JPH0623112B2 - コラ−ゲン性医薬組成物 - Google Patents

コラ−ゲン性医薬組成物

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JPH0623112B2 JP60113315A JP11331585A JPH0623112B2 JP H0623112 B2 JPH0623112 B2 JP H0623112B2 JP 60113315 A JP60113315 A JP 60113315A JP 11331585 A JP11331585 A JP 11331585A JP H0623112 B2 JPH0623112 B2 JP H0623112B2
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 多くの細胞疾患、例えば、腫瘍の処置は細胞毒性薬物の
使用を包含する。これらの薬物は種々の方法で活性を示
し、通常細胞の複製および／または生存能力に必須の細
胞の機能を妨害する。大部分でないにしても、多くの場
合において、薬物は異常な細胞に対して特異的ではな
く、むしろ、正常な細胞に比較して、異常な細胞のより
急速な増殖のため、その有効性を及ぼす傾向がある。哺
乳動物の宿主の体の多くの器官は細胞をむしろゆっくり
再生するが、幹細胞の急速な増殖を含む他の器官、とく
に骨髄も存在する。したがって、細胞毒剤はゆっくり再
生する細胞に悪影響を及ぼすばかりでなく、かつまた免
疫系にとくに有害な作用を及ぼす。
強い細胞毒性の薬物を用いるときの多くの欠点および副
作用にかかわらず、それらは陽性の結果を提供するた
め、広範な用途に用いられている。しかしながら、異常
に生長する細胞の付近およびそれから遠い区域の感受性
の正常細胞を薬物の有害な作用から保護するために、薬
物の活性を異常細胞に向ける方法で、薬物を用いること
を可能とすることにかなりの関心がもたれている。
（従来の技術） 米国特許第4,322,398号、同第4,347,324号、同第4,349,
530号および同第4,391,797号は薬物のコントロールされ
た放出を記載している。病変中への薬物の移殖は、次の
文献に記載されている：マウフ(Maugh)、サイエンス(Sc
ience)（１９８１）２１２：１１２８−１１２９；マウ
クラ(Mauk)等、アブストラクツ・オブ・イモノロジー(A
bstracts of Immunology)、４１０９，１０５３ペー
ジ；ミヤタら(Miyata)等、キャンサー・リサーチ(Cance
r Research)（１９８３）４３：４６７０−４６７５；
ビーアら(Bier)等、マクラフリンら(McLaughlin)等、キ
ャンサー・リサーチ(Cancer ReSearch)（１９７８）３
８：１３１１−１３１６；およびビーアら(Bier)等、キ
ャンサー(Cancer)（１９７９）４４：１１９４−１２０
０。
（発明により解決すべき問題点） 異常な固形細胞生長、とくに腫瘍、または腫瘍細胞を含
有することがある隣接組織は、安定な流動性タンパク質
のマトリックス中に分散された十分な量の細胞毒性薬物
を、腫瘍細胞を含有することが疑われる異常な生長区域
または組織中に注入することによって処置される。得ら
れるマトリックスは注入部位からの薬物の移動を実質的
に阻止して、注入区域において薬物の主要な作用を維持
する。薬物のマトリックスへの結合を増大するか、ある
いは細胞の性質または生理学的応答を変更して注入部位
における薬物の配置をさらに局在化させる、生理学的に
許容されうる物質を使用することによって、移動をさら
に阻止することができる。
（問題点を解決するための手段） 固形腫瘍、細胞の生長、あるいは異常な腫瘍細胞を含有
しうる隣接組織を化学療法的に処置するための新規な方
法および組成物が提供される。この方法は、少量の生理
学的に許容されうる水性媒質中に分散された、生理学的
に許容されうるマトリックス、とくにタンパク質、例え
ば、コラーゲン、フィブリノゲン、または生理学的に許
容されうる組成物の濃厚な分散物中の化学療法薬物の実
質的に均一な分散物を用いる。得られる非晶質の塊は、
病変、例えば、腫瘍、または病変区域、例えば隣接組
織、あるいは腫瘍を除去した場合に、前もって除去され
た腫瘍に隣接する組織の中に注入される。タンパク質の
マトリックスは注入のために流動性であるが、組織の中
にいったん注入されると、安定な配置を提供する。すな
わち、いったん注入されたタンパク質のマトリックスは
組織へ付着し、有意に移動しない。この処理は、癌腫お
よび肉腫を包含する種々の固形腫瘍について使用でき
る。注入後、薬物は隣接する環境の中に解放されて、薬
物の細胞毒作用が望ましくない他の部位へ薬物が実質的
に移動するのが防止される。こうして、循環血液中の薬
物のレベルは低くとどまる。このようにして、治療効果
が増大される。すなわち、悪性細胞への細胞毒作用は感
受性の正常細胞に比較して大きい。
本発明を応用することができる種々の病気の状態または
治療モードの例は次の通りである：(1)局所的発生が典
型的でありかつ薬物の利用が弱体化される新生物細胞、
例えば、脳；(2)外科的切除後に腫瘍床中に新生物細胞
が残留する疑いのある腫瘍、例えば、胸；(3)外科的ま
たは放射線の処置のための劣った候補である腫瘍、例え
ば、頭、首、前立線など；(4)物理的または非化学的処
置、例えば、放射線および／または過温治療(hyperther
mia)と組み合わせた補助的腫瘍治療；(5)普通の治療に
無反応性の過増殖性の病気、例えば、乾癬；(6)全身的
化学療法と同時；(7)全身的救助(systemic rescue)と同
時、例えば、メソトレキセートとコラーゲンマトリック
スの腫瘍内、ロイコボリンi.v.の組み合わせ。
本発明の組成物は、非晶質、注入可能かつ粘稠であっ
て、投与部位から有意に流れないで局在化位置を実質的
に保持する。組成物は適当の圧力下に流れることができ
るが、特定の部位に配置された後、有意に動かないであ
ろう。タンパク質は、薬物の治療作用を妨害しないで、
薬物と共有的にあるいは非共有的に結合することができ
ると同時に、活性剤を導入部位に保持するかあるいは導
入部位から活性剤の移送を遅延することができる。
好ましくは、組成物は所望の組成物の特性を与えるため
に十分な量のマトリックスから構成されるであろう。マ
トリックスはペプチドまたはタンパク質、例えば、構造
タンパク質、例えば、コラーゲンおよびフィブリノゲン
の単独または組み合わせ、あるいは安定の配置を提供す
る他のタンパク質、あるいはそれらの組み合わせから構
成されることができる。コラーゲン、フィブリノゲンま
たはそれらの組み合わせはとくに興味がある。
少なくとも約５重量％、好ましくは少なくとも約１０重
量％、かつ５０重量％以上までを有するタンパク質の組
成物は、トロンビンまたはその酵素同等物と組み合わせ
て使用するとき、とくに興味がある。このようにして、
フィブリノゲンは酵素的に変性されてフィブリンとなっ
て組成物の非移動性を高めると同時に、フィブリルのマ
トリックスを形成して組成物をさらに安定化する。
トロンビンは、フィブリノゲン含有タンパク質組成物
と、使用直前にあるいは注入後短時間に混合することが
できる。約１〜１０００IU/mgのトロンビンの使用量
は、使用時間、固体マトリックスの形成に望む速度、他
の成分の量、トロンビン活性への薬物の作用などに依存
して、一般に、存在するフィブリノゲンの約0.1〜１０
重量％である。
マトリックス物質に加えて、１種または２種以上の化学
治療薬物および生理学的に許容されうる水性媒質が存在
するであろう。水性媒質中にタンパク質組成物は分散さ
れ、そして薬物は溶解、分散、あるいはコラーゲンと複
合体を形成することができる。本発明の組成物の有益な
性質を増大する他の物質の存在は好ましい。
使用するタンパク質、とくにコラーゲンまたはフィブリ
ノゲン含有物質は、哺乳動物の宿主源、例えば、ウシ、
ブタまたはヒトから誘導することができ、あるいは他の
技術、例えば、組み換えDNA技術により調製することが
できる。用いるコラーゲンは天然のコラーゲンであるこ
とができ、あるいは変性されたもの、例えば、トロポコ
ラーゲン、アトロポコラーゲンなどであることができ
る。コラーゲンは非免疫原性、免疫原性、あるいはほん
のわずかに免疫原性であることができる。
哺乳動物の宿主への投与のために精製された形でコラー
ゲンまたはその誘導体を製造する種々の方法は、文献に
おいて知られている。これらの方法は米国特許第3,949,
073号のような特許およびその中に引用された参考文献
において見い出される。若い雌牛または子牛から得られ
精製されたウシコラーゲンは興味がある。精製は通常種
々の媒質、例えば、希酢酸中の分散またはそれからの沈
殿を含むであろう。あるい場合において、異種コラーゲ
ン(xenogeneic collagen)を用いて注入区域における免
疫原性応答を増大し、あるいは免疫原性補助物質を用い
ることができる。
広範な種類の化学治療薬物が個々にあるいは組み合わせ
て使用できる。薬物はマトリックスへの複合体形成、塩
形成、配位錯化などのような結合を介して結合すること
ができ、あるいは結合しないことができるが、いずれの
結合も薬物の生理学的な活性を有意減少させてはない。
化学治療において使用されかつアルキル化剤、酵素阻害
剤、増殖阻外害剤、溶解剤(lytic agent)、DNA合成阻害
剤、膜透過変性剤、DNA内位添加剤(DNA(intercalato
r)、抗代謝物などとして作用する種々の薬物を用いるこ
とができる。薬物の例は次の通りである：クロランブシ
ル、メルファラン、ブスルファン、カルムスチン、ロム
スチン、ストレプトゾトシン、チオテパ、ダカルバジ
ン、メソトレキセート、５−フルオロウラシル、シタラ
ビン、アザリビン、メルカプトプリン、チオグアニン、
ビンブラスチン、ビンクリスチン、アクチノマイシン
Ｄ、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ミスラマイシ
ン、ミトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、シスプラ
チン、プロカルバジン、プレドニソン、プレドニシロ
ン、トリアミシノロン、テストステロン、エストロゲ
ン、インシュリン、およびヒドロキシ尿素。次の参考文
献：カーター(Carter)およびリビングストン(Livingsto
n)、癌を処置するために有効な薬物(Drugs Available t
o Treat Cancer)、癌処理の原理において(Principles o
f Cancer Treatment)（カーターら編）第１０章、１１
１−１４５ページ、1982年、マクグロー・ヒル・インコ
ーポレーテッド、ニューヨーク。薬物はその治療作用を
損失する非酵素的不安定性結合をマトリックス物質と形
成すべきではない。
薬物類は、それらの性質、腫瘍、および協働作用が製薬
学的に必要であるかどうかに依存して、個々にあるいは
組み合わせて使用できる。薬物組成物は、薬物を変性す
ることにより、とくに酵素的切り離し、例えば、加水分
解を可能とする結合により、あるいは導入部位における
薬物保持の維持を促進する物質を組成物中に導入するこ
とにより、さらに変性することができる。
種々の技術を型物移動の減少に使用することができ、例
えば、薬物を特定のリガンド、例えば、脂質、リン脂
質、ペプチド、アミノ酸、糖などと結合させることがで
きる。これらの変性は個々の薬物、水性媒質中の薬物の
溶解度の変化およびタンパク質との共有的または非共有
的相互作用の発生に依存するであろう。さらに、種々の
生理学的に許容されうる増量剤または凝集剤(concentra
ting agent)を使用することができ、これらは薬物およ
びタンパク質を相互作用させる役目をし、これにより薬
物の解放速度を減少させる。このような物質の例は、無
機物質、例えば、水酸化リン灰石および有機物質、例え
ば、炭水化物、例えば、アガロースおよびセルロースで
ある。
化学療法剤と組み合わせて使用する他の薬物は、化学療
法剤の拡散を遅延して、生理学的傷害を減少しかつ治療
利得(therapeutic gain)を増大する。とくに興味あるも
のは、領域の血管系を、生長および／または通行開口に
関して、制限する物質、例えば、血管収縮剤または交感
神経興奮剤である。これらの物質はカテコールアミン、
例えば、エピネフリンおよびノルエピネフリン、麦角ア
ルカロイド、プロスタグンジン、アンギオテンシンなど
を包含することができる。組織の構築に影響を及ぼす他
の物質は、間質を傷害しうる酵素、例えば、ペプチダー
ゼであるパパイン、キモパパイン、トリプシン、アミラ
ーゼ、コラゲナーゼおよびキモトリプシンを包含する。
あるいは、細胞の透過性に影響を及ぼす物質、例えば、
非イオン性清浄剤、例えば、ツイーン(Tween)８０、ア
ンフォテリシンＢ、ジメチルスルホキシドおよび麻酔
剤、例えば、プロカインを用いることができる。
さらに、薬物の１種または２種以上をリポソームまたは
他のコントロールされた速度の解放組成物中にカプセル
化し、これらのカプセルをタンパク質の組成物中に含め
て、薬物を別々の異る速度で解放させることができる。
このようにして、多相組成物を調製して、長い時間にわ
たって薬物を持続的に解放させることができる。種々の
物質を含有させたりポソームの形成は、次の参考文献に
記載されている：パパハジョポウルス(Papahadjopoulo
s)(1978)アナルス・オブ・N.Y.アカデミー・オブ・サイ
エンス(Annals of the N.Y.Academy of Science)，３０
８；グレゴリアディス(Gregoriadis)およびアリソン(Al
lison)（１９８０）生物学的系におけるリボソーム(Lip
osomes in Biological Systems)，ジョン・ウィリー・
アンド・サンズ；レザーマン(Leserman)ら、ネィチャー
（Nature）（１９８１）２９３：２２６−２２８；バー
ヘット(Barhet)ら、スプラモル・ストラクト・セル・バ
イオ・ケム（Supramol.Struct.Cell Bio.Chem.）（１９
８１）１６：２４３−２５８；およびヘス(Heath)ら、
サイエンス(Science)（１９８０）２５５：８０１５−
８０１８。あるいは薬物は生物分解性物質中にカプセル
化し、ここで解放速度は生物分解性被膜の厚さに関係す
る。
異種コラーゲンを用いるほかに、免疫原性応答、例え
ば、マクロファージ、ヘルパーＴ細胞などの増殖および
侵入を高めるために他の物質を含めることができる。補
助剤の例は、次の通りである：コリネバクテリウム・パ
ルブム（Corynebacterium parvum）、バシルス・カルメ
ッテ−グエリン（Bacillus Calmette-Guerin）の細胞壁
または細胞壁調製物、ミコバクテリウム・ボビス(Mycob
acterium bovis)株など。次の文献を参照：ミヤタ(Miya
ta)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.)（１９８
３）４３：４６７０−４６７５；ビーア(Bier)ら、アチ
ーブス・オブ・オトリノラリンゴロジー(Arch Otorhino
laryngol.)（１９８２）２３６：２４５−２５５；およ
びメハンジリン(Mehanjhlin)ら、キャンサー・リサーチ
(Cancer Res.)（１９７８）３８：１３１１−１３１
６、それらの開示を引用によってここに加える。
細胞毒活性を増大するため、種々の補助物質をマトリッ
クス中に混入することができる。これらの補助物質の例
は、次の通りである：放射性ペレット、例えば、放射性
核種のテクネチウムまたはイリジウム；放射線増感剤、
例えば、ミソニダゾール；修復阻害剤、例えば、メチル
化キサンチン；生物還元剤、これは低酸素性細胞中にお
いてのみ活性である；免疫調節剤、例えば、インターフ
ェロン、リンフォカイン、例えばインターロイキン−
２；腫瘍生長阻害剤、例えば、腫瘍壊死因子、腫瘍生長
因子−βなど、および／または血管造影コントラスト媒
質。
すでに示したように、組成物中の乾燥物質の比は広い範
囲で変化することができる。しかしながら、タンパク質
マトリックス物質の量は通常３０重量％より少なくかつ
約９５重量％より大きくなく、一般に約４０〜９０重
量、より通常約５０〜９０重量％の範囲であろう。この
うちで、１０〜１００％はコラーゲンおよび／またはフ
ィブリノゲンであろう。化学治療薬物は通常液体または
固体であるか、あるいは固体の形態で提供され、そして
タンパク質物質の一般に少なくとも約0.1重量％から約
５０重量％でり、より通常約１〜５０重量％、一般に約
１〜４５重量％である。
他の補助的添加剤または物質は合計組成物の乾燥重量の
約0.005〜１５重量％、通常約0.01〜１０重量％の合計
量で変化するであろう。
この組成物は生理学的に許容されうる水性媒、例えば、
生理的食塩水、リン酸緩衝生理的食塩水、蒸留水などの
中に均一に分散される。水性媒質は適当の圧力下に流動
することができる非晶質分散物を形成するために十分で
あろう。通常、液状水性媒質は、流動性混合物を形成す
るために、全体の組成物の少なくとも９０重量％、より
通常少なくとも９５重量％でありかつ約99.8重量％以
下、通常約99.5重量％以下であろう。この量は薬物の性
質、マトリックス物質の性質、他の物質の存在などに依
存して変化するであろう。水性媒質中のタンパク質の存
在は約５〜７５mg/mlの範囲であろう。
主要成分に加えて、ある数の少量成分を種々の目的で含
めることもできる。これらの物質は大部分組成物の安定
性を保護し、pHをコントロールするなどの性質を付与す
る。このような物質の例は、リン酸または酢酸塩の緩衝
液、メチルパラベン、プロピルパラベン、ポリエチレン
グリコールなどある。これらの物質は一般に合計組成物
の約２重量％より少量、通常約１重量％より少量で存在
し、そして個々に約0.001〜約１重量％の間で変化する
ことができる。
すでに示したように、ある場合において、薬物はとくに
ポソーム中にカプセル化されるであろう。リポソームは
種々の層形成性脂質、例えば、リン脂質、例えば、ホス
ファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミンな
ど、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、ステロイ
ド、例えば、コレステロールなどから調製される。通
常、薬物の重量に関する脂質の重量は両親媒性脂質の１
モルにつき１〜５Ｌの捕捉された薬物の範囲であろう。
組成物は無菌環境において種々の成分を組み合わせるこ
とによって調製することができる。マトリックスは便利
な形で提供され、通常の使用する合計の水性媒質の少な
くとも一部分と混合されるであろう。組成物は、他の物
質と混合したとき、均一な分散物を得ることができるよ
うに、十分に処理可能であろう。コラーゲンまたはその
誘導体を使用するとき、コラーゲン質物質は通常水性媒
質中のコラーゲンフィブリルの均一な分散液として提供
され、ここでコラーゲン質物質は約５mg/mlから１００m
g/ml以下、通常７５mg/ml以下である。次いで薬物をコ
ラーゲンの分散液に攪拌しながら加えて、得られる混合
物中の薬物の均一な分散を確保することができる。他の
物質を、適当ならば、同時にあるいは順次に加えること
ができる。混合物中に種々の成分の均一な分散が確保さ
れた後、この混合物を滅菌し、そして適当な容器内に密
封する。
滅菌は通常無菌条件を用いて達成されるであろう。
本発明の組成物は広範な種類の新生物の病変の処置にお
いて使用できる。腫瘍の例は、次の通りである：癌腫、
肉腫および色素細胞腫、例えば、基底細胞の癌腫、扁平
細胞の癌腫、色素細胞腫、軟組織の肉腫、太陽角化（so
lar keratoses）、カポシ肉腫、皮膚の悪性リンパ腫、
ボウエン病、ウィルムス腫、肝癌、結腸直腸癌、脳腫
瘍、菌状息肉症、ホジキンスリンパ腫、真性多血球血
症、慢性顆粒球白血球白血症、リンパ腫、オートムギ細
胞肉腫(oat cell sarcoma)など。
本発明の組成物は、腫瘍部位に細胞毒性量の薬物を供給
するために腫瘍へ投与される。腫瘍部位へ投与される細
胞毒薬物の量は、薬物の性質、腫瘍の大きさ、および他
の考察に依存して、一般に約0.1〜５００mg/kg宿主、よ
り通常約0.5〜３００mg/kg宿主の範囲である。血管収縮
剤は一般に治療剤の１〜５０重量％で存在する。広範な
種類の腫瘍、腫瘍の性質、薬物の有効濃度、相対移動度
などにかんがみて、明確な範囲は特定されえない。各腫
瘍における各薬物について、最適レベルは経験により提
供される。腫瘍部位における薬物の寿命および薬物に対
する腫瘍の応答に依存して、１または２以上の投与を用
いることができる。投与は注射器、カテーテル、あるい
は流動性組成物の腫瘍中への導入を可能とする他の手段
によることができる。投与は３日毎に、毎週、あるいは
それらより少ない頻度で、例えば、２週毎にまたは１月
の間隔であることができる。
本発明による投与の例は、ジス−ジアミノジクロロプラ
チナムの投与である。マトリックス中の薬物濃度は0.01
〜５０mg/mlの範囲で変化することができる。注入は病
変の大きさに依存して１または２以上の部位において行
うことができる。直径約１〜２mmの針は便利である。多
数の注入のため、前もって孔開けされた孔を有する型を
用いることができる。薬物は通常１００mg/m2患者より
少量である。
本発明の方法は、臨床的に関連する腫瘍または病変につ
いて特に利点が得られる。組成物は、容量が１００mm3
より大きく、とくに１５０mm3より大きい腫瘍について
治療学的利得を提供する。
本発明の方法は、また、薬物投与の結果として局所的炎
症を減少することがわかった。したがって、局所的また
は隣接組織は薬物により影響を受ける程が少ないように
思われる。さらに、配置部位からの薬物の移動レベルが
少ないため、配置部位から遠い正常組織にあるいはリン
パ球へ悪影響を及ぼさないで、より多い量の薬物を投与
することができる。
本発明の方法は、他の治療形態と組み合わせると利点を
提供する。病変をマトリックスの投与の前および／また
はそれに引き続いて照射することができる。線量は、病
変、暴露期間などに依存して、約２０〜２５０ラド／
分、通常５０〜１５０ラド／分であることができる。過
温症（熱）を補助処置として使用できる。処置は通常ほ
ぼ４３℃までの約５〜１００分間の加熱を通常包含する
であろう。
本発明を明らかにするため、次の研究を実施した。移植
可能な実験ネズミの線維肉腫（2x105RIF-1細胞）を生後
５か月の雌のC3Hマウス〔バンチン・アンド・キングマ
ン(Bantin and Kingman,Fremont,CA)〕の脇腹において
皮膚内生長させた。シス−ジアミンジクロロプラチナム
（II）（cis-Pt）〔シグマ・ケミカル・カンパニー（Si
gma Chemical Co.,St.Louis,MO）〕を無菌の生理的食塩
水中に0.8、1.6および3.2mg/mlの濃度で溶解し、そしてP
BS 20ミリモルのリン酸塩、１４０ミリモルのNaCl中の
ウシコラーゲン(BC)(36mg/ml)〔コラーゲン・コーポレ
ーション(Collagen Corp.,Palo Alto,CA)〕と１：１で
混合した。２，４および８mg/kg宿主の投与量のcis-Pt
を0.1ｍのコラーゲンの薬物混合物中に供給して脇腹
において生長する腫瘍の中心に投与し（腫瘍内＝i.t.）
そして腫瘍を測定した。同じマウスの対向する脇腹上の
第２の不注入腫瘍の生長をまた測定した。さらに、コラ
ーゲンを含まないPBS中に溶解したcis-Ptを他の腫瘍を
有するマウス（４腫疫／群）に腹腔内（i.p.）投与し
て、コラーゲンを含まない薬物の腫疫の生長に対する作
用を監視した。さらに、腫瘍生長へのウシコラーゲンの
作用を、また、0.1mlのコラーゲン（18mg/ml）を、前述
のように、実験用線維肉腫中へ注入することにより研究
した。腫瘍の生長を、腫瘍の３つの垂直の直径をノギス
で測定し、そして次式から腫瘍体積を計算することによ
って、３回／週監視した。
Ｖ＝π／６×Ｄ1×Ｄ2×Ｄ3 結果を下表１および２に示す。
次の研究において、５−フルオロウラシル（５−FU）
〔シグマ・ケミカル・カンパニー(Sigma Chem.Co.,St.L
ouis,MO)〕を生理的食塩水中にエピネフリン（シグマ）
の存在下および不存在下に音波処理により懸濁させ（６
０mg/ml）そしてウシコラーゲン(BC)〔コラーゲン・コ
ーポレーション(Collagen Corp.,Palo Alto,CA)〕（３
６mg/ml）または正常の生理的食塩水と１：１で混合す
る。被検体は、前述のように、皮膚内に増殖した移植可
能な実験用ネズミ線維肉腫を有する、２５ｇの生後１２
週の雌のC3H/Heマウス〔バンチン・アンド・キングマン
(Bantin and Kingman,Fremont,CA)〕であった。
腫瘍が１５０mm3の体積に到達したとき、マウスを次の
群に不規則に割り当てた（４〜６匹のマウス／群）：
(1)未処理対照；(2)５−FU（１００mg/kg)、i.p.、0.1ml
／マウス；(3)５−FU（１００mg/kg)、i.t.、0.1ml／腫
瘍；(4)５−FU-BC（１００mg５−FU/kg、BC（１８mg/m
l）中に分散、i.t.、0.1ml／腫瘍；５−FU-EPI-BC（１０
０mg５−FU/kg）５mgEPI/kg、BC（１８mg/ml）中に分
散、i.t.、0.1ml／腫瘍。
処置後４日に、白血球(wbc)を、尾かなの血液採取、ト
ルコ溶液(Turk's solution)中の希釈および血球計中の
計数により計数した。処置後８日に、重なる組織中の皮
膚の反応を不都合な応答について等級づけた。
下表３に結果を示す。
次の研究において、ドキソルビシン(doxorubicin)-HCl
(ADM)アドリアマイシンを前述のプロトコールに従い研
究した。蒸留水中のアドリアマイシン(4.45mg/ml)を３
６mg/mlのウシコラーゲン(BC)と１：１で混合して、2.2
5mgのアドリアマイシン：１８mgのBC/mlの組成比を生成
した。１５mg/kgのアドリアマイシンの腹腔内注入はマ
ウスの７５％に致死的であったが、腫瘍内注入は無毒で
あることがわかった。
下表４は結果を示す。
次の研究において、ビンクリスチン(VCR)を生理的食塩
中に音波処理により溶解し（0.6mg/ml）、そして１：１
でウシコラーゲン（３６mg/ml）と混合した。それ以
外、手順は同一であった。下表４は結果を示す。
次の研究において、硫酸ブレオマイシン（bleomycin su
lfate）〔シグマ・ケミカル・カンパニー（Sigma Chemi
cal Co.,St.Louis,MO）〕（１５mg/kg）およびエプネフ
リン（５mg/kg）の組み合わせをウシコラーゲン組成物
中において使用し、前述のように、移植可能な実験用ネ
ズミの線維肉腫のモデルにおいて抗腫瘍作用を評価し
た。下表６は結果を示す。
他の実験において、薬物マトリックス配合物の治癒能力
を実験用ネズミの綿維肉腫のモデルについて評価した。
簡単に述べると、前述のように生成した単一の実験的腫
瘍を有する雌のC3H/Heマウスを、５−フルオロウラシル
（５０mg/kg）；ウシコラーゲンＢＣ〔コラーゲン・コ
ーポレーション（Collagen Corp.,Palo Alto,CA）〕；
エピネフリン〔シグマ・ケミカル・コーポレーション
（Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO〕；およびPBSを含
有する配合物で毎週処置した。白血球の数（WBC）を各
処置後４日目に決定し、そして皮膚の反応を各処置サイ
クル後３日目に決定した。４処置群のうちの３が初期腫
瘍体積の４倍に到達したとき、すべての群について実験
を停止した。腫瘍が１５０mm3に到達したとき、マウス
を次の群に不規則に割り合てた： １．未処置対照。
２．5-FU-PBS i.p.；5-FU（２３mg/ml）を１：１でPB
S；0.1ml注入／マウスi.p.と組み合わせた。
３．5-FU-PBS i.t.；5-FU（２３mg/ml）を１：１でPB
S；0.1ml注入／マウスi.t.と組み合わせた。
４．5-FU-BC i.t.；5-FU（２３mg/ml）を１：１でウシ
コラーゲン（３６mg/ml）と組み合わせた；0.1mlを注入
した。
５．5-FU-BC-epi i.t.；5-FU（２３mg/ml）を１：１で
エピネフリン（2.4mg/ml）を含有するウシコラーゲン
（３６mg/ml）と組み合わせた；0.1mlを注入i.t.した。
結果を下の表７に示す。
結果が示すように、３回の毎週の注入で腫瘍内に（i.
t.）投与された低い投与量の5-FU-CM薬物−マトリック
スとともにエピネフリン(5mg/kg)を使用すると、5-FUの
抗腫瘍作用はi.p.処置腫瘍の再生長の遅延に関して２〜
2.5倍増大された。
他の実験において、５−フルオロウラシル（１００mg/k
g）の抗腫瘍活性へのマトリックス組成の影響を、前述
の実験用ネジスミの線維肉腫のモデルにおいて評価し
た。5-FU〔ジグマ・ケミカル・コーポレーション（Sigm
a Chemical Co.,St.Louis,MO）を後述するようにウシコ
ラーゲンＢＣ〔コラーゲン・コーポレーション（Collag
en Corp.,Palo Alto,CA）〕；ウシフィブリノゲン（９
５％凝固性、シグマ）；ウシトロンビン（２０００NIH
単位／mg、シグマ）および注入用リンゲル溶液（Ringe
r's Solution For Injection）〔RFI、アボット・ラボ
ラトリーズ（Abbott Labs.,North Chicago,IL）〕。腫
瘍が１５０mm3の体積に到達したとき、マウス〔バンチ
ン・アンド・キングマン（Bantin and Kingman,Fremon
t,CA）〕を次の群に不規則に割り当てた（３〜４匹マウ
ス／群）： １．未処置対照。
２．フィブリノゲン３０mg/ml：フィブリノゲン（６０m
g/ml）を、１０μのトロンビン（１NIH単位の活性／m
l）を含有するRFIとともに１：１で分散させた；0.1ml
のi.t。
３．5-EU-フィブリノゲン：5-FU（３６mg/ml）を上の２
に記載のフィブリノゲン調製物と１：１で組み合わせ
た；0.1mlのi.t.。
４．5-FU-BCフィブリノゲン：5-FU（３６mg/ml）を、フ
ィブリノゲン（３０mg/ml）；１NIH単位のトロンビン活
性／ｍを含有するRFI中に分散したＢＣ（３６ml/ml）
から成るフィブリノゲン−BC調製物と１：１で組み合わ
せた；0.1mlのi.t.。
結果を下表８中に要約する。
上の結果から明らかなように、治療薬物がコラーゲン中
の流動性マトリックスとして配合され、そして病変中に
移植されるとき、補助剤の存在下または不存在下の両者
において、実質的な利点が治療学的利得において得られ
る。配合物は化学治療剤の高い活性を保持し、同時に白
血球へ細胞毒作用および隣接表皮組織への炎症活性を実
質的に減少する。
全身的暴露についての証拠は、免疫抑制の欠乏、対側不
注入腫疫への腫瘍退行の相対的不存在、および重なる正
常組織への不都合な作用の相対的欠乏から明らかであ
る。
次の実験において、Ｘ線と組み合わせた５−フルオロウ
ラシル−マトリックス移植物を評価した。単一のRIF-1
腫瘍を、前述のように雌のC3Hマウス（１２〜１６週）
〔バンチン・アンド・キングマン（Bantin and Kingma
n,Fremont,CA）の背上で生長させた。腫瘍が１５０mm3
の体積に到達したとき、それらを次の群に分割した（４
〜６匹のマウス／群）： １．未処置対照。
２．Ｘ線（１０００ラド）単独。
３．Ｘ線５分前のコラーゲン・マトリックス（CM）i.
t.。
４．5-フルオロウラシル（5-FU）（７５mg/kg）i.p.。
５．5-FU-CM（７５mg/kg）i.p.。
６．Ｘ線５分前の5-FU i.p.。
７．Ｘ線５分前の5-FU-CM i.t.。
腫瘍を有するマウスを鉛ジグ内で、腫瘍および上に横た
わる皮膚のみを、２５０kVpＸ線機械により１２０ラド
／分の線量で暴露した。処置マウスおよび未処置マウス
の腫瘍を３回／週測定し、そして前述のように再生長の
遅延および皮膚の反応について検査した。
結果を下表９に記載する。
結果が示すように、5-FU-CMをＸ線と関連させた組み合
わされた物理療法設定（modality setting）病変内（i.
t.）投与は再生長の遅延に関して全身的（i.p.）5-FUと
Ｘ線との組み合わせに匹敵する。
次の研究において、シス-DDP-マトリックス（DDP＝cis-
Pt）の移植を過温症(hyperthermia)と組み合わせて評価
した。単一RIF-1腫瘍を前述のように雌のC3Hマウスの背
上で生長させた。腫瘍が１５０mm3の体積に到達したと
き、腫瘍を次の群に分割した（４〜６匹のマウス／
群）： １．未処置対照。
２．過温症（４３℃、３０分）単独。
３．過温症＋コラーゲン−マトリックス（CM）＋エピネ
フリン（epi）（２mg/kg）。
４．cis-DDP（６mg/kg）i.p.。
５．cis-DDP-CM-epi(i.t.)。
６．過温症３０分前のcis-DDP(i.p.)。
７．過温症３０分前のcis-DDP-CM-epi(i.t.)。
腫瘍を有するマウスを３０ゲージのサーミスタ−温度測
定（±0.2℃）手段を有する精密水浴中で加熱した。処
置マウスおよび未処置マウスの腫瘍を、前述のように測
定しかつ再生長の遅延について検査した。
下表１０は結果を示す。
結果が示すように、局所的過温症は腫瘍内に投与された
コラーゲンマトリックスに関連するcis-DDPの作用を増
大することができる。エピネフリン単独を有するコラー
ゲンマトリックス(CM)と過温症は過温症の抗腫瘍作用を
増加しなかった。
（発明の効果） 本発明によれば、コラーゲンの水性分散液中に均一に分
散して化学療法薬物組成物を、単独であるいは血管収縮
剤と組み合わせて、含んでなる組成物を腫瘍形成病変へ
適用し、そして粘稠な混合物を前記病変へ適用すること
によって、改良された新生細胞の治療が達成される。薬
物−コラーゲン組成物を用いることにより、大きく増大
された局在化薬物濃度を実現できることが発見された。
さらに、化学療法において用いる薬物の有意の細胞毒作
をかんがみて、全身的暴露は実質的に減少される。した
がって、高いレベルの細胞毒性薬物を問題の部位におい
て用いることができ、一方宿主の残部は有意なレベルの
薬物に暴露されない。さらに、薬物の動態学は、薬物の
変更および／またはコラーゲンとの相互作用のために、
変更されて、循環する血液中の薬物のレベルを低くす
る。最後、薬物の寿命はコラーゲン物質による保護のた
めに延長されることができ、代謝による失活速度は減少
する。

Claims (3)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】水性媒質中に５〜75mg／mlの濃度で分散し
    た30％〜95％のコラーゲンおよび／またはフィブリノゲ
    ンと、前記コラーゲンおよび／またはフィブリノーゲン
    に対して0.1〜50重量％の細胞毒性薬物とを含んでなる
    ことを特徴とする新生物病変又はそれを取り囲む組織を
    処理するための組成物。
  2. 【請求項２】前記細胞毒性薬物がシス−プラチナム、ア
    ドリアマイシン、ブレオマイシン、５−フルオロウラシ
    ルまたはビンクリスチンである特許請求の範囲第１項記
    載の組成物。
  3. 【請求項３】血管収縮量の血管収縮性薬物をさらに含有
    する特許請求の範囲第１項記載の組成物。
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