JPH06227968A - ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法 - Google Patents

ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法

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JPH06227968A
JPH06227968A JP5282925A JP28292593A JPH06227968A JP H06227968 A JPH06227968 A JP H06227968A JP 5282925 A JP5282925 A JP 5282925A JP 28292593 A JP28292593 A JP 28292593A JP H06227968 A JPH06227968 A JP H06227968A
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シー．ナ ジョージ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 オートクレーブ滅菌可能なナノ粒子からなる
組成物を提供する。 【構成】 表面改質剤が表面に吸着しており且つ非イオ
ン性曇点調節剤が組み合わされて含まれているナノ粒子
から構成される組成物である。曇点調節剤は、表面改質
剤の曇点を上昇させるに十分な量で存在している。ま
た、本発明は、ナノ粒子の製造方法をも提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、曇点を調節した診断用
または治療用の組成物に、またその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第５，１４５，６８４号明細書に記載されているナノ
粒子は、非架橋表面改質剤が表面に吸着している難溶性
の治療薬または診断用薬から成る、平均粒径が約４００
ナノメートル（ｎｍ）未満の粒子である。
【０００３】その小さな粒径の結果、表面改質剤（界面
活性剤）によって安定化されているナノ粒子状の治療薬
や診断用薬の滅菌は困難である。メッシュサイズ０．２
２μｍのフィルターを使用して濾過をすれば大部分の細
菌やウイルスは十分に除去されるが、ナノ粒子は、その
寸法のために、滅菌濾過を施すことができない。慣例の
１２１℃でのオートクレーブ滅菌（蒸気加熱）では、凝
集及び／または粒径の実質的成長が起こり、得られる粒
子は使用できないものになってしまう。
【０００４】加熱時のナノ粒子の凝集は、表面改質剤
（界面活性剤）が界面活性剤の曇点よりも高い温度にお
いて析出することに直接関係しており、そのような温度
では、結合していた界面活性剤分子はナノ粒子から解離
して析出しやすくなり、ナノ粒子は脱保護された状態に
置かれてしまう。そうすると、脱保護されたナノ粒子は
凝集して粒子塊を形成しうる。冷却時には、界面活性剤
は溶液中へ再溶解し、それが凝集粒子を被覆し、そして
凝集粒子がより小さなものへと解離することを妨害して
しまう。図１を参照されたい。本発明は、粒径増加を低
減または皆無にしたナノ粒子のオートクレーブ滅菌を可
能にする新規組成物に関する。これらの組成物は、ナノ
粒子表面に吸着する界面活性剤を変性して、ナノ粒子が
オートクレーブ滅菌の際に凝集しないようにする。本発
明はまた、このような組成物の製造方法にも関する。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、表面改質剤が
表面に吸着しており且つ非イオン性曇点調節剤が組み合
わされて含まれているナノ粒子から構成される組成物で
あって、該曇点調節剤が表面改質剤の曇点を上昇させる
に十分な量で存在している組成物に関する。
【０００６】本発明は、表面改質剤が表面に吸着してお
り且つ非イオン性曇点調節剤が組み合わされて含まれて
いるナノ粒子の製造方法であって、前記ナノ粒子と該曇
点調節剤とを、該表面改質剤の曇点を上昇させるに十分
な時間及び条件下で接触させる工程を含む製造方法につ
いても開示する。
【０００７】本発明は、表面改質剤が表面に吸着してお
り且つ非イオン性曇点調節剤が組み合わされて含まれて
いるナノ粒子から構成される組成物であって、該曇点調
節剤が表面改質剤の曇点を上昇させるに十分な量で存在
している組成物に関する。好ましい実施態様では、表面
改質剤の曇点はナノ粒子のオートクレーブ滅菌温度より
も高い温度へ上昇するので、凝集が防止される。
【０００８】本発明の実施において有用なナノ粒子は表
面改質剤を含む。本発明において有用な表面改質剤は、
ナノ粒子の表面に物理的に吸着するが、ナノ粒子または
それ自身と化学的に反応することはない。表面改質剤の
個々の吸着分子は、本質的には分子間架橋を含まない。
適当な表面改質剤は、既知の有機及び無機の医薬品用賦
形剤、例えば各種ポリマー、低分子量オリゴマー、天然
物及び界面活性剤の中から選ぶことができる。好ましい
表面改質剤には、非イオン性界面活性剤及びアニオン性
界面活性剤が含まれる。
【０００９】表面改質剤の代表例として、ゼラチン、カ
ゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コ
レステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンザル
コニウム塩化物、ステアリン酸カルシウム、グリセリル
モノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマ
クロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテル、例えば、マクロゴール
エーテル、例えばセトマクロゴール１０００、ポリオキ
シエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、例えば、市販のＴｗｅｅｎ（商品
名）系列、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレ
ンステアレート、コロイド二酸化珪素、ホスフェート、
ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース
カルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、非晶質セルロース、マグネシウ
ムアルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポ
リビニルアルコール、及びポリビニルピロリドン（ＰＶ
Ｐ）が挙げられる。これらの表面改質剤の大部分は既知
の医薬用賦形剤であり、また米国医薬品協会（Ａｍｅｒ
ｉｃａｎ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＡｓｓｏｃｉ
ａｔｉｏｎ）及び英国の医薬品協会（Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ）が共同出版したＨａｎ
ｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅ
ｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｐｒｅｓｓ、１９８６）に詳しく記載されている。
【００１０】特に好ましい表面改質剤には、ポリビニル
ピロリドン、チロキサポール、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商品
名）Ｆ６８及びＦ１０８のような酸化エチレンと酸化プ
ロピレンとのブロックコポリマーであるポロクサマー、
Ｔｅｔｒｏｎｉｃ（商品名）９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉ
ｎｅ ９０８としても知られている）のようなＢＡＳＦ
から市販されている酸化プロピレンと酸化エチレンとを
エチレンジアミンへ逐次付加して得られる四官能性ブロ
ックコポリマーであるポロクサミン、デキストラン、レ
シチン、スルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステ
ル、例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｙａｎａｍｉｄｅか
ら市販されているスルホコハク酸ナトリウムのジオクチ
ルエステルであるＡｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（商品名）、Ｄ
ｕＰｏｎｔから市販されているラウリル硫酸ナトリウム
であるＤｕｐｏｎｏｌ（商品名）Ｐ、Ｒｏｈｍ ａｎｄ
Ｈａａｓから市販されているアルキルアリールポリエ
ーテルスルホネートであるＴｒｉｔｏｎ（商品名）Ｘ−
２００、ＩＣＩ Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌｓから市販されているポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステルであるＴｗｅｅｎ ８０、並びにＵｎｉ
ｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅから市販されているポリエチレン
グリコールであるＣａｒｂｏｗａｘ（商品名）３３５０
及び９３４、が含まれる。特に有用であることがわかっ
ている表面改質剤には、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８、Ｔ
ｗｅｅｎ（商品名）系列、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８
及びポリビニルピロリドンが含まれる。その他の有用な
表面改質剤には、デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド、
ｎ−デシル β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−デシル
β−Ｄ−マルトピラノシド、ｎ−ドデシル β−Ｄ−グ
ルコピラノシド、ｎ−ドデシル β−Ｄ−マルトシド、
ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル
β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チ
オグルコシド、ｎ−ヘキシル β−Ｄ−グルコピラノシ
ド、ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−ノニル
β−Ｄ−グルコピラノシド、オクタノイル−Ｎ−メチル
グルカミド、ｎ−オクチル β−Ｄ−グルコピラノシ
ド、オクチル β−Ｄ−チオグルコピラノシド、等が含
まれる。
【００１１】表面改質剤は、市販されているか、及び／
または、当該技術分野で知られている技法によって調製
することができる。２種以上の表面改質剤を組み合わせ
て使用してもよい。
【００１２】本発明の実施において有用なナノ粒子は、
米国特許第５，１４５，６８４号明細書（本明細書では
その開示を参照することによって取り入れる）に従って
調製することができる。簡単に述べると、難溶性の治療
薬または診断用薬を液状分散媒中に分散させ、そしてそ
の薬剤を磨砕媒体の存在下で湿式磨砕して、造影剤の粒
径を約４００ｎｍ未満の有効平均粒径へ低減させる方法
でナノ粒子を調製する。粒径の低減を表面改質剤の存在
下で行ってもよい。
【００１３】本発明の実施において有用な粒子を調製す
る一般手順は以下のとおりである。選定する治療薬また
は診断用薬は、従来の粗大形態において、上記のように
当該技術分野で知られている技法によって調製するか、
また／あるいは市販されている。選定した粗い治療また
は診断用物質の粒径が篩分け試験で測定して約１００μ
ｍ未満であることが本質的ではないが好ましい。該薬剤
の粗大粒径が約１００μｍよりも大きい場合には、治療
薬または診断用薬の粗大粒径を、エアジェットや破砕ミ
リングのような従来の微粉砕法によって１００μｍ未満
の寸法へ低下させることが好ましい。
【００１４】次いで、選定した粗大治療薬または診断用
薬を、それが本質的に不溶性である液状媒体へ添加し
て、予備混合物を形成させる。液状媒体中の治療薬また
は診断用薬の濃度は、約０．１〜６０％（ｗ／ｗ）、好
ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲をとることができ
る。予備混合物中に表面改質剤を存在させることは、本
質的ではないが好ましい。表面改質剤の濃度は、薬剤物
質と表面改質剤との合計重量に対して、約０．１〜９０
重量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１
０〜６０重量％、最も好ましくは１０〜３０重量％の範
囲をとることができる。予備混合物懸濁剤の見掛けの粘
度は、約１０００センチポイズよりも低いことが好まし
い。
【００１５】この予備混合物を湿式磨砕に直接使用し
て、分散体における平均粒径を４００ｎｍ未満に低下さ
せることができる。磨砕にボールミルを使用する場合に
は、予備混合物を直接使用することが好ましい。別法と
して、治療薬または診断用薬及び任意ではあるが表面改
質剤を、適当な攪拌手段、例えばローラーミルやＣｏｗ
ｌｅｓ型ミキサーによって、肉眼では大きな凝集体は見
られない均質分散液が得られるまで、液状媒体中で分散
させてもよい。磨砕に循環媒体ミルを使用する場合に
は、予備混合物にこのような予備微粉砕分散工程を施す
ことが好ましい。湿式磨砕は、例えばボールミル、アト
リッターミル、振動ミル及びサンドミルやビーズミルの
ような媒体ミルをはじめとする適当ないずれの分散ミル
において行ってもよい。所期の結果、すなわち所望の粒
径低減を得るのに要する微粉砕時間が比較的短いので、
媒体ミルが好ましい。媒体ミル粉砕では、予備混合物の
見掛けの粘度は約１００〜約１０００センチポイズであ
る。ボールミル粉砕では、予備混合物の見掛けの粘度は
約１〜約１００センチポイズである。このような範囲
は、効率的な粒子破砕と媒体浸食との最適バランスを提
供しやすい。
【００１６】粒径低減工程用の磨砕媒体は、平均粒径が
約３ｍｍ未満、好ましくは約１ｍｍ未満の好ましくは球
形または粒状の硬質媒体から選択することができる。こ
のような媒体は、より短時間の処理時間で本発明の粒子
を提供でき、しかも微粉砕装置に与える摩擦が少ないこ
とが望ましい。磨砕媒体用の物質を選択することは重要
ではないと考えられる。しかしながら、好ましい媒体
は、約３ｇ／ｃｍ3 よりも高い密度を有する。酸化ジル
コニウム、例えばマグネシアで安定化した９５％Ｚｒ
Ｏ、ジルコニウムシリケート及びガラス磨砕媒体は、治
療用または診断用組成物の調製物として許容できると考
えられるレベルの汚染を含む粒子を提供する。しかしな
がら、他の媒体、例えばステンレススチール、チタニ
ア、アルミナ及び（イットリウムで安定化した）９５％
ＺｒＯも有用であると考えられる。
【００１７】磨砕時間は、幅広く変化しうり、主に選定
した特定の湿式磨砕ミルに依存する。ボールミルには、
５日間またはそれ以上長期の処理時間が必要となる場合
がある。一方で、高剪断力の媒体ミルを使用すると、１
日未満の処理時間（滞留時間は約１分〜数時間）で所望
の結果が得られる。
【００１８】治療薬や診断用薬を著しく劣化させること
のない温度で粒子の粒径を低減しなければならない。通
常は、約３０〜４０℃未満の処理温度が好ましい。所望
であれば、処理装置を従来の冷却装置によって冷却して
もよい。この方法は、従来より、微粉砕処理に有効で且
つ安全な処理圧及び周囲温度の条件下で実施されてい
る。例えば、ボールミル、アトリッターミル及び振動ミ
ルでは周囲処理圧が典型的である。媒体ミルでは約２０
ｐｓｉ（１．４ｋｇ／ｃｍ2 ）以下の処理圧が典型的で
ある。
【００１９】表面改質剤は、予備混合物中に存在させな
い場合には、予備混合物について記載した量で磨砕後の
分散液に添加することができる。その後、その分散液
を、例えば激しく振る方法によって、混合することがで
きる。任意ではあるが、例えば超音波電源を用いて音波
処理を分散液に施してもよい。例えば、分散液に、周波
数２０〜８０ｋＨｚの超音波エネルギーを約１〜１２０
秒間施してもよい。
【００２０】治療薬または診断用薬と表面改質剤との相
対量は、幅広く変化しうり、また表面改質剤の最適量
は、例えば、選定した特定の治療薬または診断用薬及び
表面改質剤に、ミセルを形成する場合には表面改質剤の
臨界ミセル濃度に、安定剤の親水性−親油性バランス
（ＨＬＢ）に、安定剤の融点に、その水溶性に、安定剤
水溶液の表面張力に、等に依存しうる。表面改質剤は、
治療薬または診断用薬の表面積１平方メートル当たり約
０．１〜１０ｍｇの量で存在することが好ましい。表面
改質剤は、乾燥粒子の全重量に対して、０．１〜９０重
量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１０
〜６０重量％、最も好ましくは１０〜３０重量％の量で
存在することができる。
【００２１】本発明の組成物に有用な治療薬及び診断用
薬には、米国特許第５，１４５，６８４号明細書及び欧
州特許出願第４９８，４８２号明細書（本明細書ではそ
の開示を参照することによって取り入れる）に記載され
ている薬剤が含まれる。好ましい診断用薬は、Ｘ線造影
剤のＷＩＮ−８８８３（エチル３，５−ジアセトアミド
−２，４，６−トリヨードベンゾエート）である。
【００２２】本明細書で用いられているように、粒径と
は、当業者にはよく知られている従来の粒径測定技法、
例えば沈降場流動分画法、光子相関分光光度法またはデ
ィスク遠心分離法によって測定した数平均粒径をさす。
「約４００ｎｍ未満の有効平均粒径」とは、上記の技法
によって測定した場合に粒子の９０％以上が約４００ｎ
ｍ未満の重量平均粒径を示すことを意味する。本発明の
好ましい実施態様では、有効平均粒径は約３００ｎｍ未
満であり、またより好ましくは約２５０ｎｍ未満であ
る。本発明の実施態様の一部では、約２００ｎｍ未満の
有効平均粒径が実現している。有効平均粒径に関して
は、好ましくは少なくとも９５％、またより好ましくは
少なくとも９９％の粒子が有効平均粒径、例えば４００
ｎｍ未満の粒径を示す。特に好ましい実施態様では、本
質的にすべての粒子が４００ｎｍ未満の粒径を示す。一
部の実施態様では、本質的にすべての粒子が２５０ｎｍ
未満の粒径を示す。
【００２３】本発明によるナノ粒子組成物の製造方法に
は、治療薬または診断用薬、液状媒体、磨砕媒体及び任
意に表面改質剤を磨砕容器へ導入する工程と、治療薬ま
たは診断用薬の粒径を約４００ｎｍ未満へ低減させるた
めの湿式磨砕工程と、粒子及び任意に液状媒体を磨砕容
器及び磨砕媒体から、例えば吸引、濾過または蒸発によ
って分離する工程とが含まれる。湿式磨砕工程中に表面
改質剤を存在させない場合には、それを該工程後に粒子
と混合することができる。液状媒体は、たいていは水で
あるが、医薬品的に許容できるキャリヤーとして役立つ
ことができる。この方法は、無菌条件下で実施すること
が好ましい。その後、好ましくはナノ粒子組成物に滅菌
処理を施す。
【００２４】本明細書の別の箇所に記載したように、滅
菌濾過ではナノ粒子を十分に滅菌することができない。
それゆえ、その他の滅菌方法が必要である。例えば、約
１２１℃の温度で約１５分間施す蒸気または湿熱滅菌を
採用することができる。海抜付近では、大気圧よりも１
５ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）高い圧力で蒸気を使用
すればこのような状態が得られる。
【００２５】乾熱滅菌を施してもよいが、乾熱滅菌は、
１６０℃の温度で１〜２時間行うことが典型的である。
【００２６】滅菌処理は、非イオン性曇点調節剤の存在
下で行う。適当な曇点調節剤の例には、滅菌工程中の粒
子成長を最小限に抑える、ポリエチレングリコール、例
えばＪ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から市販
されているＰＥＧ−３００、ＰＥＧ−４００、ＰＥＧ−
１０００及びＰＥＧ−２０００、プロピレングリコー
ル、エタノール、ヒドロキシプロピルシクロデキストリ
ン並びに／またはグリセロールが含まれる。好ましい曇
点調節剤はＰＥＧ−４００である。
【００２７】曇点は、上記のように表面改質剤（界面活
性剤）が溶液から析出する温度である。用語「曇点調節
剤」とは、表面改質剤の曇点に影響を及ぼす化合物を意
味する。詳細には、本発明に有用な曇点調節剤は、ナノ
粒子表面に吸着している表面改質剤の曇点を上昇させ
る。このように、表面改質剤は、オートクレーブ滅菌に
用いられる温度ではナノ粒子の表面から解離しない。そ
れゆえ、こうして改質されたナノ粒子は滅菌工程の際に
凝集しないので、滅菌後にもその約４００ｎｍ未満の有
効平均粒径が保持される。
【００２８】非イオン性曇点調節剤は、ナノ粒子懸濁液
の全重量に対して、０．０１〜５０重量％、好ましくは
０．０５〜３０重量％、より好ましくは０．１〜２０重
量％の量で存在することができる。
【００２９】本発明は、表面改質剤が表面に吸着してお
り且つ非イオン性曇点調節剤が組み合わされて含まれて
いるナノ粒子の製造方法であって、該ナノ粒子と該曇点
調節剤とを、該表面改質剤の曇点を上昇させるに十分な
時間及び条件下で接触させる工程を含む製造方法につい
ても開示する。
【００３０】本法は、本明細書の別の箇所に記載したよ
うに、治療用または診断用のナノ粒子の製造と、そのよ
うなナノ粒子を曇点調節剤と接触させることを包含す
る。接触工程は、ナノ粒子の懸濁液と曇点調節剤の溶液
とを混合する方法によって行い、その後、そのナノ粒子
懸濁液を十分に滅菌する温度及び時間で滅菌することが
できる。
【００３１】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらに例示するも
のであって、本明細書及び特許請求の範囲を限定するも
のと解釈すべきものではない。
【００３２】実施例１ ２０％ジアトリゾ酸エチルエステルと表面改質剤Ｔｅｔ
ｒｏｎｉｃ−９０８（Ｔ−９０８）とを含むナノ粒子を
１２０℃でオートクレーブ滅菌した。各種時間のオート
クレーブ処理後のナノ粒子試料を取り出し、各々の処理
時間における平均粒径（Ｚ平均）を測定した。
【００３３】そのデータを図１に示した。データが示す
ように、１２０℃、５分間のオートクレーブ滅菌処理で
は、平均粒径は約５００ｎｍになった。２０分間では、
平均粒径は７００ｎｍを上回った。
【００３４】実施例２ Ｔ−９０８の曇点に対する各種添加剤の効果を測定し
た。この実験では、表面改質剤Ｔ−９０８の１％溶液の
曇点を、各種モル濃度のＰＥＧ−４００、グリセロー
ル、エタノール、ヒドロキシプロピルシクロデキストリ
ン（ＨＰＣＤ）、プロピレングリコール及びＮａＣｌの
存在下で測定した。曇点の測定結果を表１に示す。
【００３５】
【００３６】表１の結果は、ＰＥＧ−４００及びプロピ
レングリコールはＴ−９０８の曇点を上昇させることが
でき、グリセロール及びＨＰＣＤは中位の効果しか示さ
ず、そしてＮａＣｌはＴ−９０８の曇点を著しく低下さ
せることを示している。
【００３７】実施例３ 加熱時のＷＩＮ−８８８３ナノ粒子の粒径増加に対する
ＰＥＧ−４００の効果を調べた。この実施例では、２％
Ｔ−９０８を含有する２０％ＷＩＮ−８８８３ナノ粒子
の試料を２種類調製した。一方の試料（対照）は、水に
１０％（ｗ／ｖ）ＷＩＮ−８８８３ナノ粒子を含むもの
からなり、他方の試料は、５％ＰＥＧ−４００に１０％
（ｗ／ｖ）ＷＩＮ−８８８３ナノ粒子を含むものからな
る。これら２種の試料を、１０４℃から１２６℃まで２
℃毎に５分間の停止時間を設けて加熱した。シリンジと
針を用いて試料を抜き取り、それを粒径分析に使用し
た。これらの実験結果を表２に示す。
【００３８】 表２ 平均粒径（ｎｍ） 多分散度 温度 対照 ５％ＰＥＧ−４００ 対照 ５％ＰＥＧ−４００ １０４ １８９ １８４ ０．１３ ０．１１２ １０６ １９２ １９５ ０．１７５ ０．１５１ １０８ ２０５ １９２ ０．０８３ ０．１７６ １１０ １９４ ０．１５９ １１２ ２２０ ２０６ ０．１６８ ０．１１１ １１４ ２５９ ２１８ ０．０５９ ０．１３１ １１６ ２８５ ２２７ ０．１５５ ０．０８９ １１８ ３２０ ２３５ ０．２１３ ０．０６７ １２０ ４４３ ２５７ ０．２６７ ０．１５ １２２ ４００ ２８８ ０．２６３ ０．１ １２４ ４２７ ３０８ ０．２４２ ０．１８３ １２６ ５０４ ３４２ ０．３０７ ０．１９８
【００３９】表２のデータは、平均粒径は、５％ＰＥＧ
−４００の存在下では、水中で調製した対照試料ほどに
は増加しないことを示している。
【００４０】実施例４ １２１℃、２０分間のオートクレーブ滅菌時のＷＩＮ−
８８８３の粒径に対するＰＥＧ−４００の効果を調べ
た。１０％（ｗ／ｖ）ＷＩＮ−８８８３ナノ粒子を２０
％原懸濁液から調製した。これらの試料は、０〜１０％
（ｗ／ｖ％）の濃度範囲のＰＥＧ−４００を含有した。
次いで、これらの試料に１２１℃、２０分間のオートク
レーブ処理を施した。各試料の粒径を、オートクレーブ
処理前後で測定した。これらの実験結果を表３に示す。
【００４１】 表３ 平均粒径（ｎｍ） ＰＥＧ−４００（ｗ／ｖ％） オートクレーブ前 オートクレーブ後 ０ １２８４ １７８ ２．５ １０５３ １８２ ５ ５４１ １８２ ７．５ ４１２ １８４ １０ ３２５ １８３
【００４２】表３のデータは、ＰＥＧ−４００の濃度を
増加させることによって、１２１℃、２０分間のオート
クレーブ処理が原因のナノ粒子の粒径増加を低減できる
ことを示している。
【００４３】実施例５ Ｔ−９０８の曇点に対するＰＥＧの分子量の効果を調べ
た。この実験では、表面改質剤Ｔ−９０８の１％溶液の
曇点を、種々の濃度の各種ＰＥＧの存在下で測定した。
曇点の測定結果を表４に示す。
【００４４】 表４ ＰＥＧ−１０００ 曇点 ＰＥＧ−８０００ 曇点 ＰＥＧ−３３５０ 曇点 ％ｗ／ｖ ℃ ％ｗ／ｖ ℃ ％ｗ／ｖ ℃ ２ １２３ ２ １１６ ７．５ １２４ ５ １２４ ５ １１９
【００４５】１％Ｔ−９０８を含有するＷＩＮ−８８８
３ナノ粒子の粒径増加に対するＰＥＧ−１０００の濃度
の効果を、１２１℃、２０分間のオートクレーブ処理後
の平均粒径を測定することによって検査した。
【００４６】
【００４７】表４のデータは、Ｔ−９０８の曇点を上昇
させるには、ＰＥＧ−１０００がＰＥＧ−８０００やＰ
ＥＧ−３３５０よりも効果的であることを示している。
表５のデータは、ＰＥＧ−１０００の濃度を増加させる
ことによって、１２１℃、２０分間のオートクレーブ処
理が原因のナノ粒子の粒径増加を低減できることを示し
ている。
【００４８】特別な実施態様及び実施例を含む上記の明
細書は、本発明を例示するものであって、これを限定す
るものと解釈すべきではない。本発明の真正な精神及び
範囲を逸脱することのない多くの別の変更及び修飾を行
うことは可能である。
【図面の簡単な説明】
【図１】２０％ジアトラゾ酸エチルエステルと表面改質
剤Ｔｅｔｒｏｎｉｃ−９０８を含むナノ粒子の１２０℃
のオートクレーブ処理時の凝集を示すグラフである。

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 表面改質剤が表面に吸着しており且つ非
    イオン性曇点調節剤が組み合わされて含まれているナノ
    粒子を含む組成物において、該曇点調節剤が表面改質剤
    の曇点を上昇させるに十分な量で存在している組成物。
  2. 【請求項２】 前記ナノ粒子が、診断用薬または治療薬
    を含有する、請求項１記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記診断用薬がエチル３，５−ジアセト
    アミド−２，４，６−トリヨードベンゾエートである、
    請求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記表面改質剤が非イオン性界面活性剤
    である、請求項１記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記非イオン性界面活性剤がポロクサミ
    ンである、請求項４記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記表面活性剤がポロクサミンであり、
    前記曇点調節剤がポリエチレングリコールであり、そし
    て前記診断用薬がエチル３，５−ジアセトアミド−２，
    ４，６−トリヨードベンゾエートである、請求項２記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】 前記曇点調節剤が、ポリエチレングリコ
    ール、プロピレングリコール、エタノール、ヒドロキシ
    プロピルシクロデキストリン及びグリセロールから成る
    群より選ばれた、請求項１記載の組成物。
  8. 【請求項８】 前記曇点調節剤が、前記表面改質剤の曇
    点を、該ナノ粒子の滅菌温度よりも高い温度へ上昇させ
    る、請求項１記載の組成物。
  9. 【請求項９】 表面改質剤が表面に吸着しており且つ非
    イオン性曇点調節剤が組み合わされて含まれているナノ
    粒子の製造方法において、前記ナノ粒子と該曇点調節剤
    とを、該表面改質剤の曇点を上昇させるに十分な時間及
    び条件下で接触させる工程を含む前記方法。
  10. 【請求項１０】 前記ナノ粒子を滅菌する工程をさらに
    含む、請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記滅菌工程が蒸気加熱オートクレー
    ブ滅菌法である、請求項１０記載の方法。
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