JPH0623113B2 - 癌性胸・腹水貯留抑制剤 - Google Patents
癌性胸・腹水貯留抑制剤Info
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- JPH0623113B2 JPH0623113B2 JP61020362A JP2036286A JPH0623113B2 JP H0623113 B2 JPH0623113 B2 JP H0623113B2 JP 61020362 A JP61020362 A JP 61020362A JP 2036286 A JP2036286 A JP 2036286A JP H0623113 B2 JPH0623113 B2 JP H0623113B2
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- cancer
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- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、癌性胸・腹水貯留抑制剤に関するものであ
る。
る。
従来から植物由来のプロテアーゼインヒビターが種々報
告されている。これらインヒビターには特異性があり、
例えば、トウモロコシトリプシンインヒビターやカボチ
ャトリプシンインヒビターは、トリプシンと活性型ハー
ゲマン因子に抑制活性を示し(Thromb.Res.20,149,1980
等）、ダイズトリプシンインヒビターのうちクニッツ(K
unitz)型トリプシンインヒビターは、トリプシン，血漿
カリクレイン，活性型第Ｘ因子等に抑制効果を有するこ
とが知られている。また炎症性浮腫亢進の際には、ブラ
ジキニンの活性が発現し、疼痛や血管透過性が増大する
が、ブラジキニンの活性発現にはハーゲマン因子やカリ
クレインが関与するスキームが提案されている。
告されている。これらインヒビターには特異性があり、
例えば、トウモロコシトリプシンインヒビターやカボチ
ャトリプシンインヒビターは、トリプシンと活性型ハー
ゲマン因子に抑制活性を示し(Thromb.Res.20,149,1980
等）、ダイズトリプシンインヒビターのうちクニッツ(K
unitz)型トリプシンインヒビターは、トリプシン，血漿
カリクレイン，活性型第Ｘ因子等に抑制効果を有するこ
とが知られている。また炎症性浮腫亢進の際には、ブラ
ジキニンの活性が発現し、疼痛や血管透過性が増大する
が、ブラジキニンの活性発現にはハーゲマン因子やカリ
クレインが関与するスキームが提案されている。
しかし、プロテアーゼインヒビターと炎症の関係は、in
vitroでの研究の段階にとどまっているのが現状で、in
vivoでの効果を実証した報告例は極めて少ない。
vitroでの研究の段階にとどまっているのが現状で、in
vivoでの効果を実証した報告例は極めて少ない。
一方、胃癌、腎癌、卵巣癌、肝癌等の患者には腹水が、
肺癌の患者の場合には胸水が、屡々貯留し、またこれら
固形腫瘍の術後播種によって高い確率で腹腔或いは胸腔
内に腫瘍が転移し、その結果同様の貯留が認められる。
腹水の貯留が生じると、血漿タンパクの低下を来し、患
者の体力低下その他の増悪を来すので、治療効果の低
下、多量輸血漿の必要性が生じ又、胸水の貯留が生じる
と呼吸不全をもたらし、ひいては患者の悪疫質の導入を
速める等、癌の治療上重大な結末をもたらす。
肺癌の患者の場合には胸水が、屡々貯留し、またこれら
固形腫瘍の術後播種によって高い確率で腹腔或いは胸腔
内に腫瘍が転移し、その結果同様の貯留が認められる。
腹水の貯留が生じると、血漿タンパクの低下を来し、患
者の体力低下その他の増悪を来すので、治療効果の低
下、多量輸血漿の必要性が生じ又、胸水の貯留が生じる
と呼吸不全をもたらし、ひいては患者の悪疫質の導入を
速める等、癌の治療上重大な結末をもたらす。
本発明者は、炎症抑制とプロテアーゼインヒビターの関
連について種々検討した結果、大豆クニッツ(Kunitz)型
トリプシンインヒビター、とりわけその誘導体が、in v
ivoにおいて炎症性浮腫の抑制に著しい効果があること
を見出した。また、炎症における血管透過性増大と固形
腫瘍における血管透過性増大の機構が類似していること
（固形腫瘍及び炎症部位における血管透過性亢進と血漿
成分の漏出が類似）に着目して種々検討する中で、該イ
ンヒビター及びその誘導体が癌性胸・腹水貯留抑制にも
効果を有すること、即ち、該インヒビターが癌組織にお
ける血管透過性を強く阻害し、腹水癌(Meth A,Sarcoma
180)の系に於いて上記阻害物質の連続投与によって、腹
水の貯留を顕著に抑えて、担癌マウスに延命効果をもた
らすこと等を見いだし、癌治療上にも有益な薬剤になる
との知見を得、この発明を完成したものである。
連について種々検討した結果、大豆クニッツ(Kunitz)型
トリプシンインヒビター、とりわけその誘導体が、in v
ivoにおいて炎症性浮腫の抑制に著しい効果があること
を見出した。また、炎症における血管透過性増大と固形
腫瘍における血管透過性増大の機構が類似していること
（固形腫瘍及び炎症部位における血管透過性亢進と血漿
成分の漏出が類似）に着目して種々検討する中で、該イ
ンヒビター及びその誘導体が癌性胸・腹水貯留抑制にも
効果を有すること、即ち、該インヒビターが癌組織にお
ける血管透過性を強く阻害し、腹水癌(Meth A,Sarcoma
180)の系に於いて上記阻害物質の連続投与によって、腹
水の貯留を顕著に抑えて、担癌マウスに延命効果をもた
らすこと等を見いだし、癌治療上にも有益な薬剤になる
との知見を得、この発明を完成したものである。
即ち、この発明は、一つは、大豆クニッツ(Kunitz)型ト
リプシンインヒビターまたはその誘導体を活性成分とす
る癌性胸・腹水貯留抑制剤及び炎症性浮腫亢進抑制剤で
あり、他の一つは、大豆クニッツ(Kunitz)型トリプシン
インヒビターまたはその誘導体を活性成分とする制癌作
用増強剤である。
リプシンインヒビターまたはその誘導体を活性成分とす
る癌性胸・腹水貯留抑制剤及び炎症性浮腫亢進抑制剤で
あり、他の一つは、大豆クニッツ(Kunitz)型トリプシン
インヒビターまたはその誘導体を活性成分とする制癌作
用増強剤である。
大豆トリプシンインヒビターは、分子量約２万のクニッ
ツ(Kunitz)型トリプシンインヒビターと分子量約６千〜
８千のボウマンーバーク(Bowman-Birk)型トリプシンイ
ンヒビターに二大別される。それらの基本的性質はMeth
ods in Enzymology 19,853(1970)、及び、「タン白質研
究の新しい視点（化学的研究を中心として）」第1738頁
(1982)（共立出版）等によって明らかにされており、そ
の内代表的なクニッツ(Kunitz)トリプシンインヒビター
やボウマン−バーク(Bowman-Birk)インヒビターの構造
は既に決定されており(Eur.J.Biochem.,32,417(1973)、
J.Biochem.,74,697(1973)）、従って、それらの化学
的、生物学的方法（細胞培養、遺伝子組替等）による合
成も今日可能である。
ツ(Kunitz)型トリプシンインヒビターと分子量約６千〜
８千のボウマンーバーク(Bowman-Birk)型トリプシンイ
ンヒビターに二大別される。それらの基本的性質はMeth
ods in Enzymology 19,853(1970)、及び、「タン白質研
究の新しい視点（化学的研究を中心として）」第1738頁
(1982)（共立出版）等によって明らかにされており、そ
の内代表的なクニッツ(Kunitz)トリプシンインヒビター
やボウマン−バーク(Bowman-Birk)インヒビターの構造
は既に決定されており(Eur.J.Biochem.,32,417(1973)、
J.Biochem.,74,697(1973)）、従って、それらの化学
的、生物学的方法（細胞培養、遺伝子組替等）による合
成も今日可能である。
この発明の剤は、大豆クニッツ(Kunitz)型トリプシンイ
ンヒビター（以下KTIという）を活性成分とするが、KTI
は大豆由来のもの、及びこれを限定分解して尚KTI固有
の活性を保持するもの、並びにこれらを上記化学的、生
物学的方法により合成して得たものを包含する。
ンヒビター（以下KTIという）を活性成分とするが、KTI
は大豆由来のもの、及びこれを限定分解して尚KTI固有
の活性を保持するもの、並びにこれらを上記化学的、生
物学的方法により合成して得たものを包含する。
大豆由来のKTIの調製方法は、すでにいくつかの具体的
方法が提案されていて、いずれの方法を採用してもよい
が、一般的には大豆，脱脂大豆，大豆ホエーなどを原料
にし、これらから、水性媒体または極性有機溶剤（例え
ばエタノール、アセトンなど）による抽出、膜分離，等
電点沈澱、塩析等による濃縮，分画によって粗精製物を
得、これをさらに、ゲル濾過、イオン交換、物理的若し
くは化学的吸着手段などによりさらに精製された標品を
得ることができ、その活性や純度も、公知の方法例え
ば、クニッツ(Kunitz)のカゼイン消化法〔本明細書での
表記は、この方法で測定し、Sigma社製トリプシン「タ
イプ-XI」（7500〜9000 BAEE Unit/mgの活性蛋白）１mg
を阻害する量を１Unitとした〕やSDS含有ポリアクリル
アミドゲル電気泳動法等により測定することができる。
方法が提案されていて、いずれの方法を採用してもよい
が、一般的には大豆，脱脂大豆，大豆ホエーなどを原料
にし、これらから、水性媒体または極性有機溶剤（例え
ばエタノール、アセトンなど）による抽出、膜分離，等
電点沈澱、塩析等による濃縮，分画によって粗精製物を
得、これをさらに、ゲル濾過、イオン交換、物理的若し
くは化学的吸着手段などによりさらに精製された標品を
得ることができ、その活性や純度も、公知の方法例え
ば、クニッツ(Kunitz)のカゼイン消化法〔本明細書での
表記は、この方法で測定し、Sigma社製トリプシン「タ
イプ-XI」（7500〜9000 BAEE Unit/mgの活性蛋白）１mg
を阻害する量を１Unitとした〕やSDS含有ポリアクリル
アミドゲル電気泳動法等により測定することができる。
活性成分としての量は、精製度、投与方法、残存活性に
より多少相違するが、1.5〜2.5Unit/mgの活性を有するK
TI蛋白質重量に換算して、概ね腹腔内投与の場合１〜30
00mg/60kg体重の範囲、静脈注射の場合１〜300mg/60kg
体重の範囲を目安として定めた含量が適当である。
より多少相違するが、1.5〜2.5Unit/mgの活性を有するK
TI蛋白質重量に換算して、概ね腹腔内投与の場合１〜30
00mg/60kg体重の範囲、静脈注射の場合１〜300mg/60kg
体重の範囲を目安として定めた含量が適当である。
誘導体は、蛋白質であるKTIの抗原性を低下させ、また
分解物質（SH-プロテアーゼなど）に対する安定性を増
し（生体内半減期の改善）、或いは疎水性を賦与するこ
とにより両親媒性を増すといった一または二以上の目的
のために使用することができる。このような誘導体は、
KTIと、種々の修飾体、例えばスチレンマレイン酸無水
物共重合体(SMA)及びその部分エステル化物，ポリエチ
レングライコール，ビニールエーテル共重合体，ピラ
ン，西独公開特許第315541号に例示のもの等、との結合
物、その他低分子の修飾体との結合物等が挙げられ、こ
れらとの結合方法は既知に属するが、上記一または二以
上の目的が達成されるものであればどのような方法によ
ってもよい。例えば修飾体がSMAまたはその部分エステ
ル化物の場合は、KTIのN-末端アミノ基乃至リジン残基
のε−アミノ基に対して中性乃至アルカリ性溶液中で直
接反応させ、ペプチド結合を形成する方法が本発明者で
ある前田らにより報告されている(Journal of Medicina
l Chemistry,28,455-461,(1985)）。
分解物質（SH-プロテアーゼなど）に対する安定性を増
し（生体内半減期の改善）、或いは疎水性を賦与するこ
とにより両親媒性を増すといった一または二以上の目的
のために使用することができる。このような誘導体は、
KTIと、種々の修飾体、例えばスチレンマレイン酸無水
物共重合体(SMA)及びその部分エステル化物，ポリエチ
レングライコール，ビニールエーテル共重合体，ピラ
ン，西独公開特許第315541号に例示のもの等、との結合
物、その他低分子の修飾体との結合物等が挙げられ、こ
れらとの結合方法は既知に属するが、上記一または二以
上の目的が達成されるものであればどのような方法によ
ってもよい。例えば修飾体がSMAまたはその部分エステ
ル化物の場合は、KTIのN-末端アミノ基乃至リジン残基
のε−アミノ基に対して中性乃至アルカリ性溶液中で直
接反応させ、ペプチド結合を形成する方法が本発明者で
ある前田らにより報告されている(Journal of Medicina
l Chemistry,28,455-461,(1985)）。
本物質及びその誘導体は、局所的、経静脈的、経動脈
的、経粘膜的、経皮的、経口的な投与及び腹腔内投与す
ることが可能である。
的、経粘膜的、経皮的、経口的な投与及び腹腔内投与す
ることが可能である。
即ち、例えば静脈注射用の水溶性薬剤として、KTIその
まま、又は生理食塩水、5%グルコース溶液、若しくはそ
の他の水溶性注射剤に溶解しての使用をすることがで
き、動脈注射用の油剤としてリピオドール化した製剤と
しても使用することができ、その他、KTIを溶解した水
溶液を乳化剤を用いオリーブ油、中鎖脂肪酸エステル、
リノール酸エステル、大豆油、桐油等の油脂と乳化して
の使用、リポゾームの形態での使用も可能である。
まま、又は生理食塩水、5%グルコース溶液、若しくはそ
の他の水溶性注射剤に溶解しての使用をすることがで
き、動脈注射用の油剤としてリピオドール化した製剤と
しても使用することができ、その他、KTIを溶解した水
溶液を乳化剤を用いオリーブ油、中鎖脂肪酸エステル、
リノール酸エステル、大豆油、桐油等の油脂と乳化して
の使用、リポゾームの形態での使用も可能である。
KTIまたはその誘導体は、自体制癌作用を有する剤と併
用することが出来る。
用することが出来る。
自体制癌作用を有する剤としては、ネオカルチノスタチ
ン(NCS)、スマンクス〔SMANCS：スチレンマレイン酸(SM
A)共重合体と、ネオカルチノスタチン(NCS)のアミノ基
を介して結合させたもの〕、マイトマイシン（商品名）
等の抗癌性抗生物質、５−Ｆｕ（商品名）等の代謝拮抗
剤、ピシバニール（商品名）等の免疫賦活剤、又はその
他の抗癌性薬剤を使用することができ、KTIとの併用の
態様としては、一製剤に加工して、若しくは単味体を各
々個別に投与する方法があげられる。
ン(NCS)、スマンクス〔SMANCS：スチレンマレイン酸(SM
A)共重合体と、ネオカルチノスタチン(NCS)のアミノ基
を介して結合させたもの〕、マイトマイシン（商品名）
等の抗癌性抗生物質、５−Ｆｕ（商品名）等の代謝拮抗
剤、ピシバニール（商品名）等の免疫賦活剤、又はその
他の抗癌性薬剤を使用することができ、KTIとの併用の
態様としては、一製剤に加工して、若しくは単味体を各
々個別に投与する方法があげられる。
KTIは炎症性浮腫亢進抑制効果、及び癌性腹水，胸水貯
留抑制効果を有し、結果として、延命効果を示す。KTI
は、さらに、自体制癌作用を有する剤と併用することに
より、該剤の有する抗癌作用を増強する。これらの効果
の生じる理由は完全には明らかでないが、炎症性浮腫の
場合に関与すると考えられるカリクレイン−ブラジキニ
ン系をin vivoにおいてKTIが効果的に阻止し、ブラジキ
ニンの発現による疼痛発生と血管透過性の亢進を抑制す
ること、及び、癌組織の血管透過性増大に同様の系が存
在して血管透過性を抑制、即ち、該組織への血漿蛋白質
などの漏出が抑制され胸水，腹水の貯留を抑制するこ
と、並びに、該組織への血漿成分−栄養供給が遮断さ
れ、抗癌剤の直接の作用力を高めるのではないかと推定
される。又プロテアーゼによる癌細胞増殖促進作用を一
部には抑制している可能性がある。さらに、KTIの分子
量は約２万（誘導体はこれ以上）であるため、血管透過
性の亢進していない正常組織への漏出は殆どなく、ある
程度血管透過性の亢進した組織への選択的な透過・作用
に寄与し、浮腫や癌組織の成長を抑制することも推定さ
れる。また、炎症局所の浸出液（漏出液）はリンパから
回収されるが、腫瘍組織においてはリンパ系がないので
浸出した高分子は回収されずに長時間そこに留まると考
えられ、この性質も患部への選択的作用に有用であると
考えられる。
留抑制効果を有し、結果として、延命効果を示す。KTI
は、さらに、自体制癌作用を有する剤と併用することに
より、該剤の有する抗癌作用を増強する。これらの効果
の生じる理由は完全には明らかでないが、炎症性浮腫の
場合に関与すると考えられるカリクレイン−ブラジキニ
ン系をin vivoにおいてKTIが効果的に阻止し、ブラジキ
ニンの発現による疼痛発生と血管透過性の亢進を抑制す
ること、及び、癌組織の血管透過性増大に同様の系が存
在して血管透過性を抑制、即ち、該組織への血漿蛋白質
などの漏出が抑制され胸水，腹水の貯留を抑制するこ
と、並びに、該組織への血漿成分−栄養供給が遮断さ
れ、抗癌剤の直接の作用力を高めるのではないかと推定
される。又プロテアーゼによる癌細胞増殖促進作用を一
部には抑制している可能性がある。さらに、KTIの分子
量は約２万（誘導体はこれ以上）であるため、血管透過
性の亢進していない正常組織への漏出は殆どなく、ある
程度血管透過性の亢進した組織への選択的な透過・作用
に寄与し、浮腫や癌組織の成長を抑制することも推定さ
れる。また、炎症局所の浸出液（漏出液）はリンパから
回収されるが、腫瘍組織においてはリンパ系がないので
浸出した高分子は回収されずに長時間そこに留まると考
えられ、この性質も患部への選択的作用に有用であると
考えられる。
尚、癌組織への栄養供給の遮断は、物理的塞栓療法によ
る栄養供給抑制の考え方と類似するが、物理的塞栓は屡
々正常な組織までも壊す弊害があるのに比べ、本発明剤
ではこのような副作用は生じない。
る栄養供給抑制の考え方と類似するが、物理的塞栓は屡
々正常な組織までも壊す弊害があるのに比べ、本発明剤
ではこのような副作用は生じない。
以下この発明を実施例で説明するが、例示は説明用のも
のであって発明精神の限定を意図したものではない。
のであって発明精神の限定を意図したものではない。
実施例１（KTIの調製例） 低変性脱脂大豆から分離大豆蛋白を製造する過程で得ら
れる大豆ホエーを濃縮し、この濃縮物（粗蛋白質含量5.
5%）１容に対し0.5容のアセトンを加えて約１時間攪拌
し、遠心分離により得られた上清に対し、さらに1.5容
のアセトンを加えて約１時間攪拌し、遠心分離して得ら
れた沈澱画分を、水に対して透析した。この透析液に1/
50量の0.5M-燐酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）を加え、pH
を7.0に調節し、DEAE-セルロースイオン交換カラムに通
して、該樹脂に吸着させ、次いで０〜0.4Mの直線食塩濃
度勾配を有する溶出液を、フラクションコレクターによ
り分画し、BBI型トリプシンインヒビター又はKTIに富む
画分をさらに各々塩析濃縮し、（さらにBBI型トリプシ
ンインヒビターについてはCMセルロースイオン交換樹脂
でさらに精製し）、各濃縮精製物を等電点沈澱後、凍結
乾燥してKTI標品及びBBI型トリプシンインヒビター標品
を得た。各標品の純度は、SDS含有ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動で、蛋白質中95%以上であった。又、比活
性は前者が1.97Unit/mg蛋白、後者が3.37Unit/mg蛋白で
あった。
れる大豆ホエーを濃縮し、この濃縮物（粗蛋白質含量5.
5%）１容に対し0.5容のアセトンを加えて約１時間攪拌
し、遠心分離により得られた上清に対し、さらに1.5容
のアセトンを加えて約１時間攪拌し、遠心分離して得ら
れた沈澱画分を、水に対して透析した。この透析液に1/
50量の0.5M-燐酸ナトリウム緩衝液（pH7.0）を加え、pH
を7.0に調節し、DEAE-セルロースイオン交換カラムに通
して、該樹脂に吸着させ、次いで０〜0.4Mの直線食塩濃
度勾配を有する溶出液を、フラクションコレクターによ
り分画し、BBI型トリプシンインヒビター又はKTIに富む
画分をさらに各々塩析濃縮し、（さらにBBI型トリプシ
ンインヒビターについてはCMセルロースイオン交換樹脂
でさらに精製し）、各濃縮精製物を等電点沈澱後、凍結
乾燥してKTI標品及びBBI型トリプシンインヒビター標品
を得た。各標品の純度は、SDS含有ポリアクリルアミド
ゲル電気泳動で、蛋白質中95%以上であった。又、比活
性は前者が1.97Unit/mg蛋白、後者が3.37Unit/mg蛋白で
あった。
実施例２（腹水貯留抑制及び延命効果） 生後８週目の♀のddY-マウス（１群７匹）の腹腔内にSa
rcoma180懸濁液を50万cell／匹になるよう移植し、その
日から生理食塩水１ccに対して上記調製例で得たKTI若
しくはBBI型トリプシンインヒビターを３mg溶解した水
溶性薬剤又は溶解しない生理食塩水を１日，１匹あたり
１ccづつ４日又は14日連続して腹腔内に投与し、その間
自由摂食・自由摂水させた。Sarcoma180を全く移植しな
い無処置例も並行して実施した。
rcoma180懸濁液を50万cell／匹になるよう移植し、その
日から生理食塩水１ccに対して上記調製例で得たKTI若
しくはBBI型トリプシンインヒビターを３mg溶解した水
溶性薬剤又は溶解しない生理食塩水を１日，１匹あたり
１ccづつ４日又は14日連続して腹腔内に投与し、その間
自由摂食・自由摂水させた。Sarcoma180を全く移植しな
い無処置例も並行して実施した。
この間の体重測定を行った結果を第１図（14日間投与）
及び第２図（４日間投与）に示した。両図に示された結
果及び肉眼的観察により、KTIによる体重増加の抑制効
果（腹水貯留の抑制効果）が明らかに認められ、無処置
群との差異が殆ど無かったのに対して、BBI型トリプシ
ンインヒビターによる該抑制効果は殆ど認められなかっ
た。
及び第２図（４日間投与）に示した。両図に示された結
果及び肉眼的観察により、KTIによる体重増加の抑制効
果（腹水貯留の抑制効果）が明らかに認められ、無処置
群との差異が殆ど無かったのに対して、BBI型トリプシ
ンインヒビターによる該抑制効果は殆ど認められなかっ
た。
さらに上記投与例での平均生存日数等は次表の通りで、
延命効果が認められた。
延命効果が認められた。
実施例３（部分ブチル化SMAと結合した誘導体の調製
例） 実施例１の方法で調製したKTI300mgを、30ccの0.5M炭酸
水素ナトリウム液に溶解し、部分ブチル化SMA（平均分
子量約2000）を150mg加えて25℃で90分間攪拌した後、
グリシン溶液を加えて反応を停止した。このものの残存
活性は36.3％であり、TNBS法（蛋白質，核酸，酵素，18
(13)、1153-1159,(1973)）にて測定した修飾されたアミ
ノ基の個数は1.94個／分子であった。さらに炭酸水素ア
ンモニウム溶液に透析し、凍結乾燥してKTIのSMAで修飾
された誘導体(KTI-SMA)を得た。
例） 実施例１の方法で調製したKTI300mgを、30ccの0.5M炭酸
水素ナトリウム液に溶解し、部分ブチル化SMA（平均分
子量約2000）を150mg加えて25℃で90分間攪拌した後、
グリシン溶液を加えて反応を停止した。このものの残存
活性は36.3％であり、TNBS法（蛋白質，核酸，酵素，18
(13)、1153-1159,(1973)）にて測定した修飾されたアミ
ノ基の個数は1.94個／分子であった。さらに炭酸水素ア
ンモニウム溶液に透析し、凍結乾燥してKTIのSMAで修飾
された誘導体(KTI-SMA)を得た。
実施例４（炎症性浮腫昂進抑制効果） 実施例３で得た修飾したKTI-SMAを生理食塩水に溶解し
たものを被験薬とし、該被験薬又は生理食塩水と混合し
て調製した１％カラゲニン溶液（KTI-SMA）の含量は各
々5mg/cc，又は15mg/cc）をSD系♂ラット（平均体重150
g±5g、１群５匹）に対して、0.1cc／部位投与して炎症
を惹起し、経時的に足容積を測定することにより、カラ
ゲニン誘発足浮腫に対する抑制効果を調べた結果は第３
図の通りであった。
たものを被験薬とし、該被験薬又は生理食塩水と混合し
て調製した１％カラゲニン溶液（KTI-SMA）の含量は各
々5mg/cc，又は15mg/cc）をSD系♂ラット（平均体重150
g±5g、１群５匹）に対して、0.1cc／部位投与して炎症
を惹起し、経時的に足容積を測定することにより、カラ
ゲニン誘発足浮腫に対する抑制効果を調べた結果は第３
図の通りであった。
同図に示されるように、炎症惹起後３時間の時点におい
て、KTI-SMA15mg/cc投与群に顕著な炎症性足浮腫抑制効
果が認められた。
て、KTI-SMA15mg/cc投与群に顕著な炎症性足浮腫抑制効
果が認められた。
尚、KTI-SMAにかえて実施例１で得た無修飾のKTI-20mg/
CC使用したものの抑制効果はKTI-SMA5mg/cc投与群と同
程度の効果にとどまった。
CC使用したものの抑制効果はKTI-SMA5mg/cc投与群と同
程度の効果にとどまった。
実施例５（制癌剤増強作用の効果） 生後８週目の♀のddY-マウス（１群10匹）の腹腔内にSa
rcoma180懸濁液を50万cell／匹になるよう移植し、その
日から生理食塩水に対して前記調製例で得たKTI、ネオ
カルチノスタチン(NCS)又は両者の混合物を１日，１回
７日間連続投与し、生理食塩水のみを投与した群をコン
トロールとした。実験期間中は自由摂食・自由摂水させ
た。
rcoma180懸濁液を50万cell／匹になるよう移植し、その
日から生理食塩水に対して前記調製例で得たKTI、ネオ
カルチノスタチン(NCS)又は両者の混合物を１日，１回
７日間連続投与し、生理食塩水のみを投与した群をコン
トロールとした。実験期間中は自由摂食・自由摂水させ
た。
投与量及び、生存率（％）の推移を次表に示した。
上表の結果が示すように、KTIは自ら延命効果を有する
のみならず、制癌剤(NCS)の効果を高める相乗作用を有
することが認められた。
のみならず、制癌剤(NCS)の効果を高める相乗作用を有
することが認められた。
以上説明したように、KTI及びその誘導体を有効成分と
する剤は、炎症性浮腫の抑制及び癌性胸水腹水の貯留抑
制効果並びに制癌作用増強効果を有する。炎症性浮腫の
抑制は浮腫による疼痛の発生または亢進を未然に抑制
し、胸水腹水の貯留抑制により、該貯留による弊害例え
ば、患者の体力低下、治療効果の低下、多量の輸血漿、
呼吸不全、悪疫質の導入等を未然に防止乃至抑制し、治
療効果を高める等、延命させる効果がある。
する剤は、炎症性浮腫の抑制及び癌性胸水腹水の貯留抑
制効果並びに制癌作用増強効果を有する。炎症性浮腫の
抑制は浮腫による疼痛の発生または亢進を未然に抑制
し、胸水腹水の貯留抑制により、該貯留による弊害例え
ば、患者の体力低下、治療効果の低下、多量の輸血漿、
呼吸不全、悪疫質の導入等を未然に防止乃至抑制し、治
療効果を高める等、延命させる効果がある。
第１及び２図は、実施例２における投与薬剤と体重増加
（≒腹水貯留量）の関係を示すグラフである。第１図中
(1)（△）‥‥生理食塩水投与群(Sarcoma180担癌対
照）、(2)（◇）‥‥BBIトリプシンインヒビター投与
群、(3)（□）‥‥KTI投与群、(4)（○）‥‥無処置群
（非癌対照）。（）‥‥癌細胞移植日、（↓）‥‥薬
剤投与日。第２図中(1)（○）‥‥生理食塩水投与群(Sa
rcoma180担癌対照）、(2)（△）‥‥BBIトリプシンイン
ヒビター投与群、(3)（□）‥‥KTI投与群、（折破線）
‥‥無処置群（非癌対照）。（）‥‥癌細胞移植日、
（↓）‥‥薬剤投与日。 第３図は実施例４における足浮腫の容積変化を示すグラ
フである。同図中(1)（○）‥‥生理食塩水投与群、(2)
（△）‥‥KTI-SMA 5mg/cc投与群、(3)（□）‥‥KTI-S
MA 15mg/cc投与群KTI投与群
（≒腹水貯留量）の関係を示すグラフである。第１図中
(1)（△）‥‥生理食塩水投与群(Sarcoma180担癌対
照）、(2)（◇）‥‥BBIトリプシンインヒビター投与
群、(3)（□）‥‥KTI投与群、(4)（○）‥‥無処置群
（非癌対照）。（）‥‥癌細胞移植日、（↓）‥‥薬
剤投与日。第２図中(1)（○）‥‥生理食塩水投与群(Sa
rcoma180担癌対照）、(2)（△）‥‥BBIトリプシンイン
ヒビター投与群、(3)（□）‥‥KTI投与群、（折破線）
‥‥無処置群（非癌対照）。（）‥‥癌細胞移植日、
（↓）‥‥薬剤投与日。 第３図は実施例４における足浮腫の容積変化を示すグラ
フである。同図中(1)（○）‥‥生理食塩水投与群、(2)
（△）‥‥KTI-SMA 5mg/cc投与群、(3)（□）‥‥KTI-S
MA 15mg/cc投与群KTI投与群
Claims (1)
- 【請求項１】大豆クニッツ(Kunitz)型トリプシンインヒ
ビターまたはその誘導体を活性成分とすることを特徴と
する癌性胸・腹水貯留抑制剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61020362A JPH0623113B2 (ja) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | 癌性胸・腹水貯留抑制剤 |
| EP87111047A EP0301122B1 (en) | 1986-01-31 | 1987-07-30 | Use of soybean kunitz type trypsin and derivatives in the preparation of medicaments and agent comprising the same |
| DE8787111047T DE3782430T2 (de) | 1986-01-31 | 1987-07-30 | Verwendung eines trypsininhibitors des kunitztyps aus sojabohnen und seiner derivate zur herstellung von medikamenten und denselben enthaltendes agens. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61020362A JPH0623113B2 (ja) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | 癌性胸・腹水貯留抑制剤 |
Related Child Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5253854A Division JPH08783B2 (ja) | 1993-10-12 | 1993-10-12 | 制癌作用増強剤 |
| JP5253853A Division JPH07121869B2 (ja) | 1993-10-12 | 1993-10-12 | 炎症性浮腫亢進抑制剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62294622A JPS62294622A (ja) | 1987-12-22 |
| JPH0623113B2 true JPH0623113B2 (ja) | 1994-03-30 |
Family
ID=12024979
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61020362A Expired - Lifetime JPH0623113B2 (ja) | 1986-01-31 | 1986-01-31 | 癌性胸・腹水貯留抑制剤 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0301122B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0623113B2 (ja) |
| DE (1) | DE3782430T2 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2246779B (en) * | 1990-08-03 | 1994-08-17 | Delta Biotechnology Ltd | Tumour-associated protease inhibitors targeted to tumour cells |
| US7309688B2 (en) * | 2000-10-27 | 2007-12-18 | Johnson & Johnson Consumer Companies | Topical anti-cancer compositions and methods of use thereof |
| CA2358958C (en) * | 1999-11-05 | 2012-07-31 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | Soy depigmenting and skin care compositions |
| FI109970B (fi) * | 2002-02-20 | 2002-11-15 | Remedal Oy | Valmiste ja menetelmä painon pudottamiseksi |
| WO2003103475A2 (en) | 2002-06-07 | 2003-12-18 | Dyax Corp. | Prevention and reduction of blood loss |
| US7153829B2 (en) | 2002-06-07 | 2006-12-26 | Dyax Corp. | Kallikrein-inhibitor therapies |
| PT1663281E (pt) | 2003-08-29 | 2014-03-17 | Dyax Corp | Inibidores de proteases poli-peguilados |
| JP4912875B2 (ja) * | 2004-02-27 | 2012-04-11 | 不二製油株式会社 | 癌転移抑制組成物 |
| US7235530B2 (en) | 2004-09-27 | 2007-06-26 | Dyax Corporation | Kallikrein inhibitors and anti-thrombolytic agents and uses thereof |
| EP3459564B1 (en) | 2010-01-06 | 2021-10-27 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma kallikrein binding proteins |
| CA2823776A1 (en) | 2011-01-06 | 2012-07-12 | Dyax Corp. | Plasma kallikrein binding proteins |
| AU2016366557B2 (en) | 2015-12-11 | 2024-01-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating hereditary angioedema attack |
| US12528880B2 (en) | 2020-01-13 | 2026-01-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma kallikrein inhibitors and uses thereof for treating pediatric hereditary angioedema attack |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3853708A (en) * | 1970-01-23 | 1974-12-10 | Exploaterings Ab Tbf | Coupling biologically active substances to oxirane-containing polymers |
-
1986
- 1986-01-31 JP JP61020362A patent/JPH0623113B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-07-30 EP EP87111047A patent/EP0301122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-07-30 DE DE8787111047T patent/DE3782430T2/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0301122B1 (en) | 1992-10-28 |
| DE3782430D1 (de) | 1992-12-03 |
| JPS62294622A (ja) | 1987-12-22 |
| DE3782430T2 (de) | 1993-04-15 |
| EP0301122A1 (en) | 1989-02-01 |
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