
８３、Ｃｌ４.３７ 実測値:Ｃ５５.８５、Ｈ７.７５、Ｎ１１.３２、Ｓ４.
５６、Ｃｌ４.１２
【０１３４】実施例１１３
【化４７１】 の１−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミノ]メチ
ル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボニル]シ
クロヘキサンプロピオン酸メチルエステル・モノ塩酸塩 [α]D＝−６３.７°(ｃ＝０.２７、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.０Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣｌ
として) 計算値:Ｃ５４.３５、Ｈ７.３３、Ｎ１１.５２、Ｓ４.
４０、Ｃｌ４.８６ 実測値:Ｃ５４.４０、Ｈ７.４０、Ｎ１１.４８、Ｓ４.
３７、Ｃｌ５.０５ 実施例１１４
【化４７２】 のβ−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミノ]メチ
ル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボニル]−
β−フェニルベンゼンプロピオン酸メチルエステル・モ
ノ塩酸塩 [α]D＝−５２.８°(ｃ＝０.２５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ39Ｈ48Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.１Ｈ2Ｏ・１.１ＨＣｌ
として) 計算値:Ｃ５８.２０、Ｈ６.４２、Ｎ１０.４４、Ｓ３.
９８、Ｃｌ４.８５ 実測値:Ｃ５７.９８、Ｈ６.３０、Ｎ１０.３３、Ｓ４.
０４、Ｃｌ４.８２
【０１３５】実施例１１５
【化４７３】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−シクロヘキシル−４−メト
キシ−１,４−ジオキソブチル)イミノ]メチル]−４−ピ
ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩
酸塩 [α]D＝−６０.８°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ33Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.０Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣｌ
として) 計算値:Ｃ５４.３５、Ｈ７.３３、Ｎ１１.５２、Ｓ４.
４０、Ｃｌ４.８６ 実測値:Ｃ５４.５３、Ｈ７.２３、Ｎ１１.４０、Ｓ４.
３５、Ｃｌ５.００ 実施例１１６
【化４７４】 のＮ−[[１−[アミノ[[２−シクロヘキシル−１,４−ジ
オキソ−４−(ペンチルオキシ)ブチル]イミノ]メチル]
−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・
塩酸塩 [α]D＝−５５.２°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ37Ｈ58Ｎ6Ｏ7Ｓ・１.０Ｈ2Ｏ・０.７５ＨＣ
ｌとして) 計算値:Ｃ５６.９１、Ｈ７.８１、Ｎ１０.７６、Ｓ４.
１１、Ｃｌ４.５４ 実測値:Ｃ５６.９２、Ｈ７.６１、Ｎ１０.６１、Ｓ４.
１９、Ｃｌ４.６２
【０１３６】実施例１１７
【化４７５】 のβ−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミノ]メチ
ル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボニル]−
β−フェニルベンゼンプロピオン酸エチルエステル・モ
ノ塩酸塩 [α]D＝−５６.０°(ｃ＝０.２５、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ40Ｈ50Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.９０Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣ
ｌとして) 計算値:Ｃ５９.２０、Ｈ６.５６、Ｎ１０.３５、Ｓ３.
９５、Ｃｌ４.３７ 実測値:Ｃ５８.９７、Ｈ６.３８、Ｎ１０.７４、Ｓ４.
０７、Ｃｌ３.９９ 実施例１１８
【化４７６】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[(シクロヘキシルカルボニ
ル)オキシ]−２,２,４−トリメチル−１−オキソペンチ
ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
−プロリンアミド・モノ塩酸塩 [α]D＝−５３.４°(ｃ＝０.４４、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ37Ｈ58Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.５５Ｈ2Ｏ・１.００Ｈ
Ｃｌとして) 計算値:Ｃ５７.１７、Ｈ７.７９、Ｎ１０.８１、Ｓ４.
１２、Ｃｌ４.５６ 実測値:Ｃ５７.１７、Ｈ７.７６、Ｎ１０.６６、Ｓ３.
９０、Ｃｌ４.４５
【０１３７】実施例１１９
【化４７７】 のＮ−[[１−[アミノ[[２−シクロヘキシル−１,４−ジ
オキソ−４−(フェニルメトキシ)ブチル]イミノ]メチ
ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
ド・モノ塩酸塩 [α]D＝−６１.６°(ｃ＝０.５０、ＣＨ3ＯＨ) 元素分析(Ｃ39Ｈ54Ｎ6Ｏ7Ｓ・０.８５Ｈ2Ｏ・１.０ＨＣ
ｌとして) 計算値:Ｃ５８.３５、Ｈ７.０４、Ｎ１０.６７、Ｓ４.
０７、Ｃｌ４.５０ 実測値:Ｃ５８.３２、Ｈ６.９４、Ｎ１０.５７、Ｓ３.
９１、Ｃｌ４.５９ なお、実施例１〜１１の製造手順並びに前述の反応工程
I、IIまたはIIIと同様にして、Ｚ下部構造のＺ(２),Ｚ
(３),Ｚ(４),Ｚ(５)もしくはＺ(６)または前記の他のＺ
下部構造のいずれかを含有する本発明プロドラッグ(I)
を製造しうる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャガバンデュ・ダス アメリカ合衆国08619ニュージャージー州 マーサービル、マーティン・レイン38番 (72)発明者 ピン・チェン アメリカ合衆国08648ニュージャージー州 ローレンスビル、ウェックスフォード・ド ライブ６番 (72)発明者 エドウィン・ジェイ・イワノウィッツ アメリカ合衆国08512ニュージャージー州 クランベリー、ハーバーフォード・ロード 30番 (72)発明者 ロナルド・イー・ホワイト アメリカ合衆国19047ペンシルベニア州ラ ンゴーン、アトキンソン・レイン620番 (72)発明者 ロバート・ザーラー アメリカ合衆国08534ニュージャージー州 ペニントン、イースト・ウェリング・アベ ニュー５番

Claims (73)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式、 【化１】 (式中、Ｚは 【化２】 に結合して医薬的に活性な化合物のプロドラッグを形成
    する下部構造、但し、Ｚは硼素含有成分を除外する;お
    よびＡｘとＡ'ｘは同一もしくは異なって、それぞれ独
    立してアシル、Ｈまたはアルキルから選ばれ、但し、
    (１)ＡｘとＡ'ｘの少なくとも一方はアシルであり、お
    よび(２)アシルは 【化３】 の成分を包含し、ここで 【化４】 が窒素原子に結合し、および(３)アシルは 【化５】 の成分を包含する基を除外し、ここで 【化６】 が窒素原子に結合する)の構造を有する化合物もしくは
    その立体異性体、またはその医薬的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 アシルが 【化７】 【化８】 ここで、ＲIがＨ、アルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換アル
    キルまたは置換アリール;ＲI'がアルキル、シクロアル
    キル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
    ル、置換アルキルまたは置換アリール;ＨetおよびＨet'
    がそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキルまた
    はＳ;ＱIがアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
    ロシクロアルキル、置換アルキル、置換アリールまたは
    ヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 アシルが 【化９】 である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 アシルが 【化１０】 である請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 アシルが 【化１１】 である請求項２に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 アシルが 【化１２】 である請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 ＡｘがアシルでＡ'ｘがＡｘと同一もし
    くは異なるアシルである請求項２に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａ'ｘまたはＡｘがアシルである請求項
    ２に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方がアシルで、他
    方がＨである請求項２に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｘが 【化１３】 でＡ'ｘが 【化１４】 またはＨ、ＲIがアルキル基およびＲIaがアルキル基で
    ある請求項２に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ａｘが 【化１５】 でＡ'ｘが 【化１６】 、ＲIがアルキル基およびＲIaがアルキル基である請求
    項２に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方が、 【化１７】 で、他方がＨである請求項２に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方が 【化１８】 で、他方がＨである請求項２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方が 【化１９】 で、他方がＨである請求項２に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方が 【化２０】 で、他方がＨである請求項２に記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方が 【化２１】 で、他方がＨである請求項２に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方が 【化２２】 で、他方がＨである請求項２に記載の化合物。
  18. 【請求項１８】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方が 【化２３】 で、他方がＨである請求項２に記載の化合物。
  19. 【請求項１９】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方が 【化２４】 または 【化２５】 、ＨetがＯ、ＲIがアルキルまたはアリールアルキル、
    ＲI'がアルキルまたはアリールアルキルおよびＱIがア
    ルキルまたはシクロアルキル、およびＡｘまたはＡ'ｘ
    の他方がＨである請求項１に記載の化合物。
  20. 【請求項２０】 Ｚが 【化２６】 に結合するとき、トロンビン抑制剤、血小板凝集抑制
    剤、フィブリノーゲンレセプタ拮抗剤、ＧＰＩＩｂ／Ｉ
    ＩＩａレセプタ遮断剤、抗高血圧剤、抗うつ剤、抗生物
    質、抗ウイルス剤、免疫刺激剤、抗炎症剤、ペプチドヒ
    ドロラーゼ抑制剤、Ｘａ因子抑制剤、抗アナフィラキシ
    ー剤または抗潰瘍剤としての活性を有する請求項１に記
    載の化合物。
  21. 【請求項２１】 Ｚが 【化２７】 に結合すると、トロンビン抑制剤になる請求項１に記載
    の化合物。
  22. 【請求項２２】 グアニジン、チオグアニジンまたはア
    ミジン含有の医薬的に活性な化合物のプロドラッグであ
    って、該プロドラッグ成分は式: 【化２８】 に示される医薬的に活性な化合物のグアニジン、チオグ
    アニジンまたはアミジン部に結合し、但し、医薬的に活
    性な化合物は硼素含有成分を除外し、ＡｘおよびＡ'ｘ
    は同一もしくは異なって、それぞれ独立してアシル、Ｈ
    またはアルキルから選ばれ、但し、(１)ＡｘとＡ'ｘの
    少なくとも一方はアシルであり、および(２)アシルは 【化２９】 の成分を包含し、ここで 【化３０】 が窒素原子に結合し、および(３)アシルは 【化３１】 の成分を包含する基を除外し、ここで 【化３２】 が窒素原子に結合するプロドラッグもしくはその立体異
    性体、またはその医薬的に許容しうる塩。
  23. 【請求項２３】 アシルが 【化３３】 ここで、ＲIがＨ、アルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、置換アル
    キルまたは置換アリール;ＲI'がアルキル、シクロアル
    キル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリー
    ル、置換アルキルまたは置換アリール;ＨetおよびＨet'
    がそれぞれ独立して、Ｏ、ＮＨ、Ｎ−低級アルキルまた
    はＳ;ＱIがアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテ
    ロシクロアルキル、置換アルキル、置換アリールまたは
    ヘテロアリールである請求項２２に記載の化合物。
  24. 【請求項２４】 式、 【化３４】 (式中、ＡｘとＡ'ｘは同一もしくは異なって、それぞれ
    独立してアシル、Ｈまたはアルキルから選ばれ、但し、
    (１)ＡｘとＡ'ｘの少なくとも一方はアシルであり、お
    よび(２)アシルは 【化３５】 の成分を包含し、ここで 【化３６】 が窒素原子に結合し、および(３)アシルは 【化３７】 の成分を包含する基を除外し、ここで 【化３８】 が窒素原子に結合し;およびＺは 【化３９】 もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容しうる
    塩、ｎは０、１または２、 Ｇは任意に環式員を包含するアミド成分、 Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
    キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    ミドアルキル、アリールアルコキシアルキルまたは保護
    されたもしくは非保護のアミノ酸側鎖、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
    オキソ、チオキソ、チオケタール、チオアルキル、チオ
    アリール、アミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1
    とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シクロア
    ルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成、およ
    びＲ3はアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテ
    ロアリール、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、１
    ０−カンフォリル、ペンタメチルクロマニル、ペンタア
    ルキルフェニル、ペンタハロフェニル、トリアルキルフ
    ェニル、３−カルボキシフェニル、３−トリフルオロメ
    チルフェニルまたは４−カルボキシフェニル、ここで、 Ｇは 【化４０】 ｍは０、１、２または３、 ＹはＮＨまたはＳ、 ｐは０、１または２、 Ｑは単結合または 【化４１】 、Ｙ1は結合または−ＮＨ−、 Ａはアリールもしくはシクロアルキル、または 【化４２】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
    ９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
    ザヘテロシクロアルキル環Ａ、上記Ａ中、ＸはＣＨ2、
    −ＣＨ＝ＣＨ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ、 ｑはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、
    ２、３または４で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、
    ３または４、 Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オ
    キソまたはハロ、 Ａがアザシクロアルキル、アザシクロアルケニルまたは
    アザヘテロシクロアルキル環Ａのとき、Ｙ1は結合でか
    つ 【化４３】 のアシルアミジン基が 【化４４】 で示される環またはその医薬的に許容しうる塩中の窒素
    原子に結合し;またはＺは 【化４５】 もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容しうる
    塩、ｎは０、１または２、 ＸａはＳ、ＳＯ、ＳＯ2またはＯ、 Ｒ'ａは−Ａ1−または−Ａ1−ＮＨ−、Ａ1はアルキル、
    アルケニルまたはアルキニル鎖、但し、ＳまたはＯのい
    ずれかとアルケニルまたはアルキニル成分の間に少なく
    とも１つの炭素が存在、またはＲ'ａは−(ＣＨ2)p−Ａ2
    −、Ａ2は 【化４６】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
    ９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
    ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ、ｐは０、１または２、但し、 【化４７】 の基は 【化４８】 で示される環中の窒素原子に結合し、 ｑはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、
    ２、３または４で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、
    ３または４、 Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オ
    キソまたはハロ、 但し、Ｘがヘテロ原子、すなわち、Ａ2がアザヘテロア
    ルキルの場合、Ｘと環Ａ中または環Ａ外のいずれかのヘ
    テロ原子の間に少なくとも１つの２−炭素鎖が存在しな
    ければならず、またはＲ'ａは−(ＣＨ2)p−Ａ3−ＮＨ−
    または−(ＣＨ2)p−Ａ3−、Ａ3はアリールまたはシクロ
    アルキル、 Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
    キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    ミドアルキル、アリールアルコキシアルキルまたは保護
    されたもしくは非保護のアミノ酸側鎖、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
    オキソ、チオキソ、チオケタール、チオアルキル、チオ
    アリール、アミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1
    とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シクロア
    ルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成、 Ｒ6'は水素、 【化４９】 、−ＳＯ2Ｒ3または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7は低級アルキル、
    アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキルま
    たはヘテロアリール、およびＲ3はアルキル、アリール
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、キノリニル、テ
    トラヒドロキノリニル、１０−カンフォリル、ペンタメ
    チルクロマニル、ペンタアルキルフェニル、ペンタハロ
    フェニル、トリアルキルフェニル、３−カルボキシフェ
    ニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−カル
    ボキシフェニル;またはＺは 【化５０】 もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容しうる
    塩、ｎは０、１または２、 Ｒ'ｂは−Ａ1−、−ＣＯ−Ａ1−もしくは−ＳＯ2−Ａ1
    −、−Ａ1−ＮＨ−、−ＣＯ−Ａ1−ＮＨ−または−ＳＯ
    2−Ａ1−ＮＨ−、Ａ1はアルキル、アルケニルまたはア
    ルキニル鎖、但し、ＮＨ、ＳまたはＯのいずれかとアル
    ケニルまたはアルキニル成分の間に少なくとも１つの炭
    素が存在、またはＲ'ｂは−(ＣＨ2)p−Ａ2−、−(Ｃ
    Ｈ2)p−ＣＯ−Ａ2−または−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ2−、
    ｐは０、１または２、およびＡ2は 【化５１】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
    ９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
    ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨで、 【化５２】 の基は 【化５３】 で示される環中の窒素原子に結合し、 ｑはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、
    ２、３または４で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、
    ３または４、 Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オ
    キソまたはハロ、 但し、Ｘがヘテロ原子、すなわち、Ａ2がアザヘテロシ
    クロアルキルの場合、Ｘと環Ａ中または環Ａ外のいずれ
    かのＮ原子の間に少なくとも１つの２−炭素鎖が存在し
    なければならず、またはＲ'ｂは−(ＣＨ2)p−Ａ3−、−
    (ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ3−、−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ3−、
    −(ＣＨ2)p−Ａ3−ＮＨ−、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ3−Ｎ
    Ｈ−または−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ3−ＮＨ−、Ａ3はア
    リールまたはシクロアルキル、 Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
    キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    ミドアルキル、アリールアルコキシアルキルまたは保護
    されたもしくは非保護のアミノ酸側鎖、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
    オキソ、チオキソ、チオケタール、チオアルキル、チオ
    アリール、アミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1
    とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シクロア
    ルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成、 Ｒ6は水素、 【化５４】 、−ＳＯ2Ｒ3または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7は低級アルキル、
    アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキルま
    たはヘテロアリール、およびＲ3はアルキル、アリール
    アルキル、アリール、ヘテロアリール、キノリニル、テ
    トラヒドロキノリニル、１０−カンフォリル、ペンタメ
    チルクロマニル、ペンタアルキルフェニル、ペンタハロ
    フェニル、トリアルキルフェニル、３−カルボキシフェ
    ニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−カル
    ボキシフェニル;またはＺは 【化５５】 もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容しうる
    塩、ｎは０、１または２、 Ｒ8はＨ、 【化５６】 または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7は低級アルキル、アリール、ア
    リールアルキル、シクロヘテロアルキルまたはヘテロア
    リール、 Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アル
    キル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリ
    ール、アリールアルキル、アルケニル、アルキニル、ア
    ミドアルキル、アリールアルコキシアルキルまたは保護
    されたもしくは非保護のアミノ酸側鎖、 Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
    オキソ、チオキソ、チオケタール、チオアルキル、チオ
    アリール、アミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1
    とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シクロア
    ルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成、 ｐは０、１または２、 Ｑは単結合またはＣ＝Ｏ、 Ｙ1は結合または−ＮＨ−、 Ａはアリールまたはシクロアルキル、または 【化５７】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
    ９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
    ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ、 Ａがアザシクロアルキル、アザシクロアルケニルまたは
    アザヘテロシクロアルキル環Ａのとき、Ｙ1は結合でか
    つ 【化５８】 のアシルアミジン基が 【化５９】 で示される環中の窒素原子に結合し、 ｑはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、
    ２、３または４で、Ｘが０、ＳまたはＮＨのときは２、
    ３または４、 Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オ
    キソまたはハロ、 但し、Ｘがヘテロ原子、すなわち、Ａがアザヘテロシク
    ロアルキルの場合、Ｘと環Ａ中または環Ａ外のいずれか
    のＮ原子の間に少なくとも１つの２−炭素鎖が存在しな
    ければならず;またはＺは 【化６０】 もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容しうる
    塩、ｍ'は２、３、４または５、ｎは０、１または２、
    ｐは０、１または２、 Ｒxはシクロアルキル、ヘテロアリール、ＣＯ2Ｈ、ＣＯ
    ＮＲsＲt(ここで、ＲsとＲtはそれぞれ独立してＨ、ア
    ルキル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリ
    ールまたはヘテロアリールから選ばれる)、またはＮ
    Ｏ2,ＯＨ,アルコキシ,アシルオキシ, 【化６１】 ,ハロゲン,アルキル,アリール,ＣＯ2アルキル,ＣＯＮＨ
    アルキル,アルキルチオ,アリールチオ,ＮＨアルキルも
    しくはＮＨシクロアルキルで任意に置換されたアリー
    ル、 Ｒyはアミノ酸側鎖、 ＲzはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、シク
    ロヘテロアルキルまたはヘテロアリール、 ＲvはＨ、アルキル、ＣＯ2ＲuまたはＣＯＮＲsＲt、Ｒu
    はＨまたはアルキル;またはＺは 【化６２】 もしくはその立体異性体またはその医薬的に許容しうる
    塩、ｎは０、１または２、 ＺｑはＮＲ11またはＯ、Ｒ11はＨ、低級アルキル、アリ
    ールまたはアリールアルキル、 Ｇは 【化６３】 のアミド成分、 Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルキル
    (アルキル)、アミノアルキル、低級アルキル、シクロア
    ルキル、シクロアルキルアルキル、アリールアルキル、
    アルケニル、アルキニル、アミドアルキル、アリールア
    ルコキシアルキルまたは保護されたもしくは非保護のア
    ミノ酸側鎖、 Ｒ9は低級アルキル、シクロアルキル、アリールもしく
    はアリールアルキル、またはＲ9とＲ2はそれらが結合す
    る炭素と共に合して、シクロアルキル、アリールまたは
    ヘテロアリール環を形成、 Ｒ2およびＲ1はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロ
    キシ、アルコキシ、オキソ、チオケタール、チオアルキ
    ル、チオアリール、アミノもしくはアルキルアミノ、ま
    たはＲ2とＲ1はそれらが結合する炭素と共に合して、シ
    クロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形
    成、 Ｒ10はＨ、低級アルキル、アリールアルキル、アリー
    ル、 【化６４】 または−ＣＯ2Ｒ7'、Ｒ7'は低級アルキル、アリール、
    アリールアルキル、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリ
    ール、キノリニルまたはテトラヒドロキノリニル、 Ｒ3はアルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロ
    アリール、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、１０
    −カンフォリル、ペンタメチルクロマニル、ペンタアル
    キルフェニル、ペンタハロフェニル、トリアルキルフェ
    ニル、３−カルボキシフェニル、３−トリフルオロメチ
    ルフェニルまたは４−カルボキシフェニル、 ｎは０、１または２、 ｍは０、１、２または３、 ｐは０、１または２、 Ｑは単結合または 【化６５】 、ＹはＮＨまたはＳ、 Ｙ1は結合または−ＮＨ−、 Ａはアリールまたはシクロアルキル、または 【化６６】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数４〜
    ８のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
    ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸはＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ、 Ａがアザシクロアルキル、アザシクロアルケニルまたは
    アザヘテロシクロアルキル環Ａのとき、Ｙ1は結合でか
    つ 【化６７】 のアシルアミジン基が 【化６８】 で示される環中の窒素原子に結合し、 ｑはＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のときは０、１、
    ２、３または４で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨのときは２、
    ３または４、 Ｙ1およびＹ2はそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オ
    キソまたはハロ、 但し、Ｘがヘテロ原子、すなわち、Ａがアザヘテロアル
    キルの場合、Ｘと環Ａ中または環Ａ外のいずれかのＮ原
    子の間に少なくとも１つの２−炭素鎖が存在しなければ
    ならず、およびＲ10は水素、 【化６９】 または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7は低級アルキル、アリール、ア
    リールアルキルまたはシクロヘテロアルキルである)の
    構造を有する化合物もしくはその立体異性体、またはそ
    の医薬的に許容しうる塩。
  25. 【請求項２５】 式、 【化７０】 (式中、ｎは０、１または２;Ｇは環式員を任意に包含す
    るアミド成分;Ｒは水素、ヒドロキシアルキル、アミノ
    アルキル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル
    アルキル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、
    アルキニル、アミドアルキル、アリールアルコキシアル
    キルまたは保護されたもしくは非保護のアミノ酸側鎖;
    Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立して水素、低級アルキル、
    シクロアルキル、アリール、ヒドロキシ、アルコキシ、
    オキソ、チオキソ、チオケタール、チオアルキル、チオ
    アリール、アミノもしくはアルキルアミノ、またはＲ1
    とＲ2はそれらが結合する炭素と共に合して、シクロア
    ルキル、アリールまたはヘテロアリール環を形成;Ｒ3は
    アルキル、アリールアルキル、アリール、ヘテロアリー
    ル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、１０−カン
    フォリル、ペンタメチルクロマニル、ペンタアルキルフ
    ェニル、ペンタハロフェニル、トリアルキルフェニル、
    ３−カルボキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェ
    ニルまたは４−カルボキシフェニル;およびＡｘおよび
    Ａ'ｘは同一もしくは異なって、それぞれ独立してアシ
    ル、Ｈまたはアルキルから選ばれ、但し、(１)Ａｘと
    Ａ'ｘの少なくとも一方はアシルであり、および(２)ア
    シルは 【化７１】 の成分を包含し、ここで 【化７２】 が窒素原子に結合し、および(３)アシルは 【化７３】 の成分を包含する基を除外し、ここで 【化７４】 が窒素原子に結合する)の構造を有する化合物もしくは
    その立体異性体、またはその医薬的に許容しうる塩。
  26. 【請求項２６】 Ｇが 【化７５】 、ここで、ｐが０、１または２;Ｑが単結合または 【化７６】 Ｙ1が結合または−ＮＨ−;Ａがアリールまたはシクロア
    ルキル、または 【化７７】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
    ９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
    ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸがＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ;Ａがアザシクロアルキル、ア
    ザシクロアルケニルまたはアザヘテロシクロアルキル環
    のとき、Ｙ1が結合でかつ 【化７８】 が環中の窒素原子に結合し;ｑが０、１、２、３または
    ４、但し、ＸがＣＨ2または−ＣＨ＝ＣＨ−のとき、ｑ
    が０、１、２、３または４で、ＸがＯ、ＳまたはＮＨの
    とき、ｑが２、３または４;Ｙ1およびＹ2がそれぞれ独
    立してＨ、低級アルキル、オキソまたはハロ、但し、Ａ
    がアザヘテロアルキルの場合、Ｘと環中または環外のい
    ずれかのＮ原子の間に少なくとも１つの２−炭素鎖が存
    在しなければならない請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 Ａがアリールまたはシクロアルキルで
    ある請求項２５に記載の化合物。
  28. 【請求項２８】 Ｑが単結合およびｑが０または１であ
    る請求項２５に記載の化合物。
  29. 【請求項２９】 Ａが 【化７９】 である請求項２５に記載の化合物。
  30. 【請求項３０】 ＸがＣＨ2またはＮＨである請求項２
    ９に記載の化合物。
  31. 【請求項３１】 Ｇが 【化８０】 、ｑが１または２、ｐが１または２、Ｒ1およびＲ2がそ
    れぞれＨ、Ｒ3がアルキル、アリールアルキルまたはア
    リール、ｎが０または１およびＲがアラルキルまたはヒ
    ドロキシアルキルである請求項２９に記載の化合物。
  32. 【請求項３２】 式、 【化８１】 の構造を有する請求項３１に記載の化合物。
  33. 【請求項３３】 ＡｘまたはＡ'ｘの一方がアシルで、
    他方がＨまたは同一もしくは異なるアシルである請求項
    ２５に記載の化合物。
  34. 【請求項３４】 ｎが０または１およびｍが２である請
    求項２５に記載の化合物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ3が２−ナフチルまたは低級アルキ
    ルである請求項２５に記載の化合物。
  36. 【請求項３６】 Ｒがヒドロキシアルキルまたはアラル
    キルである請求項２５に記載の化合物。
  37. 【請求項３７】 ｎが０または１、ｍが２、Ｒ3がアリ
    ール、アリールアルキルまたはアルキル、Ｒがアリール
    アルキルまたはヒドロキシアルキル、Ｒ1がＨまたはア
    ルキル、Ｒ2がＨおよびＹが−ＮＨ−である請求項２５
    に記載の化合物。
  38. 【請求項３８】 請求項１に記載の化合物およびその医
    薬的に許容しうる担体から成る医薬組成物。
  39. 【請求項３９】 請求項１に記載の化合物から成る血餅
    形成の抑制または予防用組成物。
  40. 【請求項４０】 式、 【化８２】 (式中、ｎが０、１または２;ＸａがＳ、ＳＯ、ＳＯ2ま
    たはＯ;Ｒ'ａが−Ａ1−または−Ａ1−ＮＨ−、Ａ1がア
    ルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖、但し、Ｓまた
    はＯのいずれかとアルケニルまたはアルキニル成分の間
    に少なくとも１つの炭素が存在;またはＲ'ａが−(Ｃ
    Ｈ2)p−Ａ2−、Ａ2が 【化８３】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
    ９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
    ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸがＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、Ｏ、Ｓ、ＮＨ;但し、 【化８４】 の基が 【化８５】 で示される環中の窒素原子に結合し;ＸがＣＨ2または−
    ＣＨ＝ＣＨ−のとき、ｑが０、１、２、３または４で、
    ＸがＯ、ＳまたはＮＨのとき、ｑが２、３または４;Ｙ1
    およびＹ2がそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オキ
    ソまたはハロ;但し、Ｘがヘテロ原子、すなわち、Ａ2が
    アザヘテロシクロアルキルの場合、Ｘと環Ａ中または環
    Ａ外のいずれかのヘテロ原子の間に少なくとも１つの２
    −炭素鎖が存在しなければならず;またはＲ'ａが−(Ｃ
    Ｈ2)p−Ａ3−または−(ＣＨ2)p−Ａ3−ＮＨ−、Ａ3がア
    リールまたはシクロアルキル;Ｒ1およびＲ2がそれぞれ
    独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チ
    オアルキル、チオアリール、アミノもしくはアルキルア
    ミノ、またはＲ1とＲ2がそれらが結合する炭素と共に合
    して、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
    環を形成;Ｒが水素、ヒドロキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アル
    キニル、アミドアルキル、アリールアルコキシアルキル
    または保護されたもしくは非保護のアミノ酸側鎖;Ｒ6'
    が水素、 【化８６】 、−ＳＯ2Ｒ3または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7が低級アルキル、
    アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキルま
    たはヘテロアリール;およびＲ3がアルキル、アリールア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、キノリニル、テト
    ラヒドロキシキノリニル、１０−カンフォリル、ペンタ
    メチルクロマニル、ペンタアルキルフェニル、ペンタハ
    ロフェニル、トリアルキルフェニル、３−カルボキシフ
    ェニル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−カ
    ルボキシフェニルである)の構造を有する請求項２４に
    記載の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的
    に許容しうる塩。
  41. 【請求項４１】 Ｒ'ａが−Ａ1−または−Ａ1−ＮＨ−
    である請求項４０に記載の化合物。
  42. 【請求項４２】 Ｒ'ａが−(ＣＨ2)p−Ａ2−である請求
    項４０に記載の化合物。
  43. 【請求項４３】 Ｒ'ａが−(ＣＨ2)p−Ａ3−または−
    (ＣＨ2)p−Ａ3−ＮＨ−である請求項４０に記載の化合
    物。
  44. 【請求項４４】 Ｒ'ａが−(ＣＨ2)p−Ａ2−およびｐが
    １または２である請求項４０に記載の化合物。
  45. 【請求項４５】 【化８７】 が 【化８８】 、ここでｐが１または２である請求項４０に記載の化合
    物。
  46. 【請求項４６】 ｎが０である請求項４０に記載の化合
    物。
  47. 【請求項４７】 Ｒ1およびＲ2がＨである請求項４０に
    記載の化合物。
  48. 【請求項４８】 Ｒ6'が−ＳＯ2Ｒ3である請求項４０に
    記載の化合物。
  49. 【請求項４９】 Ｒ6'が 【化８９】 である請求項４０に記載の化合物。
  50. 【請求項５０】 Ｒが−ＣＨ2ＯＨまたはＨである請求
    項４０に記載の化合物。
  51. 【請求項５１】 ｎが０、ＸａがＳまたはＳＯ2、 【化９０】 が 【化９１】 、ｐが１または２;Ｒ1およびＲ2がそれぞれＨ、ＲがＣ
    Ｈ2ＯＨまたはＨおよびＲ6'が 【化９２】 である請求項４０に記載の化合物。
  52. 【請求項５２】 式、 【化９３】 (式中、ｎが０、１または２;Ｒ'ｂが−Ａ1−、−ＣＯ−
    Ａ1−、−ＳＯ2−Ａ1−、−Ａ1−ＮＨ−、−ＣＯ−Ａ1
    −ＮＨ−、または−ＳＯ2−Ａ1−ＮＨ−、Ａ1がアルキ
    ル、アルケニルまたはアルキニル鎖、但し、ＮＨ、Ｓま
    たはＯのいずれかとアルケニルまたはアルキニル成分の
    間に少なくとも１つの炭素が存在;またはＲ'ｂが−(Ｃ
    Ｈ2)p−Ａ2−、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ2−または−(ＣＨ
    2)p−ＳＯ2−Ａ2−、ｐが０、１または２、およびＡ2が 【化９４】 の環員数４〜８のアザシクロアルキル環Ａ、環員数５〜
    ９のアザシクロアルケニル環Ａまたは環員数６〜８のア
    ザヘテロシクロアルキル環Ａ、ＸがＣＨ2、−ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−、Ｏ、ＳまたはＮＨ;および 【化９５】 の基が 【化９６】 で示される環中の窒素原子に結合し;ＸがＣＨ2または−
    ＣＨ＝ＣＨ−のとき、ｑが０、１、２、３または４で、
    ＸがＯ、ＳまたはＮＨのとき、ｑが２、３または４;Ｙ1
    およびＹ2がそれぞれ独立してＨ、低級アルキル、オキ
    ソまたはハロ;但し、Ｘがヘテロ原子、すなわち、Ａが
    アザヘテロアルキルの場合、Ｘと環Ａ中または環Ａ外の
    いずれかのＮ原子の間に少なくとも１つの２−炭素鎖が
    存在しなければならず;またはＲ'ｂが−(ＣＨ2)p−Ａ3
    −、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ3−、−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ
    3−、−(ＣＨ2)p−Ａ3−ＮＨ−、−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ
    3−ＮＨ−、−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ3−ＮＨ−、Ａ3がア
    リールまたはシクロアルキル;Ｒ1およびＲ2がそれぞれ
    独立して水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリー
    ル、ヒドロキシ、アルコキシ、ケト、チオケタール、チ
    オアルキル、チオアリール、アミノもしくはアルキルア
    ミノ、またはＲ1とＲ2がそれらが結合する炭素と共に合
    して、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール
    環を形成;Ｒが水素、ヒドロキシアルキル、アミノアル
    キル、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアル
    キル、アリール、アリールアルキル、アルケニル、アル
    キニル、アミドアルキル、アリールアルコキシアルキル
    または保護されたもしくは非保護のアミノ酸側鎖;Ｒ6が
    水素、 【化９７】 、−ＳＯ2Ｒ3または−ＣＯ2Ｒ7、Ｒ7が低級アルキル、
    アリール、アリールアルキル、シクロヘテロアルキルま
    たはヘテロアリール;およびＲ3がアルキル、アリールア
    ルキル、アリール、ヘテロアリール、キノリニル、テト
    ラヒドロキノリニル、１０−カンフォリル、ペンタメチ
    ルクロマニル、ペンタアルキルフェニル、ペンタハロフ
    ェニル、トリアルキルフェニル、３−カルボキシフェニ
    ル、３−トリフルオロメチルフェニルまたは４−カルボ
    キシフェニルである)の構造を有する請求項２４に記載
    の化合物もしくはその立体異性体またはその医薬的に許
    容しうる塩。
  53. 【請求項５３】 Ｒ'ｂが−Ａ1−または−Ａ1−ＮＨ−
    である請求項５２に記載の化合物。
  54. 【請求項５４】 Ｒ'ｂが 【化９８】 である請求項５２に記載の化合物。
  55. 【請求項５５】 Ｒ'ｂが−ＳＯ2−Ａ1−または−ＳＯ2
    −Ａ1−ＮＨ−である請求項５２に記載の化合物。
  56. 【請求項５６】 Ｒ'ｂが−(ＣＨ2)p−Ａ2−である請求
    項５２に記載の化合物。
  57. 【請求項５７】 Ｒ'ｂが 【化９９】 である請求項５２に記載の化合物。
  58. 【請求項５８】 Ｒ'ｂが−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ2−で
    ある請求項５２に記載の化合物。
  59. 【請求項５９】 Ｒ'ｂが−(ＣＨ2)p−Ａ3−または−
    (ＣＨ2)p−Ａ3−ＮＨ−である請求項５２に記載の化合
    物。
  60. 【請求項６０】 Ｒ'ｂが−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ3−、ま
    たは−(ＣＨ2)p−ＣＯ−Ａ3−ＮＨ−である請求項５２
    に記載の化合物。
  61. 【請求項６１】 Ｒ'ｂが−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ3−、
    または−(ＣＨ2)p−ＳＯ2−Ａ3−ＮＨ−である請求項５
    ２に記載の化合物。
  62. 【請求項６２】 ｎが０である請求項５２に記載の化合
    物。
  63. 【請求項６３】 Ｒ6が２−ナフチルスルホニル、Ｈ、
    ベンジルオキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルま
    たはメチルスルホニルである請求項５２に記載の化合
    物。
  64. 【請求項６４】 ｎが０、Ｒ6が２−ナフチルスルホニ
    ル、Ｈ、メチルスルホニル、ベンジルオキシカルボニル
    またはｔ−ブトキシカルボニル、Ｒがアリールアルキ
    ル、ヒドロキシアルキルまたはベンジルオキシアルキ
    ル、Ｒ1がＨ、Ｒ2がＨ、および 【化１００】 が 【化１０１】 である請求項５２に記載の化合物。
  65. 【請求項６５】 式、 【化１０２】 の構造を有する請求項５２に記載の化合物。
  66. 【請求項６６】 【化１０３】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソヘキシル)イミノ]メ
    チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
    スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
    ミド; 【化１０４】 のＮ−[[１−[[(１−オキソヘキシル)アミノ][(１−オ
    キソヘキシル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−Ｎ−[(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
    ニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１０５】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
    チル]イミノ][(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]−
    ４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
    ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１０６】 の[１Ｓ−(エキソ,エキソ)]−Ｎ−[[１−[[[[３−[(ア
    セチルオキシ)メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]
    ヘプト−２−イル]カルボニル]アミノ]イミノメチル]−
    ４−ピペリジニル]メチル−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
    ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・ト
    リフルオロアセテート; 【化１０７】 のＮ−[[１−[[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
    チル]アミノ]イミノメチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
    ニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１０８】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
    チル]アミノ][４−(アセチルオキシ)−１−オキソブチ
    ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド; 【化１０９】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソプ
    ロピル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド; 【化１１０】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソオクチル)イミノ]メ
    チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
    スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
    ミド; 【化１１１】 のＮ−[[１−[アミノ(ベンゾイルイミノ)メチル]−４−
    ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１１２】 のＮ−[[１−[アミノ(Ｌ−バリルイミノ)メチル]−４−
    ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１１３】 のＮ−[[１−[アミノ[(アミノアセチル)イミノ]メチル]
    −４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
    ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１１４】 のＮ−[[１−[アミノ[[Ｎ−[[(１,１−ジメチルエトキ
    シ)カルボニル]アミノ]−Ｌ−バリル]イミノ]メチル]−
    ４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
    ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１１５】 のＮ−[[１−[アミノ[(メトキシアセチル)イミノ]メチ
    ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
    ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
    ド; 【化１１６】 のＮ−[[１−[アミノ[(３−メトキシ−１−オキソプロ
    ピル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
    −[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
    Ｌ−プロリンアミド; 【化１１７】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソドデシル)イミノ]メ
    チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
    スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
    ミド; 【化１１８】 のＮ−[[１−[[[(アセチルオキシ)アセチル]イミノ]ア
    ミノメチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
    (メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
    ロリンアミド; 【化１１９】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソプロピル)イミノ]メ
    チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
    スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
    ミド; 【化１２０】 のＮ−[[１−[アミノ[[(フェニルメトキシ)アセチル]イ
    ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
    (メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
    ロリンアミド; 【化１２１】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソプロピ
    ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド; 【化１２２】 のＮ−[[１−[(ベンゾイルアミノ)(ベンゾイルイミノ)
    メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
    ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
    アミド; 【化１２３】 のＮ−[[１−[(アセチルアミノ)(アセチルイミノ)メチ
    ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
    ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
    ド; 【化１２４】 の１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
    ル]−Ｎ−[[１,２,３,６−テトラヒドロ−１−[[(１−
    オキソヘキシル)アミノ][(１−オキソヘキシル)イミノ]
    メチル]−４−ピリジニル]メチル]−Ｌ−プロリンアミ
    ド; 【化１２５】 のＮ−[[１−[[(２,２−ジメチル−１−オキソプロピ
    ル)アミノ][(２,２−ジメチル−１−オキソプロピル)イ
    ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
    (メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
    ロリンアミド; 【化１２６】 のＮ−[[１−[[(３,３−ジメチル−１−オキソブチル)
    イミノ][(１−オキシヘキシル)アミノ]メチル]−４−ピ
    ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
    Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１２７】 のＮ−[[１−[[(１−オキソヘキシル)アミノ][(フェニ
    ルアセチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
    ニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１２８】 のＮ−[[１−[(アセチルイミノ)[(１−オキソヘキシル)
    アミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
    −(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−
    プロリンアミド; 【化１２９】 のＮ−[[１−[[[(アセチルオキシ)アセチル]イミノ]
    [(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]−４−ピペリジ
    ニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フ
    ェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３０】 のＮ−[[１−[[[６−(アセチルオキシ)−１−オキソヘ
    キシル]イミノ][(１−オキソヘキシル)アミノ]メチル]
    −４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
    ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３１】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソオ
    クチル]アミノ][(１−オキソオクチル)イミノ]メチル]
    −４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
    ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３２】 の１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
    ル]−Ｎ−[[１−[[(１−オキソヘキシル)イミノ][[１−
    オキソ−４−(１−オキソヘキシルオキシ)ブチル]アミ
    ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−Ｌ−プロリン
    アミド; 【化１３３】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
    チル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−(ベンジルスルホニル)−Ｄ−フェニルア
    ラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３４】 の(エキソ,エキソ)−Ｎ−[[１−[[[[３−(アセチルオキ
    シ)メチル]−７−オキサビシクロ[２.２.１]ヘプト−２
    −イル]カルボニル]アミノ]イミノメチル]−４−ピペリ
    ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
    フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３５】 のＮ−[[１−[[[２−[(アセチルオキシ)メチル]ベンゾ
    イル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
    ニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３６】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(ベンゾイルオキシ)−１−
    オキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
    ニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３７】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(２−メチル−１−オキソプ
    ロピル)−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペ
    リジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ
    −フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３８】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソオ
    クチル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
    ニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１３９】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[(シクロヘキシルアセチル)
    オキシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペ
    リジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ
    −フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１４０】 のＮ−[[１−[アミノ[[１−オキソ−４−(１−オキソヘ
    キシルオキシ)ブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニ
    ル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
    ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１４１】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(２,２−ジメチル−１−オ
    キソプロポキシ)−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−
    ４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
    ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１４２】 の(２Ｚ)−Ｎ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−２,３
    −ジメチル−１−オキソ−２−ブテニル]イミノ]アミノ
    メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
    ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
    アミド; 【化１４３】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−４−メチル−
    １−オキソペンチル]イミノ]アミノメチル]−４−ピペ
    リジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ
    −フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１４４】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−３,３−ジメチ
    ル−１−オキソブチル]イミノ]アミノメチル]−４−ピ
    ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
    Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１４５】 のＮ−[[１−[アミノ[(４−メトキシ−１,４−ジオキソ
    ブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド; 【化１４６】 の１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
    ル]−Ｎ−[[１−[[[１−オキソ−４−(１−オキソヘキ
    シルオキシ)ブチル]アミノ][[１−オキソ−４−(１−オ
    キソヘキシルオキシ)ブチル]イミノ]メチル]−４−ピペ
    リジニル]メチル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１４７】 のＮ−[[１−[[[４−[(シクロヘキシルアセチル)オキ
    シ]−１−オキソブチル]アミノ][[４−[(シクロヘキシ
    ルアセチル)オキシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチ
    ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
    ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
    ド; 【化１４８】 のＮ−[[１−[[[４−(２−メチル−１−オキソプロポキ
    シ)−１−オキソブチル]アミノ][[４−(２−メチル−１
    −オキソプロポキシ)−１−オキソブチル]イミノ]メチ
    ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
    ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
    ド; 【化１４９】 のＮ−[[１−[[[４−(２,２−ジメチル−１−オキソプ
    ロポキシ)−１−オキソブチル]アミノ][[４−(２,２−
    ジメチル−１−オキソプロポキシ)−１−オキソブチル]
    イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
    −(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−
    プロリンアミド; 【化１５０】 のＮ−[[１−[[[４−(ベンゾイルオキシ)−１−オキソ
    ブチル]アミノ][[４−(ベンゾイルオキシ)−１−オキソ
    ブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド; 【化１５１】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−２,２−ジメチ
    ル−１−オキソブチル]イミノ]アミノメチル]−４−ピ
    ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
    Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１５２】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(２−メチルベンゾイル)オ
    キシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリ
    ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
    フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１５３】 のＮ−[[１−[[[２−[(アセチルオキシ)メチル]ベンゾ
    イル]アミノ][[２−[(アセチルオキシ)メチル]ベンゾイ
    ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド; 【化１５４】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブ
    チル]アミノ][[４−(アセチルオキシ)−１−オキソブチ
    ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(ベンジルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
    Ｌ−プロリンアミド; 【化１５５】 のＮ−[[１−アミノ[[[２,２−ジメチル−４−[[(２−
    メチルプロポキシ)カルボニル]オキシ]−１−オキソペ
    ンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１５６】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
    キシル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１５７】 のＮ−[[１−[(アセチルイミノ)]アミノメチル]−４−
    ピペリジニル]メチル]−１−Ｎ−(メチルスルホニル)−
    Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１５８】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[[(２−メチルプロポキシ)
    カルボニル]オキシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチ
    ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
    ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
    ド; 【化１５９】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(１−メチルエトキシ)−１,
    ４−ジオキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニ
    ル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
    ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１６０】 のＮ−[[１−[アミノ[[１,４−ジオキソ−４−(ペンチ
    ルオキシ)ブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]
    メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
    アラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１６１】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−メチル−４−(２−メチル−
    １−オキソプロポキシ)−１−オキソペンチル]イミノ]
    メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
    ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
    アミド; 【化１６２】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(シクロヘキシルメトキシ)
    −１,４−ジオキソブチル]イミノ]メチル]−４−ピペリ
    ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
    フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１６３】 のＮ−[[１−[[(４−メトキシ−１,４−ジオキソブチ
    ル)アミノ][(４−メトキシ−１,４−ジオキソブチル)イ
    ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
    (メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
    ロリンアミド; 【化１６４】 のＮ−[[１−アミノ[[(ジフェニルアセチル)イミノ]メ
    チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
    スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
    ミド; 【化１６５】 のＮ−[[１−[アミノ[[３−(２−メトキシ−４,６−ジ
    メチルフェニル)−３−メチル−１−オキソブチル]イミ
    ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
    チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
    ンアミド・トリフルオロアセテート; 【化１６６】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−[[(１−メチルエトキシ)カ
    ルボニル]オキシ]−１−オキソブチル]イミノ]メチル]
    −４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
    ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１６７】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソヘキシ
    ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド; 【化１６８】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソ−２−プロピルペン
    チル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
    −[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
    Ｌ−プロリンアミド; 【化１６９】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−エチル−１−オキソブチル)
    イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ
    −(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−
    プロリンアミド; 【化１７０】 のＮ−[[１−[アミノ[(シクロヘキシルカルボニル)イミ
    ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
    チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
    ンアミド; 【化１７１】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソ−５−
    フェニルペンチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]
    メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
    アラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１７２】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソ−４−
    フェニルブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メ
    チル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルア
    ラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１７３】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソヘプチ
    ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド; 【化１７４】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソオクチ
    ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド; 【化１７５】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソオ
    クチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド; 【化１７６】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[[(２−メチルプロポキシ)
    カルボニル]オキシ]−２,２−ジメチル−１−オキソブ
    チル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
    −[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
    Ｌ−プロリンアミド; 【化１７７】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
    プチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド; 【化１７８】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−[[(シクロヘキシルオキシ)
    カルボニル]オキシ]−２,２−ジメチル−１−オキソペ
    ンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１７９】 のＮ−[[１−[アミノ[(ジフルオロアセチル)イミノ]メ
    チル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチル
    スルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンア
    ミド; 【化１８０】 のＮ−[[１−[アミノ[(トリフルオロアセチル)イミノ]
    メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
    ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
    アミド; 【化１８１】 のＮ−[[１−[アミノ[(４−ピリジニルアセチル)イミ
    ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
    チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
    ンアミド・トリフルオロアセテート; 【化１８２】 のシス−２−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスル
    ホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミ
    ノ]メチル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボ
    ニル]シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル・塩酸
    塩; 【化１８３】 のＮ−[[１−アミノ[[[２,２−ジメチル−４−[[(１−
    メチルエトキシ)カルボニル]オキシ]−１−オキソペン
    チル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
    −[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
    Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１８４】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソオクチ
    ル)イミノ]メチル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−４−
    ピリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
    Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１８５】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソ−３−
    フェニルプロピル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]
    メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニル
    アラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１８６】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
    キシル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１８７】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
    キシル)イミノ]メチル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−
    ４−ピリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
    ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１８８】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−[[(シクロヘキシルメトキ
    シ)カルボニル]オキシ]−２,２−ジメチル−１−オキソ
    ペンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]
    −１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニ
    ル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１８９】 のＮ−[[１−[アミノ[(１−オキソ−４−フェニルブチ
    ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１９０】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソ−
    ４−フェニルブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニ
    ル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェ
    ニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１９１】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メトキシ−１−オキソオク
    チル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１
    −[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−
    Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１９２】 のＮ−[[１−[アミノ[(２,２−ジメチル−１−オキソヘ
    プチル)イミノ]メチル]−１,２,３,６−テトラヒドロ−
    ４−ピリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
    ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド; 【化１９３】 のＮ−[[１−[[[４−(アセチルオキシ)−２,２−ジメチ
    ル−１−オキソペンチル]イミノ]アミノメチル]−４−
    ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ
    塩酸塩; 【化１９４】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[(シクロヘキシルカルボニ
    ル)オキシ]−２,２−ジメチル−１−オキソペンチル]イ
    ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
    (メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
    ロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１９５】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[(シクロヘキシルアセチル)
    オキシ]−２,２−ジエチル−１−オキソペンチル]イミ
    ノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メ
    チルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリ
    ンアミド・モノ塩酸塩; 【化１９６】 のＮ−[[１−[アミノ[[２,２−ジメチル−４−(２,２−
    ジメチル−１−オキソプロポキシ)−１−オキソペンチ
    ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１９７】 のＮ−[[１−[アミノ[[２,２−ジメチル−４−(２−メ
    チルベンゾイルオキシ)−１−オキソペンチル]イミノ]
    メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチ
    ルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリン
    アミド・モノ塩酸塩; 【化１９８】 のＮ−[[１−[アミノ[[２,２−ジメチル−４−(２−メ
    チル−１−オキソプロポキシ)−１−オキソペンチル]イ
    ミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−
    (メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プ
    ロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化１９９】 のＮ−[[１−[アミノ[[２,２−ジメチル−４−[[(１−
    メチルシクロヘキシル)カルボニル]オキシ]−１−オキ
    ソペンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
    ニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化２００】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−メチル−１−オキソプロピ
    ル)イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−[(フェニルメチル)スルホニル]−Ｄ−フェニルア
    ラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化２０１】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−(ベンゾイルオキシ)−２,２
    −ジメチル−１−オキソペンチル]イミノ]メチル]−４
    −ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニ
    ル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モ
    ノ塩酸塩; 【化２０２】 のＮ−[[１−アミノ[[[２,２−ジメチル−４−[[(２,２
    −ジメチルプロポキシ)カルボニル]オキシ]−１−オキ
    ソペンチル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチ
    ル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラ
    ニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化２０３】 のＮ−[[１−[アミノ[(４−メトキシ−３,３−ジメチル
    −１,４−ジオキソブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリ
    ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
    フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化２０４】 の２−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミノ]メチ
    ル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボニル]シ
    クロヘキサンカルボン酸メチルエステル・モノ塩酸塩; 【化２０５】 のＮ−[[１−[アミノ[(４−メトキシ−２,２−ジメチル
    −１,４−ジオキソブチル)イミノ]メチル]−４−ピペリ
    ジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−
    フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化２０６】 のＮ−[[１−[アミノ[[２−(メトキシカルボニル)ベン
    ゾイル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−
    １−[Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]
    −Ｌ−プロリンアミド・モノ塩酸塩; 【化２０７】 のＮ−[[１−アミノ[[[４−(アセチルオキシ)−２,２−
    ジプロピル−１−オキソブチル]イミノ]メチル]−４−
    ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・塩酸
    塩; 【化２０８】 の１−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミノ]メチ
    ル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボニル]シ
    クロヘキサンプロピオン酸メチルエステル・モノ塩酸
    塩; 【化２０９】 のβ−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミノ]メチ
    ル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボニル]−
    β−フェニルベンゼンプロピオン酸メチルエステル・モ
    ノ塩酸塩; 【化２１０】 のＮ−[[１−[アミノ[(２−シクロヘキシル−４−メト
    キシ−１,４−ジオキソブチル)イミノ]メチル]−４−ピ
    ペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホニル)−
    Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・モノ塩
    酸塩; 【化２１１】 のＮ−[[１−[アミノ[[２−シクロヘキシル−１,４−ジ
    オキソ−４−(ペンチルオキシ)ブチル]イミノ]メチル]
    −４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルスルホ
    ニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミド・
    塩酸塩; 【化２１２】 のβ−[[[アミノ[４−[[[１−[Ｎ−(メチルスルホニル)
    −Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリル]アミノ]メチ
    ル]−１−ピペリジニル]メチル]イミノ]カルボニル]−
    β−フェニルベンゼンプロピオン酸エチルエステル・モ
    ノ塩酸塩; 【化２１３】 のＮ−[[１−[アミノ[[４−[(シクロヘキシルカルボニ
    ル)オキシ]−２,２,４−トリメチル−１−オキソペンチ
    ル]イミノ]メチル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−
    [Ｎ−(メチルスルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ
    −プロリンアミド・モノ塩酸塩;または 【化２１４】 のＮ−[[１−[アミノ[[２−シクロヘキシル−１,４−ジ
    オキソ−４−(フェニルメトキシ)ブチル]イミノ]メチ
    ル]−４−ピペリジニル]メチル]−１−[Ｎ−(メチルス
    ルホニル)−Ｄ−フェニルアラニル]−Ｌ−プロリンアミ
    ド・モノ塩酸塩である請求項２４に記載の化合物。
  67. 【請求項６７】 式: 【化２１５】 (式中、Ｚはトロンビン抑制剤下部構造を表わし、Ａｘ
    はアシルである)の構造を有する請求項１に記載のモノ
    アシルグアニジン含有化合物の製造法であって、式: 【化２１６】 (式中、ＰＧは保護基である)の保護されたモノアシルグ
    アニルピラゾールを、式:ＺＨ(式中、Ｚはアミノ含有下
    部構造である)の化合物と反応させて、式: 【化２１７】 の保護されたモノアシルグアニジン含有化合物を形成
    し、次いで保護基を脱離して上記モノアシルグアニジン
    含有化合物を形成することを特徴とする製造法。
  68. 【請求項６８】 モノアシルグアニルピラゾールとＺＨ
    の反応を、アミン塩基の存在下で行なう請求項６７に記
    載の製造法。
  69. 【請求項６９】 式: 【化２１８】 (式中、Ａｘはアシルで、Ｚはトロンビン抑制剤下部構
    造を表わす)の構造を有する請求項１に記載のモノアシ
    ルグアニジン含有化合物の製造法であって、式: 【化２１９】 のモノアシルグアニジンピラゾールを、式:ＺＨ(式中、
    Ｚはアミノ含有トロンビン抑制剤下部構造である)の化
    合物と反応させて、上記モノアシルグアニジン含有化合
    物を形成することを特徴とする製造法。
  70. 【請求項７０】 反応を塩基の存在下で行なう請求項６
    ９に記載の製造法。
  71. 【請求項７１】 塩基がＤＢＵである請求項６９に記載
    の製造法。
  72. 【請求項７２】 １Ｈ−ピラゾール−１−カルボキシア
    ミジン・塩酸塩を塩基の存在下、ＲIＣＯＯＨの酸およ
    びカルボジイミドもしくはＢＯＰ試薬と、またはＲIＣ
    ＯＯＳｕ(Ｓｕはスクシンイミドを表わす)のスクシンイ
    ミドエステルと、またはＲIＣＯ2ＯＣＲIの酸無水物も
    しくはＲIＣＯＣｌの酸クロリドと(ここで、上記ＲIは
    Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換アルキ
    ルまたは置換アリールである)、反応させることにより
    モノアシルグアニジンピラゾールを製造する請求項６９
    に記載の製造法。
  73. 【請求項７３】 (Ｎ−ＢＯＣ)１Ｈ−ピラゾール−１−
    カルボキシアミジンを塩基の存在下、ＲIＣＯＯＨの酸
    およびカルボジイミドもしくはＢＯＰ試薬と、またはＲ
    IＣＯＯＳｕ(Ｓｕはスクシンイミドを表わす)のスクシ
    ンイミドエステルと、またはＲIＣＯ2ＯＣＲIの酸無水
    物もしくはＲIＣＯＣｌの酸クロリドと(ここで、上記Ｒ
    IはＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、置換ア
    ルキルまたは置換アリール、上記塩基はＮａＨ、ＬＨＭ
    ＤＳまたはＫＯｔＢｕである)、反応させることにより
    保護されたモノアシルグアニジンピラゾールを製造する
    請求項７２に記載の製造法。
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