JPH06239762A - ポリミキシン−トリメトプリム及び抗炎症薬を含有する医薬製剤 - Google Patents

ポリミキシン−トリメトプリム及び抗炎症薬を含有する医薬製剤

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JPH06239762A
JPH06239762A JP5251859A JP25185993A JPH06239762A JP H06239762 A JPH06239762 A JP H06239762A JP 5251859 A JP5251859 A JP 5251859A JP 25185993 A JP25185993 A JP 25185993A JP H06239762 A JPH06239762 A JP H06239762A
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ミチェル・バン・ヴィエ・ベルガミーニ
Sanjurjo Teresa Borras
テレサ・ボラス・サンフルホ
Colomer Jordi Coll
ホルディ・コール・コロメル
Paino Ricardo Notivol
リカルド・ノティボル・パイノ
Laguens Carmen Oros
カルメン・オロス・ラゲンス
Mas Jose Alberto Vallet
ホセ・アルベルト・ヴァジェット・マス
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 ０．００５−１．０％トリメトプリム又はそ
の塩、０．０１−０．３％ポリミキシン又はその塩、
０．００１−５％ステロイド系又は非ステロイド系抗炎
症薬、並びに要すれば等張化剤、pＨ緩衝剤、粘度調整
剤、湿潤剤、キレート化剤、酸化防止剤、保存剤、及び
ビヒクルの中から選ばれる１つ又はそれ以上の成分を含
有する医薬製剤。 【効果】 上記の医薬製剤は、炎症を伴う眼及び耳の感
染症の処置に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、眼、眼の周辺領域並び
に耳の炎症を伴う感染過程を治療するのに使用する医薬
組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、ポリミキ
シン（polymyxin）、トリメトプリム（trimethoprim）
および抗炎症剤からなる眼および耳の局所使用のための
製剤（調合物）に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】眼お
よび／または耳の感染（炎症過程を伴うか否かにかかわ
らず）を治療するために使用する製剤は随分以前から知
られているが、それでも公知のものと同等またはそれ以
上に有効で副作用が少なく、しかも投与が容易で、他の
利点のなかでも貯蔵の間に安定である新規な組成物を開
発する必要性が存在する。
【０００３】１９７６年１０月１２日の米国特許第３,
９８５,８７３号には、サルファセタミド、ポリミキシ
ン（とりわけポリミキシンＢ）の医薬的または薬理学的
に水溶性の塩、および水を含有する、眼およびその周辺
領域の微生物感染、とりわけ細菌感染を治療するのに適
した眼科液剤が記載されており、該液剤は４.５〜６.５
のｐＨを有する。この液剤は、急性または慢性の結膜
炎、感染眼窩、角膜の潰瘍、角膜炎、上強膜炎、眼瞼炎
などの眼の感染に特に適用することができ、また眼の手
術または重篤な眼の障害にも適用することができる。
【０００４】１９８９年３月９日のＰＣＴ ＷＯ８９／
０９５７には、トブラマイシンおよびステロイド剤（デ
キサメタゾンまたはフルオロメトロンなど）からなる眼
科の局所使用のための医薬組成物が記載されている。こ
れら組成物は、該組成物のステロイド成分による免疫抑
制効果の結果またはステロイド治療とは関係のない状態
の結果、炎症を伴う眼の細菌感染に関連した兆候を有す
る患者の治療、並びに眼の感染にかかりやすい患者の治
療に特に適用することができる。
【０００５】１９９０年３月２７日のカナダ特許第２,
０１３,１８８号は、抗細菌作用を有する眼科製剤の保
存系を記載している。該製剤には、−ＣＯＯＨ基を含有
する非ステロイド系抗炎症剤が抗生物質とともに含ま
れ、保存系は第四級アンモニウム保存剤と非イオン系ポ
リオキシエチレン化オクチルフェノール界面活性剤とか
ら生成され、すべて水性媒体中含まれる。これら製剤
は、炎症過程により引き起こされるか、炎症過程と関連
するか、または炎症過程に伴う疾患および／または状態
を治療するのに有用である。なかでも、緑内症、黄斑浮
腫、ブドウ膜炎、糖尿病性網膜炎または結膜炎を言及す
ることができ、また手術による外傷または眼の障害のた
めに用いることができる。
【０００６】他方、眼科使用のための洗眼剤の調製にお
いてトリメトプリム−ポリミキシンＢの連用（associat
ion）が、種々の因子により引き起こされた細菌性結膜
炎の治療に極めて有効であることが示されている（ラン
バーツ（Ｌamberts,Ｄ.Ｖ.）、ブカ（Ｂuka,Ｔ.）；ク
ノウルトン（Ｋnowlton,Ｇ.Ｍ.）、トリメトプリム含有
眼科用液剤のヒトにおける臨床評価、Ａm.Ｊ.Ｏphthalm
ol.１９８４、９８：１１〜１６；およびノジク（Ｎozi
k,Ｒ.Ａ.）；スモリン（Ｓmolin,Ｇ.）；クノウルト
ン；オースチン（Ａustin,Ｒ.）、表面眼科細菌感染の
治療におけるトリメトプリム−ポリミキシンＢ眼科用液
剤、Ａnn.Ｏphthalmol.１９８５、１７：７４６〜７４
８）（ネイセリア・ゴノレアエ（Ｎeisseria gonorrhea
e）は例外としなければならない）。異なる研究者は、
両薬が種々の細菌種に対して共同作用を有することを示
している。
【０００７】トリメトプリムは、ヘモフィルス（Ｈaemo
filus）、大腸菌、クレブシエラ・ニューモニアエ（Ｋl
ebsiella pneumoniae）、モラキセラ（Ｍoraxella）、
エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅnterobacter aero
genes）、プロテウス（Ｐroteus）、サルモネラ（Ｓalm
onella）およびシゲラ（Ｓhigella）に対して「インビ
トロ」で活性である。シュードモナス（Ｐseudomonas）
は全く感受性でないかまたは非常にわずかに感受性であ
る。
【０００８】ポリミキシンＢは、エシェリヒア（Ｅsche
richia）、ヘモフィルス、クレブシエラ、パステウレラ
（Ｐasteurella）、サルモネラ、シゲラ、ビブリオ（Ｂ
ibrio）およびシュードモナス・アエルギノサなどの種
々のグラム陰性菌に対して抗菌活性を有し、上記最後の
菌に対する活性は眼科使用のために連用される理由であ
る。
【０００９】同様に、本出願人自身（ラボラトリオ・ク
シ・ソシエテ・アノニム（Ｌaboratorios Ｃusi,Ｓ.
Ａ.）の内部文書、外耳炎におけるトリメトプリム−ポ
リミキシンＢ−デキサメタゾンの連用とゲンタマイシン
の連用間での二重盲検臨床試験）も、１００人の患者に
対して行った二重盲検臨床試験（非公開、ちょうどゲン
タマイシン−デキサメタゾンのようにトリメトプリム−
ポリミキシン調製物がこれら過程の臨床および細菌学的
治癒において非常に有効であることが示された）におい
て示されるように、この連用を用いて広汎性外耳炎を治
療することに成功した。
【００１０】同様に、眼球前極および外耳の感染過程の
治療を行うためのコルチコイドと抗生物質との連用は、
以下の利点を有する。 １．兆候および症候が一層速やかに消失するので疾患の
進展を短くする。 ２．抗生物質とコルチコイドとを単一の容器中で組み合
わせることにより患者の治療が容易になり、過ちを防
ぎ、同種の追跡が改善される。 ３．抗生物質とともに投与したコルチコイド（ともに局
所剤型にて）は、痒みおよび抗生物質投与後の粘膜の刺
激を減少させる（耐性）。
【００１１】眼球前極および耳の感染過程を治療するた
めの抗生物質とコルチコイドとの組み合わせからなる調
製物の利点、有効性および安全性については、数多くの
臨床試験および実験的研究により繰り返し確かめられて
いる。局所的なコルチコイドは場合により望ましくない
作用を及ぼすことがあるが、適当な抗生物質と正しく組
み合わせ用いれば、感染因子が関与する病理学的部位を
治療するうえで非常に有用である。これら組み合わせ調
製物は、眼科医並びに一般の開業医にとって強力な治療
手段である。
【００１２】慢性眼瞼炎の患者においてアラゴネス（ア
ラゴネス（Ａragones,Ｊ.Ｖ.）、眼瞼炎の治療：組み合
わせ治療の制御二重盲検研究、Ａnnals of Ｏphthalmol
ogy１９７３、１月、４９〜５２）によって行われた二
重盲検研究は、抗炎症薬と抗感染薬との組み合わせが抗
感染薬単独での治療に比べてはるかに有効であることを
示した。抗生物質単独で治療を受け兆候が持続している
患者をコルチコイドで治療し、目覚ましい改善について
実験した。コルチコイドによる望ましくない効果は認め
られなかった。この著者は、２つの薬剤を投与すべき場
合には該治療剤を投与するための単一の容器の利点を強
調している。というのは、このことによって誤用が避け
られ、患者が治療に正しく従うことができるからであ
る。
【００１３】眼瞼炎および眼瞼結膜炎に対して行った臨
床研究は、抗生物質−コルチコイドの組み合わせが兆候
および症候を一層速やかに軽減し、一層重篤な眼瞼炎に
おいて有効であることを示している。かれらは、これら
連用は、少なくともスタフィコッカスによる眼瞼結膜炎
および混合病因の眼瞼炎の場合には専門家に利用できる
ようにすべきであるという見解である（レポルド（Ｌep
old,Ｉ.Ｈ.）、繰り返し因子により開始される前分節炎
症疾患におけるコルチコイドの臨床使用、Ｔr.Ａm.Ａca
d.Ｏphth.§Ｏtol.（１９７５）、７９（１月〜２
月）：１１７〜１２７）。アレキサンダー（Ａlexande
r）ら（眼および耳感染における新規コルチコイド−抗
生物質調製物、Ｇeneral Ｐractitioner Ｃlinical Ｔr
ials（１９６６）；１９７：９４〜９６）は、細菌性眼
瞼結膜炎並びに外耳炎および中耳炎において同様の結論
を得ている。
【００１４】ウサギの細菌性角膜炎の実験モデルで行っ
た研究において（レイボビッツ（Ｌeibowitz,Ｈ.
Ｍ.）；クプファーマン（Ｋupferman,Ａ.）、局所投与
コルチコイド、Ａrch.Ｏphthalmol.（１９８０）、９
８：１２８７〜１２９０）、抗生物質とコルチコイドと
の相互作用により生じる効果が確かめられた。得られた
結果は、感染に対する宿主の防御機構においてコルチコ
イドが有し得る妨害にもかかわらず、抗生物質とともに
局所投与した同薬剤の組み合わせのバランスは陽性であ
ることを示した。コルチコイドは非特異的な抗炎症作用
を有し、抗生物質は明らかな妨害をすることなく微生物
を除外し続ける。局所的な適当な抗生物質とともに局所
的に投与したコルチコイドは、コルチコイドが抗生物質
よりも頻繁に投与されないならば細菌の増幅を増加させ
ないという結論に達した。両薬剤が同じ調製物中に組み
合わされる場合、それら薬剤は同時かつ同じ頻度で投与
される。
【００１５】レイボビッツおよびクプファーマン（レイ
ボビッツ；クプファーマン、眼における薬剤相互作用、
Ａrch.Ｏphthalmol.（１９７７）、９５：６８２〜６８
５）は、コルチコイドと抗生物質とを一緒に眼に点眼し
た場合のコルチコイドと抗生物質との間で起こる可能性
のある相互作用を研究する目的で実験的研究を行った。
研究した組み合わせは、いずれもコルチコイド単独のも
のと比べて有効性の劣化を認めず、両化合物間の共同作
用を示すように思われる有効性の増大さえ観察された。
【００１６】抗生物質によって引き起こされる痒みおよ
び刺激を少なくする目的で眼の感染の治療において抗生
物質とともにコルチコイドを併用する（ともに局所的
に）ことについては文献が存在する（マナベ（Ｍanabe,
Ｒ.）；ムライ（Ｍurai,Ｙ.）、スルベニシリン（sulbe
nicillin）点眼剤の臨床使用、Ｆolia Ｏphthal.Ｊap.
（１９７４）２５（１２）：１３１３〜１３１８）。上
記に記載したすべての事柄にもかかわらず、現在の眼科
の抗感染治療は依然として多くの不都合があり、その幾
つかは以下に示す；
【００１７】眼科用液剤中のトリメトプリムを用いた眼
の感染の治療は、グラム陽性菌（スタフィロコッカス・
アウレウス（Ｓ.aureus）、スタフィロコッカス・エピ
デルミディス（Ｓ.epidermidis）、ハモフィルス・イン
フルエンザエ（Ｈ.influenzae）、ストレプトコッカス
・ニューモニアエ（Ｓtrp.pneumoniae）およびストレプ
トコッカス・ビリダンス（Ｓtrp.viridans））および幾
つかのグラム陰性菌（大腸菌、クレブシエラ・ニューモ
ニアエ（Ｋlebsiella pneumoniae）、プロテウス・ミラ
ビリス（Ｐroteus mirabilis））に対して有効である
が、その活性スペクトルは不完全である。
【００１８】ポリミキシンＢはグラム陰性菌（エンテロ
バクター、大腸菌、クレブシエラおよびシュードモナス
・アエルギノーサの多くの株）に対してのみ活性である
が、その活性スペクトルも不完全である。ゲンタマイシ
ン、アンピシリン、トブラマイシンおよびセファロスポ
リンなどの眼科使用のための他の抗生物質は、ある種の
微生物に対してしばしば耐性であり、それゆえ、その使
用は少しずつ制限される。該抗生物質の組み合わせの使
用により、これら症例を治療する可能性を改善する。
【００１９】それ以外にも、上記に引用した抗生物質に
対する過敏性の反応は起こり得る。トブラマイシンの場
合では、このような反応が起こる頻度は３％以上であ
る。他のクロラムフェニコールのような広いスペクトル
をもつ抗生物質は局所的に使用された場合でさえ重大な
副反応（形成不能の貧血症）の原因であり得る。
【００２０】同様に、話題の抗生物質の多くには耐性の
問題があり、それは、これらが効果的である場合でも、
炎症を起こさないような処方が見つけられていないため
である。それゆえに、シュードモナス・アエルギノサを
含むグラム陽性およびグラム陰性菌に対し効果的である
広いスペクトルの生成物が必要である。治療は安全でか
つ、アレルギー反応と同様逆位および組織的反応の起こ
る頻度が最も低くあるべきである。
【００２１】それ以外にも、感染過程で非ステロイド性
抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）または話題のコルチコステロイ
ド処理しなければならない重要な炎症性組成物を伴うこ
とが非常によくある。これらは効果は高いが、感染過程
の悪化および眼圧の増加のような望ましくない副作用は
避けられない。ＮＳＡＩＤまたはコルチコステロイドを
適切な抗生物質と一緒に投与し、および後者ほど頻繁で
ない場合、これらの副反応は最小限に低減される。
【００２２】それゆえに、感染過程およびそれに伴う炎
症を緩和する製剤が単一であることは非常に有利であ
る。これは、医者および患者にとって非常に容易であ
り、以下の処置の度合いを改良するものである。しかし
ながら、抗生物質−コルチコステロイドの組合せは、あ
る患者においてその投与に禁忌を示すことから臨床的な
可能性の全体のスペクトルが既に示されているので、本
質的に取り扱わない。これらの場合、非ステロイド性抗
炎症剤（ＮＳＡＩＤ）が何等の危険もなくまた同様の抗
炎症効果をもつものとして使用され得る。
【００２３】本発明は、炎症を伴う眼および耳の感染の
処置に適応出来る処方を提供するものであり、他の中で
は、以下の利点をもつ： −抗生物質の反応スペクトルがクロラムフェニコールの
それと同様であるがその副作用をもたない抗生物質およ
び抗炎症剤の単一製剤の組合せ。 −処方におけるステロイド性または非ステロイド性抗炎
症剤（ＮＳＡＩＤ）のそれぞれ、または両方の混合物の
使用。 −安定で耐性が良く、治療的に効果的な製剤を得ること
を可能にする媒体の最適な組合せの選択
【００２４】発明の詳しい説明 本発明は、２種の抗生物質および１種の抗炎症薬を含
む、炎症を伴う感染性の眼および耳の症状における局所
投与のための医薬処方に関する。特に、本発明はトリメ
トプリンとして知られる２，４−ジアミノ−５−
（３’，４’，５’−トリメトキシベンジル）ピリミジ
ン、ポリキシミキシン、好ましくはポリミキシンＢおよ
びステロイド性抗炎症剤、好ましくはデキサメタゾンま
たはクロベタゾン、または非ステロイド性抗炎症剤、好
ましくはディクロフェナックまたはインドメタシン、ま
たは両方の型の抗炎症剤の混合物の組み合わせに関す
る。
【００２５】本発明に記載の処方により処置し得る炎症
を伴う感染性の眼の症状は、緑内障、ブドウ膜炎、糖尿
病網膜症、結膜炎または事故または外科手術により生じ
た外傷である。さらに、眼の感染症も本発明に記載の処
方により処置し得る。同様に、本発明に記載の処方によ
り、炎症を伴う感染性の耳の症状、例えば、外耳炎など
を処置し得る。さらに、耳の感染症も本発明に記載の処
方により処置し得る。
【００２６】構造式(Ｉ)：
【化１】 で示されるトリメトプリムはグラム陽性微生物(S.aureu
s、S.epidermidis、H.influenzae、Strep.pneumoniaeお
よびStrep.viridans)とグラム陰性微生物(E.coli、Kleb
siella pneumoniae、Proteus mirabilis)に対して活性
な抗菌剤である。本発明は該化合物の医薬的に許容され
る塩をも包含する。
【００２７】トリメトプリムの可溶性塩を形成させる際
に医薬的に適切と見なし得る物質には無機酸(硫酸、リ
ン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸)と、１〜２０
炭素原子からなる有機酸(好ましくは１〜１０炭素原子
からなるもの)(酒石酸、クエン酸、乳酸、酢酸、エチレ
ンジアミンテトラ酢酸)が含まれる。トリメトプリムの
可溶性塩は対応する酸とトリメトプリムとの反応によっ
て形成される。
【００２８】カチオン性ペプチド化合物の一群はポリミ
キシンとして知られており、そのなかでもポリミキシン
Ｂは特に目立っている。ポリミキシンＢは構造式(Ｉ
Ｉ)：
【化２】 ［ポリミキシンＢ1：Ｒ＝(＋)-６-メチルオクタノイ
ル、Ｘ＝フェニルアラニン、Ｙ＝ロイシン、Ｚ＝Ｌ-Ｄ
ＡＢ。 ポリミキシンＢ2：Ｒ＝(＋)-６-メチルヘプタノイル、
Ｘ＝フェニルアラニン、Ｙ＝ロイシン、Ｚ＝Ｌ-ＤＡ
Ｂ。 ＤＡＢ：α,γ-ジアミノラク酸。］ で示されるポリミキシンＢ1とポリミキシンＢ2の混合物
である。
【００２９】ポリミキシンは異なるグラム陰性生物(腸
内細菌、E.coli、LebsiellaおよびPseudomonas aerugin
osaの多くの株)に対して活性である。本発明は該化合物
の医薬的に許容される塩をも包含する。
【００３０】本発明は特定のポリミキシンに限定されな
い。本発明の効果にとってはポリミキシンＢが最適であ
ると思われるが、「Merk Index」(第１１版)の１２０５
頁と１２０６頁に記述されているポリミキンシンはすべ
て包含される。本発明の効果のために、医薬的に許容さ
れる水溶性塩としてポリミキシンを使用する。この方法
では、撹拌することなく水に溶解させることができる。
ただし溶解工程を迅速にするべく撹拌を使用してもよ
い。最もよく使用される医薬的に許容される塩は硫酸塩
と塩酸塩である。
【００３１】トリメトプリムとポリミキシンＢの組み合
わせはグラム陰性微生物(E.coli、Klebsiella、H.influ
enzae、Salmonella、Pasteurella、Bordetella、Shigel
la、とりわけPseudomonas aeruginosa)に対する微生物
学的活性を改善し、広範にする。この方法で、クロラム
フェニコールと類似するが、その副作用を伴わない微生
物学的スペクトルが達成される。
【００３２】本発明の製剤には抗炎症剤が含まれる。該
抗炎症剤は、構造式(ＩＩＩ)：
【化３】 で示されるデキサメサゾン、構造式(ＩＶ)：
【化４】 で示されるクロベタゾン(Clobetasone)、構造式(Ｖ)：
【化５】 で示されるメドリゾン(Medrisone)、構造式(ＶＩ)：
【化６】 で示されるフルオロメトロンなどのステロイド型薬剤、
さもなくば構造式(ＶＩＩ)：
【化７】 で表されるジクロフェナクナトリウム(sodium diclofen
ac)、構造式(ＶＩＩＩ)：
【化８】 で示されるインドメタシン、構造式(ＩＸ)：
【化９】 で示されるフルビプロフェン(Flurbiprofen)、構造式
(Ｘ)：
【化１０】 で示されるスプロフェン(Suprofen)、構造式(ＸＩ)：
【化１１】 で示されるプラノプロフェン(Pranoprofen)、構造式(Ｘ
ＩＩ)：
【化１２】 で示されるケロトラク(Kerotorlac)などの非ステロイド
型薬剤、さもなくば両型の抗炎症剤の組み合わせであり
得る。本発明は引用した化合物の医薬的に許容される異
性体、エステルおよび塩をも包含する。
【００３３】本発明の組成物はポリミキシン、トリメト
プリムおよび抗炎症剤の組み合わせからなる。これらの
組成物は、等張剤、ｐＨ緩衝剤、粘度調節剤、湿潤剤、
キレート剤、抗酸化剤および保存剤など、眼および耳用
の調製物で従来から使用されている他の化合物をも含
む。
【００３４】本明細書の説明部分の以下の段落並びに特
許請求の範囲において、得られる医薬剤形が溶液、懸濁
液、乳液または即席調製物の液体画分である場合には、
百分率を重量／体積として表す。しかし本発明を適用し
て得られる製品が軟膏や即席調製物の固形画分である場
合には、百分率を重量／重量として表す。
【００３５】とりわけ塩化ナトリウム、グリセロール、
マンニトールおよびソルビトールを等張剤として挙げる
ことができる。これらの化合物は調製物に必要な張性を
与えるために使用される。これらの化合物は典型的な場
合、０.７〜１.４％のレベルで使用される。
【００３６】ｐＨ緩衝剤にはとりわけクエン酸、ホウ酸
およびリン酸が含まれる。この種類の製品は、その製品
の寿命にとって安定なｐＨを維持するため、並びに、そ
の製品の使用が耐性を必要とする場合にその耐性を改善
するために、製剤に導入される。これらの化合物は典型
的な場合０.０１〜２.０％のレベルで使用される。
【００３７】その製品が投与された位置に留まる時間を
改善するか、あるいは得られる製品が懸濁液である場合
に薬剤の均一性を保証する粘度調節剤としては、とりわ
けポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを挙げることがで
きる。これらの化合物は典型的な場合０.０１〜２.０％
のレベルで使用される。
【００３８】懸濁液にする化合物中の固体と水性賦形剤
の間の接触を改善するか、もしくは製剤中の化合物のい
くつかの溶解度を改善する湿潤剤としては、ポリエトキ
シ化した脂肪族アルコール、ポリエトキシ化したアルキ
ルフェノール、ポリエトキシ化した脂肪酸、ソルビタン
エステル、アルカノールアミド、とりわけ非イオン性界
面活性剤を含めることができる。これらの化合物は典型
的な場合、０.０１〜２.０％のレベルで使用される。
【００３９】キレート剤としてはクエン酸とエチレンジ
アミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)ジナトリウム塩を挙げるこ
とができる。これらの化合物は保存剤の作用を改善する
ために含まれる。これらの化合物は典型的な場合０.０
１〜２.０％のレベルで使用される。
【００４０】本発明に包含される製剤を安定化するため
の抗酸化剤としては、とりわけアスコルビン酸とメタ重
硫酸ナトリウムを挙げることができる。これらの化合物
は典型的には０.０１〜２.０％のレベルで使用される。
【００４１】製品の汚染を防ぐための保存剤としては、
とりわけ塩化ベンズアルコニウム、臭化セチルメチルア
ンモニウム、塩化セチルピリジンなどの４級アンモニウ
ム誘導体、チメロサール、酢酸フェニル水銀およびフェ
ニルフェニル水銀などの有機水銀誘導体、並びに、ｐ-
ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ-ヒドロキシ安息香酸プ
ロピルおよびそれらのナトリウム塩、クロロブタノー
ル、ベータ-フェニルエチルアルコール、ベンジルアル
コール、二酢酸クロロヘキシジン、ジグルコン酸エステ
ルが含まれ得る。本発明の製剤は引用した化合物の混合
物をも含む。これらの化合物は典型的な場合、０.００
１〜１.０％のレベルで使用される。
【００４２】使用するステロイドの特徴によって他の随
意の賦形剤を使用することができ、例えば安定性を増大
させる物質(シクロデキストリン)、安定性を改善するた
めに得られる医薬剤形が即席調製物でなければならない
場合の冷却保護剤(デキストラン、マンニトール、クエ
ン酸、酒石酸)、耳用調製物中で典型的に使用される溶
媒(エタノール、グリセロール、プロピレングリコール
など)または医薬軟膏によく使用される賦形剤(鉱油、パ
ラフィン、ラノリン、コレステロールなど)であり得
る。
【００４３】本発明は、上述の異なる化合物を混合して
得られる異なる医薬剤形(溶液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏
および即席調製物)を包含する。選択される化合物の特
徴は、安定で充分に耐性で医薬として効果的な調製物を
得るために必要な医薬剤形を左右する。
【００４４】本発明によれば、結果として得られる組み
合わせが、０.００５〜１.０％のトリメトプリム(塩基
として)、好ましくは０.０１０〜０.５％のトリメトプ
リム(塩基として)、０.０１〜０.３％のポリミキシン
(塩基として)、好ましくは０.５〜０.１５％のポリミキ
シン(塩基として)、および０.００１〜５％の各抗炎症
剤、好ましくは０.０５〜３％の抗炎症剤を含む。
【００４５】実際に、本発明に包含されるポリミキシン
の量は１００ｍｌあたり２０００００国際単位と２００
００００国際単位の間で変化し、４０００００と１６０
００００の間の値が好ましい。
【００４６】本発明に包含される製剤のｐＨは、選択し
た抗炎症剤またはそれらの混合物の最適な範囲に応じて
４と８.５の間で変化する。製剤のｐＨを所望の値に調
節するためには、上述の緩衝剤は別として、酸(塩酸、
硫酸など)または塩基(水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなど)を使用することができる。
【００４７】受容動物に投与することができる調製物の
量はその動物の性質(種、年齢、大きさ)と共に一般的な
健康状態、冒されている疾患の重篤度と種類に依存す
る。投与量は医師によって決定されるべきであるが、本
発明に包含される製剤を各回に１または２滴たらしつ
つ、２ないし４回投与することを推奨する。
【００４８】得られる医薬剤形に応じて、本発明に包含
される製剤をこの種類の調製物で一般に使用される容器
に梱包することができる。
【００４９】そのような使用が必要な場合には、本発明
に包含される組み合わせを滅菌状態にしなければならな
い。
【００５０】ポリミキシンの存在とトリメトプリムの存
在は使用される抗炎症剤の活性に影響を与えないと共
に、抗炎症剤の存在もポリミキシンとトリメトプリムの
混合物のPseudomonas aeruginosaおよびStaplylococcus
aureusに対する抗微生物活性を妨害しない。
【００５１】本発明に記述される製剤は英国薬局方の規
準に従ってPseudomonas aeruginosa、Staphyococcus au
reus、Candida albicansおよびAspergillus nigerに対
して抗微生物学的に効果的であるよう製造される。
【００５２】室温で２４カ月の保存後に、本発明に包含
される製剤の物理的、物理化学的、化学的、微生物学的
および治療的特性は維持される。
【００５３】本発明の態様 本発明に包含される組成物の典型例である下記の実施例
を利用して本発明をさらに例示するが、これらの実施例
を本発明の範囲の制限であると見なしてはならない。実施例１ 眼用懸濁剤 物質 １００ｍｌあたりの量 トリメトプリム塩基 ０.１００ｇ 硫酸ポリミキシンＢ １００００００Ｉ.Ｕ. ラク酸クロベスタゾン１７ ０.１００ｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.５００ｇ 塩化ナトリウム ３００ｍＯｓｏl／ｋｇになる量 ポリソルベート８０ ０.１００ｇ ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム ０.０３５ｇ ｐ-ヒドロキシ安息香酸プロピルナトリウム ０.０２３ｇ ２５％硫酸 １.２ｍｌ ４０％水酸化ナトリウム ｐＨ５.２〜５.８なる量 精製水 １００ｍｌになる量
【００５４】眼用溶液を得るためには、製剤の９０％の
水を適当な容器に入れ、硫酸とトリメトプリムを加え
る。水酸化ナトリウムでｐＨを調節し、次の成分を加え
る：ｐ-ヒドロキシ安息香酸メチルナトリウム、塩化ナ
トリウム、ポリソルベート８０およびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロール。体積を精製水で満たし、得られた
溶液を予め滅菌した０.２２マイクロ濾過系を通して濾
過する。得られた濾液を滅菌領域に集め、これらの条件
下で予め滅菌したラク酸クロベスタゾン１７を加える。
この系を回転撹拌装置で均質化する。得られた懸濁液を
予め滅菌した安定な容器に入れる。
【００５５】実施例２ 一時的な溶液 分画：凍結乾燥物 物 質 量（１００mlあたり） デキサメタゾン塩基に等しい リン酸デキサメタゾンナトリウム ０.１００ ｇ クエン酸三ナトリウム ２.５００ ｇ ポリソルベート８０ ０.１００ ｇ クエン酸（適量） pＨ７.６−８.０分画：活性溶媒 物 質 量（１００mlあたり） トリメトプリム塩基 ０.１００ ｇ ポリミキシンＢ硫酸塩 １,０００,０００ Ｉ.Ｕ. ヒドロキシプロピルメチルセルロース ０.５００ ｇ 塩化ナトリウム（適量） ３００ mＯsmol／kg 塩化ベンザルコニウム ０.０１０ ｇ ２５％硫酸 １.２ ml ４０％水酸化ナトリウム（適量） pＨ５.５−５.９ 精製水（適量） １００ ml
【００５６】凍結乾燥リン酸デキサメタゾンナトリウム
に対応する分画を得るために、クエン酸三ナトリウムお
よびポリソルベート８０を必要量の精製水に溶解する。
pＨをクエン酸で調節し、容量を精製水で調整する。得
られた溶液を、予め滅菌しておいた０.２２μの濾過系
で濾過する。得られた濾液を予め滅菌しておいたバイア
ルに入れ、凍結乾燥工程にかける。この操作が完了した
ら、バイアルを予め滅菌しておいた栓で密封する。
【００５７】活性溶媒に対応する分画を得るために、製
剤の９０％の水を適当な容器に入れ、硫酸とトリメトプ
リムを加える。pＨを水酸化ナトリウムで調節し、塩化
ベンザルコニウムと塩化ナトリウムを加える。容量を精
製水で調整し、得られた溶液を予め滅菌しておいた０.
２２μの濾過系で濾過する。得られた濾液を滅菌領域に
集め、予め滅菌しておいた適当な容器に入れる。
【００５８】実施例３ 眼科用溶液 物 質 量（１００mlあたり） トリメトプリム塩基 ０.１００ ｇ ポリミキシンＢ硫酸塩 １,０００,０００ Ｉ.Ｕ. ジクロフェナックナトリウム ０.１００ ｇ 塩化ナトリウム（適量） ３００ mＯsmol／kg ポリソルベート８０ ０.１００ ｇ 塩化ベンザルコニウム ０.０１０ ｇ ＥＤＴＡ Ｎa2 ０.１００ ｇ ２５％硫酸 １.２ ml ４０％水酸化ナトリウム（適量） pＨ６.２−６.８ 精製水（適量） １００ ml
【００５９】眼科用溶液を得るために、製剤の９０％の
水を適当な容器に入れ、硫酸とトリメトプリムを加え
る。pＨを水酸化ナトリウムで調節し、次の成分：塩化
ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、ポリソルベート８
０、ＥＤＴＡ Ｎa2およびジクロフェナックナトリウム
を加える。容量を精製水で調整し、得られた溶液を予め
滅菌しておいた０.２２μの濾過系で濾過する。得られ
た濾液を、予め滅菌しておいた適当な容器に入れる。
【００６０】実施例４ 眼科用軟膏 物 質 量（１００ｇあたり） トリメトプリム塩基 ０.１００ ｇ ポリミキシンＢ硫酸塩 １,０００,０００ Ｉ.Ｕ. メドリゾン １,０００ ｇ パラフィン（適量） １００ ｇ
【００６１】眼科用軟膏を得るために、予め滅菌してお
いた活性成分のそれぞれを、その量の５０倍以上の量の
パラフィンと別々に混合する。それぞれの混合物を別々
に回転グラインダーで微細にし、次いでこれらを残りの
量のパラフィンと混合する。この混合物を撹拌器中で均
質化し、必要なら回転グラインダーでもう一度微細に
し、最後にこれを予め滅菌しておいた管に入れる。
【００６２】臨床前試験 以下の記述においては、オフタルモトリム(Ophthalmotr
im)なる用語はトリメトプリムとポリミキシンＢ硫酸塩
の組合せ物を指す。Ａ−微生物学 眼科用製剤 オフタルモトリム−デキサメタゾンおよび
オフタルモトリム−クロベタゾンならびに耳用製剤 オ
フタルモトリム−デキサメタゾンの安定性の研究の開始
に対応させて保存有効性(ＰＥＴ／チャレンジ試験)を調
べた。２種類の眼科用製剤は、保存剤として、オフタル
モトリム−デキサメタゾンについては０.０１％濃度の
塩化ベンザルコニウムを、オフタルモトリム−クロベタ
ゾンについては０.００５％の塩化ベンザルコニウムを
含み、耳用製剤は保存剤としてニガピンナトリウム(０.
０３５％)−ニパソールナトリウム(０.０２３％)を含ん
でいる。
【００６３】保存有効性を評価するために、眼科用およ
び局所用製品のためのBritish Pharmacopoeia (1988)、
Europian Pharmacopoeia (1992 A)およびFarmacopee Fr
ancaise (1989)の明細事項を参考にした。試験製剤を、
１ｘ１０6c.f.u.の微生物 Pseudomonas aeruginosa ATC
C 9027、Staphylococcus aureus ATCC 6538P、Candida
albicans ATCC 10231、およびAspergillus niger ATCC
16404の接種により汚染させた。製品希釈物の一部を、
トリプトン寒天−大豆およびSabouraud寒天プレートで
増殖させた。微生物の定量を、眼科用製品については０
および６時間ならびに１、７、１４および２８日目に、
また、局所用製品については０時間ならびに２、７、１
４および２８日目に行った。
【００６４】製剤 オフタルモトリム−デキサメタゾン
およびオフタルモトリム−クロベタゾン中に存在する保
存剤 塩化ベンザルコニウム、ならびに製剤 オティック
ス(Otix)−デキサメタゾン中に存在する保存剤 ニガピ
ンナトリウム−ニパソールナトリウムは、それぞれ眼科
用および局所用製品のためのBritish Pharmacopoeia(19
88)、Europian Pharmacopoeia (1992 A)およびFarmacop
ee Francaise (1989)に記載されている明細事項を満た
した。
【００６５】インビボでの有効性 抗感染活性を、目感染症の臨床単離によるPseudomonas
aeruginosa株によって引き起こされる細菌性角膜炎モデ
ルで調べた。組合せ物の有効性を評価するために、微生
物学パラメーターを用いて、処置動物および未処置動物
の角膜からの均質化物中の生存微生物の計数を行った。
この結果を次の表に一層明確に示すが、２種類の評価に
おいてクロベタゾン−オフタルモトリム組合せ物の大き
な有効性が観察される。
【００６６】
【表１】
【００６７】トリメトプリムおよびポリミキシンＢ硫酸
塩と混合したクロベタゾン酪酸塩の抗炎症有効性を、白
ウサギ目の前部ブドウ膜炎の実験モデルにおいて試験し
た。このモデルにおいて、０.１％細菌内毒素(大腸菌の
リポ多糖)の溶液(５mcl)を、内径３３の針で角膜支質に
注射した。
【００６８】この目はブドウ膜炎を現したが、その主な
徴候は、角膜の肥厚化(厚度測定)、結膜の赤化および水
腫(EDEM)、角膜弧の出現(ARC)、虹彩の充血(IRIS)なら
びに目の血液−水障壁の破壊[水性体液中のタンパク質
(BioRad法)および多形核白血球(血球計で計測)の増加を
伴う]であった。主観的パラメーターの定量は、スリッ
ト・ランプを用いて目を観察することによって行う。炎
症過程の追跡は、支質内注射の２４、４８および７２時
間後に行う。
【００６９】コルトフタル(Cortophthal)(クロベタゾン
酪酸塩)およびオフタルモトリム(トリメトプリムおよび
ポリミキシンＢ硫酸塩)の両点眼組合せ物の等張溶液の
局所点眼によって処置を行う。実験目的は、組合せ物の
効果とその活性成分(クロベタゾン酪酸塩およびトリメ
トプリム−ポリミキシンＢ硫酸塩)の効果の比較を行う
ことである。
【００７０】得られた実験結果は、クロベタゾン−トリ
メトプリム−ポリミキシン組合せ物がブドウ膜炎マーカ
ーに対して抗炎症作用を有しており、これがクロベタゾ
ンに対して見い出される作用と異なることがなく、ある
場合にはそれを越えることもあることを示す。このこと
は、次に挙げる実験データから結論付けられる。
【００７１】薬理 標題：ウサギ目のブドウ膜炎の実験モデルにおけるクロ
ベタゾン＋トリメトプリム＋ポリミキシンの組合せを含
む点眼剤の薬理作用の研究：製品 コルトフタル(クロベ
タゾン酪酸塩 点眼剤)およびオフタルモトリム(ポリミ
キシンＢ硫酸塩点眼剤)との比較処置 −クロベタゾン酪酸塩＋トリメトプリム＋ポリミキシン
硫酸塩、バッチ９２２８１、バイアル１２４、１２５、
１２６および１２７ −コルトフタル点眼剤(クロベタゾン０.１％)、バッチ
Ｇ−２ −オフタルモトリム点眼剤(トリメトプリム０.１％＋ポ
リミキシン１０,０００ｕ／ml)、バッチＧ−４ −ブラウン(Braun)食塩溶液(ＮaＣl ０.９％)、バッチ
Ｅ−１９３１ ７２時間後に臨床評価(ｎ＝６)
【００７２】
【表２】
【００７３】上記の表にまとめた結果は、各群の６匹の
ウサギで得た平均である。クロベタゾン−オフタルモト
リム（ＡＳＳＯＣ．）は、未処置(UNTREATED)群の臨床
値よりもかなり低い値を与えることがある。厚度減少値
(PACHY.RED.%)(角膜の厚みの測定)は、組合せ物が未処
置角膜の厚みを減少させることを示す。水性体液中の細
胞の存在の測定(CELLS/mm3)は、未処置動物におけるよ
りも約１０００倍低い数を示す。これらの結果は、調べ
たオフタルモトリム−抗炎症性薬物組合せ物の大きな抗
炎症有効性を確かめるものである。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成６年１月６日
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正内容】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 テレサ・ボラス・サンフルホ スペイン08320エル・マスノウ（バルセロ ナ）、フアン・カルロス・プリメロ８番 クアルト・セグンド (72)発明者 ホルディ・コール・コロメル スペイン08012バルセロナ、グラン・デ・ グラシア47番 クアルト・プリメラ (72)発明者 リカルド・ノティボル・パイノ スペイン08026バルセロナ、フレサル５番 (72)発明者 カルメン・オロス・ラゲンス スペイン08014バルセロナ、トラベスセー ラ・デ・レス・コルトス350番 セプティ モ・プリメラ (72)発明者 ホセ・アルベルト・ヴァジェット・マス スペイン08022バルセロナ、バルメス433番 プリンシパル・プリメラ

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ０．００５−１．０％トリメトプリム又
    はその製薬的に許容される塩、 ０．０１−０．３％ポリミキシン又はその製薬的に許容
    される塩、 ０．００１−５％ステロイド系又は非ステロイド系抗炎
    症薬、 要すれば、０．７−１．４％等張化剤、 要すれば、０．０１−２．０％pＨ緩衝剤、 要すれば、０．０１−２．０％粘度調整剤、 要すれば、０．１−２．０％湿潤剤、 要すれば、０．０１−２．０％酸化防止剤、 要すれば、０．００１−１．０％保存剤、 要すれば、本製剤の医薬剤形に適切なビヒクル、を含有
    する眼及び耳局所用医薬製剤であって、そのpＨが４−
    ８．５の範囲にある製剤。
  2. 【請求項２】 ポリミキシンがポリミキシンＢ又はその
    製薬的に許容される塩の中の１つである請求項１に記載
    の製剤。
  3. 【請求項３】 ステロイド系抗炎症薬がデキサメサゾン
    又はその異性体又はそのエステル又はその製薬的に許容
    される塩の中の１つである請求項１に記載の製剤。
  4. 【請求項４】 ステロイド系抗炎症薬がクロベタゾン又
    はその異性体又はそのエステル又はその製薬的に許容さ
    れる塩の中の１つである請求項１に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 ステロイド系抗炎症薬がメドリゾン又は
    その異性体又はそのエステル又はその製薬的に許容され
    る塩の中の１つである請求項１に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 ステロイド系抗炎症薬がフルオロメタロ
    ン又はその異性体又はそのエステル又はその製薬的に許
    容される塩の中の１つである請求項１に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 非ステロイド系抗炎症薬がジクロフェナ
    ック又はその異性体又はそのエステル又はその製薬的に
    許容される塩の中の１つである請求項１に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 非ステロイド系抗炎症薬がインドメタシ
    ン又はその異性体又はそのエステル又はその製薬的に許
    容される塩の中の１つである請求項１に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 非ステロイド系抗炎症薬がフルルビプロ
    フェン又はその異性体又はそのエステル又はその製薬的
    に許容される塩の中の１つである請求項１に記載の製
    剤。
  10. 【請求項１０】 非ステロイド系抗炎症薬がスプロフェ
    ン又はその異性体又はそのエステル又はその製薬的に許
    容される塩の中の１つである請求項１に記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 非ステロイド系抗炎症薬がプラノプロ
    フェン又はその異性体又はそのエステル又はその製薬的
    に許容される塩の中の１つである請求項１に記載の製
    剤。
  12. 【請求項１２】 非ステロイド系抗炎症薬がケロトラッ
    ク又はその異性体又はそのエステル又はその製薬的に許
    容される塩の中の１つである請求項１に記載の製剤。
  13. 【請求項１３】 等張化剤が塩化ナトリウム、グリセロ
    ール、マンニトール、及びソルビトールの中から選ばれ
    る請求項１に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 ｐＨ緩衝剤がクエン酸塩、ホウ酸塩及
    びリン酸塩の中から選ばれる請求項１に記載の製剤。
  15. 【請求項１５】 粘度調整剤がポリビニルアルコール、
    ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
    プロピルセルロール、ヒドロキシエチルセルロール、カ
    ルボキシメチルセルロール、及びヒドロキシプロピルメ
    チルセルロールの中から選ばれる請求項１に記載の製
    剤。
  16. 【請求項１６】 湿潤剤がポリエトキシル化脂肪族アル
    コール、ポリエトキシル化アルキルフェノール、ポリエ
    トキシル化脂肪酸、ソルビタンエステル、及びアルカノ
    ールアミドの中から選ばれる請求項１に記載の製剤。
  17. 【請求項１７】 キレート化剤がクエン酸及びエチレン
    ジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）の二ナトリウム塩の中から
    選ばれる請求項１に記載の製剤。
  18. 【請求項１８】 酸化防止剤がアルコルビン酸及びメタ
    二硫酸ナトリウムの中から選ばれる請求項１に記載の製
    剤。
  19. 【請求項１９】 保存剤が塩化ベンザルコニウム、臭化
    セチルメチルアンモニム及び塩化セチルピリジンなどの
    四級アンモニウム誘導体；チメロサール、酢酸フェニル
    水銀及び硝酸フェニル水銀などの有機水銀誘導体；並び
    にｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びプロピル及びその
    ナトリウム塩、クロルブタノール、ベンジルアルコー
    ル、二酢酸及び二グルコン酸クロルヘキシジン、の中か
    ら選ばれる請求項１に記載の製剤。
  20. 【請求項２０】 ビヒクルがシクロデキストリンなどの
    溶解補助剤、デキストラン、マンニトール、クエン酸、
    酒石酸などの凍結保護剤、エタノール、グリセロール及
    びプロピレングリコールなどの溶媒、の中から選ばれる
    もの、又は鉱油、パラフィン、ラノリン又はコレステロ
    ールなどの軟膏に適したビヒクルである請求項１に記載
    の製剤。
  21. 【請求項２１】 眼の感染症及び炎症を処置するための
    請求項１から請求項２０までのいずれかに記載の製剤。
  22. 【請求項２２】 耳の感染症及び炎症を処置するための
    請求項１から請求項２０までのいずれかに記載の製剤。
JP5251859A 1992-10-07 1993-10-07 ポリミキシン−トリメトプリム及び抗炎症薬を含有する医薬製剤 Pending JPH06239762A (ja)

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